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Las farmacopeas y el polimorfismo de fármacos: algunos ejemplos

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Viviana Dabbene Raul Badini


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Materias primas

Las farmacopeas y el polimorismo


de fármacos: algunos ejemplos
S. N. Farfan, V.G. Dabbene, R.G. Badini, S. N. Faudone
CEPROCOR, Centro de Excelencia en Productos y Procesos de
Córdoba, Gobierno de la Provincia de Córdoba, Sede Santa María de
Punilla, Provincia de Córdoba, Argentina

Introducción polimorismo, aun cuando la información no permita re-


Según Farmacopeas se entiende por Polimorismo a la construir la estructura del cristal. Las otras metodologías,
capacidad de un compuesto en estado sólido de existir en como análisis térmico, microscopías y espectroscopias, son
dos o más formas cristalinas que tienen la misma compo- complementarias y útiles para realizar una caracterización
sición química. Cuando en una monografía se indica que adicional de las formas polimóricas. [5]
la sustancia presenta polimorismo, convencionalmente se Como las farmacopeas tienen fuerza de ley en un país,
involucra: polimorismo cristalino, solvatos, hidratos, o for- las metodologías que incluyen en sus monografías son de
mas amorfas. [1-3] realización obligatoria, de este modo han tratado a lo largo
Para un mismo fármaco o excipiente, las distintas formas del tiempo de tener una mirada conservadora y cientíica
polimóricas tienen el mismo comportamiento cuando es- al mismo tiempo, incluyendo metodologías para el estudio
tán disueltas, pero en estado sólido sus propiedades físicas del polimorismo que sean accesibles y conirmatorias.
y/o químicas pueden ser ampliamente diferentes como En la Tabla A se presenta la evolución en la última déca-
por ejemplo forma y color de los cristales, punto de fusión, da de las técnicas codiicadas para la caracterización del
reactividad química, solubilidad aparente, velocidad de di- estado sólido, el polimorismo y el uso en particular de la
solución, presión de vapor, resistencia mecánica, propieda- DRX entre las farmacopeas más usadas en nuestro país: la
des supericiales, entre otras. Farmacopea Argentina (FA), la Farmacopea Británica (BP) y
Aproximadamente el 80% de los ingredientes farma- la Farmacopea Estadounidense (USP). [1-3]
céuticos activos (IFAs) son administrados a los pacientes La FA en su sexta edición correspondiente a 1978 sólo
en formas farmacéuticas sólidas tales como comprimi- incluía el punto de fusión y la identiicación por Espectros-
dos o tabletas, cápsulas, suspensiones, granulados, etc., copía de Absorción Infrarroja (FTIR).
por lo tanto características del estado sólido tales como el La séptima edición incluye entre los métodos generales
polimorismo, resultan relevantes debido al impacto que de análisis el <20> de análisis térmico e incorpora como
tienen al modiicar propiedades biofarmacéuticas como texto de información general el <1095> Polimorismo. Se
la estabilidad, la solubilidad y la velocidad de disolución. explican los aspectos termodinámicos, cómo se obtienen
Estas propiedades, a su vez, están directamente relacio- diferentes formas cristalinas y/o solvatos, las propiedades
nadas con la biodisponibilidad (BD) de los fármacos en el que se modiican y su impacto en las materias primas y
organismo humano y consecuentemente, con su actividad productos terminados, indicando inalmente las técnicas
terapéutica. [4] empleadas en el análisis de polimorismo. Se menciona
En nuestro país, los medicamentos genéricos en formas en primer lugar DRX (polvo y monocristal) y luego al aná-
farmacéuticas sólidas deben demostrar equivalencia in vi- lisis térmico, microcalorimetría, análisis de humedad de
tro. En algunos casos, especialmente para fármacos poco absorción, punto de fusión, microscopía óptica y electró-
solubles en agua, con problemas de absorción, y/o consi- nica, resonancia magnética nuclear de estado sólido, FTIR,
derados de alto riesgo terapéutico, se exigen, además es- espectrometría Raman, medición de solubilidad y veloci-
tudios de bioequivalencia (BE). dad de disolución intrínseca (VDI) y medición de densidad.
Por lo expuesto anteriormente resulta fundamental es- Se señala que a menudo es indispensable usar varias de
tudiar la presencia de polimorfos en un fármaco. ellas para una tipiicación. Se destaca, además, que para
La Food and Drug Administration (FDA), en su guía para los hidratos y solvatos son recomendables las técnicas de
aprobar nuevos fármacos para la industria farmacéutica calorimetría diferencial de barrido, termomicroscopía y ter-
(ANDA 2007), menciona que existen numerosos métodos mogravimetría (TG) combinadas con mediciones de solubi-
para caracterizar polimorfos, pero considera que la eviden- lidad, VDI y DRX.
cia deinitiva de polimorismo se establece por Difracción La determinación de cristalinidad no está incluida como
de Rayos X (DRX) de monocristal mediante la demostración capítulo general, pero si está codiicada en cada monogra-
de estructuras no equivalentes. La DRX de polvo también fía en particular donde se considere necesaria.
se puede utilizar para proporcionar prueba inequívoca de En sus aproximadamente 490 monografías, sólo para 66

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Materias primas

Tabla A: Información de Farmacopeas en el tiempo

FA BP USP

Pasado Punto de fusión Punto de fusión Punto de fusión


-- Cristalinidad Cristalinidad
-- Análisis térmico Análisis térmico
FTIR FTIR- Raman FTIR - Raman
-- -- DRX
-- -- VDI
-- Polimorismo --

Incorpora- Cristalinidad Caracterización de sólidos cristali- Caracterización de sólidos cristali-


ciones de los Análisis térmico nos y parcialmente cristalinos por nos y parcialmente cristalinos por
últimos años Polimorismo DRX de polvo DRX de polvo
VDI

Monografías (490): Monografías (3400): 180 “presen- Monografías (4700)


66 presenta polimorismo ta polimorismo
Identiicación DRX: 1 Identiicación DRX: 8

materias primas incluye la frase presenta polimorismo , polimorismo de IFAs desde el punto de vista de su inclu-
no codiica el ensayo por DRX, aunque en la mayoría de sión como especiicación de farmacopea. Para ello se pre-
ellas indica la identiicación por absorción infrarroja <460> sentan algunos ejemplos de IFAs que intentan demostrar
en fase sólida o en suspensión. esta premisa.
La BP desde hace más de una década tiene incorporado
un apéndice ”I.F.) donde explica el polimorismo. El capitulo Parte experimental
<1095> de polimorismo de FA está inspirado en este apén- Como parte de este trabajo se estudiaron los patrones
dice de la BP. de difracción de materias primas de azitromicina (AZM),
En la BP 2013 se advierte que presentan polimorismo clopidogrel bisulfato (CPG), nevirapina (NVP), atorvastatina
aproximadamente 180 materias primas de las 3400 codi- cálcica (ATOR), y mebendazol (MBZ).
icadas, y sólo en una monografía se codiica la DRX para Se emplearon materias primas comerciales del mercado
identiicar al hidrato presente. argentino grado farmacopea, y se compararon con sustan-
Por otra parte, la USP no posee un capítulo general sobre cias de referencia FA (SR-FA), BP (SR-BP) y USP (SR-USP), e
polimorismo similar a FA y BP. En ella se encuentra infor- información de Bases de Datos Powder Difraction File y
mación parcial y muy dispersa en: Tablas de Referencia / Cambridge Structural Database.
Descripción y Solubilidad (para 10 materias primas indica Se utilizó un difractómetro Bruker D8 Advance con ánodo
que presentan polimorismo); dentro de algunas mono- de cobre y monocromador de graito para haz difractado.
grafías particulares, en el ítem Intervalo de Fusión (“puede
existir también como una modiicación polimórica… ); y Desarrollo
se codiica la identiicación por DRX sólo para 8 materias AZM es un antibiótico de la familia de los macrólidos
primas, entre ellas carbamazepina, palmitato de cloranfe- empleado, entre otras, en el tratamiento de infecciones
nicol, indometacina, ritonavir, etc. de las vías aéreas en adultos y en pacientes pediátricos. Es
La USP incluye el capítulo de información general <1087> un polvo blanco cristalino, muy poco soluble en agua. Este
de Disolución Intrínseca Aparente como indicativo de la IFA se encuentra en el listado del anexo I de la Disposición
solubilidad aparente de los fármacos y del efecto del poli- ANMAT Nº 4788/12 de fármacos con exigencia de demos-
morismo, mientras que la BP menciona la VDI como parte tración de BE.
del apéndice XII B. como anexo de recomendaciones del La FA menciona las formas anhidra y dihidrato, aunque
ensayo de disolución. codiica el dihidrato, indica la realización del ensayo de
Desde hace más de una década, la BP y la USP incluyen la cristalinidad y el límite de aceptación para el contenido de
mayoría de las técnicas para la caracterización del estado agua es de 4-5% mediante la determinación por la técnica
sólido. volumétrica de Karl Fischer ”KF). La identiicación se realiza
A partir del año 2010, como resultado de un proceso de por FTIR en forma sólida frente a la SR-FA (aún no dispo-
armonización, ambas farmacopeas incorporaron el capítu- nible).
lo de Caracterización de sólidos cristalinos y parcialmente La BP codiica el monohidrato y el dihidrato, incluye para
cristalinos por DRX del polvo. Este texto reemplazó al an- el contenido de agua un límite entre 1,8-6,5 % que abarca
terior de <941> DRX en USP. En la BP, el apéndice XVII Q los diferentes hidratos. La identiicación se realiza por FTIR,
representa la incorporación de la técnica de DRX. al igual que en USP, pero se disuelven la muestra y la SR
El objetivo de este trabajo es establecer y destacar la en un solvente (cloruro de metileno en BP y metanol en
importancia de la DRX de polvo, para la determinación del USP) si hay diferencias entre los espectros, se evapora y se

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adquieren nuevamente los mismos. Cabe mencionar que técnico. [7] Este IFA también se encuentra incluido en la
este procedimiento elimina la forma cristalina inicial. Disposición ANMAT Nº 4788/12.
La USP es la farmacopea más descriptiva respecto de Respecto del abordaje de las farmacopeas sobre este
las diferentes formas sólidas de AZM, esto constituye un IFA, la FA no lo codiica, la BP dice que presenta polimoris-
aporte importante para los formuladores de la industria. mo, pero en la identiicación por FTIR, si existen diferencias
El contenido de agua se determina por KF, el límite esta- entre los espectros de la muestra y la SR-BP recomienda
blecido es de no más de 2,0% para la forma anhidra, un solubilizar, evaporar y volver a adquirir los espectros. De
rango entre 1,8-4,0 % para el monohidrato y entre 4,0-5,0 esta forma se eliminan completamente las características
% para el dihidrato. La USP aclara que cuando la materia distintivas del estado sólido, perdiéndose la información
prima está rotulada como monohidrato y su contenido de sobre polimorismo que pudiese brindar la FTIR al respec-
agua por KF arroja un resultado entre 4,0 – 6,5% debe rea- to. En cambio la USP lo identiica por FTIR directamente
lizarse la pérdida por secado empleando TG. El criterio de desde el sólido por comparación con la SR-USP, conservan-
aceptación para este caso es: no menos de 4,5% para la do la forma cristalina original.
pérdida de peso que se produce entre temperatura am- Las materias primas del mercado que hemos analizado
biente y el punto de inlexión, el cual se observa en la curva fueron identiicadas como forma I y/o como forma II.
TG a aproximadamente 70ºC y 1,8-2,6% entre los puntos de
inlexión a aprox. 70 y 130ºC.
La Figura 1 muestra los patrones de DRX obtenidos para Figura 2: Patrones DRX de formas de CPG
la forma amorfa, el monohidrato y el dihidrato de AZM. Se-
gún nuestra experiencia [6], la forma amorfa de AZM es la
que mostró mayor VDI respecto del monohidrato, y a su
vez, la de éste fue mayor que la del dihidrato.
La mayoría de las materias primas del mercado argenti-
no determinadas resultaron coincidentes con AZM dihidra-
to, aunque también se encontró monohidrato.

Figura 1: Patrones DRX de diferentes formas de AZM

NVP es un antirretroviral, es inhibidor de la transcripta-


sa reversa no análogo de los nucleósidos, empleado en el
tratamiento de la infección por VIH tipo 1 y de sida, y es
prácticamente insoluble en agua. Se encuentra incluido en
la Disposición ANMAT Nº 3311/01 sobre exigencia de estu-
dios de BE para antirretrovirales. Es administrado oralmen-
te en forma de comprimidos conteniendo la forma anhidra
y como suspensión oral conteniendo el hemihidrato. Los
patrones de difracción de ambas formas se muestran en
la Figura 3. Adicionalmente, se reportaron dos polimorfos
y varios solvatos. [8]
La monografía de este IFA no se encuentra en FA. La BP
incluye solamente la forma anhidra y la identiica compa-
El CPG se emplea como antiagregante plaquetario, es rándola con la SR-BP por FTIR.
un fármaco soluble en agua solamente a pHs ácidos, no La USP codiica tanto la forma anhidra como el hemi-
es soluble al pH isiológico. Se conoce que CPG puede cris- hidrato, dando más información a los formuladores. La
talizar en 6 formas polimóricas, aunque en la industria identiicación se realiza por FTIR en estado sólido, con la
farmacéutica solamente se han empleado las formas I y/o recomendación de que las muestras no sean secadas pre-
II, cuyos patrones de DRX se muestran en la Figura 2. La viamente. Para el contenido de agua por KF establece un
estabilidad relativa de ambas formas es bastante similar, límite de no más de un 0,2% para la forma anhidra y un
aunque la forma II es más compacta y presenta menor rango entre 3,1-3,9% para el hemihidrato.
tendencia a cargarse electrostáticamente que la forma I, Según bibliografía, la VDI de la forma anhidra es mayor
lo cual la hace más apropiada desde el aspecto farmaco- que la del hemihidrato. [9]

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Materias primas

Figura 3: Patrones DRX de formas de NVP Figura 4: Patrones DRX de formas de ATOR

Las materias primas analizadas resultaron ser forma Figura 5: Patrones DRX de polimorfos de MBZ
anhidra.
ATOR es un hipolipemiante muy indicado en terapéu-
tica para el tratamiento de los niveles altos de colesterol.
Se usa para disminuir el riesgo de un ataque cardíaco y un
accidente cerebrovascular. Es muy poco soluble en agua.
Además, se encuentra incluido en la Disposición ANMAT Nº
4788/12.
Se han obtenido un gran número de formas sólidas cris-
talinas (anhidras, hidratos, solvatos, etc.) y diferentes for-
mas amorfas. [10]
La FA no la codiica. La BP codiica el trihidrato y señala
que presenta polimorismo. Indica realizar la identiicación
por FTIR, recristalizando la muestra y la SR-BP, en caso de
obtener diferencias en los espectros.
La USP 38 codiica varias formas sólidas para ser tenidas
en cuenta en la caliicación de proveedores de la industria
farmacéutica, entre ellas la forma anhidra y el trihidra-
to, e introduce un solvato de propilenglicol. Emplea FTIR
para identiicar incorporando la indicación de recristalizar consecuencia, en su acción terapéutica. El polimorfo A es
la muestra y la SR-USP en metanol en caso de observar considerado prácticamente inactivo debido a su escasa so-
diferencias en los espectros. Además, se adecua el crite- lubilidad acuosa y su uso es desaconsejado. El polimorfo C
rio de aceptación para el ensayo de contenido de agua es el preferido para uso terapéutico. [11]
de modo de contemplar cada forma, indicada mediante El MBZ se encuentra codiicado en FA, se indica que pre-
un rotulado especíico, estableciendo límites de 3,5-5,5% senta polimorismo, y se realiza la identiicación por FTIR,
para el trihidrato, no más de 6% para la forma amorfa o la considerando que si se observan diferencias en los espec-
forma semicristalina, y no más del 1% para el solvato de tros, se recristalice la muestra y la SR-FA. Esto es apto para
propilenglicol. la identiicación del IFA pero borra la información sobre el
La Figura 4 muestra los patrones de difracción de la for- polimorfo analizado.
ma amorfa y de la forma cristalina del trihidrato. Las mate- La BP también menciona que presenta polimorismo
rias primas del mercado argentino determinadas mostra- y acertadamente utiliza como criterio de aceptación la
ron ser trihidrato de ATOR denominados forma I. comparación de los espectros IR en estado sólido entre la
MBZ es un antiparasitario (antihelmíntico) de amplio es- muestra y el espectro de referencia BP, el cual corresponde
pectro muy usado en los programas de atención primaria al del polimorfo C de MBZ.
de salud para el tratamiento de las parasitosis más comu- La USP especiica la que la identiicación se realice por
nes en nuestro país. Este fármaco, muy poco soluble en FTIR en estado sólido mediante comparación con SR-USP.
agua, presenta tres formas polimóricas anhidras deno- En las materias primas analizadas en nuestro laborato-
minadas A, B y C ”Figura 5). Estos polimorfos son signii- rio durante el período 2003-2007 se detectó que la mayor
cativamente diferentes en su solubilidad, toxicidad y, por proporción correspondió al polimorfo A, una pequeña can-

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tidad al polimorfo C y el resto a mezcla de ambos. Mientras técnica confirmatoria de polimorfismo farmacéutico
que en los últimos años se observó un incremento en las dejando atrás su uso sólo para investigación. Se han
PXHVWUDV LGHQWLȴFDGDV FRPR 0%= SROLPRUIR & GHWHFW£Q- incluido capítulos en Farmacopeas como BP y USP que
dose sólo algunas muestras conteniendo polimorfo A en señalan a la DRX de polvos como técnica de referencia
baja proporción. para la caracterización de sólidos cristalinos y parcial-
mente cristalinos.
Conclusiones Como conclusión de nuestro trabajo sugerimos que
Las farmacopeas son conservadoras a la hora de incluir FA, además de señalar los fármacos que presentan po-
en sus monografías técnicas analíticas de alto costo de OLPRUȴVPRGHEHU¯DFRQVLGHUDULQFOXLUHQWUHORVHQVD\RV
equipamiento como puede ser la DRX de polvos, sin em- GH LGHQWLȴFDFLµQ DO SDWUµQ GH '5; GH OD PXHVWUD FRP-
bargo, en muchas circunstancias el uso apropiado de la parado con el de la SR-FA, especialmente para fármacos
PLVPDDVHJXUDODFRUUHFWDLGHQWLȴFDFLµQGHOΖ)$\DGHP£V poco solubles en agua, como MBZ, y para aquéllos con
ahorra tiempo de análisis. exigencia de determinación de BE, como son ATOR, CPG
La DRX ha crecido y se ha fortalecido como única y NVP, entre otros. Q

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Silvia N. Farfán, Lic. en Química Farmacéutica y Bioquímica de la Raúl G. Badini: Lic. en Fisicoquímica y Dr. en Cs. Químicas egresado
Universidad Nacional de Córdoba (UNC). Hace 15 años que trabaja de la UNC. Director Científico a cargo de la Gerencia de investigación
en el Laboratorio de Análisis Farmacéutico - Programa Medica- y Desarrollo de CEPROCOR. Ha sido docente universitario, dirigido
mentos. trabajos finales de grado y tesis de maestría y doctorado. Ha dirigido
Es Coordinadora del Proyecto de Biodisponibilidad y Bioequivalencia becarios y residentes.
(BD/BE) del Centro de Excelencia en Productos y Procesos de Córdo- Ha publicado trabajos en revistas nacionales e internacionales y rea-
ba (CEPROCOR). Tiene formación en biofarmacia y ha realizado estadías de entrenamiento lizado presentaciones en congresos, en áreas como espectroscopía
en un Centro de BD/BE de Brasil. Tiene experiencia en asesoramiento y servicios para analítica, quimiometría, láseres, cinética química, transferencia de energía, desarrollo de
empresas del área farmacéutica. métodos y materiales. Desde los inicios del funcionamiento de CEPROCOR, en 1996, ha
Ha publicado trabajos en revistas internacionales con referato. Ha presentado trabajos desarrollado el laboratorio de Espectroquímica, orientado al desarrollo de métodos y su
en Congresos Nacionales e Internacionales y participado en proyectos de investigación aplicación en diversas áreas: forense, toxicología, alimentos, medicamentos y materiales,
relacionados a Equivalencia in Vitro de fármacos. con fuerte énfasis en la asistencia y cooperación con otras unidades del Centro. Ha dirigido
grupos de trabajo y proyectos de investigación en áreas de aplicación de conocimientos
Viviana G. Dabbene: Farmacéutica y Dra. en Cs. Químicas egresada con impacto en la atención y solución de problemas del medio.
de la UNC. Profesional Científico y Tecnológico Principal y Coordina-
dor del Programa Medicamentos de CEPROCOR. Responsable de Sonia N. Faudone: Magister en Ciencias Químicas (2009), y Licen-
servicios tecnológicos y de proyectos de desarrollo e investigación ciada en Ciencias Químicas de la UNC (2000). Hace 15 años que
sobre diferentes metodologías analíticas aplicables a materias pri- trabaja en el Laboratorio de Difracción de Rayos X, Unidad Estudios
mas y medicamentos. Es docente de Farmacología del Instituto Uni- Físicos, y en el Programa Medicamentos de CEPROCOR. Es especia-
versitario de Ciencias Biomédicas de Córdoba. Fue docente de la UNC en las asignaturas lista en Polimorfismo, utilizando principalmente difracción de rayos X
de Análisis Farmacéutico y Química General y Aplicada. y complementando su experiencia con técnicas espectroscópicas,
Es miembro de la subcomisión de Farmacopea de excipientes, colorantes y aditivos. Tiene microscópicas, calorimétricas, etc. Realiza tareas de asesoramiento y servicios para em-
más de 20 años de experiencia en Desarrollo de metodologías analíticas, sistemas de presas del área farmacéutica sobre Polimorfismo en Fármacos. Es responsable técnico de
gestión y aseguramiento de calidad y estabilidad de medicamentos. ensayos por Difracción de Rayos X y Velocidad de Disolución Intrínseca.
Su producción científica incluye publicaciones en diferentes revistas con referato y nume- Ha publicado 11 trabajos en revistas internacionales con referato, más de 60 presentacio-
rosas presentaciones en congresos nacionales e internacionales. Ha organizado y dictado nes a Congresos Nacionales e Internacionales y participado en numerosos proyectos de
cursos de posgrado y conferencias. investigación relacionados al Estado Sólido y Equivalencia in Vitro de fármacos.
sfaudone@ceprocor.uncor.edu

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