14/11/2019 Evidencia de selección positiva de genes de taurina dentro de una región QTL en el cromosoma X asociado con el tamaño testicular

testicular en…

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Lyons y col. BMC Genetics 2014, 15 : 6

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ARTÍCULO DE INVESTIGACIÓN Acceso abierto

Evidencia de selección positiva de genes de taurina

dentro de una región QTL en el cromosoma X asociado
con tamaño testicular en ganado Brahman australiano
Russell E Lyons 1 , Nguyen To Loan 2 , Leanne Dierens 1 , Marina RS Fortes 3 * , Matthew Kelly 3 , Sean S McWilliam 1 ,
Yutao Li 1 , Rowan J Bunch 1 , Blair E Harrison 1 , William Barendse 1 , Sigrid A Lehnert 1 y Stephen S Moore 3 *

Resumen

Antecedentes: estudios previos de asociación de todo el genoma han identificado regiones significativas del cromosoma X
asociado con rasgos reproductivos en dos razas influidas por Bos indicus : ganado Brahman y compuestos tropicales.
Se identificaron dos regiones QTL en este cromosoma en ambas razas como fuertemente asociadas con la circunferencia escrotal
mediciones, un rasgo reproductivo previamente demostrado para ser útil para la selección de toros jóvenes. Circunferencia escrotal es
genéticamente correlacionado con la edad temprana en la pubertad tanto en la descendencia masculina como en la femenina. Estos QTL se ubicaron en posiciones
69–77 y 81–92 Mb respectivamente, grandes áreas en cada una de las cuales se encontraba un número significativo de genes candidatos potenciales
mapeado.
Resultados: para caracterizar aún más estas regiones, se emprendió un enfoque bioinformático para identificar nuevos
SNP no sinónimo dentro de las regiones QTL de interés en ganado Brahman. Después del descubrimiento de SNP, utilizamos
Tecnologías convencionales de ensayo molecular para realizar estudios de dos genes candidatos en ambas razas.
Los SNP no sinónimos asignados al gen 11 expresado en Testis ( Tex11 ) se asociaron ( P <0.001) con escrotal
circunferencia en ambas razas, y también se observaron asociaciones con el porcentaje de espermatozoides normales
( P <0,05). Se encontró evidencia de selección reciente cuando Tex11 SNP forma un segmento de haplotipo de Bos taurus
origen que se retiene dentro del ganado Brahman y Tropical Composite con mayor potencial reproductivo.
Conclusiones: la asociación de SNP no sinónimo presentada aquí es un primer paso para los estudios genéticos funcionales.
Las especies bovinas pueden servir como modelo para estudiar el papel de Tex11 en la fertilidad masculina, lo que garantiza una mayor profundidad molecular
caracterización.
Palabras clave: bovino, rasgo reproductivo, gen candidato, análisis de haplotipos, estudio de asociación

Antecedentes razas ( Bos taurus ) comúnmente encontradas en regiones templadas

El ganado indicino (Bos indicus) es social y económicamente [ 2 , 3]. Sin embargo, está bien documentado que las razas indicinas
razas importantes a nivel mundial y dominan la producción de carne son inferiores en términos de eficiencia reproductiva en comparación
sistemas en regiones tropicales y subtropicales, y son un im- hijo al ganado taurino [ 4-6]. Por ejemplo, toros Brahman
recurso importante en los países en desarrollo para la seguridad alimentaria entípicamente alcanzan la pubertad a una edad posterior en comparación con la taurina
comunidades vulnerables [1] . La presencia de ganado indicino es razas, con impactos aguas abajo en una serie de
en gran parte debido a que estas razas pueden tolerar mejor Indicadores económicamente importantes de la productividad del rebaño
Alta temperatura y ambientes húmedos comunes en y rentabilidad, incluido el intervalo de generación y el parto
estas regiones Bos indicus también ha mejorado la tolerancia a tasas [ 7-9]. Los rebaños compuestos adaptados tropicalmente también tienen
garrapatas y otros desafíos tropicales en comparación con la taurina desarrollado con el objetivo de retener lo beneficioso
adaptaciones de razas indicinas para estresores ambientales,
mientras integra genes de taurina para rasgos de producción
* Correspondencia: m.fortes@uq.edu.au; s.moore3@uq.edu.au
3 Queensland Alliance for Agriculture and Food Innovation, Center for Animal
incluyendo rendimiento reproductivo [ 10 -12]. Mejorando la recuperación
Ciencia, Universidad de Queensland, Brisbane, Qld 4072, Australia el rendimiento productivo del ganado indicino proporcionará
La lista completa de la información del autor está disponible al final del artículo.

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© 2014 Lyons et al .; licenciatario BioMed Central Ltd. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de Creative
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impactos positivos en términos de seguridad alimentaria y medio ambiente poblaciones El receptor de andrógenos fue elegido por su
Impactos fundamentales a través de una mayor eficiencia en la ganadería proximidad al pico QTL y sus roles bien estudiados
producción en áreas donde el hambre es un problema y demanda durante la embriogénesis y la pubertad para el fenotipo masculino
La proteína animal está aumentando. desarrollo y maduración sexual [ 31 ]. Andrógenos,
La fertilidad de los toros individuales es una producción importante. principalmente 5α-dihidrotestosterona (DHT) y testosterona
y rasgo económico que afecta el rendimiento reproductivo uno, son esenciales para el mantenimiento del comportamiento y
de toda la manada. Sin embargo, la fertilidad no es fácil de reducir. función de la reproducción masculina y ejercen sus efectos por
rasgo multado, que comprende una variedad de importantes heredables interactuando con AR. Ambos ligandos nativos de este receptor,
rasgos para la selección de animales de maduración temprana [13 ] . testosterona y DHT se unen a AR para activar el gen objetivo
Considerando que las estimaciones de heredabilidad para la fertilidad femenina
expresión a nivel transcripcional. Androgen-AR ac-
los rasgos son bajos, las estimaciones de heredabilidad para los rasgos testiculares
La actividad resulta en la promoción del mantenimiento y la destrucción.
son moderados a altos y, por lo tanto, pueden usarse para velocidad de reproducción masculina y fenotipo masculino
selección fectiva [ 13-15]. Por ejemplo, circunferencia escrotal [ 31] . El gen Tex11 también está en la misma región QTL en
ence (SC) es un indicador fácil de medir y consistente cromosoma X [29 , 30 ], y previamente ha sido re
rasgo para la pubertad en toros con heredabilidad entre razas portado para ser esencial para la meiosis masculina y la fertilidad en
que van de medio a alto [16 ]. Además, SC es favorable humanos y cerdos [32 , 33].
correlacionado con otros rasgos que afectan tanto a hombres como a mujeres El objetivo de este estudio fue caracterizar la varia-
rendimiento reproductivo, incluida la calidad del esperma, per- iones en estos genes, incluyendo 5'UTR, prueban su asociación
porcentaje de esperma normal, concentración de semen, cuerpo acción con rasgos reproductivos masculinos e investigar el
peso, edad al primer embarazo, niveles de progesterona y edad origen de haplotipos favorables. Precedencia para la im-
en la pubertad en novillas [ 15 -24]. Selección genética que usa importancia de los polimorfismos en la región del gen 5'UTR
Las mediciones de SC para mejorar la fertilidad masculina pueden afectar incluir SNP dentro de esta región del crecimiento bovino
positivamente en todo el rendimiento reproductivo del rebaño. Me gusta- gen del receptor hormonal, que tiene un marcado efecto sobre
sabio, el porcentaje de esperma normal (PNS) impacta directamente rasgos de producción de carne de res [34 ], y la asociación de un SNP
sobre la fertilidad del toro, ya que es un predictor significativo de la pantorrilla
dentro de la 5'UTR del gen de lactoferrina bovina ( LF )
producción por toro [25 ]. Por lo tanto, las mediciones de SC y con parámetros reproductivos e infección uterina en
Los PNS se utilizan como indicadores en programas de mejoramiento para ganado lechero [35 ]. Identificación de un nuevo nucleótido único
selección de toros fértiles [ 18 , 20]. los marcadores de polimorfismos (SNP) fueron posibles a través de un
Una limitación en el uso de SC y PNS como selección combinación de análisis bioinformáticos de genoma se-
herramientas es que estos rasgos reproductivos no pueden ser medidos Datos de la secuencia de los Brahmanes representativos y la secuencia objetivo
demandado antes de que los toros alcancen los 12-24 meses de edad. Hora análisis de secuencia dentro de la población de estudio. Descubierto
restricción puede limitar el atractivo de estos rasgos como Se utilizaron marcadores para evaluar estos genes candidatos para su
herramientas de selección. Identificación de marcadores genéticos asociados asociación con la variación fenotípica observada de SC
con estos rasgos potencialmente superaría esta limitación y PNS en Brahman y Tropical Composite
ción, ya que se pueden medir en muestras de ADN extraídas poblaciones Los haplotipos a través del cromosoma X fueron
de sangre al nacer. se determina que es de origen Bos taurus o Bos indicus .
Estudios recientes de asociación de todo el genoma (GWAS) en Los haplotipos de todo el cromosoma X fueron
El ganado Brahman y Tropical Composite ha resultado en en contraste con los haplotipos Tex11 para verificar el origen de
la identificación de varias regiones genómicas asociadas haplotipos y búsqueda de evidencia de selección reciente.
tratados con SC, PNS y otros rasgos reproductivos [ 26-30 ].
Fortes y col. [ 29] informó una región de 30 Mb de aproximadamente
posiciones máximas de 62 a 92 Mb en el cromosoma X asociado Resultados
con SC en Brahmans. Esta región también se asoció con Descubrimiento de SNP utilizando genomas de Brahman
la edad a la que un toro alcanza una circunferencia escrotal de Secuencias del genoma de 16 toros Brahman, toros del
26 cm (26 años), considerado como pubertad [27 ] . Este hallazgo fue población estudiada, se compararon inicialmente con la población
confirmado en un estudio posterior sobre un compuesto tropical cado Bos taurus Asamblea genoma bovino UMD3.1
población [ 30 ], con polimorfismos significativos agrupados en el cromosoma X entre las posiciones 60,168,532 y
en dos regiones discretas a 69–77 Mb y 81–92 Mb 93,999,806 pb. Esta región ha sido mostrada previamente
posiciones en el cromosoma X. para contener 2 QTL asociados con SC, PNS y otros
Estas regiones QTL confirmadas justifican una mayor investigación. rasgos reproductivos tanto en Brahman como en Tropical
gation y en el estudio actual, dos genes candidatos, Toros compuestos [ 26 -30]. Usando Samtools [36], 139,409
receptor de andrógenos ( AR ) y testículos expresados 11 ( Tex11 ), Se identificaron SNP, incluidos 247 no sinónimos
fueron investigados por su asociación con SC y PNS SNP (nsSNP) que afecta a 95 genes de los cuales 192 SNP
mediciones en Brahman y compuesto tropical (78%) no han sido reportados previamente en el dbSNP

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Base de datos de variaciones genéticas cortas (NCBI). Todo nuevo SNP
han sido ingresados en dbSNP.
El análisis bioinformático identificó inicialmente 555 SNP
a través de la región de ~ 210 kb de la región genómica AR
igual a un promedio de 1 SNP por 380 pb. No SNP fueron
identificado dentro de la región de codificación del gen, aunque
muchos SNP o indeles cortos están presentes alrededor del
límites intrón-exón. Para Tex11 530 SNP se identificaron
vuela a través de ~ 187 kb, lo que equivale a un promedio de 1 SNP por
352 pb. Se identificaron tres nsSNP previamente no reportados
fied dentro de los exones 1, 10 y 23. Anteriormente ha sido-
calculó que 20-30% de nsSNP afecta la función de la proteína
[ 37 , 38] Las virtudes de usar estos SNP como objetivos para
estudio actual incluyó la facilidad de desarrollo de ensayos
y funcionalidad potencial de SNP. Además, estos
Los SNP se ubicaron en un área genómica grande (135.7 kb)
que abarca múltiples exones del gen candidato.
AR SNP y validación indel por secuenciación directa de
animales con SC extrema
Detección inicial de SNP seleccionado por PCR y secuenciación
dentro de 5'UTR, regiones límite intrón-exón y 3 '
La UTR del gen AR se realizó usando pequeños paneles
de animales SC fenotípicamente extremos dentro del
Brahman población de toros. La secuencia confirmada
que 13 marcadores (12 SNP y 1 indel) previamente
identificados bioinformáticamente fueron representados dentro de
La población de Brahman. Además, la secuenciación
el ejercicio identificó 3 marcadores (2 SNP y 1 indel) que
no se observaron en los análisis bioinformáticos (tabla 1 ) .
De particular interés fueron un grupo de 4 polimorfismos (2
SNP y 2 indel) dentro de la región 5'UTR (X: 88,621,605-
88,621,617 pb). Estos marcadores formaron tres haplotipos.
posteriormente designado como 5AR :: CC, 5AR TTAA y 5AR T-
TAALONG (Figura 1) .
Estudio de asociación AR 5′UTR
Debido a la dificultad de desarrollar un alto rendimiento
ensayo para esta región, solo un pequeño número (n = 259) de
Los toros Brahman se caracterizaron por secuenciación directa
con frecuencias de haplotipo de 5AR :: CC, 5AR TTAA y
5AR TTAALONG es 59.1%, 36.3% y 4.6% respectivamente.
A pesar del tamaño de muestra relativamente pequeño que limita la potencia
del posterior análisis de asociación, análisis estadístico
basado en el G> T SNP en la posición 88,621,617 de ancho
los 259 animales revelan que el SNP se asoció con
SC12, SC18 y SC24 con valores P de 0.011, 0.0128 y
0,0144, respectivamente. Este G> T SNP sirvió como etiqueta SNP
a los haplotipos debido a la LD perfecta entre estos SNP.
Un posible mecanismo para el efecto del AR 5'UTR
el polimorfismo puede ser cambios en el factor de transcripción
sitios de unión en esta región, como se demostró
a través de estudios in silico (Tabla 2) . De particular interés
es la presencia de 4 supuestos sitios de unión a SRY en 5AR TTAA
en comparación con solo 2 sitios comparables en cada uno de 5AR :: CC y
5AR TTAALONG . SRY es una proteína expresada en testículos codificada

Tabla 1 Nuevos SNP o indeles identificados en el gen AR dentro de la población de Brahman utilizando una pequeña muestra de
y bajos toros SC Brahman
SNP Posición en chr. X a Región génica Cambio de base B1-B2 Primer par #

1 88,621,617 5′UTR C-A Para 5UTR + Rev exon1

2 88,621,614 5′UTR C-A "

3 88,621,609 * 5′UTR :-T "

44 88,621,605 5′UTR :-T "

55 88,619,468 Intron 1 G-A Para el exón 1 + Rev intrón 1

66 88,491,830 * Intron 2 C-T Para Intron 1 + Rev Intron 2

77 88,449,481 Intron 2 T-G Para Intron 2 + Rev Intron 3

8 88,418,830 Intron 4 G-A Para Intron 4 + Rev intron 5

99 88,418,772 Intron 4 C-T "

10 88,418,724 Intron 4 C-T "

11 88,418,702 Intron 4 G-A "

12 88,411,385 Intron 6 A-G Para Intron 5 + Rev intron 6

13 88,411823 Intron 6 A-G Para Intron 6 + Rev Intron 7

14 88,411595 Intron 7 C-A "

15 88,411,276 * Intron 7 T-A "

dieciséis 88,411,702 3 UTR C-T Para Intron 7 + Rev 3 UTR

una base de hasta UMD3.1 Asamblea genoma bovino.

* No identificado en análisis bioinformáticos.
# Al nombrar los cebadores, "For" indicaba un cebador directo y "Rev" indicaba un cebador inverso.

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Figura 1 Análisis de la región 5'UTR de AR. Alineación de tres haplotipos identificados en el 5'UTR del gen AR en el toro Brahman
población. * destaca sitios de variación entre haplotipos.

por la región determinante del sexo en el cromosoma Y que
media la determinación del sexo masculino [ 39, 40]. Un estudio previo
ha demostrado que el SRY humano interactúa y negativamente
regula la actividad transcripcional de AR [41 ]. Nuestros datos sugieren
que esos toros con el haplotipo 5AR TTAA en el 5'UTR
La región de AR tiene un SC más pequeño a los 12, 18 y 24 meses.
Una hipótesis planteada a partir de este resultado es que el aumento
La afinidad por SRY en estos animales conduce a una transcripción reducida PNS24 en los toros compuestos tropicales (Tabla 4 ). Observado
ción del gen AR con impactos aguas abajo sobre la tasa de
desarrollo escrotal y pubertad.
Genotipado y asociación de AR y Tex11 SNP dirigidos
análisis por ensayo TaqMan®
Usando ensayos TaqMan®, 980 Brahman y 619 Tropical
Los toros compuestos fueron genotipados para 4 SNP incluyendo 3
SNP en Tex11 (Tex11_ r38k, Tex11_g297d, Tex11_r696h)
y un SNP en el intrón 4 del gen AR (AR_In4) (adicional
archivo 1: Tabla S1). Como se esperaba durante la discriminación alélica
análisis, no se observó heterocigosidad ya que estos marcadores
estaban presentes en el cromosoma X de muestras masculinas. Stat-
Los análisis isticos demostraron que tres SNP (Tex11_ r38k,
Tabla 2 Tipos y frecuencias de factores de transcripción
supuestos sitios de unión en el receptor de andrógenos
AC (referencia) Descripción a Número de supuestos sitios a
5AR :: CC
M00028 HSF 77
(Drosophila)
(Fernandes y col.
1994)
M00101 CdxA 1 3
(Margalit et al. ,
1993)
Tex11_r696h y AR_In4) estaban fuertemente asociados con
SC12, SC18 y SC24 en Brahmans con valores de P en el
gama 10 -7 -10 -14 (Tabla 3 ). Estas asociaciones fueron subsecuentes
confirmado en los toros tropicales compuestos
(Tabla 4 ). El SNP Tex11_g297d también se asoció con
PNS18 y PNS24 en Brahmans (Tabla 3) , mientras que todos los marcadores
a excepción de Tex11_g297d se asociaron con PNS18 y
frecuencia de alelos para el alelo A en compuesto tropical y
Los toros de Brahman fueron 0.23 y 0.17 para Tex11_ r38k, 0.12 y
0.27 para Tex11_g297d, 0.23 y 0.17 para Tex11_r696h,
y 0.16 y 0.52 para AR_In4, respectivamente.
Examen genómico de frecuencia de taurina y
indicar alelos específicos
En todo el genoma o en todo el cromosoma X, ganado
portando el alelo Tex11_r38k favorable para SC tenía 2.6%
del componente Bos taurus y los toros que llevan menos
alelo favorable tenía 2.3%. Cuando los animales se agruparon en
la base de las variantes alélicas en los cuatro SNP (AR_In4 [G> A],
Tex11_g297d [A> G] Tex11_r38k [A> G], Tex11_r696h
[A> G]), las diferencias en la frecuencia de Bos taurus haplo-
se observaron tipos (Figura 2 , archivo adicional 2: Tabla S2).
Para Tex11_r38k y Tex11_r696h, los animales que llevan el G
alelo tenía 67% de haplotipos Bos taurus (que van desde 82%
5AR TTAA 5AR TTAALONG
a 57%) y los animales que portaban el alelo A tenían 1.33% en promedio
55 55
edad (que varía de 0.6% a 3%). Para AR_In4, 18% y 3% de
Se observaron haplotipos Bos taurus para aquellos animales con
Alelos G y A respectivamente. Para Tex11_g297d 16% y 3%
55
de haplotipos Bos taurus fueron el promedio de toros con G
y alelos A respectivamente.

M00029 HSF (levadura) 44 55 77

Discusión
(Fernandes y col.
1994) Se han publicado varios estudios sobre el papel de la poli-
M00148 SRY 2 44 2
morfismos en otros genes candidatos asociados a pu-
rasgos bertales en el ganado. Por ejemplo, polimorfismos en
(Fernandes y col.
1994) insulina como factor de crecimiento 1 ( IGF1 ), gonadotropina
liberando receptor de hormona ( GNRHR ) y testicular
M00137 Oct-1 1 3 55
se asociaron receptores de hormona luteinizante ( LHR )
(Verrijzer et al.,
1992)
con edad en la pubertad en ganado Angus, en polaco
Ganado Holstein-Friesian [42 ] y en gata hembra Brahman
M00094 BR-C Z4 1 2 1
tle [ 43 ]. Este análisis actual es el primero en implicar
(Vonkalm et al.
Tex11 y AR como reguladores del inicio de la pubertad en bovinos
1994)
toros
unos tipos y frecuencias de factores de transcripción putativo sitios de unión en estos
las regiones se basaron en la predicción del sitio de unión del factor de transcripción de ADN in silico
Estudios anteriores han estimado que el Brahman australiano
software TFSEARCH (http://www.cbrc.jp/research/db/TFSEARCH.html) el ganado puede contener hasta 10% de genes Bos taurus y que

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Tabla 3 Análisis de asociación AR y Tex11 SNP en el Tabla 4 Análisis de asociación AR y Tex11 SNP en el
Población de ganado Brahman población tropical compuesta
Rasgo SNP PAGS Alelo Efecto SE %Virginia Rasgo SNP PAGS Alelo Efecto SE %Virginia

PNS18 AR1_In4 0.1159 T −3,793 2.408 0.425 PNS18 AR1_In4 0,0127 T −6.384 2.551 5.646

PNS18 Tex11_r38k 0.4506 sol 2.387 3.153 0.097 PNS18 Tex11_r38k 0.0072 sol −6.181 2,29 6.911

PNS18 Tex11_g297d 0,0155 UNA 6.821 2.809 1.099 PNS18 Tex11_g297d 0.5780 UNA −1.655 2.992 0.299

PNS18 Tex11_r696h 0,4933 sol 2.168 3.168 0.077 PNS18 Tex11_r696h 0.0063 sol −6.266 2.282 7.169

PNS24 AR1_In4 0.7291 T 0,5082 1.467 0.014 PNS24 AR1_In4 0,0784 T −4.137 2,347 2.368

PNS24 Tex11_r38k 0,0796 sol −3,456 1.968 0.374 PNS24 Tex11_r38k 0,0002 sol −7.838 2.101 11.102

PNS24 Tex11_g297d 0.0081 UNA 4.578 1.723 0.912 PNS24 Tex11_g297d 0,0594 UNA −5.127 2.715 2.863

PNS24 Tex11_r696h 0,0906 sol −3,43 2.023 0.355 PNS24 Tex11_r696h 0,0006 sol −7.31 2.121 9,746

SC12 AR1_In4 0,0001 T −0.5531 0.1405 3.249 SC12 AR1_In4 5.02 x 10 -6 T −1.427 0.3097 7,976

SC12 Tex11_r38k 4.38 x10 -8 sol 1.038 0.1881 6.579 SC12 Tex11_r38k 4,00 x 10-15 sol −2.155 0.2669 23.754

SC12 Tex11_g297d 0.4797 UNA −0.119 0.1679 0.120 SC12 Tex11_g297d 3,35 x 10-5 UNA −1.517 0.3628 7.096

SC12 Tex11_r696h 1.30 x10 -7 sol 1.012 0.1902 6.037 SC12 Tex11_r696h 2,22 x 10-16 sol −2.28 0.2691 26.837

SC18 AR1_In4 5.04 x10 -8 T −0.8811 0.1604 4.820 SC18 AR1_In4 4,98 x 10 -7 T −1.565 0.3077 10.584

SC18 Tex11_r38k 8.25 x10 -14 sol 1.625 0.2142 9.427 SC18 Tex11_r38k 4,88 x 10-14 sol −2.066 0.2674 24.086

SC18 Tex11_g297d 0,0862 UNA −0.3299 0.192 0.540 SC18 Tex11_g297d 7,45 x 10 -4 UNA −1.222 0.3604 5.079

SC18 Tex11_r696h 5,79 x10 -13 sol 1.582 0.2165 8.625 SC18 Tex11_r696h 1,44 x 10-14 sol −2.137 0.2705 26.009

SC24 AR1_In4 4.64 x10 -10 T −0.9485 0.1506 5.506 SC24 AR1_In4 1,66 x 10 -7 T −1.548 0.2922 10.772

SC24 Tex11_r38k 6.24 x10 -14 sol 1.544 0.2026 8.390 SC24 Tex11_r38k 3,03 x 10-12 sol −1.839 0.2579 19.853

SC24 Tex11_g297d 0,0617 UNA −0.3413 0.1825 0.570 SC24 Tex11_g297d 0.0066 UNA −0.9469 0.3471 3.173

SC24 Tex11_r696h 4.46 x10 -13 sol 1.507 0.2052 7.716 SC24 Tex11_r696h 2,18 x 10-12 sol −1.865 0.2597 20.607

Importancia ( P ), efecto de sustitución de alelo (Efecto) para el alelo nombrado de cada
SNP, su error estándar (SE) y porcentaje de varianza aditiva (% Va)
explicado por 3 genotipos SNP en Tex11 y 1 SNP en AR en Scrotal
Circunferencia (SC) a los 12, 18 y 24 meses de edad y en el porcentaje de
esperma normal (SNP) a los 18 y 24 meses de edad.
Importancia ( P ), efecto de sustitución de alelo (Efecto) para el alelo nombrado de cada
SNP, su error estándar (SE) y porcentaje de varianza aditiva (% Va)
explicado por 3 genotipos SNP en Tex11 y 1 SNP en AR en Scrotal
Circunferencia (SC) a los 12, 18 y 24 meses de edad y en el porcentaje de
esperma normal (SNP) a los 18 y 24 meses de edad.

estos segmentos cromosómicos pueden tener efectos significativos
sobre el peso corporal u otros rasgos de producción [ 44 ]. Sobre
examen a través de todo el genoma o cromo completo
algunos X, ganado que lleva el alelo Tex11_r38k favorable
para SC se encontró que tenían similares Bos taurus com-
ponente en comparación con los toros que llevan menos
alelo vourable (2.6% y 2.3% respectivamente). Sin embargo,
cuando los animales se agruparon en base alélica
variantes en los cuatro SNP (AR_In4 [G> A], Tex11_g297d
[A> G] Tex11_r38k [A> G], Tex11_r696h [A> G]),
se encontraron diferencias notables en la frecuencia promedio
de haplotipos Bos taurus entre estos grupos (Figura 2 ) .
La diferencia entre los grupos fue más pronunciada.
alrededor de los loci Tex11_r38k y Tex11_r696h. Por un 5
región de haplotipo (cada haplotipo contiene 10 SNP), ani-
los machos que portaban el alelo G, favorable para un SC más alto, tenían
niveles más altos de haplotipos Bos taurus (67% en promedio)
en comparación con los toros que llevan el alelo A en estos loci
(solo 1.33% en promedio). Un efecto similar pero menos pronunciado
se observó fect para AR_In4 (18% en comparación con 3%) y
Tex11_g297d (16% comparado con 3%). El aumento en el
proporción de haplotipos Bos taurus a aproximadamente 70–
100 Mb en el cromosoma X abarca al candidato
genes y la región QTL previamente caracterizada asociada
con SC, PNS y otros rasgos reproductivos en ambos
Brahman y toros compuestos tropicales. Esto sugiere que
esta región de origen Bos taurus puede haber sido retenida en
Brahmanes y compuestos tropicales a través de se- positivos
Lección debido a sus resultados fenotípicos favorables, incluyendo
ing SC más grande relacionado con la edad más joven en la pubertad y más
Fertilidad.
Conclusiones
En este estudio, dos genes candidatos putativos ( AR y
Tex11 ) fueron investigados por su asociación con SC
y mediciones de PNS, rasgos de fertilidad reconocidos en
Brahman y toros compuestos tropicales. Estos genes
fueron seleccionados para este estudio debido a su posición,
que se asignó a QTL informado [29 , 30], y debido a
sus funciones conocidas Nuestros resultados proporcionan una fuerte evidencia
dence por el papel biológico desempeñado por AR y en parte
Tex11 ticular en reproducción masculina en bovinos. Estos dos
los genes emergen como genes candidatos fuertes para explicar
Variación SC y PNS en razas bovinas adaptadas tropicalmente
como Brahman y Tropical Composite, con diferentes
grados de taurina y contenido de indicina. Evidencia para

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Figura 2 Distribución de la proporción de alelos de B. taurus a través del cromosoma X en la población de toros Brahman basada en
agrupación basada en alelos marcadores candidatos.
reciente selección positiva de un Bos taurus favorable
se mostró haplotipo y posibles mutaciones causales
fueron descritos, como el nsSNP en Tex11 y el
5'UTR SNP en AR que podría afectar la transcripción SRY
factor de sitios de unión. Conocimiento sobre mutaciones causales
merece confirmación y estudios funcionales. Estas
mutaciones causales se pueden utilizar para mejorar animales
cría y selección, además de ser modelos potenciales
para problemas de fertilidad masculina en mamíferos.
Métodos
El flujo de procedimientos que formaron este estudio es un resumen.
rized en la ilustración proporcionada (Figura 3 ) y detallada
abajo.
Animales
La aprobación del Comité de Cuidado y Uso de Animales no fue re
quired para este estudio porque se obtuvieron los datos
de bases de datos fenotípicas existentes y almacenamiento de ADN
bancos como se describe a continuación.
Datos de 1.118 toros Brahman nacidos entre 2004 y
2008 estuvieron disponibles para el estudio actual. Estos toros fueron
la progenie de 55 toros de una investigación cooperativa más grande
Centro de tecnologías genéticas de carne de res (Beef CRC) raza
experimento para investigar la genética asociada con
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rentabilidad total del rebaño [12 , 45-48]. Datos de 1,085
Toros compuestos tropicales nacidos entre 2007 y 2009,
desarrollado con combinaciones de Belmont Red, Charbray,
Razas de Santa Gertrudis y Senepol que representan un geno-
tipo con 50% de adaptación tropical y 50% sin adaptación
La genética estaba disponible para su uso en el estudio actual [ 47] .
Estos toros fueron la progenie de 56 toros también del
Carne de res CRC. Diseño experimental, detalles de medición de rasgos
y análisis genéticos cuantitativos de estos Brahman y
Las poblaciones compuestas tropicales se han descrito antes
viciosamente [ 12 , 47].
Datos fenotípicos
Los rasgos utilizados en este estudio son componentes de la fertilización masculina.
ity: circunferencia escrotal (SC) a las 12 (SC12), 18 (SC18)
y 24 (SC24) meses y porcentaje de esperma normal
(PSN) a los 18 (PNS18) y 24 (PNS24) meses. Estos rasgos
se midieron en las evaluaciones de solidez de la cría de toros
(BBSE). La circunferencia escrotal se midió en centi
metros usando una cinta de metal estándar [ 49 ]. Como parte de BBSE,
los toros con un SC de 20 cm o más fueron sometidos
a la electroeyaculación. El porcentaje de esperma normal.
(PNS) se basó en la evaluación de la morfología del esperma que
fue realizado por un técnico de laboratorio acreditado por
los veterinarios ganaderos australianos [ 29, 30,49].
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Figura 3 Flujo de procedimientos de investigación a partir de la asociación del genoma
descubrimiento de ciaciones de regiones genómicas asociadas para probar nuevas
polimorfismos de un solo nucleótido ubicados en genes candidatos.
Análisis bioinformáticos de secuencias genómicas.
Como parte del proyecto más grande de Beef CRC, los genomas de
dieciséis toros Brahman fueron secuenciados en CSIRO Ani-
mal, Ciencias de la alimentación y la salud en Santa Lucía (inédito
datos). Estos toros eran de la cohorte de 55 toros utilizados
para generar la población utilizada en los análisis GWAS
[ 26 -28,30,42]. En resumen, el ADN de todos los toros era de tamaño
seleccionado en el rango de 400–600 pb, bibliotecas de ADN para
secuenciación por terminador reversible química fueron
preparado para cada animal por separado utilizando el estándar
Kit de Illumina, y se recolectaron lecturas de pares de 100 pb
usando un secuenciador Illumina HiScan. Lecturas de datos sin procesar
fueron analizados utilizando el paquete de software CASAVA 1.8
( www.illumina.com/software/genome_analyzer_software.
ilmn ), donde las lecturas se corresponden con el bovino UMD3.1
Asamblea del genoma. Un único archivo de formato BAM fue
creado para cada padre.
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cuarto intrón, así como 3 nuevos nsSNP que abarcan el
Gen Tex11 (Tex11_ r38k, Tex11_g297d, Tex11_ r696h).
Los cebadores y las sondas se desarrollaron utilizando el Custom
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Usando Samtools [ 36 ], datos genómicos sin procesar que cubren el
Se extrajeron 60–94 Mb de región del cromosoma X para
cada uno de los 16 animales como archivos bam individuales, y todos
se alinearon con el genoma bovino Bos taurus UMD3.1
Montaje. Las llamadas variantes se emitieron en formato VCF.
El predictor de efecto variante (VEP) se usó para predecir el
consecuencias funcionales de las variantes detectadas [50 ]. En
silico predicción del factor de transcripción de unión a ADN
sitios se realizó utilizando TFSEARCH [51 ] .
Caracterización del gen del receptor de andrógenos
El gen AR está altamente conservado en todas las poblaciones, con
no se detectó nsSNP mediante análisis bioinformáticos. PCR clásica
y metodologías de secuenciación a través de exón-intrón boundar-
Se usaron para confirmar nuevos SNP no codificantes que pueden ser
experimentalmente valioso para una mayor caracterización de este
región en poblaciones estudiadas. Para secuenciar el AR
gen, se seleccionaron muestras de ADN de 17 toros que representan
ing los fenotipos extremos para SC. La secuencia fue per-
formado para 10 animales con las medidas SC más altas,
SC alto y 7 animales con la medida SC más baja
ments, bajo SC. El diseño del cebador utilizó la referencia Bos taurus-
secuencia del gen ence (ENSBTAG00000022255). Cebador
los pares fueron diseñados para amplificar una serie de informes intrónicos
giones inmediatamente arriba o abajo de exones conocidos,
con una lista completa de pares de cebadores en el archivo adicional 3 : Tabla S3.
La amplificación por PCR se realizó en un Eppendorf
Master Cycler Gradient EP-S termociclador. PCR reac-
(25 μl) contenían 50–100 ng de ADN, 1x PCR GoTaq®
mezcla maestra (Promega, Australia) y 0.5 μM de cada pri-
mer. El perfil de reacción utilizado fue 94 0 C durante 2 minutos,
35 ciclos de 94 ° C durante 10 s, recocido dependiente del cebador
temperatura (archivo adicional 3: Tabla S3) durante 20s y
72 ° C durante 2 minutos, seguido de una extensión final a 72 ° C durante
10 minutos. Los productos de PCR se separaron en agarosa al 1%
geles con 1xTAE (Tris-acetato-EDTA) y visualizados en
Transiluminador UV. Productos de PCR con lo esperado
rango de tamaño (archivo adicional 3: Tabla S3) fueron secuenciados
con los cebadores hacia adelante y hacia atrás usando BIG DYE
3.1 mezcla de terminadores en un analizador genético ABI 3130 xl
(Applied Biosystems, CA, EE. UU.). Los datos de la secuencia de ADN fueron
analizado utilizando Sequencher ™ 4.1 (GeneCodes, MI, EE. UU.).
Para una serie de productos de PCR, las deleciones predicaron el
necesidad de clonar productos antes de la secuenciación. Cuando
necesario, los productos de PCR de animales individuales fueron
extirpado del gel y purificado utilizando el QIAquick
kit de extracción de gel (QIAGEN, Doncaster, VIC, Australia).
Los productos de PCR se clonaron en el vector pGem-Teasy
(Promega, Australia). Los clones positivos putativos fueron se-
emparejado con cebadores M13 hacia adelante y hacia atrás.
Genotipado de SNP seleccionado
Se desarrollaron ensayos personalizados TaqMan® para una novela
SNP no codificante en el gen AR (AR_In4) ubicado en el
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SNP estimado en toda la población, un j es el
efecto aditivo estimado del j -ésimo SNP en el rasgo
bajo análisis, y σ g 2 es la estimación REML de la
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Herramienta de diseño de matriz TaqMan®, y se enumeran en Adicional
archivo 1 Tabla S1.
El genotipo se realizó por discriminación alélica
utilizando ensayos de genotipado TaqMan® SNP personalizados, siguiendo et al. [44 ] Este método clasifica los haplotipos como
bajando las instrucciones del fabricante. Brevemente, 5 μl Bos taurus o Bos indicus en origen dependiendo de su
Las reacciones de PCR se llevaron a cabo con 2,5 μl de frecuencia relativa en una población de referencia. En breve,
Mezcla maestra universal de PCR TaqMan® (Biosys aplicada-
Tems, Nueva Jersey, EE. UU.), 10 ng de plantilla de ADN y
0,25 μl de cebadores de ensayo TaqMan® y FAM / VIC la-
sondas sondeadas por Applied Biosystems como Assays-by-
Diseño ™ (Applied Biosystems, Foster City, CA, EE. UU.).
Todos los experimentos de ciclismo térmico se realizaron en
Placas de 384 pocillos en un Gene Amp 9700 (Applied Biosys-
Tems). Las condiciones de amplificación consistieron en 50 ° C para
2 min, 95 ° C durante 10 min seguido de 40 ciclos de 95 ° C
durante 30 sy 60 ° C durante 1 min, y finalmente 25 ° C hasta que
movido del termociclador. Las lecturas de punto final fueron
luego se realizó en Applied Biosystems ViiA ™ 7
Sistema de PCR en tiempo real y discriminación alélica
el análisis se realizó con el software ViiA ™ 7RUO
(Life Technologies, CA, EE. UU.).
Análisis estadístico
La asociación de cada SNP con SC12, SC18, SC24,
PNS18 y PNS24 se examinaron en busca de Brahman genotipado
toros utilizando un modelo mixto de análisis de varianza con
Software ASREML [52 ]. El análisis realizado fue simi-
lar a los realizados en GWAS anteriores y cuantitativos
tive análisis genéticos [12 , 29,30]. Brevemente, el modelo mixto
se puede escribir de la siguiente manera:
yi=Xβ+Zμ+Sjaj+ei
Donde y i representa la medida fenotípica
para el i- ésimo animal, X es la matriz de incidencia relacionada
efectos fijos en β con observaciones en y, Z es el
matriz de confianza relacionada con aditivos poligénicos aleatorios
efectos de animales en μ con observaciones en y y Sj
es el genotipo de los animales observada para el j ésimo SNP
(codificado como 0, 1 o 2 para representar el número de copias)
ies del alelo B), α j es el efecto SNP estimado,
Por último, e i es el efecto residual aleatorio. Lo mismo arreglado
Se utilizaron efectos para cada rasgo. Estos efectos fijos
grupo contemporáneo incluido (animales nacidos en el
mismo año y criados juntos) y un segundo mandato
esa fue la interacción del año y el mes de nacimiento.
El porcentaje de la varianza genética explicada por la j -ésima
El SNP se estimó de acuerdo con la fórmula% V j = 100⋅
2 p j q j aj 2
σ2 donde pi y qi son las frecuencias alélicas para la j -ésima
sol
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Archivos adicionales
Archivo adicional 1: Tabla S1. SNP genotipado y secuencias de nucleótidos
de cebadores y sondas utilizados en los ensayos TaqMan®.
Archivo adicional 2: Tabla S2. Desviación media y estándar de estimado
B. contenido de tauro de animales que portan los alelos A y G de Tex11_r36k
calculado usando diferentes conjuntos de marcadores desde autosomas completos (40 k) hasta
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(poli) varianza genética para el rasgo.
El origen de los haplotipos en el cromosoma X fue
determinado mediante el método descrito por Bolormaa
se construyeron haplotipos de 10 SNP consecutivos y sus
frecuencias calculadas en 1.105 toros Brahman (referencia
población para Bos indicus ) y 3,666 Angus, Hereford,
Murray Gray y toros Shorthorn (población de referencia
para Bos taurus ) del Beef CRC. La probabilidad de que
cada segmento era de origen Bos taurus ( b i ) era calculado
con la siguiente fórmula:
p Bti
bi=
p Bti + p Bii
Donde p Bti es la frecuencia del segmento de haplotipo i en
Bos taurus animales y p Bii es la frecuencia del haplotipo
segmento i en animales Bos indicus (Brahman). Segmentos
se clasificaron como Bos taurus si b i > 0.6 y Bos indicus si
b i <0.4. Segmentos de haplotipo con b i entre 0.4 y 0.6
fueron clasificados como de origen indeterminado.
Examen genómico de frecuencia de taurina y
indicar alelos específicos
Para determinar si hubo un aumento general en
la proporción de alelos Bos taurus en todo el genoma
o cromosoma X en animales que portan el alelo G del
Tex11_r38k SNP, el porcentaje de Bos taurus en cada
el animal se estimó utilizando los 50 k de autosoma
SNP o todos los cromosomas X SNP del chip de 50 k,
usando Admixture [53 ] . El conjunto de datos utilizado para estimar tau-
el contenido del rino fue de 3,666 animales Bos taurus (Angus,
Shorthorn Murray Gray y Hereford) y 1.032 Brah-
toros man, todos extraídos de la base de datos The Beef CRC,
con 50 k genotipo detallado antes [ 29, 30,54]. los
desviación media y estándar de la proporción Bos taurus
luego se calculó y se usó para comparar animales con
los alelos A o G de Tex11_r38k.
Disponibilidad de datos de respaldo
Se enviaron nuevos SNP a NCBI y la lista de SS se refiere
los números de referencia se proporcionan en la sección de material adicional
(Archivo adicional 4). Los datos de secuencia se enviaron al
Proyecto de 1000 genomas de toros, que es una colección de se-
datos de la secuencia, destinados a ser un recurso para la investigación bovina
comunidad ( http://www.1000bullgenomes.com/) .
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Implicaciones para la eficiencia reproductiva en el norte de Australia.
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subconjunto del cromosoma X (628).
Archivo adicional 3: Tabla S3. Los cebadores de avance y retroceso solían
amplificar los límites intrón-exón, regiones 5'UTR y 3'UTR del AR
gene.
Archivo adicional 4: Lista suplementaria de números de referencia SS para
nuevos polimorfismos proporcionados por NCBI.
Conflicto de intereses
Los autores declaran que no tienen intereses en competencia.
Contribuciones de los autores
REL, SAL, NTL, SSM, LD y MRSF participaron en el diseño del estudio. NTL, LD, REL
realizó experimentos y analizó datos. SSMcW proporcionó soporte en el
Análisis bioinformático. MK e YL realizaron análisis estadísticos. WB, RJB y
BEH contribuyó con datos genómicos para análisis bioinformáticos. REL redactó el
manuscrito. Todos los autores ayudaron en la preparación del manuscrito.
Agradecimientos
Los autores reconocen que esta investigación utiliza recursos generados por el
Centro de Investigación Cooperativa para Tecnologías Genéticas de Carne (Beef CRC). En
en particular, deseamos agradecer al Dr. Richard Holroyd por liderar el
experimentos que crearon el conjunto de datos de fertilidad masculina Beef CRC y Ms
Bronwyn Venus para la evaluación de la morfología de los espermatozoides. Financiera adicional
Se proporcionó apoyo para genotipos de toros Brahman y Tropical Composite
por Meat and Livestock Australia (proyectos: B.NBP.0723 y B.NBP.0604).
Detalles del autor
1 CSIRO, Ciencias de Animales, Alimentos y Salud, Recinto de Biociencias de Queensland,
Brisbane, Qld 4067, Australia. 2 Escuela de Química y Molecular
Biociencias, Universidad de Queensland, Brisbane, Qld 4067, Australia.
3 Queensland Alliance for Agriculture and Food Innovation, Center for Animal
Ciencia, Universidad de Queensland, Brisbane, Qld 4072, Australia.
Recibido: 11 de octubre de 2013 Aceptado: 18 de diciembre de 2013
Publicado: 10 de enero de 2014
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