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MEDCLI-4647; No. of Pages 8 ARTICLE IN PRESS


Med Clin (Barc). 2018;xxx(xx):xxx–xxx

www.elsevier.es/medicinaclinica

Revisión

Antígeno carbohidrato 125 en insuficiencia cardiaca. Nueva era en la


monitorización y control del tratamiento
Pau Llàcer a,∗ , Antoni Bayés-Genís b,c,d y Julio Núñez d,e
a
Servicio de Medicina Interna, Hospital de Manises, Valencia, España
b
Instituto del Corazón, Hospital Universitari Germans Trias i Pujol, Badalona, España
c
Departamento de Medicina, Universidad Autónoma de Barcelona, Barcelona, España
d
CIBER Cardiovascular, Madrid, España
e
Servicio de Cardiología, Hospital Clínico Universitario, INCLIVA, Universitat de València, Valencia, España

información del artículo r e s u m e n

Historia del artículo: Asistimos en los últimos años a un gran interés en la búsqueda de nuevos biomarcadores en la insuficiencia
Recibido el 27 de junio de 2018 cardiaca (IC); fundamentalmente, en el ámbito del diagnóstico, pronóstico, monitorización y como guía
Aceptado el 31 de agosto de 2018 terapéutica. Sin embargo, la mayoría de ellos no cumplen los criterios requeridos para ser utilizados en
On-line el xxx
la práctica clínica diaria.
El antígeno carbohidrato 125 (CA 125) es el anticuerpo de la glucoproteína mucina 16 (MUC16) y su uso
Palabras clave: se ha restringido a la monitorización terapéutica del cáncer de ovario. Sin embargo, se ha constatado su
Antígeno carbohidrato 125
elevación en otros procesos no tumorales como la IC. En este último contexto, el CA 125 es sintetizado por
Pronóstico
Monitorización terapéutica
las células serosas epiteliales en respuesta a la congestión o estímulos inflamatorios. En los últimos años
Guía terapéutica son numerosas las publicaciones que señalan que las concentraciones plasmáticas de esta glucoproteína
Insuficiencia cardiaca podrían ser de utilidad como marcador biológico en IC. La concentración de CA 125 se correlaciona con
Biomarcadores parámetros clínicos, hemodinámicos y ecocardiográficos relacionados con la gravedad de la enfermedad
y se ha demostrado que se asocia de forma independiente con la mortalidad o el reingreso por IC. Desde la
perspectiva clínica, el CA 125 ofrece información del grado de congestión extravascular presente en la IC.
La evidencia reciente muestra de manera constante que su cinética tras un ingreso por descompensación
ofrece una excelente capacidad predictiva para episodios adversos y para guiar el tratamiento, fundamen-
talmente diurético. Estas cualidades hacen de este un candidato ideal para su uso en la monitorización
evolutiva y como guía del tratamiento depletivo en IC.
© 2018 Elsevier España, S.L.U. Todos los derechos reservados.

Carbohydrate antigen 125 in heart failure. New era in the monitoring and
control of treatment

a b s t r a c t

Keywords: In recent years, we have seen a great interest in the search for new biomarkers in heart failure (HF),
Carbohydrate antigen 125 fundamentally in the field of diagnosis, prognosis, monitoring and as a therapeutic guide. However, most
Prognosis of them do not meet the required criteria for daily clinical practice.
Therapeutic monitoring
The carbohydrate antigen 125 (CA 125) is the mucin 16 glycoprotein (MUC16) antibody, and its use has
Therapeutic guide
been restricted to the therapeutic monitoring of ovarian cancer; however, its elevation is confirmed in
Heart failure
Biomarker other non-tumour processes such as HF. In this last scenario, CA 125 is synthesised by serous epithelial
cells in response to congestion and/or inflammatory stimuli. In recent years, increasing evidence has
emerged suggesting that plasma levels of this glycoprotein could be useful as a biomarker in HF. CA 125
levels correlate with clinical, haemodynamic and echocardiographic parameters related to the severity of
the disease, as well as being independently associated with mortality or readmission due to HF. From the

∗ Autor para correspondencia.


Correo electrónico: paullacer@hotmail.com (P. Llàcer).

https://doi.org/10.1016/j.medcli.2018.08.020
0025-7753/© 2018 Elsevier España, S.L.U. Todos los derechos reservados.

Cómo citar este artículo: Llàcer P, et al. Antígeno carbohidrato 125 en insuficiencia cardiaca. Nueva era en la monitorización y control
del tratamiento. Med Clin (Barc). 2018. https://doi.org/10.1016/j.medcli.2018.08.020
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clinical perspective, CA 125 provides information on the degree of extravascular congestion present in
HF. Recent evidence consistently shows that its kinetics after admission due to decompensation offer an
excellent predictive capacity for adverse events and to guide treatment, mainly diuretic. These qualities
make it an ideal candidate for use in evolutionary monitoring and to guide depletive treatment in HF.
© 2018 Elsevier España, S.L.U. All rights reserved.

Introducción que es sintetizado por células serosas en respuesta a la presencia


de derrames serosos11-14 o a estímulos proinflamatorios15 .
La insuficiencia cardiaca (IC) constituye un problema de salud
pública1 . Este síndrome se caracteriza por frecuentes y repeti-
Sobrecarga hídrica
dos episodios de descompensación clínica que condicionan una
Nagele, en el año 1999, fue el primer autor que mencionó la
elevada morbimortalidad y un elevado consumo de recursos
relación existente entre la concentración plasmática de CA 125 y
asistenciales1-3 .
pacientes con IC —en particular, en pacientes que iban a recibir un
Existe un gran interés en la búsqueda de nuevos biomarcadores
trasplante cardiaco—: una correlación positiva y significativa con
que nos ayuden en el abordaje de este síndrome, fundamental-
la presión arterial pulmonar sistólica. Curiosamente, estos autores
mente en el ámbito del diagnóstico, pronóstico, monitorización y
también mostraron como la concentración volvía a la normali-
como guía terapéutica.
dad en la mayoría de los pacientes una vez recibido el trasplante
En los últimos años son numerosas las publicaciones respecto
cardiaco16 .
al papel de nuevas moléculas como posibles biomarcadores en
En el año 2003, se describió una asociación positiva entre la
IC4-6 . No obstante, la mayoría de ellas no cumplen actualmente las
concentración plasmática del CA 125 y la presencia de sobre-
condiciones requeridas para su uso en la práctica clínica diaria4-6 .
carga hídrica, como derrames serosos y edema periférico11,17,18 .
Documentos recientes han definido las condiciones necesarias para
Turk et al., en un estudio de casos y controles, observaron que
respaldar la utilidad clínica de un nuevo biomarcador5-7 . A modo
los pacientes con insuficiencia cardiaca crónica (ICC) y derrame
de resumen: a) la calidad de la prueba de laboratorio (fácilmente
pleural presentaban concentraciones de CA 125 hasta 3 veces supe-
medible en un corto período de tiempo, métodos estandarizados
riores al grupo de pacientes con ICC sin derrame pleural, y hasta
ampliamente disponibles y a coste razonable); b) el biomarcador
12 veces por encima en los pacientes del grupo control sin ICC
debe reflejar un proceso fisiopatológico fundamental involucrado
(100,0 ±129,4 frente a 36,5 ± 35,5 frente a 8,9 ± 6,1; p < 0,005)11 .
en la patogénesis y progresión de la enfermedad; c) debe propor-
Después, Núñez et al.19 mostraron, en una cohorte no seleccionada
cionar información clínicamente útil y una estimación precisa del
de 565 de pacientes ingresados por insuficiencia cardiaca aguda
pronóstico; d) la información proporcionada por este biomarca-
(ICA), que la concentración plasmática de CA 125 fue 7 veces mayor
dor debe ser adicional a la aportada por otros datos clínicos y otros
en comparación con un grupo control de pacientes con enferme-
marcadores biológicos; e) debería ser útil en la monitorización evo-
dad cardiovascular pero sin IC sintomática, emparejados por edad,
lutiva y por último, f) idealmente, debe servir como herramienta
sexo, hipertensión, diabetes, dislipidemia, tabaquismo, creatinina
útil para guiar el tratamiento.
sérica y fibrilación auricular (105,2 ± 139 frente a 14,9 ± 22 U/ml;
El antígeno carbohidrato 125 (CA 125) es el anticuerpo que iden-
p < 0,001, respectivamente).
tifica a la glucoproteína mucina 16 (MUC16), una glucoproteína con
Del mismo modo, este grupo observó, en una cohorte de
elevado peso molecular que contiene un dominio N-terminal muy
1.111 pacientes con ICA, que los predictores más importantes de
largo (mayor de 12.000 aminoácidos), una región de repetición en
la concentración de CA 125 fueron la presencia de derrame pleural
tándem muy glicosilada y un dominio citoplasmático relativamente
y el edema periférico, por ese orden de importancia18 .
corto, con un sitio de fosforilación8 . Se sintetiza en células epitelia-
Aunque la evidencia muestra una relación estrecha con la
les serosas (pleura, peritoneo, pericardio), en el endometrio normal
presencia de derrames serosos, no parece que su concentración
y en la decidua y está presente en el epitelio ovárico normal y en el
plasmática sea solo un elemento subrogado de la presencia o cuan-
del colon, pulmón, páncreas, riñón y vesícula biliar.
tía de estos. En este sentido, en un trabajo realizado en 17 pacientes
Como marcador plasmático, se suele utilizar como marcador
con IC congestiva refractaria que se incluyeron en un programa de
tumoral en el seguimiento y en la evaluación de la respuesta al
diálisis peritoneal continua ambulatoria por este motivo y que pre-
tratamiento del cáncer de ovario9 . Sin embargo, el aumento en las
sentaban concentraciones basales elevadas de este biomarcador,
concentraciones de este biomarcador también se describen en otras
se observó una disminución llamativa y significativa de sus con-
enfermedades malignas (linfomas, tumores de órgano sólido como
centraciones tras la normalización del estado hídrico con diálisis
el pulmón), no malignas (IC, endometriosis, tuberculosis pulmo-
peritoneal continua ambulatoria. A pesar de la irritación diaria y
nar, infección urinaria, peritonitis, pericarditis, cirrosis y síndrome
repetida del peritoneo en estos casos y de la presencia de ascitis, la
nefrótico) y en estados fisiológicos tales como el embarazo o la
concentración de CA 125 descendió de forma paralela a la mejoría
menstruación10,11 .
de estado congestivo del paciente20 .
En los últimos años son numerosas las publicaciones que pro-
ponen que los niveles plasmáticos de esta glucoproteína podrían
ser de utilidad como marcador biológico en la IC. En el presente Inflamación
trabajo revisaremos la evidencia disponible hasta el momento y las Ya en el año 1994 Zeillemaker et al., en un estudio experimen-
perspectivas futuras al respecto. tal con células mesoteliales humanas cultivadas, determinaron la
secreción de CA 125 por estas tras su estimulación por diferen-
CA 125 en insuficiencia cardiaca tes citocinas (interleucina-1 ␤ [IL1-␤], factor de necrosis tumoral ␣
Fisiopatología de la elevación del CA 125 en insuficiencia cardiaca [TNF-␣])21 .
Con posterioridad, han sido varios los autores, en estudios clí-
Si bien los mecanismos fisiopatológicos por los que el CA 125 se nicos observacionales prospectivos, que describen una correlación
eleva en IC no están del todo claros, los primeros hallazgos señalan positiva entre la concentración de CA 125 y diferentes citocinas.

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más largos tuvieron concentraciones de CA 125 significativamente


superiores29 .
Inflamación Congestión

CA 125 y hemodinámica
Nagele et al.16 observaron correlaciones positivas y significati-
Presión Derrames vas entre la concentración de CA 125 y la presión auricular derecha
hidrostática serosos (r = 0,41; p < 0,001) y la presión capilar pulmonar (r = 0,27; p < 0,001)
en un grupo de pacientes con IC avanzada. Durante el seguimiento,
se observó una disminución de la concentración de CA 125 des-
pués del trasplante, o estabilización y un aumento en aquellos en
Activación del mesotelio los que se registró un empeoramiento de la IC. Más tarde, D’Aloia
et al. mostraron que la concentración de CA 125 estaba relacionada
no solo con la presión de la aurícula derecha y la presión capilar de
la arteria pulmonar, sino también con los parámetros de la función
diastólica del ventrículo izquierdo28 .
CA125
Ha habido otros contextos en los que también se han observado
correlaciones con otros parámetros hemodinámicos, por ejem-
plo, con los volúmenes auriculares izquierdos en mujeres con IC
Figura 1. Fisiopatología de la elevación del CA 125 en la insuficiencia cardiaca. y fracción de eyección del ventrículo izquierdo preservada30 , en
CA 125: antígeno carbohidrato 125. pacientes con disfunción sistólica ventricular izquierda31 , así como
con la dilatación ventricular derecha y disfunción32 .
Así, Kosar et al.15 , en un estudio de casos y controles, observaron
una correlación positiva entre CA 125 y TNF-␣, interleucina 6 (IL-6) CA 125 y otros biomarcadores
e interleucina 10 (IL-10), en 35 pacientes hospitalizados por IC con Se ha documentado una correlación positiva entre CA 125 y
disfunción sistólica del ventrículo izquierdo. Del mismo modo, Tur- marcadores subrogados de la activación neurohormonal. Como
gut et al.22 señalaron que un incremento en el estrés del ventrículo, ya se ha comentado, Nagele et al. describieron una correlación
con una sobreexpresión concomitante de algunas citocinas, podría positiva con norepinefrina y péptido natriurético auricular en 71
llevar a un incremento de la secreción de CA 125 por las células pacientes con IC avanzada candidatos a trasplante cardiaco16 .
mesoteliales. Finalmente, Miñana et al.23 , en una cohorte prospec- Estudios más recientes, que incluían a pacientes con disfunción sis-
tiva de 132 pacientes con ICA, mostraron que aquellos con valor de tólica ventricular izquierda, han mostrado correlaciones positivas
CA 125 por encima de la mediana (>60 U/ml) tenían concentracio- y significativas con péptidos natriuréticos28,31,33,34 . Estudios más
nes mayores de TNF-␣, IL-6, e IL1-␤. Estos hallazgos indican una extensos, que incluían poblaciones no seleccionadas con mayor
estrecha relación entre CA 125 y la actividad inflamatoria. grado de comorbilidad y pacientes con IC y fracción de eyección
No disponemos de una clara evidencia que explique en qué preservada, han informado de una correlación significativa, aunque
medida estos 2 mecanismos fisiopatológicos, tanto la sobrecarga débil, con péptido natriurético cerebral (BNP)18 .
hídrica/derrames serosos como la inflamación, participan en la ele- También, como ya hemos comentado, la concentración de
vación de CA 125 en pacientes con IC. Nuestro grupo y otros20,24-27 CA 125 se correlaciona de forma positiva con distintas citocinas
especulamos sobre que el CA 125 podría aumentar tanto como con- inflamatorias (TNF-␣, IL-6 e IL1-␤)15,22,23 .
secuencia de la activación mesotelial en respuesta a la elevación de Otro biomarcador que también se ha estudiado en relación con
presiones hidrostáticas como a la presencia de mediadores infla- la concentración de CA 125 es la galectina-3 (Gal-3). En una cohorte
matorios, según se postula en la figura 1. Probablemente el CA 125 de 264 pacientes con ICA, la Gal-3 se asoció intensamente con un
podría ser un nexo entre los 2 anteriores fenómenos fisiopatológi- mayor riesgo de mortalidad a largo plazo y con reingresos repetidos,
cos que, en gran medida, están interrelacionados. en aquellos pacientes con valor de CA 125 elevado por encima del
punto de corte35 .
Relación con la gravedad de la insuficiencia cardiaca
CA 125 y parámetros ecocardiográficos
Las concentraciones plasmáticas de este biomarcador han D’Aloia et al. mostraron que el nivel de CA 125 estaba relacio-
mostrado una correlación positiva con la clínica y parámetros nado con parámetros ecocardiográficos de elevación de presiones
hemodinámicos indicativos de gravedad de la IC. de llenado y disfunción diastólica28 . En este mismo sentido,
Vizzardi et al., en una cohorte de 200 pacientes con ICC, correlacio-
CA 125 y parámetros clínicos naron positivamente la concentración de CA 125 con la onda E del
Son varios los trabajos que describen concentraciones plas- flujo mitral Doppler, el cociente E/A, el tiempo de desaceleración,
máticas más elevadas de esta glucoproteína en pacientes con IC, el tiempo de relajación isovolumétrica y el índice de rendimiento
fundamentalmente en fase aguda, respecto a pacientes controles miocárdico (r = 0,38; 0,35; −0,46; −0,48 y 0,35, respectivamente,
sin IC12,19 . Por ejemplo, en 565 pacientes ingresados por ICA, la todos con p < 0,05)36 . Por último, Yilmaz et al.32 , de forma retros-
concentración media de CA 125 fue 7 veces superior a la de los pectiva, observaron, en una corte de 150 pacientes con ICC e ICA,
controles sin IC, emparejados por edad, sexo y factores de riesgo que la concentración de CA 125 se correlacionaba negativamente
cardiovascular19 . con la fracción de eyección (r = −0,269; p = 0,001) y positivamente
Con respecto a su relación con la gravedad clínica de la IC, DÁloia con la presión de la arteria pulmonar sistólica (r = 0,370; p = 0,001).
et al. mostraron, en una cohorte de 286 pacientes con ICC, que En este último estudio, la presencia de depresión de la función sis-
el valor de CA 125 más elevado se correlacionaba con peor clase tólica, la dilatación del ventrículo derecho y la presencia de derrame
funcional de la New York Heart Association28 . Recientemente, Kaya en el pericardio fueron predictores independientes de concentra-
et al., en un estudio prospectivo con un total de 267 pacientes ciones elevadas de CA 12532 . Hasta el momento, no hay estudios que
consecutivos con ICA, analizaron la estancia media hospitalaria en relacionen los hallazgos de la ultrasonografía pulmonar y bioimpe-
función del valor de CA 125. Los pacientes con períodos de estancia dancia con el nivel de CA 125.

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del tratamiento. Med Clin (Barc). 2018. https://doi.org/10.1016/j.medcli.2018.08.020
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Tabla 1
Características de los estudios de CA 125 como marcador pronóstico

Autor Año Tipo de estudio N ICA/ICC FEVI Punto de corte Seguimiento Objetivos Resultados
CA 125 (meses)

Nagele et al.16 1999 Observacional 71 ICC Deprimida Continuo 24 Relación con CA 125 se correlacionó
prospectivo neurohormonas y significativamente
presiones de llenado con neurohormonas
y presiones de llenado
y mayor mortalidad
D’Aloia et al.28 2003 Observacional 286 ICC Deprimida 35 6 Mortalidad y reingreso Aumenta la mortalidad
prospectivo y reingresos
19
Nuñez et al. 2007 Observacional 529 ICA Deprimida y 35 6 Mortalidad Aumenta la mortalidad
prospectivo preservada
Núñez et al.18 2010 Observacional 1.111 ICA Deprimida y 60 6 Mortalidad Aumenta la mortalidad
prospectivo preservada
Monteiro 2010 Observacional 88 ICC Deprimida 38 13 Mortalidad o trasplante Aumento de muerte
et al.37 prospectivo cardiaco y trasplante
Nuñez et al.35 2015 Observacional 264 ICA Deprimida y 67 24 Mortalidad Aumento de muerte
prospectivo preservada y reingresos y reingresos
Yilmaz et al.32 2009 Observacional 150 ICA/ICC Deprimida y 35 8 Mortalidad y reingreso Aumenta el riesgo de
retrospectivo preservada muerte y reingreso
Becerra et al.38 2017 Observacional 55 ICC Deprimida 35 - Mortalidad Aumenta la mortalidad
retrospectivo postrasplante
Núñez et al.39 2012 Observacional 293 ICA Deprimida y 35 18 Mortalidad Aumenta mortalidad
prospectivo preservada y reingresos y reingresos
Mansour 2010 Observacional 172 ICA Deprimida 35 40 Mortalidad y Aumenta la mortalidad
et al.34 prospectivo reingresos y reingresos
Jang et al.42 2017 Observacional 457 ICA - Continuo 36 Mortalidad Aumenta la mortalidad
prospectivo y reingresos y reingresos
Núñez et al.41 2016 Ensayo clínico 380 ICA Deprimida y 35 12 Mortalidad Aumenta los reingresos
preservada y reingresos
30
Hung et al. 2012 Observacional 158 ICC Preservada Continuo 27 Reingresos Aumenta los reingresos
prospectivo

FEVI: fracción de eyección del ventrículo izquierdo; ICA: insuficiencia cardiaca aguda; ICC: insuficiencia cardiaca crónica; N: tamaño poblacional.

CA 125 como marcador de índole pronóstica tras un episodio de ICA39,41,44 . En un reciente estudio que incluyó
a 946 pacientes tras un episodio de ICA, la trayectoria longitudinal
Son numerosos los estudios que han mostrado una asocia- de medidas repetidas de CA 125 predijo de forma independiente
ción positiva e independiente entre la concentración plasmática el riesgo de mortalidad a largo plazo44 . De hecho, dentro del pri-
de CA 125 con eventos clínicos, fundamentalmente en ICA, pero mer mes después del alta hospitalaria, el CA 125 disminuyó hacia
también en ICC18,19,28,30,32,34,35,38-42 . A excepción de un ensayo las concentraciones normales en el subconjunto de pacientes de
clínico43 , el resto son estudios observacionales, la mayoría de menor riesgo. Por el contrario, hubo un mayor riesgo de eventos en
ellos en pacientes con ICA. D’Aloia et al.28 mostraron que la con- pacientes en quienes la concentración de CA 125 permaneció alta
centración de CA 125 se asoció con el objetivo combinado de o incluso aumentó. Estos resultados llevan a postular que el CA 125
hospitalización por IC o la mortalidad a 6 meses de seguimiento. es un marcador subrogado del grado de resolución de la congestión
Yilmaz et al.32 , tras un seguimiento de 8 meses, observaron una venosa al primer mes tras el alta hospitalaria. De manera similar,
asociación positiva entre la concentración de CA 125 con el riesgo otros estudios observacionales también han mostrado que la con-
de mortalidad u hospitalización por ICA y mayor riesgo de desa- centración plasmática de CA 125 fluctúa paralela a los cambios en
rrollar fibrilación auricular (51,9 frente a 13,4%; p = 0,001). Núñez el estado clínico16,28,39,40,45-48 .
et al.18 , en la cohorte más extensa hasta la fecha, que incluyó a 1.111
pacientes con ICA, encontraron que el CA 125 se asoció al riesgo
de muerte a 6 meses de manera independiente de las variables Utilidad como guía terapéutica
de índole pronóstica clásicas (edad, sexo, ingreso previo, presión
sistólica, frecuencia cardiaca, función renal, fibrilación auricular, El uso de biomarcadores para guiar el tratamiento de los pacien-
derrame pleural, fracción de eyección, sodio y tratamiento farma- tes con IC se ha convertido en un tema de gran interés en los
cológico) y a los valores de péptidos natriuréticos. De hecho, en últimos años. El objetivo es el de identificar subgrupos de pacientes
aquellos pacientes con valores por encima de la mediana de CA 125 que pueden requerir un tratamiento más intensivo, minimizando
(≥60 U/ml) y elevados de BNP (≥350 pg/ml), el riesgo de mortalidad al mismo tiempo los potenciales efectos adversos. Desafortuna-
a 6 meses se multiplicó por 4. damente, la mayor parte de la evidencia clínica disponible ha
Otros estudios también han resaltado el potencial pronóstico evaluado la utilidad de los péptidos natriuréticos con resultados
de este biomarcador en pacientes con IC avanzada. El único estudio heterogéneos y, en algunos casos, decepcionantes49-51 . Por ejem-
que analizaba pacientes con fracción de eyección preservada exclu- plo, el ensayo más reciente que evaluó la eficacia de guiar el
sivamente corrobora la asociación independiente entre el CA 125 y tratamiento mediante los niveles de la fracción aminoterminal
el riesgo de episodios adversos clínicos. En la tabla 1 vienen repre- del péptido natriurético cerebral (NT-proBNP) mostró resultados
sentados el conjunto de estudios que han evaluado el CA 125 como neutros frente a una estrategia convencional respecto al objetivo
marcador pronóstico en IC. principal, que fue el combinado de hospitalización por IC o la mor-
talidad cardiovascular52 . En este contexto, existe un ensayo clínico
Utilidad en la monitorización evolutiva
aleatorizado reciente que señala que una estrategia terapéutica
Una de las propiedades más atractivas del CA 125 es su poten- guiada por la concentración de CA 125 puede desempeñar un papel
cial para la monitorización y para guiar el tratamiento depletivo prometedor para guiar el tratamiento en la IC41,53 .

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del tratamiento. Med Clin (Barc). 2018. https://doi.org/10.1016/j.medcli.2018.08.020
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A Tiempo hasta el primer evento B Tiempo hasta el primer evento


Muerte por cualquier causa/rehospitalización por ICA Muerte por cualquier causa/cualquier rehospitalización

0,5 0,5
Tratamiento estándar Tratamiento estándar
Tasas acumuladas de eventos

Tasas acumuladas de eventos


Estrategia guiada por CA125 Estrategia guiada por CA125
0,4 0,4

0,3 0,3

0,2 0,2

0,1 0,1
Peto-Peto test : p = 0,036 Peto-Peto test : p = 0,135

Diferencia RMST: 0,08 años; IC 95%: 0,02-0,15; p = 0,017 Diferencia RMST: 0,054 años; IC 95%: 0,018-0,125; p = 0,142
0 0
0 0,25 0,50 0,75 1 0 0,25 0,50 0,75 1
Años desde la aleatorización Años desde la aleatorización
Número en riesgo (eventos) Número en riesgo (eventos)
Tratamiento estándar 193 (54) 139 (6) 133 (11) 122 (13) 109 Tratamiento estándar 193 (60) 133 (12) 121 (14) 107 (11) 96
Estrategia CA125 187 (28) 156 (14) 141 (13) 128 (11) 117 Estrategia CA125 187 (38) 146 (24) 121 (12) 109 (10) 99

C Eventos longitudinales D Eventos longitudinales


Rehospitalizacio nes por ICA Cualquier rehospitalización
2,5 2,5
Tratamiento estándar Tratamiento estándar
Número medio de recurrencias

Número medio de recurrencias


2,0 Estrategia guiada por CA125 2,0 Estrategia guiada por CA125

1,5 1,5

1,0 1,0

0,5 0,5

p = 0,008 p = 0,033
0 0
0 0,2 0,4 0,6 0,8 1 0 0,2 0,4 0,6 0,8 1
Años desde la aleatorización Años desde la aleatorización

Figura 2. A) Curva de Kaplan-Meier para el combinado de muerte o rehospitalización por insuficiencia cardiaca aguda (objetivo primario). B) Curva de Kaplan-Meier para el
compuesto de muerte o rehospitalización por todas las causas (objetivo secundario). C) Diagrama de eventos recurrentes para rehospitalizaciones por insuficiencia cardiaca
aguda (criterio de valoración primario). D) Diagrama de eventos recurrentes para rehospitalizaciones por todas las causas (criterio de valoración secundario).
CA 125: antígeno carbohidrato 125; ICA: insuficiencia cardiaca aguda.
Fuente: Adaptado de Núñez et al.43 .

El ensayo clínico CHANCE-HF41 , realizado en 5 centros una semana, durante la hospitalización es suficiente con determi-
españoles, en el que se incluyó a 380 pacientes con un ingreso nar un valor al principio. En hospitalizaciones más prolongadas
reciente por ICA, mostró que, frente a un esquema de abordaje podrían realizarse determinaciones seriadas que nos podrían ser
convencional, la terapia guiada (titulando la dosis de diuréticos, de utilidad clínica. Su determinación rutinaria en visitas ambu-
modificando la frecuencia de monitorización y optimizando el tra- latorias sucesivas de pacientes estables sin evidencia reciente de
tamiento con estatinas) se tradujo en una reducción significativa de descompensación es más discutible.
la variable principal, evaluada como tiempo hasta el primer evento Con respecto a las implicaciones clínicas y terapéuticas de sus
(66 frente 84 eventos; p = 0,017) y como eventos recurrentes (85 valores, habría que proponer el valor de 35 U/ml. Esta cifra, defi-
frente a 165 eventos; p = 0,008) ambos a un año de seguimiento. nida por el reactivo comercial, ha mostrado tener valor clínico al
Este efecto se observó a expensas de la disminución del riesgo de discriminar entre pacientes con mejor y peor pronóstico14 .
hospitalizaciones repetidas del 51%. Sin embargo, su efecto no se Con respecto a la utilidad para guiar el tratamiento, a continua-
tradujo en disminución de la mortalidad (fig. 2). Es de destacar ción se exponen las pautas descritas, que fueron las que se pusieron
que, en aquellos pacientes asignados a la estrategia guiada, la titu- en práctica en el ensayo clínico CHANCE-HF41 . En la primera visita
lación de diuréticos tanto al alza como a la baja fue mucho más ambulatoria tras un ingreso por descompensación, aproximada-
frecuente. Del mismo modo, hubo alrededor del 15% de incremento mente la mitad de los pacientes normalizan el valor de CA 125
de las visitas de monitorización clínica y un aumento del 30% en la (≤35 U/ml)39 . Este es el subgrupo de mejor evolución clínica y en
prescripción de estatinas. Cabe resaltar que no se registraron dife- el que el ensayo CHANCE-HF aconsejó un manejo diurético menos
rencias en la prescripción de fármacos de contrastada eficacia como intensivo. Otro 25% presentaba reducción de los valores de CA 125
betabloqueantes, antagonistas de la aldosterona ni IECA/ARAII41 . con respecto al ingreso, aunque no normalización (CA 125> 35
U/ml). Este subgrupo presenta un riesgo intermedio y debería ser
Modo de empleo seguido de manera más estrecha y probablemente con intensifica-
ción del tratamiento diurético si el paciente lleva dosis bajas o nulas
En nuestra opinión, el CA 125 se podría solicitar en cada episodio de diuréticos. El restante 20-25% presenta un CA 125 que se eleva
de descompensación por IC y en las visitas ambulatorias siguien- en el tiempo (o permanece persistentemente elevado), hecho que
tes a la hospitalización. Dado que tiene una semivida en torno a identifica al paciente de más alto riesgo y que debería ser manejado

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del tratamiento. Med Clin (Barc). 2018. https://doi.org/10.1016/j.medcli.2018.08.020
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CA125

Cifras descendentes respecto al Aumenta con respecto al ingreso


≤ 35 U/ml
ingreso pero persiste > 35 U/ml con cifras bastante elevadas

-Considerar el mantenimiento de la -Considerar un aumento de la


dosis del diurético de asa o un dosis de diurético de asa y/o la
aumento de la dosis si la adición de hidroclorotiazida 12,5-
actualmente prescrita de 50 mg/día o clortalidona 12,5-
Considerar la reducción de la dosis
equivalente de furosemida es 50 mg/día y/o AA 12,5-50 mg/día
de diurético de asa, especialmente
para pacientes que reciben dosis < 80 m /día
de diuréticos elevadas (dosis -Considerar la administración
equivalente de furosemida ambulatoria de furosemida
-Considerar añadir AA
≥ 120mg/día) intravenosa

-Volver a evaluar la situación clínica


-Considerar la programación
y el CA125 en una visita adicional (2-
de nuevas visitas opcionales
8 semanas)
(1-4 semanas)

Figura 3. Algoritmo de la terapia guiada por CA 125 en visitas ambulatorias tras el alta por insuficiencia cardiaca aguda.
AA: antialdosterónicos; CA 125: antígeno carbohidrato 125; ICA: insuficiencia cardiaca aguda.

de forma muy estrecha ya que, probablemente, necesite un manejo subgrupos de pacientes con ICA y disfunción renal en los que dosis
diurético intensivo (combinación de diuréticos o administración de elevadas de furosemida podrían ser beneficiosas (CA 125 >35 U/ml)
furosemida intravenosa ambulatoria). Estas pautas vienen recogi- o perjudiciales (CA 125CA 125 ≤ 35 U/ml) en términos de cam-
das en la figura 3. bios de la función renal durante el ingreso, se ha publicado el
diseño de un nuevo ensayo clínico (IMPROVE-HF)56 , multicéntrico,
Aspectos adicionales abierto y paralelo, en el que los pacientes con ICA y creatinina
sérica ≥ 1,4 mg/dL al ingreso serán asignados al azar a: a) estrategia
Vale la pena destacar ciertas características que lo hacen atrac- diurética estándar: titulación basada en la evaluación clínica y bio-
tivo y complementario a otros biomarcadores para su amplio uso química convencional o b) estrategia diurética basada en CA 125:
en clínica diaria, como son: dosis alta si CA 125 > 35 U/mL y dosis bajas de lo contrario. El obje-
tivo primario será el cambio de la función renal a las 24 y 72 h
a) Semivida prolongada después del inicio de la terapia. Probablemente los resultados de
Estudios provenientes de oncología muestran una semivida de este estudio añadirán conocimientos importantes sobre la utilidad
este biomarcador de entre 5 y 10 días54 . Estos datos se vieron de CA 125 para guiar el tratamiento diurético en ICA y en la dis-
corroborados por nuestro grupo en 89 pacientes en los que no función renal concomitante. Además, allanará el camino hacia un
se observaron cambios significativos en el valor de CA 125 los mejor conocimiento de la fisiopatología de esta situación clínica.
primeros días tras un ingreso por ICA18 . Por el contrario, en un A nuestro entender, los datos del CHANCE-HF y del IMPROVE-HF,
estudio reciente de 946 pacientes consecutivos dados de alta por en caso de ser positivos, supondrán un gran avance en el abordaje
ICA, la trayectoria a largo plazo delineada por medidas repetidas de pacientes con ICA, dado que nos ofrecen una nueva herramienta
de CA 125 (3.402 observaciones) predijo independientemente objetiva que nos ayuda en la valoración de la sobrecarga hídrica y,
el riesgo de mortalidad a largo plazo44 . De hecho, dentro del por tanto, a afinar la intensidad del tratamiento depletivo necesi-
primer mes después del alta, el CA 125 disminuyó hacia los valo- tado por cada paciente.
res normales en el subconjunto de pacientes de menor riesgo.
Este hecho es una característica complementaria a los pépti-
dos natriuréticos (fluctuaciones en min-horas) y atractiva para
monitorizar y guiar el tratamiento los primeros meses tras una Conclusiones
descompensación.
b) Influencia de la edad, peso y función renal Disponemos de una evidencia sólida sobre la utilidad del valor
A diferencia de los péptidos natriuréticos43 , la concentra- plasmático de CA 125 como biomarcador en la IC. El CA 125 cum-
ción de CA 125 no parece modificarse de manera sustancial ple las condiciones necesarias que respaldan su utilidad clínica: a)
por condiciones que se sabe que son factores de confusión fácil de medir en un corto período de tiempo, mediante métodos
comunes en pacientes con IC, tales como la edad, peso y disfun- estandarizados ampliamente disponibles y a coste razonable; b)
ción renal19,39 .Además, otras ventajas estratégicas merecen ser se relaciona con procesos fisiopatológicos claves en la IC, como la
destacadas, tales como su bajo coste, amplia disponibilidad y ser sobrecarga hídrica y la actividad inflamatoria; c) está asociado a la
un método estandarizado y altamente reproducible de medición. gravedad de la enfermedad y a un peor pronóstico; d) es de utilidad
para la monitorización terapéutica y e) podría ser una herramienta
Perspectivas futuras útil para guiar el tratamiento.
Se requieren futuros estudios complementarios, especialmente
Con base en resultados obtenidos en estudios recientes55 en los en contextos más controlados, para esclarecer la fisiopatología, el
que se observó que el valor de CA 125 podría ayudar a identificar papel biológico y la utilidad de este biomarcador, sobre todo para la

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