ACTUALIZACIÓN

Cáncer de ovario
A. Redondo Sáncheza,*, B. Castelo Fernándeza, C. Gómez Raposob y P. Cruz Castellanosa
a
Servicio de Oncología Médica. Hospital Universitario La Paz. Madrid. España. bUnidad de Oncología Médica. Hospital Infanta Sofía. San Sebastián de los Reyes.
Madrid. España.

Palabras Clave: Resumen

- Cáncer de ovario Introducción. El cáncer de ovario se asocia a una elevada mortalidad, debido a que en la mayoría de las
- Quimioterapia pacientes se diagnostica en estadios avanzados.
- Cirugía citorreductora Diagnostico/tratamiento. La estadificación se establece tras la realización de una cirugía reglada, y su-
pone el principal factor pronóstico de esta enfermedad. En los estadios iniciales el tratamiento será la ci-
- Recaída
rugía, seguida de quimioterapia adyuvante cuando existan factores de riesgo. En los estadios avanzados,
la cirugía citorreductora será la primera aproximación terapéutica siempre que sea posible, seguida de
quimioterapia. El esquema de tratamiento estándar debe contener al menos un platino y un taxano y,
aunque todavía existen controversias, la eficacia podría incrementarse con la administración semanal
de paclitaxel, la administración intraperitoneal de la quimioterapia o la adición de bevacizumab a la qui-
mioterapia. En la recaída, la quimioterapia será el tratamiento principal. En la recaída platinosensible el
estándar es carboplatino en combinación. En la recaída platinorresistente existen varias opciones de
monoquimioterapia. La adición de bevacizumab a la quimioterapia de la recaída incrementa la supervi-
vencia libre de progresión (SLP). El tratamiento de mantenimiento con inhibidores de PARP tras la obten-
ción de una respuesta con quimioterapia en la recaída platino sensible también incrementa la SLP, sien-
do especialmente eficaces en las pacientes con mutación germinal o somática en los genes BRCA.

Key words: Abstract

Ovarian cancer
- Ovarian cancer
Introduction. Ovarian cancer is associated with high mortality, because the majority of patients are
- Chemotherapy
diagnosed at advanced stages.
- Cytoreductive surgery
Diagnostic/Treatment. Staging is set after the completion of formal surgery, and is the main prognostic
- Relapse factor for this disease. In the initial stages , treatment is surgery followed by adjuvant chemotherapy
when there are risk factors. In advanced stages, cytoreductive surgery is the first therapeutic approach
wherever possible, followed by chemotherapy. The standard treatment regimen should contain at least
platinum and taxane and, although it is still controversial, the efficiency could be increased with weekly
administration of paclitaxel, intraperitoneal administration of chemotherapy or the addition of
bevacizumab to chemotherapy. At relapse, chemotherapy is the main treatment. In the platinum-sensitive
relapse is standard carboplatin in combination. In the platinum-resistant relapse there are several
options of monochemotherapies. The addition of bevacizumab to relapse chemotherapy increases
progression-free survival. Maintenance treatment with PARP inhibitors after obtaining a response with
chemotherapy in platinum sensitive relapse also increases progression-free survival, being especially
effective in patients with germline or somatic mutation in BRCA genes.

*Correspondencia
Correo electrónico: aredondo@gmail.com

2024 Medicine. 2017;12(34):2024-35


Concepto y epidemiología
La denominación de cáncer de ovario suele hacer referencia
al cáncer epitelial o carcinoma de ovario. Hay otras dos en-
tidades, el carcinoma primario de peritoneo y el carcinoma
de trompa, que comparten con el carcinoma de ovario las
mismas características histológicas y biológicas, así como el
tratamiento quirúrgico y sistémico, por lo que muchos auto-
res las engloban dentro de una misma entidad. Otras neopla-
sias ováricas menos frecuentes, como los tumores de malig-
nidad intermedia (borderline), los tumores del estroma o los
tumores germinales, no serán tratadas en esta revisión.
El cáncer epitelial de ovario supone un grave problema
de salud. Representa la quinta neoplasia por orden de fre-
cuencia en la mujer y se asocia a una elevada mortalidad, de
manera que actualmente es el tumor ginecológico que más
muertes ocasiona en los países desarrollados. Aunque en las
últimas décadas se ha producido una mejoría progresiva en la
tasa de supervivencia a 5 años (37% en 1976, 41% en 1985 y
53% en 1998), todavía aproximadamente la mitad de las en-
fermas fallecerá a consecuencia de la enfermedad1.
A nivel mundial, el cáncer de ovario es el tercer tumor
ginecológico más frecuente, después del cáncer de endome-
trio y del cáncer de cérvix, pero en los países desarrollados
desde hace años su incidencia ha superado a la del cáncer de
cérvix, a pesar de que en los últimos 30 años ha experimen-
tado un ligero descenso1,2. La incidencia del cáncer de ovario
en estos países es de 9,4 por 100.000 mujeres y año. La ma-
yoría de las neoplasias de ovario se diagnostican en mujeres
posmenopáusicas, con una mediana de edad de 63 años.
Factores etiológicos
No existen factores etiológicos claramente definidos en el
cáncer de ovario, aunque sí se ha observado una incidencia
aumentada o disminuida en determinadas circunstancias o
patologías.
Por un lado, las mujeres que presentan periodos pro-
longados de supresión de la ovulación tienen una menor in-
cidencia de cáncer de ovario, como ocurre en las multíparas
o en las que tienen historia de menarquia tardía, menopausia
precoz, antecedente de toma de anovulatorios, lactancia ma-
terna, etc.3. La ovulación ocasiona un continuo proceso de
reparación de la superficie ovárica que podría favorecer los
cambios metaplásicos del epitelio y su posterior degener-
ación maligna.
La endometriosis es un factor de riesgo independiente
del cáncer de ovario, asociándose con subtipos histológicos
específicos como el carcinoma endometrioide, el de células
claras y el seroso de bajo grado4.
La obesidad también se ha asociado a un pequeño pero
estadísticamente significativo incremento de la incidencia de
este tumor. Sin embargo, el tabaco, el alcohol y la dieta no se
han relacionado con el cáncer de ovario.
Por último, existen factores genéticos que serán los res-
ponsables de un 10-15% de los cánceres de ovario. Estos
factores ocasionarán los síndromes de cáncer de ovario here-
ditario, siendo el más frecuente el asociado a las mutaciones
CÁNCER DE OVARIO
de los genes BRCA-1 o BRCA-2. Este síndrome otorga a los
portadores un riesgo incrementado de desarrollar diversas
neoplasias, pero principalmente cáncer de mama y cáncer de
ovario. El riesgo de desarrollar un cáncer de ovario es varia-
ble en las diferentes series publicadas, oscilando entre el 35 y
el 46% para las portadoras de mutación en BRCA-1, y entre
el 13 y el 23% para las portadoras BRCA-2 mutado5. El sín-
drome de Lynch tipo II o cáncer colorrectal no polipósico
hereditario que se desarrolla por una mutación en los genes
MSH-2, MLH-1 o MSH-6, además de incrementar el riesgo
de cáncer de colon o cáncer de endometrio, también ocasio-
na un aumento del riesgo de cáncer de ovario (3-14%)6.
Además de estos síndromes hereditarios se ha observado
que el riesgo de cáncer de ovario también se incrementa
cuando existen antecedentes familiares de esta neoplasia (se
estima un riesgo del 5% cuando hay un familiar afectado y
del 7-15% cuando hay dos o más familiares). Sin embargo, a
diferencia de los síndromes hereditarios, todavía no se cono-
cen las alteraciones génicas responsables de estos casos de
agregación familiar.
Por el contrario, existen otros factores que parecen dis-
minuir el riesgo de cáncer de ovario, como los anticoncepti-
vos orales o algunas intervenciones quirúrgicas ginecológi-
cas, como la ligadura de trompas, la histerectomía simple o
la salpingo ooforectomía bilateral (procedimiento que se
plantea de manera profiláctica en portadoras de una muta-
ción en BRCA).
Características biológicas
Actualmente se consideran dos mecanismos de patogénesis
en el cáncer de ovario. Por un lado, aquellos tumores que se
desarrollarían de forma lenta y secuencial desde una lesión
precursora, pasando a veces por un tumor de bajo potencial
de malignidad (borderline) hasta llegar a un carcinoma, de
manera similar a la secuencia descrita en el cáncer de colon
(que han sido llamados carcinomas tipo I). Por otro lado,
estarían los tumores que se originarían de novo en la superfi-
cie del epitelio del ovario, sin una lesión precursora identifi-
cable y asociados a un rápido crecimiento (llamados carcino-
mas tipo II). Esta teoría, cada vez más aceptada, tiene un
claro soporte molecular.
1. Carcinomas de tipo I. Incluye las histologías seroso de
bajo grado, endometrioide de bajo grado, células claras y
mucinoso. Se consideran genéticamente estables, caracteri-
zándose a nivel molecular por presentar una activación cons-
titutiva en la vía de MAPK y, por lo tanto, son frecuentes las
alteraciones en KRAS o BRAF, entre otros genes7.
2. Carcinomas de tipo II. Incluye el carcinoma seroso y
endometrioide de alto grado, así como el indiferenciado. Se
relacionan con mutaciones en TP53 casi todos los casos,
inestabilidad genómica y mutaciones en los genes BRCA.
En 2011 se publicó el estudio de The Cancer Genome Atlas
(TCGA), que llevó a cabo la más importante caracterización
molecular del carcinoma seroso de alto grado de ovario
(High Grade Serous Carcinoma –HGSC–) realizada hasta la
fecha. Del análisis de expresión génica realizado se propuso
una clasificación molecular en la que se diferenciaron 4 sub-
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ENFERMEDADES ONCOLÓGICAS (IV)
tipos: inmunorreactivo, diferenciado, proliferativo y mesen-
quimal, con una influencia clara en el pronóstico8.
Por otro lado, según este y otros estudios, aproximada-
mente el 20% de los HGSC se asocia a una mutación germi-
nal (un 14%) o somática (un 6%) en uno de los genes BRCA.
Adicionalmente, se puede producir también un silenciamien-
to o disfunción de estos genes por cambios epigenéticos. To-
das estas alteraciones dan lugar a un fenotipo de cáncer de
ovario llamado BRCAness o BRCAlike que condiciona un de-
fecto en el sistema de reparación del ADN de recombinación
homóloga (Homologous Recombination Deficiency –HRD–).
Además, actualmente se han descrito mutaciones y alteracio-
nes moleculares en otros genes que también ocasionan HRD,
de manera que aproximadamente el 50% de los HGSC se
asociarían a HRD.
Histología
Desde el punto de vista histopatológico, los tumores de ova-
rio se clasifican en tres tipos: carcinomas epiteliales, tumores
del estroma gonadal y tumores germinales. Como ya se ha
comentado, en esta actualización nos centraremos en los pri-
meros, que suponen más del 90% de las neoplasias ováricas9.
Según la última clasificación realizada por la Organiza-
ción Mundial de la Salud, existen cinco tipos principales de
carcinomas o tumores epiteliales del ovario: seroso de alto
grado, endometrioide, de células claras, mucinoso y seroso
de bajo grado. El subtipo histológico más frecuente es el
HGSC, representando entre el 70-80% de todos los casos
(tabla 1).
Carcinoma seroso de alto grado
La mayoría suele diagnosticarse en estadios avanzados. Des-
de el punto de vista inmunohistoquímico, destaca la expre-
sión de p53, WT-1, p16 y, en ocasiones, del receptor de es-
trógenos (RE). Como ya se ha comentado, son muy
frecuentes las mutaciones en TP53 y en un 20% también en
genes BRCA.
Carcinoma seroso de bajo grado
Comparte con el HGSC la expresión de WT-1 y RE, pero
en este caso no suele alterarse la expresión de p53. Se asocia
a mutaciones en KRAS, BRAF o ambos en más de un 60%.
TABLA 1
Principales subtipos histológicos de carcinoma de ovario
Frecuencia (%)
Seroso de alto grado 70-80
Endometrioide 10
Células claras 10
Mucinoso 3
Seroso de bajo grado <5
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Carcinoma endometrioide
Hasta en un 15-20% de las pacientes puede presentarse de
forma sincrónica con un carcinoma de endometrio de subti-
po endometriode. Suele diagnosticarse en estadios iniciales y
es el subtipo histológico con mejor pronóstico. El carcinoma
endometrioide de alto grado presenta un perfil inmunohis-
toquímico similar al HGSC, y también se asocia a mutación
en TP53; mientras que el de bajo grado tiene un perfil simi-
lar al carcinoma endometrioide de endometrio (expresión de
RE, receptor de progesterona y negativo para p16, p53 y
WT-1) y puede presentar mutaciones en PTEN, CTNNB1,
PI3KA o inestabilidad de microsatélites.
Carcinoma de células claras
Suele detectarse en estadios iniciales, pero tiene un peor pro-
nóstico que el endometrioide y el HGSC, debido a su menor
sensibilidad al platino. Se asocia a un mayor riesgo trombó-
tico y de hipercalcemia tumoral que otros subtipos. Desde el
punto de vista inmunohistoquímico se caracteriza por la au-
sencia de expresión de WT-1 y RE; p53 puede expresarse,
aunque no de la manera tan intensa y difusa que caracteriza
al HGSC. De forma similar al endometrioide puede presen-
tar mutaciones en PTEN, PI3KA o inestabilidad de micro-
satélites.
Carcinoma mucinoso
Se caracteriza por permanecer más tiempo confinado en el
ovario que el resto de los subtipos, siendo diagnosticados la
gran mayoría en estadio I y con un gran tamaño. La mayoría
de los tumores mucinosos del ovario son benignos (cistoade-
nomas) o border-line. Cuando son invasivos, la mayoría son
bilaterales y corresponden a metástasis de tumores gastroin-
testinales. El carcinoma mucinoso primario de ovario es muy
poco frecuente. Expresa proteínas típicas de patología gas-
trointestinal como CK20 y CDX2, con ausencia de expre-
sión de RE y WT-1. Se asocia a mutaciones en KRAS.
Manifestaciones clínicas y formas
de comienzo
La sintomatología asociada al cáncer de ovario localizado es
habitualmente vaga e inespecífica y a veces inexistente. Sín-
tomas que pueden estar presentes son: dolor abdominal, dis-
tensión abdominal, estreñimiento, sangrado vaginal, altera-
ciones de la menstruación, dispareunia, astenia, anorexia,
náuseas, dolor de espalda o polaquiuria. Debido a esta sinto-
matología poco definida, la mayoría de los casos se diagnos-
tican en etapas avanzadas de la enfermedad, cuando ya se ha
producido una diseminación peritoneal. En la enfermedad
avanzada la presencia de ascitis es muy frecuente, habitual-
mente asociada a distensión abdominal, náuseas, estreñi-
miento y plenitud posprandial. El derrame pleural también
es frecuente y, en función de su cuantía, puede ocasionar

disnea. En la exploración física, además de la ascitis o el de-
rrame pleural, puede palparse una masa pélvica.
Se han descrito varios síndromes paraneoplásicos asocia-
dos al cáncer de ovario, aunque su incidencia es baja. La de-
generación cerebelosa subaguda es uno de los más típicos, y
se manifiesta inicialmente con un cuadro de mareo, náuseas
y vómitos que, posteriormente y de forma progresiva, evolu-
ciona a inestabilidad, ataxia, disartria y/o disfagia. Otros sín-
dromes paraneoplásicos son: la hipercalcemia tumoral, prin-
cipalmente asociada al carcinoma de células claras; el signo
de Leser-Trelat, que consiste en una aparición repentina de
una queratosis seborreica múltiple, el síndrome de Trous-
seau, caracterizado por una tromboflebitis migratoria, o la
anemia hemolítica microangiopática.
Historia natural
Tras la proliferación celular inicial que se produce a nivel
intraovárico, el carcinoma tiende a diseminarse por exten-
sión directa a las estructuras pélvicas adyacentes (trompa,
útero, vejiga, intestino), por siembra peritoneal, por vía lin-
fática y con menos frecuencia por vía hematógena.
La siembra peritoneal es la vía de diseminación más típica
del cáncer de ovario. Se produce por el desprendimiento de
células neoplásicas del tumor primario y su posterior implan-
tación en el peritoneo y el epiplón. Las variaciones de presión
intraabdominal debidas a la respiración crean una circulación
del líquido peritoneal desde la pelvis hasta el diafragma, sobre
todo por el canal parietocólico derecho, que facilita la disper-
sión de los implantes por toda la cavidad abdominal. Los im-
plantes del peritoneo diafragmático obstruyen los vasos linfá-
ticos a ese nivel impidiendo así la reabsorción del líquido
peritoneal. Esto ocasiona la ascitis y el derrame pleural, sobre
todo derecho, que con frecuencia se asocian a esta neoplasia.
La diseminación linfática también es frecuente, con una
vía principal de drenaje a los ganglios retroperitoneales
próximos a los hilios renales. Secundariamente se pueden
afectar los ganglios ilíacos externos e hipogástricos y, de for-
ma menos habitual, los ganglios inguinales. La diseminación
hematógena es poco frecuente, pero en enfermedades muy
evolucionadas pueden producirse metástasis hepáticas, pul-
monares, óseas y cerebrales.
Complicaciones
El cáncer de ovario en etapas iniciales no suele dar lugar a
complicaciones; solo excepcionalmente puede comenzar como
un abdomen agudo debido a la torsión, sangrado o infección
del tumor ovárico.
En las etapas avanzadas las complicaciones más frecuen-
tes son las enumeradas a continuación.
Distensión abdominal
Es secundaria a la ascitis. Cuando la distensión es muy mar-
cada, puede asociarse a dolor abdominal y disnea (esta última
CÁNCER DE OVARIO
por compresión del diafragma) y ocasionar una induración
abdominal a la palpación, dando lugar a lo que se denomina
ascitis a tensión. Cuando esto ocurre, o bien existe una mala
tolerancia de la enferma a la distensión, está indicado realizar
una paracentesis evacuadora.
Insuficiencia respiratoria
Es secundaria a la aparición de un derrame pleural uni o bi-
lateral. Este derrame puede estar causado por obstrucción de
los linfáticos o bien por extensión del tumor a la pleura. En
cualquier caso, cuando ocasione disnea se debe realizar una
evacuación del mismo bien mediante una toracocentesis o
tras la colocación de un tubo de tórax.
Suboclusión/obstrucción intestinal
Aunque puede ocurrir en el momento del diagnóstico, suele
ser una complicación más frecuente en las fases finales de la
enfermedad y secundaria a la infiltración tumoral de la pared
intestinal. Como esta infiltración habitualmente se produce
a múltiples niveles, es difícil resolverla con una cirugía de-
rivativa, por lo que el tratamiento habitual suele ser conser-
vador.
Estrategias diagnósticas y de estadificación
Pruebas diagnósticas
Habitualmente la primera prueba complementaria que se
realiza a una mujer con sospecha de un tumor ovárico es la
ecografía ginecológica transvaginal, que ha demostrado ser
más sensible que la tomografía computadorizada (TC) en la
detección de masas pélvicas10. La identificación en la ecogra-
fía de un componente sólido en la masa anexial, septos grue-
sos (mayores de 2-3 mm), ascitis o nódulos peritoneales de-
ben hacer sospechar una etiología maligna.
La elevación del marcador tumoral CA 125 orienta
igualmente hacia la presencia de un cáncer de ovario, aunque
también puede ocurrir en diversas patologías benignas (como
la endometriosis, leiomiomas o salpingitis), en determinadas
situaciones fisiológicas (como la menstruación o el embara-
zo) o en tumores de otros orígenes. El valor predictivo posi-
tivo del CA 125 es mayor en las enfermas posmenopáusicas,
en las que se sitúa en torno al 97%. Además de su utilidad en
el diagnóstico, el CA 125 es una buena herramienta para el
seguimiento de las pacientes tratadas de un cáncer de ovario,
ya que sus niveles se correlacionan con la evolución de la
enfermedad. El aumento de la concentración del CA 125
precede a la progresión clínica con una mediana de 4,5 meses
y su descenso durante la quimioterapia indica una respuesta
al tratamiento11. Hay que tener presente que el carcinoma
mucinoso puede elevar el antígeno carcinoembrionario y
CA 19.9 en lugar del CA 125.
La TC abdominopélvica complementa el diagnóstico
por imagen de un cáncer de ovario, para determinar antes del
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ENFERMEDADES ONCOLÓGICAS (IV)
procedimiento quirúrgico la posible extensión de la enfer-
medad. También se debe realizar una prueba de imagen del
tórax (radiografía o TC) para descartar la presencia de derra-
me pleural.
Las punciones o biopsias dirigidas de tumoraciones ane-
xiales, por control laparoscópico o de TC, no son aconsejables
por los riesgos de diseminación peritoneal, y por la posibilidad
de incrementar el estadio al ocasionar una rotura capsular. El
diagnóstico histológico del cáncer de ovario se realizará tras el
estudio anatomopatológico de la cirugía reglada.
Estadificación
La estadificación del cáncer de ovario se realiza tras el estu-
dio anatomopatológico de los hallazgos quirúrgicos, según
los criterios de la Federation International of Gynecologic Onco-
logists (FIGO) que se indican en la tabla 2. Entre el 70 y el
80% de las pacientes se diagnosticarán en estadios avanzados
(III y IV) y entre el 20 y 30% en estadios iniciales (I y II).
Las pruebas radiológicas realizadas antes de la cirugía
nos podrán indicar la ausencia o presencia de metástasis vis-
cerales (estadio IV) y la sospecha o no de diseminación peri-
toneal. Cuando se identifique un derrame pleural será nece-
sario realizar un estudio citológico del mismo, ya que solo se
clasificará como estadio IV cuando la citología sea positiva
para células malignas.
TABLA 2
Estadificación FIGO del carcinoma de ovario 2014
Estadio I: limitado al ovario
IA: tumor limitado a un ovario; cápsula intacta, ausencia de tumor en la superficie
ovárica; ausencia de células malignas en la ascitis o en los lavados peritoneales
IB: tumor limitado a ambos ovarios; cápsulas intactas, ausencia de tumor en la
superficie ovárica; ausencia de células malignas en la ascitis o en los lavados
peritoneales
IC: tumor limitado a uno o ambos ovarios con una de las siguientes afectaciones
IC1: cápsula rota
IC2: tumor en la superficie ovárica
IC3: presencia de células malignas en la ascitis o en los lavados peritoneales
Estadio II: afectación de uno o ambos ovarios con extensión pélvica
IIA: extensión y/o implantes en los ovarios, y/o útero y/o trompas de falopio
IIB: extensión a otros tejidos pélvicos
Estadio III: metástasis peritoneales confirmadas microscópicamente fuera
de la pelvis y/o metástasis ganglionares retroperitoneales
IIIA: ganglios retroperitoneales positivos y/o metástasis microscópica peritoneal
fuera de la pelvis (no tumor macroscópico)
IIIA1: ganglios retroperitoneales positivos (comprobado por citología o por biopsia
positiva)
IIIA1(i): metástasis igual o menor de 10 mm en su diámetro mayor
IIIA1(ii): metástasis mayor de 10 mm en su diámetro mayor
IIIA2: metástasis microscópica extrapélvica con o sin afectación de los ganglios
retroperitoneales
IIIB: metástasis macroscópica peritoneal fuera de la pelvis de un tamaño igual
o menor a 2 cm, con o sin afectación de los retroperitoneales
IIIC: metástasis macroscópica peritoneal fuera de la pelvis de un tamaño mayor de
2 cm (incluye la afectación de la cápsula hepática o del bazo, sin afectación del
parénquima), con o sin afectación de los ganglios retroperitoneales
Estadio IV: metástasis a distancia (excluidas las metástasis peritoneales). En caso
de derrame pleural, se considerará estadio IVa si hay citología positiva para células
malignas. El resto de las localizaciones metastásicas se incluyen en la categoría
IVb
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En los estadios aparentemente localizados (I y II) es fun-
damental realizar una estadificación quirúrgica reglada,
como se detallará posteriormente, ya que un 30-40% de estas
pacientes tendrá enfermedad microscópica a nivel peritoneal
o ganglionar.
Diagnóstico precoz
Un método de diagnóstico precoz sensible y específico po-
dría reducir la mortalidad al aumentar los casos diagnostica-
dos en etapas precoces. Las pruebas más investigadas en el
cribado del cáncer de ovario han sido la ecografía transvagi-
nal y el marcador tumoral sérico CA 125, pero hasta la fecha
no se ha conseguido demostrar que su utilización reduzca la
mortalidad, ni en la población general ni en las enfermas de
alto riesgo12,13.
En las pacientes portadoras de mutaciones en genes
BRCA 1 y BRCA 2 se recomienda encarecidamente la reali-
zación de salpingo ooforectomía profiláctica a partir de los
35-40 años, o una vez que hayan completado los deseos de
descendencia. Esta cirugía ha demostrado un beneficio muy
significativo, con una disminución del riesgo de cáncer de
ovario/trompa/peritoneo de un 72%; una disminución del
riesgo de cáncer de mama entre el 37 y 64%, en portadoras
de BRCA1 y BRCA 2, respectivamente; y una reducción de la
mortalidad tanto por cáncer de ovario (del 61%) como por
cáncer de mama (del 73%).
En pacientes con deseos de descendencia o que no quie-
ran realizarse la ooforectomía profiláctica, se aconseja un
seguimiento semestral, como cribado del cáncer de ovario,
con una ecografía transvaginal y determinación sérica del
CA 125 a partir de los 30 años, o de 5-10 años antes de la
edad más temprana de diagnóstico de un cáncer de ovario en
la familia.
Factores pronósticos
Factores clínicos
El estadio posquirúrgico y el tamaño de las lesiones residua-
les tras la primera cirugía son los dos factores pronósticos
más importantes del cáncer de ovario.
La supervivencia del cáncer de ovario está principalmen-
te relacionada con el estadio de la enfermedad en el momen-
to del diagnóstico; así, varía desde un 90% a los 5 años para
las pacientes diagnosticadas en estadio I hasta solo un 10%
para las que presentan un estadio IV. La elevada mortalidad
asociada a esta neoplasia es debida a que en el 75% de los
casos el tumor se diagnostica cuando se ha extendido fuera
de los ovarios.
Las pacientes con cáncer de ovario en estadio I sin facto-
res desfavorables (tumores G1, sin ruptura capsular ni ascitis)
tienen una supervivencia global (SG) a los 5 años superior al
90%, disminuyendo esta al 80% en los estadios I de mal pro-
nóstico o estadios II14. Como se ha comentado previamente,
la correcta estadificación quirúrgica de las pacientes con cán-
cer de ovario en estadio inicial resulta crucial y además tiene

un valor pronóstico. En series históricas, en las que no se
realizaba esta estadificación, la supervivencia a los 5 años de
enfermas en aparente estadio I era solo del 60%, frente al
80-90% que se obtiene cuando sí se realiza15.
Los principales factores pronósticos del estadio I y esta-
dio II son:
1. Grado histológico: el pronóstico empeora en las pa-
cientes con tumores de alto grado.
2. Subtipo histológico: el carcinoma de células claras se
asocia a un peor pronóstico16.
En las enfermas con estadios avanzados la supervivencia
a los 5 años se reduce drásticamente, siendo de un 35% y
menor de un 10% para las que presentan un estadio III o un
estadio IV, respectivamente. Dentro de los estadios avanza-
dos, el principal factor pronóstico es el volumen de enferme-
dad residual (ER) tras la cirugía citorreductora. Diversos
estudios han mostrado cómo la supervivencia a los 4 años de
enfermas en estadio III descendía desde un 60% para las pa-
cientes con ER microscópica, a un 35% si quedaba ER ma-
croscópica menor de 1 cm, y hasta menos de un 20% cuando
era mayor de 2 cm16. En otro estudio realizado en enfermas
con cáncer de ovario en estadio IV, el volumen de tumor
residual tras la cirugía también influía de forma significativa
e independiente en el pronóstico, con una mediana de super-
vivencia de 64 meses si el tumor residual era microscópico,
de 30 meses si era menor de 5 cm y de 19 meses si era ma-
yor de 5 cm17.
Además del volumen tumoral residual, los factores que
han demostrado un valor pronóstico independiente en los
estadios III y IV son16,17:
1. Edad. Empeoramiento progresivo del pronóstico se-
gún avanza la edad.
2. Estado general. Peor pronóstico en performance status
(ECOG) 1-2 frente a 0.
3. Subtipo histológico. Peor pronóstico para los carcino-
mas de células claras y mucinosos.
4. Localización de las metástasis. En los estadios IV el
pronóstico empeora cuando existen metástasis hepáticas o
derrame pleural con citología positiva.
El valor de CA 125 frecuentemente refleja el volumen
de enfermedad neoplásica. Los niveles posoperatorios del
CA 125 se han correlacionado con el pronóstico, pero los
diferentes estudios realizados para determinar su valor pro-
nóstico preoperatorio han fracasado. Por otro lado, los nive-
les de CA 125 después de tres ciclos de quimioterapia se
asocian con la probabilidad de que la paciente alcance una
remisión completa tras terminar el tratamiento.
Factores moleculares
En 1996 se publicó el primer estudio en el que se concluía
que el cáncer de ovario asociado a mutaciones germinales en
el gen BRCA1 tenía un mejor pronóstico que el cáncer de
ovario esporádico. En un metaanálisis de 34 publicaciones
sobre mutaciones en BRCA y pronóstico en cáncer de ovario
se confirmó que las mutaciones en BRCA1 y BRCA2 se aso-
ciaban a una mayor SG18. El mejor pronóstico de estos tu-
mores parece relacionado con la mayor sensibilidad al pla-
CÁNCER DE OVARIO
tino que confieren estas mutaciones. En el estudio de Tan
et al., la tasa de respuestas completas a la primera línea con
platino casi se duplicaba en las pacientes con mutación en
BRCA con respecto a las no mutadas (81,8% frente a 43,2%)19.
Además, recientemente se ha observado que las mutaciones
en BRCA también podrían predecir una mayor sensibilidad a
doxorrubicina liposomal pegilada (DLP) y a trabectedina,
además de aportar la base racional de la eficacia de los inhi-
bidores de poli-ADP ribosa polimerasa (PARP).
En la actualidad, las mutaciones de los genes BRCA son
los únicos biomarcadores validados en cáncer de ovario, aso-
ciados tanto con el pronóstico como con la respuesta a plati-
no, a inhibidores de PARP, y posiblemente a otros fármacos.
Debido a la gran variabilidad génica entre los diferentes
subtipos histológicos de cáncer de ovario, es difícil que un
único biomarcador pueda ser útil en todos los subtipos, de
manera que el objetivo debería ser encontrar marcadores es-
pecíficos para cada uno de ellos, en el marco de la medicina
personalizada. Por otro lado, la heterogeneidad genética
HGSC ocasiona que sea poco probable que un biomarcador
aislado consiga predecir su evolución con precisión.
Por este motivo, se han realizado diversos estudios de
perfiles de expresión génica en cáncer de ovario en los últi-
mos años, con el fin de analizar los genes implicados en la
carcinogénesis, caracterizar molecularmente los tumores y
predecir el pronóstico y/o la respuesta a la quimioterapia.
Hasta la fecha, ninguno de ellos ha sido validado para poder
ser utilizado en la clínica20.
Los subtipos moleculares identificados en el estudio del
TCGA tienen una implicación pronóstica, de manera que el
subtipo inmunorreactivo se asocia a una mejor SG, mientras
que la SG más pobre correspondió a los subtipos proliferati-
vo y al mesenquimal8. Recientemente se ha comunicado que
los subtipos moleculares descritos podrían ayudar a predecir
las pacientes que se benefician de bevacizumab, aunque estos
resultados deberán ser validados antes de poder ser emplea-
dos en la práctica clínica.
Estrategias terapéuticas
La cirugía y la quimioterapia son los pilares fundamentales
del tratamiento del cáncer de ovario. La realización de una
correcta cirugía es importante tanto en los estadios iniciales
como en los avanzados, y para ello es esencial que la lleve a
cabo un ginecólogo-oncólogo experimentado; varios estu-
dios retrospectivos han demostrado que el nivel de especiali-
zación del cirujano influye de manera significativa en la su-
pervivencia de estas pacientes21. La quimioterapia es la otra
parte importante del tratamiento de esta neoplasia, empleán-
dose en la adyuvancia de algunos estadios iniciales, pero so-
bre todo en la enfermedad avanzada y en la recaída.
Tratamiento de los estadios iniciales
Cirugía
En los estadios iniciales, además de ser un procedimiento
terapéutico esencial, la cirugía es necesaria para la confirma-
Medicine. 2017;12(34):2024-35 2029
ENFERMEDADES ONCOLÓGICAS (IV)
ción del diagnóstico histológico y para realizar una correcta
estadificación.
Se realizará habitualmente una histerectomía con salpin-
go ooforectomía bilateral, aunque en mujeres con un estadio
IA se acepta la posibilidad de preservar el útero y el ovario
contralateral si desean mantener la fertilidad21. Cuando se
realiza solo una salpingo ooforectomía unilateral, si se trata-
ra de un carcinoma endometrioide, estaría indicado realizar
además una biopsia endometrial para descartar un cáncer de
endometrio sincrónico.
En cualquier caso, la cirugía inicial se deberá completar
con la estadificación quirúrgica, cuyo procedimiento, que se
detalla en la tabla 3, está consensuado a nivel internacional
desde hace años.
Aunque cada vez se está extendiendo más la cirugía lapa-
roscópica, su papel sigue siendo controvertido en el cáncer
de ovario, ya que podría favorecer una diseminación del tu-
mor por los lugares de acceso, y a veces resulta muy difícil
extraer la masa ovárica de forma íntegra. Sin embargo, en los
estadios iniciales es un procedimiento de gran utilidad para
completar una estadificación quirúrgica22.
Tratamiento adyuvante
Dos estudios aleatorizados europeos (ICON-1 y ACTION)
confirmaron el beneficio de la quimioterapia basada en pla-
tino en la adyuvancia de los estadios iniciales de alto riesgo
(estadios IA/IB pobremente diferenciados o con histología
de células claras, y estadios IC y II). En ambos ensayos, la
quimioterapia mejoró la supervivencia libre de enfermedad
(SLE), aunque solo el ICON-1 consiguió mostrar diferen-
cias en la SG a favor del brazo de quimioterapia (79% frente
a 71%). La publicación conjunta de los datos de los dos es-
tudios mencionados ratificó los resultados favorables a la
utilización de quimioterapia adyuvante, con una mejor SLE
(76% frente a 65%) y SG (82% frente a 74%)14.
En base a los estudios realizados en el cáncer de ovario
avanzado, que establecieron como tratamiento estándar el
esquema carboplatino AUC 5-6 y paclitaxel 175 mg/m2, se
llevó a cabo el estudio GOG-157, que comparó 3 ciclos fren-
te a 6 ciclos de dicho esquema como tratamiento adyuvante.
Se observó una menor tasa de recaídas en el brazo de 6 ciclos
sin alcanzar la significación estadística, y sin encontrarse di-
ferencias en la SG. Como era esperable, la neurotoxicidad y
mielotoxicidad fue significativamente superior en el brazo de
TABLA 3
Procedimiento recomendado por la FIGO y la EORTC para la
estadificación quirúrgica del cáncer de ovario en estadios iniciales
1. Histerectomía total más salpingo ooforectomía bilateral*
2. Omentectomía infracólica
3. Citología de la ascitis y, si no la hubiera, citología del lavado peritoneal
4. Inspección cuidadosa de toda la superficie peritoneal
5. Biopsias de lesiones y adherencias sospechosas
6. Biopsias a ciegas de la superficie peritoneal, a nivel de hemidiafragma derecho,
fondo de saco, repliegues paracólicos derecho e izquierdo, vejiga y pared pélvica
7. Linfadenectomía selectiva a nivel pélvico y paraaórtico
8. Apendicectomía en tumores mucinosos
*En mujeres jóvenes que desean preservar la fertilidad se permite la salpingo ooforectomía
unilateral en estadios IA.
2030 Medicine. 2017;12(34):2024-35
6 ciclos. Un subanálisis de este estudio mostró que el bene-
ficio de 6 frente a 3 ciclos podría limitarse a las pacientes con
HGSC, no encontrándose diferencias en el resto de las his-
tologías23.
Actualmente, las principales guías clínicas y conferencias
de consenso recomiendan el tratamiento adyuvante con car-
boplatino-paclitaxel en los estadios iniciales de alto riesgo
(IA-IB alto grado o células claras, IC y II). En el HGSC sería
recomendable llegar hasta 6 ciclos, y en el resto se adminis-
trarán entre 3 y 6 ciclos. En los estadios IA-IB de bajo grado
no está indicada la quimioterapia adyuvante.
Tratamiento de la enfermedad avanzada
Cirugía
La cirugía del cáncer de ovario avanzado debe tener como
objetivo conseguir la citorreducción completa del tumor. En
los estadios avanzados la laparoscopia se emplea tan solo para
evaluar la resecabilidad de un tumor antes de realizar la cito-
rreducción pero, en la actualidad, no se recomienda para lle-
var a cabo la cirugía citorreductora24.
Clásicamente, la citorreducción óptima había sido defini-
da como la cirugía que conseguía eliminar todo el tumor o
dejar ER menor de 1 cm, mientras que se consideraba cirugía
subóptima a aquella en la que persistía ER mayor de 1 cm.
Sin embargo, en la Conferencia de Consenso del Gynecologic
Cancer InterGroup (GCIG) de 2010 se redefinió el concepto
de cirugía óptima, pasando a considerarse como la ausen-
cia de ER macroscópica, es decir, la citorreducción completa.
Esta modificación se realizó porque diferentes series habían
mostrado una diferencia muy significativa en SLP y SG en-
tre las pacientes con citorreducción completa y las que que-
daban con ER25. El beneficio de la citorreducción óptima,
antes o después de la quimioterapia, está demostrado tam-
bién en las enfermas con un estadio IV, en las que se ha ob-
servado una supervivencia superior a aquellas con un estadio
III con cirugía subóptima17.
Se han publicado diversos estudios que han evaluado di-
ferentes aproximaciones para intentar predecir la posibilidad
de una citorreducción completa. Las diferentes pruebas de
imagen (TC, tomografía por emisión de positrones (PET)-
TC, resonancia magnética) y el marcador CA 125 no son lo
suficientemente precisos para este fin. La evaluación de la
extensión tumoral por laparoscopia tiene un mejor valor pre-
dictivo. En este sentido, se han definido diferentes índices o
scores, siendo el de Fagotti-modificado y el de PCI (Peritoneal
Carcinomatosis Index) los que parecen asociarse con una ma-
yor capacidad predictiva de citorreducción completa26.
Se denomina citorreducción primaria cuando la cirugía
se plantea como tratamiento inicial de la enfermedad, y ciru-
gía de intervalo cuando se realiza tras una quimioterapia
neoadyuvante.
La citorreducción primaria es el procedimiento quirúrgi-
co de elección recomendado por los principales expertos. En
determinadas situaciones, cuando la enfermedad se considera
irresecable de entrada o el estado general del paciente no
permite un tratamiento quirúrgico agresivo, se opta por ini-
ciar un tratamiento sistémico con intención neoadyuvante y

plantear el procedimiento quirúrgico tras tres ciclos, nueva-
mente con el objetivo de conseguir una citorreducción com-
pleta. Aunque tres ensayos clínicos aleatorizados han mostra-
do que las enfermas con una cirugía de intervalo tras una
quimioterapia neoadyuvante tienen una SLP y una SG simi-
lar a las que son operadas de entrada, estos estudios han sido
muy criticados por el bajo porcentaje de citorreducción óp-
tima y por tiempos quirúrgicos muy cortos27. Por otro lado,
diversas publicaciones han mostrado que las pacientes con
citorreducción completa tras una cirugía de inicio tienen una
mayor SG que las que consiguen una citorreducción com-
pleta tras cirugía de intervalo28. Por ello, en la mayoría de los
centros expertos en cáncer de ovario solo se plantea una qui-
mioterapia neoadyuvante en las circunstancias descritas en la
tabla 4.
Quimioterapia
En la década de los 90 se demostró la superioridad del esque-
ma de tratamiento cisplatino-paclitaxel frente a cisplatino-
ciclofosfamida, y poco después quedó establecido como tra-
tamiento estándar la combinación carboplatino AUC 5-6 y
paclitaxel 175 mg/m2 cada 3 semanas, que a día de hoy sigue
siendo un esquema de referencia29,30. Los esquemas carbo-
platino AUC 5-docetaxel 75 mg/m2 cada 3 semanas y car-
boplatino AUC 5-doxorrubicina liposomal pegilada (DLP)
30 mg/m2 cada 4 semanas han mostrado una eficacia similar
a carboplatino-paclitaxel.
Los intentos que se han realizado para mejorar la eficacia
de este tratamiento añadiendo un tercer quimioterápico han
fracasado; sin embargo, la modificación de la pauta de pacli-
taxel a una administración semanal a 80 mg/m2 (también
llamado esquema de dosis densas) mejoró, en un estudio del
grupo cooperativo japonés, la SLP y la SG31. Sin embargo,
otros estudios en población caucásica no han conseguido
confirmar la superioridad del esquema de paclitaxel en dosis
densas, aunque está pendiente un gran ensayo (ICON 8)
para dar una respuesta definitiva a la controversia.
Otra aproximación terapéutica que ha intentado mejorar
la eficacia de los esquemas de quimioterapia intravenosa ha
sido la quimioterapia intraperitoneal (IP). La historia natural
del cáncer de ovario, que en muchos casos permanece confi-
nado a la cavidad peritoneal hasta etapas finales de la en-
fermedad, y las elevadas concentraciones que alcanzan los
fármacos cuando se administran por vía intraperitoneal
(20 veces superior a la intravenosa para cisplatino y 1.000 ve-
ces para paclitaxel) favorecieron la investigación de esta vía
TABLA 4
Indicaciones de quimioterapia neoadyuvante en el cáncer de ovario
avanzado
Metástasis viscerales extensas
Masas tumorales voluminosas en raíz de mesenterio que afectan a la arteria
mesentérica superior
Gran afectación intestinal, que obligaría a una extensa resección, provocando
un síndrome de intestino corto
Conglomerados adenopáticos retroperitoneales voluminosos por encima
de los vasos renales
Nódulos diafragmáticos voluminosos con penetración en el tórax
Pacientes con mal estado general y/o con patología asociada severa
CÁNCER DE OVARIO
de administración en las enfermas con estadio III y ER me-
nor de 1 cm poscitorreducción.
Los resultados de tres ensayos fase III y un metaanálisis
han demostrado que la infusión de parte de la quimioterapia
por vía intraperitoneal tras una cirugía citorreductora inicial
consigue un claro beneficio en SLP y SG, aunque a expensas
de una mayor toxicidad32. Por ello, es una opción recomen-
dada en pacientes con buen estado general, sin comorbilidad
importante, y con cáncer de ovario en estadio III sin ER ma-
yor de 1 cm tras citorreducción inicial. Una reciente actuali-
zación en la que se analizaron los resultados a largo plazo de
dos de estos ensayos, mostró que tras 10 años de seguimien-
to se seguía manteniendo el beneficio de la quimioterapia IP
(con un incremento de la mediana de SG de aproximada-
mente 10 meses). Además, este beneficio era superior en
aquellas pacientes que conseguían finalizar los 6 ciclos de
tratamiento por vía IP33.
El esquema más utilizado es una modificación del GOG
172: paclitaxel 175 mg/m2 día 1, cisplatino 75-100 mg/m2 día
2, y paclitaxel 60 mg/m2 día 834. Para minimizar la toxicidad
se debe pautar un adecuado tratamiento de soporte (antie-
mesis, hidratación, analgesia). Por otro lado, se recomienda
utilizar catéteres intraperitoneales tipo port-a-cath, y su in-
serción al final de la cirugía citorreductora, para evitar com-
plicaciones asociadas al mismo.
A pesar de estos resultados favorables, la quimioterapia
IP no ha sido considerada un tratamiento estándar por todos
los autores, debido a la complejidad técnica y a la importante
toxicidad asociada, pero en centros especializados sí debería
ofrecerse a enfermas jóvenes y con buen estado general que
se encuentren en la situación previamente mencionada. Re-
cientemente se han comunicado los resultados preliminares
de dos estudios que indican que la quimioterapia IP también
podría aportar un beneficio cuando se administra tras una
cirugía de intervalo sin ER mayor de 1 cm, y que la sustitu-
ción de cisplatino por carboplatino podría ser una opción
interesante.
Terapias dirigidas
En los últimos años se han desarrollado diferentes fármacos
dirigidos a la inhibición de la angiogénesis, proceso que tiene
un papel fundamental en la progresión tumoral del cáncer de
ovario. De todas las terapias estudiadas, la que presenta en la
actualidad un mayor desarrollo es bevacizumab, anticuerpo
monoclonal humanizado dirigido contra el factor de creci-
miento endotelial vascular, que impide la unión a su receptor
y con ello el inicio de la cascada proangiogénica.
La eficacia de bevacizumab como tratamiento en primera
línea en combinación con la quimioterapia estándar fue ana-
lizada en dos estudios fase III, GOG 218 e ICON 735,36. El
ensayo GOG 218 es un estudio de tres brazos que evaluó la
adición de bevacizumab al régimen de quimioterapia estándar
y su posterior mantenimiento en pacientes con cáncer de ova-
rio avanzado con ER tras la cirugía. Los resultados mostraron
una mejoría en la SLP de forma estadísticamente significativa
a favor del brazo que incorporaba bevacizumab en combina-
ción con quimioterapia y como mantenimiento posterior. Sin
embargo, no hubo diferencias en SG. El ensayo ICON 7 te-
nía un diseño similar al anterior pero con solo dos brazos,
Medicine. 2017;12(34):2024-35 2031
ENFERMEDADES ONCOLÓGICAS (IV)
incluyéndose en este caso pacientes tanto con estadios avan-
zados como iniciales. De nuevo, se observó un incremento de
la SLP en la rama de combinación con bevacizumab, sin dife-
rencias en SG. En el subgrupo de pacientes con mal pronós-
tico (estadio IV o ER mayor de 1 cm) el beneficio en SLP fue
más acusado y en ellos sí se observó un impacto estadística-
mente significativo en SG (con un incremento de la mediana
de aproximadamente 9 meses). En base a estos dos estudios,
bevacizumab fue aprobado por las agencias reguladoras para
el tratamiento del cáncer de ovario avanzado en combinación
con la quimioterapia estándar de primera línea, y como man-
tenimiento posterior durante un total de 15 meses. Aunque la
dosis aprobada fue de 15  mg/kg/3 semanas, dado que en el
estudio ICON 7 se utilizó la dosis de 7,5 mg/kg/3 semanas,
ambas dosificaciones se consideran adecuadas.
Otros antiangiogénicos (pazopanib, nintedanib, treba-
nanib) no han conseguido una relación beneficio/riesgo tan
favorable como bevacizumab en primera línea, por lo que no
han sido aprobados para el tratamiento de esta neoplasia.
Como resumen del tratamiento sistémico para la enfer-
medad avanzada, hoy en día no existe un único esquema de
tratamiento estándar para emplear en primera línea. En la
última conferencia de consenso se estableció que carboplati-
no-paclitaxel trisemanal podría continuar siendo considera-
do un estándar, aunque el resto de esquemas que habían de-
mostrado cumplir su objetivo primario en los respectivos
ensayos clínicos también deberían ser considerados como
alternativas válidas y podrían ser utilizados como brazos con-
troles de futuros ensayos clínicos. En estos esquemas alterna-
tivos se incluirían: carboplatino-paclitaxel semanal, quimio-
terapia IP (para las pacientes con citorreducción completa o
con ER menor de 1 cm) y carboplatino-paclitaxel-bevacizu-
mab (para las pacientes con ER)25.
Tratamiento de la recaída
Entre el 10 y el 20% de las pacientes con estadios I y II y
entre el 70 y el 85% con estadios III y IV sufrirán una recaí-
da de la enfermedad. En pacientes con elevación del CA 125
sin otros hallazgos clinicorradiológicos de enfermedad no
hay evidencia de que el inicio de un tratamiento antes de que
la enfermedad se manifieste clínicamente tenga un impacto
en la supervivencia.
La elección del tratamiento más adecuado depende de
varios factores, pero principalmente del intervalo libre
de platino (ILP), definido como el tiempo transcurrido entre
la finalización de la quimioterapia basada en platino y el mo-
mento de la recaída. Según el ILP la recaída del cáncer de
ovario se clasifica en:
1. ILP menor de 6 meses, tradicionalmente llamada re-
caída «platinorresistente».
2. ILP mayor de 6 meses, llamada recaída «platinosensi-
ble», dentro de la cual se considera otro subgrupo con un
ILP entre 6 y 12 meses (que ha sido llamado «parcialmente
sensible a platino»).
En la actualidad, estas definiciones están siendo cuestio-
nadas y, de hecho, en la reciente Conferencia de Consenso
2032 Medicine. 2017;12(34):2024-35
del GCIG de 2015 ya no se contemplan, aunque aún siguen
vigentes en la práctica clínica, en diversos ensayos clínicos y
en publicaciones recientes.
Habitualmente el tratamiento de la recaída será la admi-
nistración de quimioterapia, mientras que las opciones de
resección quirúrgica serán en general escasas, y prácticamen-
te nulas si la recaída es platinorresistente.
Recaída platinosensible (más de 6 meses)
Aunque en la mayoría de las enfermas con una recaída plati-
nosensible el tratamiento consistirá solo en la quimioterapia,
en ciertos casos se puede valorar inicialmente la resección de
la recaída. Varias series retrospectivas han mostrado que la
cirugía de la recaída puede tener un impacto en la supervi-
vencia cuando la resección es completa. Se han establecido
una serie de criterios que ayudan a seleccionar las pacientes
candidatas a esta cirugía: SLE mayor de 12 meses, ausencia
de ascitis, recaída localizada, paciente joven y con buen esta-
do general37. Ensayos clínicos aleatorizados en marcha ter-
minarán de definir el papel de la cirugía de rescate.
Combinaciones de carboplatino. En la recaída «platino-
sensible» la recomendación general es reutilizar esquemas
basados en platino. La combinación de carboplatino-pacli-
taxel ha mostrado beneficio en SG frente a carboplatino en
monoterapia. Sin embargo, efectos secundarios como la alo-
pecia, que ocurre en la práctica totalidad de las pacientes, y
la neurotoxicidad influyen en la calidad de vida de las pacien-
tes. Por ello, se han desarrollado dobletes con carboplatino y
otros fármacos, como DLP o gemcitabina, que se asocian a
una considerable menor incidencia de alopecia y no tienen
neurotoxicidad. Actualmente se considera que las combina-
ciones de carboplatino con paclitaxel, DLP o gemcitabina
tendrían una eficacia similar, por lo que la elección de uno u
otro esquema se realizaría principalmente por el perfil de
toxicidad y preferencias de la enferma38-40.
Combinaciones sin platino en intervalo libre de platino
de 6-12 meses. Cuando el ILP se sitúa entre 6 y 12 meses
se puede contemplar la combinación sin platino trabectedi-
na-DLP, en base a los resultados del ensayo fase III OVA 301,
que mostraron un incremento de la SLP en el brazo de la
combinación frente a DLP en monoterapia. Los subanálisis
realizados en el subgrupo de pacientes con sensibilidad inter-
media (ILP de 6-12 meses) han permitido generar hipótesis
para nuevos ensayos clínicos. En esta subpoblación se obser-
vó no solo una mejoría de la SLP sino también de la SG (con
un incremento de la mediana de aproximadamente 6 meses).
Además, el tiempo hasta el siguiente tratamiento con platino
en las pacientes tratadas con la combinación fue claramente
superior, así como la SG desde la reintroducción de platino,
tras la progresión al fármaco del ensayo (con un incremento
de la mediana de aproximadamente 9 meses)41. Esta observa-
ción, junto a resultados de otros estudios de investigación
básica, generó la hipótesis de que los tumores previamente
tratados con trabectedina-DLP podrían aumentar su sensibi-
lidad a tratamientos posteriores con platino. Actualmente,
está abierto un ensayo fase III denominado INOVATYON
que compara la administración de trabectedina-DLP frente

a carboplatino-DLP, en pacientes con recaída y un ILP de
6-12 meses.
Recientemente se han comunicado los resultados del es-
tudio italiano MITO 8, en el que se comparaba un esquema
basado en platino frente a un esquema sin platino en pacien-
tes con recaídas e ILP 6-12 meses. En este estudio, en el que
el tratamiento sin platino elegido por los investigadores fue
en más del 90% DLP en monoterapia, el brazo de tratamien-
to con platino fue más eficaz. Por tanto, en pacientes con
ILP de 6-12 meses se deberá optar por una combinación de
platino o por la combinación trabecetedina-DLP. Las mono-
terapias sin platino se consideran opciones subóptimas.
Terapias dirigidas. En la recaída también han sido estudia-
dos los fármacos antiangiogénicos. Hay dos ensayos fase III
en recaída platino sensible (Oceans y GOG 213) que evalua-
ron el efecto de añadir bevacizumab a la quimioterapia y su
posterior mantenimiento. Los resultados fueron positivos en
ambos, consiguiéndose aumentar la SLP, pero al igual que
en los estudios en primera línea, sin beneficio en SG42. Beva-
cizumab fue aprobado para esta indicación con el esquema
de quimioterapia utilizado en el estudio Oceans (carboplati-
no-gemcitabina). Un estudio en marcha está evaluando la
eficacia de añadir bevacizumab a la quimioterapia de la recaí-
da «platino-sensible» en pacientes que ya recibieron bevaci-
zumab en la primera línea.
En cuanto a otros agentes antiangiogénicos, se han reali-
zado ensayos con trebananib y cediranib, el primero en re-
caídas tanto sensibles como resistentes (ILP menor de 12
meses), y el segundo en recaídas platinosensibles. Trebananib
mostró resultados positivos para SLP, pero poco relevantes
clínicamente, mientras que el estudio de cediranib impactó
tanto en SLP como en SG. Sin embargo, la importante toxi-
cidad asociada a cediranib, principalmente digestiva, ha he-
cho que de momento este fármaco no haya sido aprobado
para esta indicación.
Como se comentó previamente, existe un nuevo grupo
de fármacos que ha suscitado un enorme interés en el cáncer
de ovario, los inhibidores de PARP. Estos fármacos son espe-
cialmente eficaces en pacientes con cáncer de ovario asocia-
dos a mutaciones en los genes BRCA. Olaparib fue el primer
inhibidor de PARP aprobado en Europa para HGSC como
terapia de mantenimiento en pacientes con recaída platino-
sensible y mutación somática o germinal de BRCA, tras de-
mostrar un aumento muy significativo de la SLP (11 meses
frente a 4 meses, HR 0.18) y una tendencia positiva a un in-
cremento de la SG en un fase II aleatorizado43. En cuanto a
la toxicidad, las pacientes del brazo de olaparib tuvieron más
emesis, astenia y anemia, aunque la mayoría en grados 1-2.
Además, se ha descrito un discreto aumento de la incidencia
de síndrome mielodisplásico y leucemia mieloide aguda en
pacientes que realizaron tratamiento con olaparib (1,1%
frente a 0,6%). Recientemente, el promotor ha difundido
que los resultados del estudio fase III confirmatorio también
son positivos, pero aún no han sido comunicados con detalle.
Por tanto, se debería analizar la posible presencia de mu-
taciones germinales (y a ser posible somáticas) en toda recaí-
da platinosensible de pacientes con HGSC. Por otro lado, a
raíz de la observación de que entre un 30% y un 40% de las
CÁNCER DE OVARIO
pacientes con mutación en BRCA no tenían antecedentes fa-
miliares, el diagnóstico de cáncer de ovario de alto grado
(independientemente de los antecedentes familiares) ha pa-
sado a considerarse una nueva indicación para la determina-
ción de mutaciones en BRCA. Por ello, a toda paciente con
cáncer de ovario de alto grado se le debería ofrecer la posi-
bilidad de un asesoramiento genético y una determinación
de mutaciones germinales de BRCA desde el momento del
diagnóstico. Además, la determinación del status de BRCA
desde el inicio nos podrá ser de utilidad como factor pronós-
tico y de cara a una mejor selección de las posibles terapias
en caso de una recaída.
Los primeros resultados de un ensayo fase III con inhibi-
dor de PARP han sido publicados recientemente. Se trata del
estudio Nova, que comparaba la terapia de mantenimiento
con niraparib frente a placebo en la recaída platinosensible
del HGSC. Se observó que niraparib también incrementa la
SLP de manera muy relevante, aunque en este caso no solo
en pacientes con mutación germinal en genes BRCA, sino
también en pacientes sin mutación germinal BRCA pero con
tumores asociados a una deficiencia de recombinación ho-
móloga (HRD), e incluso en pacientes con tumores sin
HRD44. La toxicidad asociada a niraparib es principalmente
hematológica y astenia, y a diferencia de olaparib no se ha
descrito un incremento de incidencia de síndrome mielodis-
plásico/leucemia aguda. Están pendientes de comunicarse
los resultados de otro ensayo fase III con un inhibidor de
PARP (rucaparib) como tratamiento de mantenimiento, que
también está analizando la posibilidad de mejorar la selec-
ción de pacientes candidatas a estos fármacos con otra plata-
forma de HRD.
Recaída platinorresistente (menos de 6 meses)
Esta situación se asocia a un mal pronóstico, con una expec-
tativa de vida inferior a 10 meses. La cirugía habitualmente
no estará indicada en estas enfermas, y los distintos quimio-
terápicos utilizados obtienen una eficacia limitada, con tasas
de respuestas entre el 10 y el 20%. Los ensayos fase III rea-
lizados no han conseguido demostrar la superioridad de un
fármaco frente a otro, ni de la poliquimioterapia frente a la
monoquimioterapia, por lo que esta última debe ser la tera-
pia de elección. Existen varias opciones de tratamiento: pa-
clitaxel semanal, topotecán, DLP, gemcitabina o etopósido.
También tamoxifeno es considerado una opción, aunque las
respuestas suelen ser escasas y de corta duración.
Otro ensayo fase III reciente, también con bevacizumab,
de nuevo ha mostrado cómo su adición a la quimioterapia y
la continuación del tratamiento hasta la progresión aumenta
significativamente la SLP frente a la quimioterapia sola en
este grupo de enfermas de mal pronóstico45. Estos resultados
dieron lugar a la aprobación de bevacizumab para esta indi-
cación, además de la indicación de primera línea y recaída
platinosensible. En el análisis que se realizó en las tres cohor-
tes de tratamientos incluidos (paclitaxel semanal, DLP y to-
potecán) se observó que el beneficio que se obtenía con la
adición de bevacizumab a paclitaxel era clínicamente más
relevante que con los otros dos fármacos.
Los inhibidores de PARP también han sido estudiados en
la recaída con ILP menor de 6 meses, como tratamiento úni-
Medicine. 2017;12(34):2024-35 2033
ENFERMEDADES ONCOLÓGICAS (IV)
co. De hecho, olaparib está aprobado en EE. UU. en mono-
terapia para pacientes con mutación germinal en BRCA y
que hayan recibido tratamiento con 3 o más líneas de qui-
mioterapia, a diferencia de la indicación de mantenimiento
tras quimioterapia en la recaída platinosensible aprobada en
Europa. La diferente aprobación de EE. UU. se basa en el
Estudio 42, en el que se observó un 31% de respuestas y una
mediana de SLP de 7 meses en pacientes politratadas (con
una mediana de más de 4 líneas de tratamiento). Actualmen-
te hay ensayos clínicos fase III en marcha que están compa-
rando diversos inhibidores de PARP frente a quimioterapia
en esta situación.
Responsabilidades éticas
Protección de personas y animales. Los autores declaran
que para esta investigación no se han realizado experimentos
en seres humanos ni en animales.
Confidencialidad de los datos. Los autores declaran que en
este artículo no aparecen datos de pacientes.
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Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos
de pacientes.
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
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