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ADRENÉRGICO : RECAPITULACIÓN ANGINA DE PECHO Tema 20

Una oportunidad integrativa:

(angor pectoris)

Fisiopatología
de la angina de
pecho y
oportunidades
terapéuticas
ADRENÉRGICO : RECAPITULACIÓN ANGINA DE PECHO Tema 20

• I.M.P, 63 años y 72 kilos de peso, abuela activa


con varios nietos y buena salud. Ayer
haciendo arreglos en la casa y el jardín,
terminó más cansada que lo habitual. Al día
siguiente continuó con sus trabajos de
jardinería plantando en tierra unas plantas que
tenía en maceteros. Sintió un dolor “como un
peso sobre el pecho” que duró 2 a 3 minutos.

• Quedó intranquila, nunca había sentido algo así. Asustada por este
dolor, consultó esa misma tarde con un cardiólogo, quien la
tranquilizó. Su presión arterial y su ECG eran normales. No hay
antecedentes familiares de hipertensión arterial ni enfermedad
cardiaca crónica.
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Posibles causas y diagnósticos de IMP:

• Dolor por posible desgarro de la musculatura


toráxica
• Exceso de trabajo, estrés, fuerzas mal aplicadas
• Crisis de angustia acompañada de elementos
sicóticos, paciente hipocondríaco.

• Inicio de una enfermedad coronaria


• Pre-infarto al miocardio
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Suponiendo que sea el


comienzo de una
enfermedad coronaria,
la demanda de oxígeno
causada por el ejercicio
físico no es
adecuadamente
compensada.
Posibles causas:
 Alteración de la circulación coronaria (placa, trombos, vaso
constricción, espasmo coronario, etc)
 Falla respiratoria (?)

La isquemia cardiaca se asocia a dolor. Investigue por qué. Es posible que


disminuya la fosforilación oxidativa, acidificando del medio, activando
nociceptores sensibles al pH (canal TRPV-I).
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Mecanismos básicos para dilatar el


músculo liso vascular
• GMPC a) Activa la PKG, que permite aumentar el
secuestro de calcio en el retículo
b) Previene la unión de actina y miosina

a) Activa PKA, aumentando el calcio reticular


• AMPC
b) Inactiva la miosina quinasa, disminuyendo
la unión actina-miosina

• Ca2++i Necesario para activar la troponina y la quinasa


que activa la miosina

• permeabilidad Abrir canales de K+


del K+
• Otros mecanismos
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Receptor de membrana

Secuestro de
calcio reticular

El endotelio vascular juega un rol preponderante en la regulación de la resistencia


periférica. Inicialmente se descubrió el rol del sistema simpático, luego los
péptidos (angiotensina, bradicinina, endotelina) adquieren gran importancia. A
comienzos del siglo XXI le asignamos al endotelio un rol protagónico en la
mantención de la resistencia periférica.
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Estrategias clínicas: Uso de vasodilatadores para


aumentar el flujo de sangre al miocardio, disminuir el
trabajo y por ende el gasto cardiaco, reduciendo la
precarga.
Oportunidades clínicas:
a) Vasodilatadores: Nitritos / nitratos (donantes de NO)
Antagonistas de canales de calcio

b) Disminuir el trabajo cardíaco: Bloqueadores β-adrenérgicos

Estas drogas se caracterizan porque disminuyen los requisitos de oxígeno al


disminuir la resistencia vascular periférica, el débito cardiaco o ambos. Por esta
razón son la estrategia preferente en el tratamiento de enfermos anginosos.
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Los nitro-dilatadores orgánicos

nitroglicerina

isosorbide

Historia de la medicina: Alfred Nobel descubrió el poder


detonante de la nitroglicerina, e hizo su fortuna en la
industria de la pólvora. El era anginoso y no se benefició
Nitrito amilo
de su efecto terapéutico.
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Mecanismo vasodilatador de los nitritos y nitratos


incluyendo el nitroprusiato
Todos los nitritos/nitratos usados como
vasodilatadores son donantes de óxido
nítrico (NO) in situ. Es decir, estas
drogas se transforman en el organismo,
enzimáticamente, en forma muy rápida
dando origen a NO. Éste, que es un
radical libre, se une a sustancias
paramagnéticas, como el grupo Fe++ del
grupo heme de la guanilato ciclasa
soluble. Esta unión produce la
activación de esta enzima, lo que
incrementa notablemente los niveles de
GMPC, uno de los mecanismos más
poderosos que regulan la miosina
quinasa y el mecanismo de transporte
de Ca++ al retículo. Este conjunto de
mecanismos inician una poderosa
vasodilatación.
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Síntesis de NO
a) Mecanismos
endógenos b) A partir de drogas

Nitroglicerina
NO
Nitroprusiato

c) Mala combustión de motores:


el NO es un contaminante
ambiental responsable, en
parte del síndrome del “rojo
del ojo”
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Síntesis endógena y exógena de óxido nítrico

Síntesis
A partir
de
drogas

Síntesis
Endógena
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Farmacocinética y vías de administración de


nitroglicerinas y derivados

Los nitritos / nitratos orgánicos


tienen una nula biodisponibilidad
oral. El hígado contiene una nitrato
reductasa que actúa
secuencialmente sobre cada uno de
los grupos nitratos de estos
compuestos inactivándolos. Por esta
razón la biodisponibilidad oral de
los nitratos es de aproximadamente
10-20%. Por ello se prefiere la
administración sublingual que evita
el primer paso hepático; está vía
produce una importante absorción
de nitritos que alcanzan
concentraciones “peak” plasmáticas
a los pocos minutos
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Formas de presentación farmacéuticas


1) Tabletas sublinguales, sublinguales de liberación sostenida

2) Oral

3) Aerosol (bucal/sublingual)

4) Parches transdérmicos
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Farmacodinamia:
Varios mecanismos explican la acción terapéutica de los nitro dilatadores
en la diferentes formas de angina (esfuerzo, inestable y la variante por
vasoespasmo)
1) Aumento del flujo a zonas isquémicas del miocardio
2) Disminución del retorno venoso
3) Disminución del volumen intracardíaco
Ésto hace proponer que el efecto beneficioso de los nitro dilatadores en
la angina de esfuerzo, por ejemplo, se correlaciona mejor con la
disminución del trabajo cardíaco y por lo tanto con la menor demanda
de oxígeno al miocardio, independiente que también mejora el flujo de
la red coronaria.

Nitroglicerina intracoronaria, endovenosa o sublingual aumenta el calibre de la red


coronaria, y disminuye la resistencia coronaria. Sin embargo en la angina de
esfuerzo predomina el efecto de disminuir la demanda de oxígeno cardíaco. En la
angina causada por espasmo coronario (variante) el efecto terapéutico se debe en
cambio a la acción sobre los vasos coronarios.
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Además de los
efectos
sistémicos de los
nitro dilatadores,
existe un efecto
basal sobre la
zona isquémica,
que se explica
por la
vasodilatación
local.
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Antagonistas canales de calcio


Estudios para optimizar la acción vasodilatadora y antiespasmódica de la
papaverina originaron al verapamil y derivados. Posteriormente se
descubrieron las dihidropiridinas, cuya droga prototipo es el nifedipino, el
primer antagonista de los canales de calcio usado en el tratamiento de la
angina.

Nifedipino Verapamil
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El canal de calcio más abundante del músculo liso y cardiaco es el tipo L.


Aunque a la fecha aún no se conocen en detalle molecular el mecanismo de
acción de las drogas que interactúan con este canal, se piensa que el canal
tipo L contiene varios sitios específicos diferentes para unir en forma
separada a las dihidropiridinas (nifedipino y análogos estructurales) del
verapamil / diltiazem. Estos sitios de unión aparecen estar relativamente
cerca y son modificadas mutuamente .
La unión de los antagonistas del canal actúan más eficientemente con el
canal despolarizado, disminuyendo el influjo de calcio causando la relajación
del músculo liso vascular.
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El efecto vascular de nifedipino y congéneres parece ser


relativamente específico para el músculo liso vascular.
Sólo a concentraciones muy altas se observa depresión
del músculo cardiaco con nifedipino, en cambio es
común observar cardio – depresión con verapamil /
diltiazem y derivados
La exacerbación de la caída de la resistencia periférica
es uno de los riesgos de la acción del nifedipino, unido a
una muy significativa depresión cardiaca por bloqueo
muy masivo de los canales de calcio del tipo L.

En la angina, la caída de la resistencia periférica (por


vasodilatación arterial y venosa) unida a una disminución del
consumo de oxígeno, disminuye la demanda metabólica al
miocardio, y es la razón de su uso en esta patología.
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Antagonistas β-adrenérgicos
El éxito de la terapia anti-anginosa con β –
bloqueadores se relaciona con su efecto
hemodinámico (disminución del crono e
inotropismo cardiaco) que disminuye el
consumo de oxígeno cardiaco tanto en reposo
como en ejercicio. La disminución de la
frecuencia cardiaca se asocia a un aumento del
tiempo de perfusión diastólica, lo que aumenta
la perfusión y oxigenación cardiaca. Se piensa
además que estas drogas favorecen la
redistribución del flujo coronario al miocardio.
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Atención a este caso clínico


Nueve enfermos con severa enfermedad coronaria que se tratan con metoprolol
se monitorizaron a través de un “Holter” y se comparan con pacientes sin esta
patología.

Saque conclusiones…
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Uso combinado de nitritos y antagonistas β-


adrenérgicos, una oportunidad de sinergismo

Tanto el metoprolol como el propanolol están disponibles como tabletas de


uso oral corrientes y como tabletas de liberación sostenida (retard).
Explique las oportunidades de uso de estas tableta en el caso de estos dos
bloqueadores β-adrenérgicos.
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En resumen:

La integración de conceptos, el
conocimiento de la fisiopatología y la
oportunidad de usar drogas con variados
mecanismos de acción y de diferentes
formulaciones permiten hoy controlar
razonablemente el curso de la
enfermedad coronaria.