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MENINGITIS TUBERCULOSA: MÁS PREGUNTAS, TODAVÍA POCAS RESPUESTAS

La enfermedad infantil puede prevenirse mediante la vacunación y Isoniazida profiláctica a niños


expuestos a adultos infecciosos, aunque las mejoras en el control mundial de la tuberculosis
conducirían a una mayor prevención eficaz. El diagnóstico es difícil porque las características
clínicas no son específicas y las pruebas de laboratorio son insensibles, y el retraso del tratamiento
es el factor de riesgo más fuerte para la muerte. Las dosis altas de rifampicina y fluoroquinolonas
podrían mejorar el resultado, y el efecto beneficioso de los corticosteroides adyuvantes sobre la
supervivencia podría ser aumentado por la aspirina y podría predecirse mediante el cribado de un
polimorfismo en LTA4H, que codifica una enzima implicada en la síntesis de eicosanoides. Sin
embargo, estos avances son insuficientes frente a la tuberculosis resistente a los medicamentos y
la coinfección por el VIH. Todavía quedan muchas preguntas sobre los mejores métodos para
prevenir, diagnosticar y tratar la meningitis tuberculosa, y todavía hay pocas respuestas.

Introducción

Hace 8 años en una reseña en The Lancet Neurology, Thwaites Hien argumentó que la prevención
y el tratamiento de los Meningitis tuberculosa planteaba muchas preguntas para las cuales Había
pocas respuestas. El objetivo de esta actualización Es determinar si ahora hay respuestas a esos
Preguntas y para reevaluar los desafíos que enfrentan Encargado de la prevención, el diagnóstico y
el tratamiento de Meningitis tuberculosa en niños y adultos.

¿Estamos haciendo mejor en la prevención de tuberculosos meningitis?

La meningitis tuberculosa representa aproximadamente el 1% de todos los casos De la


tuberculosis, pero es desproporcionadamente importante porque mata o desactiva severamente a
cerca de la mitad de las personas afectadas. La prevención exitosa de la meningitis bacteriana
piogénica mediante la vacunación también ha significado que en muchas partes del mundo la
tuberculosis es la causa más común de meningitis bacteriana. La meningitis tuberculosa afecta a
todos los grupos de edad, pero es especialmente común en niños pequeños y en personas con
infección por VIH no tratada.

La incidencia está directamente relacionada con la prevalencia de la tuberculosis pulmonar; Por lo


tanto, la optimización del control mundial de la tuberculosis es la clave para la prevención. La OMS
estimó que en 2010 había 8,8 millones de nuevos casos de tuberculosis de todas las formas en
todo el mundo y 1.45 millones de muertes por la infección. El número absoluto de nuevas
tuberculosis comenzaron a descender de un máximo en torno a 2006-07, y La mortalidad por
tuberculosis ha estado cayendo de un máximo de alrededor de 3 millones de muertes por año a
finales de los noventa. Aunque estos números son alentadores, disfrazan una gran variación
regional. En Londres metropolitana, Reino Unido, por ejemplo, el número de nuevos casos de
tuberculosis se ha duplicado en los últimos 10 años. Un aumento similar se ha observado en la
provincia occidental de Sudáfrica, donde la meningitis tuberculosa es la meningitis infantil más
común.
Uno de los beneficios inequívocos de Bacillus Calmette- Guérin (BCG) es una protección contra
formas diseminadas de tuberculosis infantil, especialmente meningitis. Varias nuevas vacunas
contra la tuberculosis han entrado en ensayos clínicos de fase 1 y fase 2 con el objetivo de brindar
una mayor protección contra la tuberculosis pulmonar, Meningitis tuberculosa. La identificación y
el tratamiento de individuos con tuberculosis latente también ayuda a prevenir la meningitis
tuberculosa. En particular, la profilaxis con isoniazida es altamente eficaz para la prevención de la
meningitis tuberculosa en niños pequeños expuestos a contactos domiciliarios con tuberculosis
pulmonar

¿Hemos mejorado el modelo de dos etapas de la Patogénesis de la meningitis tuberculosa?

Hace ocho décadas, Rich y McCordock mostraron Experimentalmente que la meningitis


tuberculosa no Resultado de la propagación hematógena directa de Mycobacterium tuberculosis a
las meninges. En las autopsias seriadas de meningitis tuberculosa infantil se identificaron
granulomas tuberculosos (o focos ricos) que liberaron bacterias en el espacio subaracnoideo. Este
modelo de dos partes de la patogénesis de la meningitis tuberculosa ha permanecido en gran
medida sin respuesta desde entonces.

Sin embargo, cómo M tuberculosis deja el pulmón, entra en el Cerebro, y causa la patología
cerebral subsecuente aún no está claro. La diseminación hematógena probablemente ocurra
temprano en la infección, antes de que haya sido controlada por la respuesta inmune adaptativa.
En los seres humanos, esta diseminación hematógena temprana explica por qué los individuos con
respuestas deficientes de las células T (por ejemplo, la infección por VIH no tratada) son
especialmente susceptibles a la enfermedad diseminada; Por qué los niños con respuestas de
células T con cebador BCG están protegidos contra la tuberculosis miliar y la meningitis; Y por qué
los polimorfismos en los genes implicados en la respuesta inmune innata temprana (TIRAP, TLR2)
están asociados con el desarrollo de Meningitis tuberculosa. Aunque algunos estudios no han
demostrado ningún beneficio para la suplementación con vitamina D en la tuberculosis pulmonar
activa, una asociación entre la meningitis tuberculosa y las bajas horas de sol 3 meses antes de la
enfermedad sugiere un posible papel de la vitamina D en la diseminación bacteriana.

Los hallazgos de estudios epidemiológicos apoyan la hipótesis de que algunas cepas de M


tuberculosis son más Probable que otros causen meningitis tuberculosa.

Investigadores de un estudio de casos y controles en Vietnam informaron Que las cepas del linaje
euro-americano de M tuberculosis eran significativamente menos probables que las de los linajes
indo-oceánicos o de Asia oriental de Pekín para causar meningitis, aunque no pudieron
proporcionar una explicación mecanicista para este descubrimiento. Los genes que permiten a las
bacterias cruzar la barrera hematoencefálica han sido investigados con mutantes de transposón y
modelos in vitro e in vivo, culminando en la identificación de un gen bacteriano, Rv0931c (también
conocido como pknD), que codifica una proteína serina / Treonina proteína quinasa necesaria para
el cerebro Invasión endotelial. Si ocurre naturalmente o no Variantes de este gen en los aislados
de M tuberculosis afecta El desarrollo de la meningitis tuberculosa es desconocido.
¿Por qué todavía hay retrasos en el reconocimiento clínico Y el diagnóstico?

La incidencia máxima de meningitis tuberculosa es en niños de 2 a 4 años. El diagnóstico clínico


inicial es notoriamente difícil y con frecuencia retrasado, con consecuencias desastrosas para los
pacientes. El diagnóstico y tratamiento tempranos de la meningitis tuberculosa se ha reconocido
desde hace tiempo como el factor más importante que determina el resultado. Las características
clínicas de la meningitis tuberculosa están bien descritas (tabla 1). La presentación clásica es como
una enfermedad meningítica subaguda. La dificultad es que la rigidez del cuello suele estar
ausente durante la enfermedad temprana en pacientes de todas las edades. Por lo tanto, la
meningitis tuberculosa necesita ser reconocida tempranamente de los síntomas no específicos de
la salud general, más que de los signos clásicos de la meningitis.

En los niños pequeños, estos síntomas no específicos incluyen un bajo aumento de peso, fiebre de
bajo grado y apatía. En los lactantes, la mayoría de los síntomas tempranos están relacionados con
la infección pulmonar primaria, que ocurre antes del desarrollo de la meningitis tuberculosa. En
los adultos, el malestar y la anorexia preceden al empeoramiento de los dolores de cabeza y
vómitos. El único factor que diferencia los síntomas de la meningitis tuberculosa de enfermedades
comunes como la influenza es su persistencia, aunque esta característica se omite a menudo si un
paciente no ve al mismo profesional de la salud de manera consistente. La meningitis tuberculosa
curable puede progresar hasta las etapas finales de coma, opistótono y muerte.

Aunque las manifestaciones neurológicas de los La meningitis tuberculosa se describe bien, una
vez que se observan los signos de enfermedad avanzada (incluyendo irritación meníngea, coma,
convulsiones, signos de presión intracraneal elevada, parálisis de los nervios craneales,
hemiparesia y trastornos del movimiento), el diagnóstico suele ser evidente, pero a un costo grave
al paciente. De vez en cuando la meningitis tuberculosa puede presentarse de forma aguda, ya
que estos signos normalmente tardíos ya son evidentes y sin un período prodromal distinto. El
genotipo del organismo, la resistencia a los fármacos, la co-infección por VIH y el estado de
vacunación con BCG, no modifican consistentemente la presentación de la enfermedad.

Varios estudios han definido las características clínicas más predictivo de la meningitis tuberculosa
(tabla 2). La más fuerte de estas características, a través de todos los estudios, es la duración de
los síntomas de más de 5 días. Las reglas diagnósticas se han desarrollado sobre la base de estas
variables predictivas, pero sólo la regla desarrollada en Vietnam ha sido probada en diferentes
poblaciones (panel). La regla de Vietnam fue originalmente descrita como 86% sensible y 79%
especifica para el diagnóstico de meningitis tuberculosa en adultos; Los estudios posteriores en
Turquía, Vietnam e India han reportado sensibilidades que oscilan entre el 96% y el 98% y
ciudades específicas que van del 68% al 88%. La principal limitación de la regla, sin embargo, fue
expuesta por un estudio de 86 adultos malawianos infectados por el VIH con meningitis, en el que
fue 78% sensible y 43% específico. La meningitis criptocócica representó los 12 resultados
positivos falsos.
Dos estudios, han identificado características clínicas que Distinguir la meningitis tuberculosa de la
criptocócica Meningitis en pacientes infectados por el VIH. El primero mostró que la meningitis
tuberculosa podía ser diagnosticada con una especificidad del 98% y una sensibilidad del 47% si el
paciente tenía una célula CD4 Un recuento de menos de 200 por μl, una relación de CSF a plasma
Glucosa de 0,2 o menos, un número total de linfocitos de LCR Mayor que 200 células por μl y una
prueba negativa de antígeno criptocócico en el LCR. La segunda informó que, en comparación con
la meningitis criptocócica, la meningitis tuberculosa se asoció con más rigidez del cuello, mayor
temperatura corporal, menor conciencia, menores presiones de LCR y mayor número de
leucocitos del LCR. Una prueba de antígeno criptocócico de LCR tiene un alto valor predictivo
positivo y negativo y es una prueba esencial en pacientes con una enfermedad meningítica
prolongada.

Síntomas Signos clinicos Examen del LCR

Niños Los primeros síntomas Apatía inicial o Generalmente claro e


son no específicos e irritabilidad que incoloro; Número
incluyen tos, fiebre, progresa a meningitis, aumentado de glóbulos
vómitos (sin diarrea), disminución del nivel de blancos (0.05x109-
malestar y pérdida de conciencia, signos de 1.00x109 /L), con una
peso aumento Presión mezcla de neutrófilos y
intracraneal (a menudo linfocitos; (0.5-2.5 g / L);
abultada fontanela Relación entre el LCR y la
anterior y parálisis del glucosa plasmática <0.5
nervio abducen), y los en el 95% de los casos
signos neurológicos
focales (la mayoría
hemiplegia)

Adultos Pródromo no específico Grados variables de Alta presión de apertura


de malestar, pérdida de rigidez del cuello; (> 25 cm H2O) en el 50%
peso, fiebre baja y Parálisis del nervio de los casos; Número
comienzo gradual de craneal (VI, III, IV y VII) aumentado de glóbulos
dolor de cabeza durante se desarrollan a medida blancos (0.05x109-
1-2 semanas; Seguido que la enfermedad 1.00x109 / L), con una
por el empeoramiento avanza y la confusión y mezcla de neutrófilos y
de dolor de cabeza, el coma se profundizan; linfocitos; (0.5-2.5 g / L);
vómitos y confusión, Monoplejía, hemiplejía Relación entre el LCR y la
Conducen a coma y o paraplejía en glucosa plasmática <0.5
muerte si no se tratan alrededor del 20% de en el 95% de los casos
los casos

Tabla 1:
Características
clínicas
comunes de la
meningitis
tuberculosa en
niños y
adultos

Niños Niños y adultos adultos


Historia y examen Duración de los Duración de los
síntomas> 6 días; síntomas > 5 días; Duración de los
Atrofia óptica; Coma de Glasgow < síntomas ≥ 6 días;
Movimientos 15 o déficit Edad <36 años; rural
anormales; Defi neurológico focal vivienda; Deficit
ciente neurológico neurológica focal;
focal fiebre*; rigidez en el
cuello*;coma*

Hallazgos CSF Neutrófilos <50% de Apariencia clara; Apariencia clara;


los glóbulos blancos Recuento de glóbulos Recuento de glóbulos
totales blancos > 1.00x109 / blancos <0.75 × 10⁹ /
L; Linfocitos > 30% de L; Neutrófilos <90%
los glóbulos blancos de los glóbulos
totales; Proteína > 1.0 blancos totales;
g / L; Relación entre Relación de CSF a
el LCR y la glucosa glucosa en suero ≤
plasmática < 0, 5 0.2; Linfocitos> 0.20 x
10⁹ / L; Baja presión
de CSF *; Números de
leucocitos
aumentados *

Otros hallazgos .. ..
Recuento de glóbulos
blancos <15 × 10⁹ / L;
Si están infectadas
por el VIH, las células
CD4 Conteo <200 por
μl; Prueba negativa
del antígeno
criptocócico
* En comparación con
la meningitis
criptocócica en
personas infectadas
por el VIH.
Tabla 2: Características clínicas discriminatorias para el diagnóstico de meningitis tuberculosa en
niños y adultos

¿Ha mejorado el diagnóstico de laboratorio de la meningitis tuberculosa?

 Microscopía

La utilidad diagnóstica de la tinción con CSF Ziehl-Neelsen y la microscopía para bacilos ácido-
rápidos es variable ya menudo muy pobre. La microscopía meticulosa de grandes volúmenes de
LCR mejora la sensibilidad, pero rara vez supera el 60%.

 Técnicas de amplificación de ácidos nucleicos

En un metanálisis de estudios publicados antes de 2002, Examinó el uso de técnicas de


amplificación de ácido nucleico (NAAT) para el diagnóstico de la meningitis tuberculosa, los
investigadores calcularon que los NAAT comerciales eran 56% Sensibles (95% CI 46-66) y 98%
específicos (97-99). Las directrices recomiendan que las NAATs puedan confirmar un diagnóstico
de Meningitis tuberculosa, pero no puede descartarlo. Datos más recientes sugieren que la
sensibilidad podría mejorarse mediante la PCR en tiempo real, y mediante el análisis de los
filtrados de LCR en lugar de los sedimentos, aunque estos hallazgos necesitan ser confirmados.
Panel: La regla de diagnóstico de Vietnam

Criterio para entrar

• Adulto (edad> 15 años) con meningitis y relación de CSF a Glucosa plasmática <0 · 5

Características clínicas y puntuaciones

• Edad ≥36 años (puntuación +2)

• Edad <36 años (puntuación 0)

• Recuento de glóbulos blancos ≥ 15 × 10⁹ / L (puntuación +4)

• Recuento de glóbulos blancos <15 × 10⁹ / L (puntuación 0)

• Historia de la enfermedad ≥6 días (puntuación -5)

• Historia de la enfermedad <6 días (puntuación 0)

• Recuento de glóbulos blancos del LCR ≥0 · 75 × 10⁹ / L (puntuación +3)

• Recuento de glóbulos blancos del LCR <0 · 75 × 10⁹ / L (puntuación 0)

• neutrófilos del LCR ≥ 90% de los glóbulos blancos totales (puntuación +4)

• Los neutrófilos del LCR <90% de los glóbulos blancos totales (puntuación 0)

Interpretación

• Puntuación total ≤4 = meningitis tuberculosa

• Puntaje total> 4 = diagnóstico alternativo

El ensayo Xpert MTB / RIF (Cepheid, Sunnyvale, CA, EE.UU.) utiliza la PCR en tiempo real y se
convertirá en la piedra angular del diagnóstico molecular comercial de la tuberculosis. Posee
potencialmente valores de sensibilidad y especificidad equivalentes a los del cultivo in vitro de
LCR, confirmando la presencia de M tuberculosis en el LCR y su susceptibilidad a la rifampicina en
2 h, aunque su valor en el diagnóstico de meningitis tuberculosa es incierto. Un meta-análisis de
los estudios reportados hasta octubre de 2011, estimó que Xpert MTB / RIF era 80,4% sensible en
comparación con el cultivo para el diagnóstico de tuberculosis extrapulmonar.

 Ensayos de liberación de interferón-gamma

Algunos estudios han examinado el uso diagnóstico de los ensayos de liberación de interferón-
gamma en el LCR para el diagnóstico de meningitis tuberculosa. Sus hallazgos sugieren que los
resultados indeterminados son comunes, a menos que los volúmenes de LCR de 5-10 ml sean
probados y que los ensayos sean específicos (70-90%), pero tienen baja sensibilidad (50-70%). Los
investigadores sudafricanos han sugerido que la especificidad de los ensayos de liberación de
interferón-gamma del LCR es suficientemente alta cuando se combinan con otras pruebas
microbiológicas negativas para hacer una prueba de regla útil.62 Sin embargo, habida cuenta de
los volúmenes del LCR, Estos ensayos tienen alguna ventaja en comparación con los NAAT no esta
claro

Detección rápida de resistencia a fármacos

Los métodos estándar de laboratorio para la susceptibilidad en la M tuberculosis es demasiado


lenta para  Decisiones clínicas en la meningitis tuberculosa. El ensayo microscópico de
susceptibilidad a los fármacos observacionales tiene el potencial de proporcionar resultados de
resistencia oportunos, aunque los hallazgos de un estudio sugirieron que el ensayo detectó M
tuberculosis dentro del LCR, pero no pudo simultáneamente Define su perfil de resistencia. Por lo
tanto, la única manera de diagnosticar la meningitis tuberculosa resistente a fármacos con
suficiente velocidad en la actualidad es a través de los NAAT de CSF y la detección de mutaciones
genéticas que confieren resistencia a los fármacos. Sin embargo, este enfoque está limitado por la
baja sensibilidad de los NAAT de CSF y la incertidumbre sobre qué mutaciones mejor predecir la
resistencia de algunos fármacos. Se dispone de NAAT comerciales para la detección simultánea de
presencia bacteriana y resistencia a la rifampicina (por ejemplo, INNO-LiPA Rif.TB y Xpert MTB /
RIF), ya que casi todas las mutaciones que confieren resistencia a la rifampicina están contenidas
dentro de un segmento welldefed del gen rpoB .

Neuroimagen

La TC cerebral puede revelar exudados basales hiperdensos Exploraciones precontraste y mejora


meníngea basal, Infartos, hidrocefalia y tuberculomas pueden verse en TC con contraste
mejorado. En combinación, estas características son Altamente sugerente de meningitis
tuberculosa en adultos y niños. Sin embargo, alrededor del 30% de los niños La meningitis
tuberculosa tendrá un cerebro normal CT.

La resonancia magnética es superior a la TC para definir la función neurorradiológica


Características de la meningitis tuberculosa, especialmente cuando Involucran al tronco encefálico
(figura 1). Resonancia magnética con contraste la imagen mejora la detección de infartos
tempranos y encefalitis fronteriza (edema citotóxico subyacente a los exudados tuberculosos). La
RMN con gadolinio permite la visualización de los tubérculos leptomeníngeos, que están presentes
en aproximadamente el 90% de los niños y el 70% de los adultos con la enfermedad. La RM es
también valiosa para la identificación y monitoreo de las neuropatías craneales relacionadas con la
meningitis tuberculosa. El más Importante de estas neuropatías es la aracnoiditis optoquiasmática,
que requiere una intervención urgente para reducir el riesgo de ceguera (figura 2). La angiografía
por resonancia magnética se puede utilizar para identificar la afectación vascular, que está
presente en el 60% de los casos y con mayor frecuencia afecta a las porciones terminales de las
arterias carótidas internas y las partes proximales de las arterias cerebrales media y anterior.
Figura 1: Valor de la RM para la detección de la meningitis tuberculosa (A) Tomografía
computarizada cerebral normal de un niño de 3 años con meningitis tuberculosa en estadio 3. (B)
Una imagen de resonancia magnética de recuperación inversa, atenuada por fluido, ponderada en
T2 tomada 5 días después mostró varios infartos (flechas) en los ganglios basales. Las imágenes de
resonancia magnética con difusión ponderada (C) y el coeficiente de difusión aparente (D)
muestran restricción de difusión y edema citotóxico bilateral en los ganglios basales.
Figura 2: Aracnoiditis optoquiasmática asociada a la meningitis tuberculosa (A) La IRM inicial post-
gadolinio ponderada con T1 de un niño de 7 años con ceguera causada por araquioiditis
optoquiasmática relacionada con la meningitis tuberculosa severa muestra un aumento de la
cisterna supraselar completa con Desplazamiento y compresión del nervio óptico anterior. Un
absceso tuberculoso que mejora el anillo también es visible en el lóbulo temporal derecho. (B)
Después de 3 meses de talidomida adyuvante, el paciente recuperó visión completa y la RM de
seguimiento muestra una mejora sustancial de la aracnoiditis optoquiasmática a pesar del
aumento asintomático de abscesos supraselares y del lóbulo temporal.

¿Utilizamos los fármacos y dosis correctos en la quimioterapia antituberculosa?

Los principios del tratamiento de la meningitis tuberculosa siguen derivándose de los estudios
observacionales y la práctica clínica en lugar de los ensayos controlados. Incluyen la importancia
de iniciar tempranamente la quimioterapia antituberculosa; El reconocimiento de que la isoniazida
y la rifampicina son los componentes clave del régimen; Las consecuencias potencialmente fatales
de interrumpir el tratamiento durante los primeros 2 meses; Y la necesidad percibida de
tratamiento a largo plazo (9-12 meses) para prevenir la recaída de la enfermedad.

La Tabla 3 muestra los regímenes de tratamiento de primera línea recomendados para niños y
adultos con tuberculosis Meningitis. La capacidad de la barrera hematoencefálica para limitar las
concentraciones intracerebrales de fármacos antituberculosos es una consideración importante en
el tratamiento de la meningitis tuberculosa. La Tabla 4 muestra la penetración estimada de LCR de
los agentes antituberculosos de primera y segunda línea. La penetración del LCR tiene particular
importancia para la consideración del fármaco que debe acompañar a la rifampicina, la isoniazida
y la pirazinamida en el régimen estándar, y para el tratamiento de la meningitis tuberculosa
resistente a fármacos.

La mayoría de los organismos reguladores recomiendan la estreptomicina o el etambutol como el


cuarto fármaco en el tratamiento estándar, aunque no penetran en el pocillo del LCR sin la
inflamación , y ambos pueden producir reacciones adversas graves, especialmente en pacientes
con insuficiencia renal función. La estreptomicina no debe administrarse a los pacientes Que están
embarazadas o que tienen insuficiencia renal, y La resistencia a la estreptomicina es bastante
común en todo el mundo. La neurosis óptica inducida por etambutol es una preocupación,
especialmente en el tratamiento de pacientes comatosos, aunque a la dosis estándar de 15-20
mg / kg la incidencia es menor al 3% .

Las fluoroquinolonas podrían representar los cuartos fármacos eficaces y son un componente
esencial de los regímenes de tratamiento para los casos multirresistentes. Los investigadores de
una comparación aleatoria de ciprofloxacina (750 mg cada 12 h), levofloxacina (500 mg cada 12 h)
y gatifloxacina (400 mg cada 12 h) añadidos al tratamiento convencional de meningitis tuberculosa
con cuatro farmacos observaron que la penetración del LCR (Por la relación del plasma al área del
LCR bajo la curva concentración-tiempo) fue mayor para la levofloxacina (mediana 0,74) que para
la gatifloxacina (mediana 0,48) o la ciprofloxacina (mediana 0,26). Ciprofloxacina tiene la menor
actividad in vitro contra M tuberculosis y, en vista de su pobre penetración de LCR, nunca debe ser
utilizada para el tratamiento de la meningitis tuberculosa. En general, sin embargo, las
fluoroquinolonas parecen añadir actividad antituberculosa al régimen estándar y mejorar el
resultado, Siempre que se inició antes del inicio del coma.

La moxifloxacina probablemente penetra en el LCR al menos tan bien como la levofloxacina,


posiblemente se acumula en el LCR y tiene la ventaja teórica de una mayor actividad in vitro
contra la tuberculosis M que la levofloxacina. En dosis altas, las fluoroquinolonas pueden causar
convulsiones; Si estas convulsiones tienen más probabilidades de ocurrir en el tratamiento de la
meningitis tuberculosa que en el tratamiento de la infección no meningitica o neurológica es
incierta

Los investigadores en Indonesia han probado la hipótesis de que la intensificación del tratamiento,
mediante el uso de altas dosis de rifampicina intravenosa y la adición de moxifloxacino, Mejoraría
la muerte bacteriana y mejoraría el resultado. 60 adultos con meningitis tuberculosa fueron
asignados aleatoriamente al tratamiento con rifampicina diaria a dosis estándar (450 mg,
aproximadamente 10 mg / kg) por vía oral o dosis alta (600 mg, aproximadamente 13 mg / kg) por
vía intravenosa y 400 mg u 800 mg Moxifloxacina oral o 750 mg de etambutol durante los
primeros 14 días de tratamiento. La dosis alta de rifampicina intravenosa condujo a un aumento
de tres veces en el área plasmática y del LCR bajo la curva concentración-tiempo en comparación
con la dosis oral estándar y se asoció con una caída sustancial de la mortalidad (65% vs 35%), Ser
contabilizadas por el estado del VIH o la gravedad de la enfermedad basal.
Esta constatación proporciona pruebas convincentes de que la El régimen quimioterapéutico para
la meningitis tuberculosa debe ser optimizado y que las dosis recomendadas de rifampicina
podrían ser demasiado bajas debido a su escasa penetración en el LCR. Los resultados de un gran
ensayo controlado aleatorio (ISRCTN61649292) para comparar estándar con terapia intensiva
(rifampicina 15 mg / kg cada 24 hy levofloxacino 500 mg cada 12 h como el cuarto fármaco) se
esperan con impaciencia.

El tratamiento hospitalario prolongado de la meningitis tuberculosa no es posible en muchos


entornos con pocos recursos. El tratamiento en el hogar, después de la estabilización inicial en el
hospital, es factible en pacientes seleccionados y bajo estrecha supervisión. El régimen de
tratamiento óptimo es incierto ya pesar de las recomendaciones de 9-12 meses de tratamiento,
algunas pruebas sugieren que 6 meses de tratamiento intensivo es seguro y eficaz en niños no
infectados por el VIH con enfermedad susceptible a los fármacos (tabla 3).
¿Qué desafíos presenta la meningitis tuberculosa resistente a fármacos?

La meningitis tuberculosa resistente a isoniazida se ha asociado con tiempos significativamente


más largos a la esterilidad de la LCR, pero no se observó un efecto perjudicial sobre el resultado
mientras se utilizó pirazinamida durante el tratamiento. Sin embargo, los datos de los Estados
Unidos y de un estudio prospectivo de adultos vietnamitas infectados por VIH con meningitis
tuberculosa sugieren que la enfermedad resistente a la isoniazida tiene una mortalidad más alta
que la enfermedad susceptible a fármacos cuando se trata con regímenes estándar. Cuando la
resistencia a isoniazida se combina con resistencia a rifampicina (es decir, resistencia a múltiples
fármacos), la muerte se produce en casi todos los pacientes antes de que se devuelvan los
resultados de las pruebas convencionales de susceptibilidad a fármacos.

La Tabla 5 enumera algunos regímenes potencialmente eficaces para el tratamiento de la


meningitis tuberculosa resistente a fármacos. El uso de pirazinamida durante todo el tratamiento
podría Potencial efecto adverso de la resistencia a isoniazida, así como la sustitución de isoniazida
por levofloxacino o moxifloxacino (aunque no se han reportado datos clínicos Para apoyar esta
estrategia). La meningitis tuberculosa multirresistente requiere el uso temprano de fármacos
antituberculosos de segunda línea para prevenir la muerte.

Las guías de la OMS recomiendan un fármaco inyectable (p. Ej., Amicacina, capreomicina) con una
fluoroquinolona (por ejemplo, moxifloxacina) y al menos otros dos fármacos activos para la fase
inicial de tratamiento de la tuberculosis pulmonar multirresistente. No existen recomendaciones
equivalentes para la meningitis tuberculosa; La elección del fármaco debe determinarse por la
susceptibilidad probable y la penetración del LCR (tabla 4).

¿Cuándo, por qué y cómo se debe usar la terapia antiinflamatoria adjunta?

En los últimos 60 años, siete ensayos controlados aleatorios con 1140 personas con meningitis
tuberculosa han establecido que los corticosteroides complementarios reducen la muerte y la
discapacidad de la meningitis tuberculosa en aproximadamente un 30% .99 Las guías nacionales
recomiendan corticosteroides adjuntos para todos los pacientes con la enfermedad (tabla 3).

Cómo reducen los corticosteroides la mortalidad por tuberculosis Meningitis es una cuestión
importante, ya que tal conocimiento podría ayudar en la identificación de las principales vías
inflamatorias y sugerir tratamientos específicos, pero hasta hace poco el mecanismo de acción era
desconocido. Un polimorfismo en LTA4H, que codifica la enzima leucotrieno A4 hidrolasa que
controla el equilibrio de los eicosanoides proinflamatorios y antiinflamatorios y determina la
expresión del factor de necrosis tumoral α (TNFα), afecta la susceptibilidad a la tuberculosis tanto
en seres humanos. Además, en los seres humanos, los corticoesteroides adjuntivos sólo eran
benéficos para los adultos alelo homocigotos mayores (hiperinfl matorios) con meningitis
tuberculosa, y el tratamiento con corticosteroides de aquellos con un fenotipo hipofinflamatorio
era perjudicial.

Estos hallazgos necesitan ser replicados en una población diferente, pero apoyan la afirmación de
que las terapias complementarias futuras deberían dirigirse más precisamente a los eicosanoides y
al TNFα. Algunos datos clínicos sugieren que la talidomida (un antagonista del TNFα) y los
anticuerpos anti-TNFα podrían ser más eficaces que los corticosteroides en el control de las
complicaciones inflamatorias adversas de la meningitis tuberculosa. Pequeñas series de casos han
sugerido que la talidomida adyuvante podría ser eficaz en el tratamiento de tuberculomas
intratables y araquioiditis optoquiasmática amenazadora de la visión.

La aspirina también puede tener un papel: inhibe la expresión de eicosanoides proinflamatorios y


TNFα en el pez cebra con el fenotipo hiperinflamatorio y con ello reduce la carga micobacteriana.
Además, dos ensayos controlados mostraron que la aspirina adyuvante Estos hallazgos son
demasiado preliminares para conducir a cambios en las pautas de tratamiento, pero deben
estimular la investigación sobre el papel potencial de la aspirina en el tratamiento de la meningitis
tuberculosa y en si la selección de la meningitis tuberculosa De todas las terapias
inmunomoduladoras para la enfermedad deben ser determinadas por el genotipo LTA4H. Nuevos
fármacos adyuvantes para estudio adicional incluyen cloroquina, interferón gamma, alisporivir y
desipramina (alisporivir y desipramina podrían controlar la inflamación mediante la inhibición de la
reactividad mitocondrial Especies de oxígeno)

¿Cuándo las complicaciones de la meningitis tuberculosa requieren neurocirugía?

Complicaciones comunes

Las principales complicaciones de la meningitis tuberculosa Hidrocefalia, accidente


cerebrovascular y formación de tuberculoma. Todos generalmente presentes en los primeros 3
meses de tratamiento Y puede ser mortal si no se detecta y trata rápidamente. Algunos Requieren
la atención inmediata de un neurocirujano; Otros pueden ser manejados farmacológicamente.
Pocas pruebas existen para ayudar a define el mejor enfoque para cada complicación.

Hidrocefalia tuberculosa

La hidrocefalia es la complicación seria más común de la meningitis tuberculosa. Es más común en


los niños que en los adultos, que ocurre en más del 80% de los pacientes pediátricos en la
presentación. La hidrocefalia es rara en la meningitis tuberculosa temprana, pero casi
invariablemente presente una vez que la rigidez del cuello y la pérdida de conciencia se han
desarrollado y pueden presentar cualquier signo de hipertensión intracraneal aguda o crónica. A
menudo, sin embargo, la hidrocefalia no se sospecha clínicamente y el diagnóstico sólo es
evidente en la TC craneal. La formación de imágenes puede ser normal en la obstrucción temprana
del LCR, en cuyo caso el diagnóstico de hidrocefalia en desarrollo es sugerido por las altas
presiones lumbares de la presión lumbar. En los niños con meningitis tuberculosa, los signos
clínicos de presión intracraneal elevada están mal asociados con la hidrocefalia, como se muestra
en la TC. La asociación entre la presión lumbar del LCR y la extensión de Hidrocefalia es también
pobre.

El nivel de bloqueo de LCR se evalúa mediante ventriculografía de contraste o encefalografía aérea


y no por imagenología convencional sola. La encefalografía aérea (5-10 ml de aire inyectado vía
punción lumbar) puede ser segura, efectiva y económica para este propósito (figura 3).

El tratamiento médico (acetazolamida y furosemida) normaliza la presión intracraneal en el 80%


de los niños con hidrocefalia comunicante dentro de un mes, y la mayoría tiene presión lumbar
normal (<15 cm H2O) después de una semana de tratamiento. Las indicaciones para la derivación
ventriculoperitoneal en la meningitis tuberculosa incluyen el tratamiento médico fallido y la
hidrocefalia no comunicante.
Figura 3:

(A) El aire presente en el ventrículo lateral (flecha) en una radiografía de cráneo lateral sugiere la
comunicación de la hidrocefalia en un niño con meningitis tuberculosa. La encefalografía aérea
para determinar el nivel del bloque que causa la hidrocefalia. (B) El aire presente en las cisternas
basales (flecha), pero no en el sistema ventricular, es típico de la hidrocefalia no comunicante en
un niño con meningitis tuberculosa. La ausencia de aire supratentorialmente (sobre las
convexidades cerebrales) en ambos (A) y (B) es típica en la meningitis tuberculosa debido al
bloque de cisternas basal asociado.

Vasculitis tuberculosa y accidente cerebrovascular

El mal resultado de la meningitis tuberculosa es principalmente una manifestación del grado de


daño cerebral isquémico en Presentación, resultante de inflamación, necrosis y Trombosis de los
vasos sanguíneos involucrados en el cisternal basal Reacción meníngea (figura 4). Las arterias
distales internas de la carótida interna y proximal y las ramas perforantes de las arterias cerebrales
medias proximales están preferentemente involucradas. La proliferación íntima conduce a una
vasculopatía obliterante que es particularmente prominente en la meningitis tuberculosa crónica y
parcialmente tratada (figura 4). A pesar de la frecuencia de la vasculitis y la hipercoagulabilidad
asociada en la meningitis tuberculosa aguda, la evidencia patológica para la trombosis arterial
superpuesta es escasa. El vasoespasmo cerebral puede causar un accidente cerebrovascular, pero
esta posibilidad ha sido difícil de probar. Los infartos, particularmente en los ganglios basales, se
han observado en los niños (aproximadamente el 40% de los casos pediátricos mortales) y en los
adultos (aproximadamente el 30% de los casos adultos fatales) en la autopsia.

La manifestación clínica más común de un accidente cerebrovascular relacionado con la meningitis


tuberculosa es la hemiplejía, que es más común en niños pequeños que en adultos y en pacientes
con enfermedad avanzada. El curso de la hemiplejia varía; Incluso la hemiplejía severa puede
resolverse completamente, mientras que la nueva hemiplejía puede desarrollarse a veces durante
el tratamiento.
Tuberculomas

Los tuberculomas cerebrales pueden ocurrir aislados o Asociación con la meningitis tuberculosa y
su Ubicación y tamaño determina su presentación clínica.

A menudo son silenciosos e insospechados; Un ataque focal en Un niño sano es el modo más
común de Presentación en poblaciones endémicas de tuberculosis. Los tuberculosis también
pueden manifestarse con alteraciones neurológicas focales Signos o aumento de la presión
intracraneal debido a la obstrucción De las vías del LCR.

Los tuberculosis pueden desarrollarse o agrandarse a pesar de Tratamiento antituberculoso. Este


desarrollo suele ocurrir dentro de los 3 meses del tratamiento y no debe atribuirse a la resistencia
a los fármacos. De hecho, los tuberculomas clínicamente silenciosos son evidentes en la IRM en
aproximadamente el 80% de los adultos con meningitis tuberculosa después de 9 meses de
tratamiento exitoso.

Los abscesos tuberculosos intracraneales presentan Tuberculosis, pero tienden a tener un cuadro
clínico Y son notoriamente resistentes a la terapia, a veces Requiriendo la extirpación quirúrgica
total para la curación. En nuestra experiencia, los niños con abscesos tuberculosos responden bien
al tratamiento con talidomida adyuvante (2-5 mg / kg al día), aunque el tratamiento puede ser
necesario durante varios meses. La mejoría clínica sigue a una reducción en el edema perilesional
y precede a la regresión del tamaño de la lesión en la RM. Ocasionalmente, los abscesos pueden
aumentar a pesar del tratamiento y persistir durante años en los niños que permanecen
clínicamente bien. El interferón gamma adyuvante se ha utilizado con éxito para tratar a dos
adultos con abscesos cerebrales intratables.

¿Cuándo es el mejor momento para iniciar la terapia antirretroviral para la meningitis


tuberculosa asociada con el VIH?

La meningitis tuberculosa asociada al VIH es fatal en más del 60% de los casos. Una de las
preguntas claves clínicas es si iniciar la terapia antirretroviral al mismo tiempo que la
quimioterapia antituberculosa, o esperar hasta que se haya controlado la infección cerebral. La
terapia antirretroviral inmediata podría incrementar los riesgos de toxicidad por fármacos y el
desarrollo del síndrome inflamatorio de reconstitución inmune.

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