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Distrofia Facio-Escapulo-Humeral

Distrofia Miotónica
Mariela Bettini
- Médica Neuróloga
- Hospital Italiano de Buenos Aires. Médica Asociada
- Sección Enfermedades Neuromusculares. Servicio de
Neurología.
- Docente de Neurología. UBA e Instituto Universitario
del Hospital Italiano de Buenos Aires.
Distrofia Facio-Escapulo-Humeral (FSHD)
 Es la tercer distrofia muscular en frecuencia

 Compromiso bulbar, respiratorio y cardíaco es raro, la expectativa de


vida no se afecta.

 El patrón de herencia es en el 95% AD (FSH1) , pero un 30 % de los


pacientes tiene mutaciones de novo y hasta un 10% mosaicismo.

 En el 5% presentan FSH2, clínicamente indistinguible de la 1.

Facioscapulohumeral Muscular Dystrophy: Update on Pathogenesis


and Future Treatments. Neurotherapeutics. 2018 Oct;15(4)
Clínica
 Debilidad facial bilateral

 Escapula alada bilateral (compromiso músculos fijadores escápula)

 Compromiso Bíceps y Tríceps, respeto DELTOIDES

 Compromiso axial (tronco, abdomen)

 Algunos pacientes pueden consultar por dificultades en miinf.

 ASIMETRIA

 CPK normal o aumentada en forma moderada.

Facioscapulohumeral muscular dystrophy. Handbook of Clinical Neurology, Vol. 148 (3rd series) Neurogenetics,
- 20 años

- Debilidad progresiva en
miembros superiores, 2-3 años
de evolución

- Antecedente: padre con dx de


“distrofia muscular”
- 76 años

- Dificultad para levantarse del piso

- Antecedente: hija menor con dx de


“distrofia muscular”
Genética-Fisiopatología
 El defecto se encuentra mapeado en el cr 4q35

 Asociado a pérdida de repeticiones subteloméricas llamadas D4Z4

 Individuos NO afectados tienen entre 11 y 100 repeticiones D4Z4

 En pacientes afectados hay una contracción de repeticiones en 1 de las copias del 4q35 (Tipo 1)

 LA FSHD tipo 2 se debe a variaciones en el gen SMCHD1 (85%) (structural maintenance of chromosomes
flexible hinge domain containing), y se describieron familias con FSHD2 con heterocigosis en el gen
DNMT3B (DNA methyltransferase 3B)

Facioscapulohumeral muscular dystrophy. Handbook of Clinical Neurology, Vol. 148 (3rd series) Neurogenetics,
Fisiopatología
 Cada unidad D4Z4 contiene una copia del gen DUX4
que solo se transcribe en células germinales

 FSHD1: Contracción D4Z4 genera hipometilación


de la cromatina, permitiendo la transcripción gen
DUX4

 El ARNm DUX4 necesita de una señal


poliadenilación (A ó B)

 FSHD2: n copias D4Z4 es normal, pero la mutación


en el gen SMCHD1 resulta en la estructura
permisiva de la cromatina.

 En ambas FSHD1 y 2, la estructura de la cromatina


permite la expression de DUX4 en células
somáticas, en presencia de la seq de poli A distal a
la última reptición., esencial para estabilizar el ARNm Facioscapulohumeral muscular dystrophy (FSHD) molecular diagnosis:
from traditional technology to the NGS era.Neurogenetics. 2019 May;20: 
Diagnóstico
 Ante un cuadro clínico altamente sugestivo, se solicita el estudio molecular.

 Ambos tipos (1 y 2) se estudian por técnicas diferentes, por lo cual es racional primero solicitar la 1.

 Ante un resultado negativo de la tipo 1, se sugiere considerar dx alternativos además de la Distrofia Facio-
Escapulo-Humeral tipo 2.
Distrofia miotónica (Steinert)
 Distrofia muscular más común en el adulto, herencia AD y
compromiso multisistémico.

 DM tipo 1 es causada por una expansion > 50 de CTG en el gen


DMPK (distrofia miotónica proteína kinasa) en el cr 19q13.3

 DM tipo 2 es clínicamente similar, pero relacionada a una expansión


de CCTG en el gen CNBP ó ZNF9 en el cr 3q21 (pt unión ácido
nucleico tipo dedo zn)

Myotonic Dystrophies: Targeting Therapies for Multisystem Disease.


https://doi.org/10.1007/s13311-018-00679-z
Formas clínicas de presentación
Deterioro
cognitivo,
conductual,
RM

Cataratas

Arritmias
Cardíacas

Calvicie

Miotonía

Myotonic Dystrophies: Targeting Therapies for Multisystem Disease.


https://doi.org/10.1007/s13311-018-00679-z
Diagnóstico
 Al igual que en la distrofia facio-escapulo-humeral, ante un fenotipo
consistente: Se solicita el estudio de la expansión del trinucleótico CTG
del gen DMPK
(para la tipo 1)
CURSO VIRTUAL DE ACTUALIZACIÓN EN
ENFERMEDADES NEUROMUSCULARES

Distrofias Musculares de
Cinturas
Definición: Distrofias cinturas (LGMD)(1995)
 Grupo de distrofias musculares

 Genéticamente heterogéneo de herencia autosómica

 Comparten:

- Inicio > 2 años edad

- Debilidad progresiva músculos cintura escapular y/o pelviana

- Niveles de CPK de grado variable

(normal a muy elevada)

- Hallazgos en AP variables
Clasificación (1995)

1: AD + A, B, C….
Autosómicas
Dominantes 2: AR+ A, B, C….

De acuerdo al orden de
descubrimiento de los
genes responsables

Autosómicas
Recesivas

The limb-girdle muscular dystrophies--proposal for a


new nomenclature. Neuromuscul Disord 1995
Anatomía Patológica Músculo

T. Gomori
HyE

T. Gomori Inmunoreactividad ab cristalina

Disorders of voluntary muscle. Hilton


Jones. 8th Edition
Epidemiología

 Como grupo : 4ta distrofia muscular en frecuencia (1-DMD,


2-DM,3-FSHD)

 26 tipo 2 y 9 tipo 1

 La prevalencia difiere entre distintos países

 Las LGMD 2 (AR) son más frecuentes

 LGMD 2 A: gen calpaína, la más frecuente en EEUU y


Europa, excepto Dinamarca.
Estructura de la fibra muscular

Matriz
EC

Mb
plasmática

Disorders of voluntary muscle. Hilton


Jones. 8th Edition
Limitaciones de la clasificación actual

1- Se terminaron las letras del alfabeto….ya se llegó


a la LGMD2Z

2- Descripción de otras enfermedades musculares de


Cinturas NO clasificadas como LGMD (que deberían
Incluirse en la clasificación)

3- Variantes patogénicas en genes de LGMD, que se presentan


de forma Dominante Y Recesiva.

4- Algunas LGMD tiene presentación fenotípica diferente…con


la misma variante patogénica.

5- Discrepancias entre la clasificación de OMIM y la literatura.


2-Miopatías con presentación de cinturas NO
clasificada como LGMD
3- Patrón de herencia AR y AD

Disorders of voluntary muscle. Hilton


Jones. 8th Edition
4- Diferentes Fenotipos para la misma variante patogénica en el mismo
gen…..

Disorders of voluntary muscle.


Hilton Jones. 8th Edition
Resumen……
Distrofia
Emery-
Dreyfuss

Distrofias
Musculares
Congénitas
Distrofias de Miopatías
Cinturas Congénitas

(LGMD)

Miopatías x
acum PT
Miopatías
Distales
Miopatías
Metabólicas
Neuromuscul Disord. 2018 Aug;28(8):702-710.
Definición actual: Distrofias cinturas
 Grupo de distrofias musculares Aparición de
distrofias
 Genéticamente heterogéneo de herencia autosómica Musculares de
origen digénico o
 Comparten: poligénico

- Inicio > 2 años edad Adquieran


marcha
- Debilidad progresiva músculos cintura independiente
escapular y/o pelviana

- Niveles de CPK de grado variable

- Hallazgos en AP variables

- Descripción en al menos 2 familias NO relacionadas

Nomenclatura: LGMD + herencia (R or D) + orden descubrimiento


(N°), PT afectada
MIOPATIA
DISTAL

FENOTIPO
EMERY-DREIFUSS

“RIPPLING”

Neuromuscul Disord. 2018 Aug;28(8):702-710


Miopatía Distal
Neuromuscul Disord. 2018 Aug;28(8):702-710
Enfermedad Pompe:

Déficit a glicosidasa,
entidad bien definida,
tto específico (TRE)

1 FAMILIA DESCRIPTA

SE PROPONEN AGREGAR COMO


DISTROFIAS DE CINTURAS
(LGMD)

Neuromuscul Disord. 2018 Aug;28(8):702-710


Resumen…
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información y
experiencia

Ensayos
Clínica y Patogénesis clínicos y
Aspectos desarrollo de
fenotípicos terapias

Historia
Natural y
Registros
Caso clínico: • Femenino, 22 años

FENOTIPOS • Sin antecedentes familiares


Disferlina

- DISTAL (+frec)
• Bailarina

- Cinturas (LGMD2B) • Debilidad para ponerse en puntas de pie


• Atrofia en región posterior de ambas piernas

• EF: debilidad flexión pierna (4/5) y flexión plantar


de pie (3/5). Atrofia gemelos.(MIOPATIA DISTAL)

• CPK 8000 U/L

Control Paciente

IH Disferlina
Conclusiones

• El mayor entendimiento de los mecanismos


patológicos, genes causativos y el aumento en la
identificación de diferentes formas de enfermedad
muscular conocidas como distrofias de cinturas,
conlleva a revisar y actualizar la información en forma
periódica.

• El objetivo es lograr un sistema que simplifique la


clasificación y permita desarrollar investigación en
forma específica, tratando de clarificar los conceptos
para los pacientes, médicos no expertos y la industria.
Muchas Gracias!!!.....pasemos a los pacientes
Caso clínico

• Masculino, 61 años.

• HTA-DBT

• Sin antecedentes familiares

• Padres provenientes de un pueblo pequeño en Italia (Potenza), primos


“lejanos”.
Enfermedad Actual

• En la infancia dificultad para los deportes.

• No pudo realizar la conscripción al constatarse debilidad muscular.

• Debilidad en miembros superiores e inferiores (proximal).

• No disartria , disfagia o disnea


Exámen Físico

Fuerza Muscular:
Cara y cuello 5/5
Deltoides 4/5
Bíceps 3/5 der, 4/5 izq
MMSS distal 5/5
Psoas 4/5
Aductor 0/5
MMII distal 4/5
Escoliosis.
videos
Estudios complementarios

CPK 512 U/L

Estudios cardiológicos dentro de parámetros normales

Estudios respiratorios : CVF 68%. Pimax-Pemax normales.


RMN muscular
Muslo axial T1
Pierna axial T1
Biopsia Muscular
Inmunohistoquímica:
DYS1: Positivo
DYS2: Positivo
DYS3: Positivo
Alfa sarcoglicano: Positivo
Beta sarcoglicano: Positivo
Gama sarcoglicano: Positivo
Alfa distroglicano: Positivo
Beta distroglicano: Positivo
Merosina (300 Kda): Positivo
Emerina: Positivo
Lamina: Positivo
Disferlina: Positivo
Espectrina: Positivo

DIAGNOSTICO:
.
MUSCULO ESQUELETICO CON CAMBIOS MIOPATICOS AVANZADOS. DESCARTAR DISTROFIA. SE RECONOCE COMPONENTE DE ATROFIA
NEUROGENICA CON SIGNOS DE REINERVACION.
Diagnóstico

Se realiza electroforesis de calpaína, disferlina y distrofina por


WB evidenciandose ausencia de fragmentos de Calpaina 3 (95
Kd)
Estudio molecular
Presencia de variante missense HOMOCIGOTA
CAPN3_v001: c.755T>C; p.(Met252Thr).
Clasificada como de significado incierto asociada a
LGMD2A recesiva.
La variante es una rara mutación y no hay registro
de su frecuencia en bases de datos poblacionales.
Basandose en la bibliografía y en el software
predictivo la variante es patogénica.
LGMD 2 A (calpaína)

Calpaína-3 (proteasa neutra activada por Ca2+): Ez musculo especifico funcion “remodelar sarcómero”.
Clínica

Fenotipos:
Debilidad cintura pelviana (+frec): LGMD2A

Escapulohumeral (menos severa)

Miopatía pseudometabólica (intol ej, aumento de lactico,


fatiga muscular, mialgias)

CK asintomática (etapas tempranas)


Videos distrofias musculares
Muchas Gracias!!!