22 Generacién de ATP a partir de glucosa: glucélisis La glucose es el combustible universal de fas eélulas humanas. Cada tipo de céluta en el ser humano es capaz de generar tri- fosfato de adenosina (ATP) en la glucdliss, la ruta metabSica ‘en la que la glucasa se oxida y rompe para formar piruvato.La inportancia de la glucéiisis en nuestra economia del combus ‘ible estérelacionada con la disponibiidad de la glucosa sun- (eulnea, ast como de la capacidad de la gluedlisis para generar ATP, tanto en presencia, como en ausencia de O>. La glucosa es el monosactrida més importante en nuestra alimentacin Y circula por nuesiva sangre para asegurar que todas las células tienen un suministro continuo de combustible. El combustible que utiliza el cerebro es cast exclusivamenie la glucosa La glucélisis comionza con la fosforilacibn dela glucosa a slucosa-6-fosfato (glucosa-6-P) por la hexoquinasa (HK). En los pasos siguientes de fa rata se oxida una molécula de giu- cosa-6-P, originando dos moléculas de piruvato, con la gene- Dacién de dos moléculas de NADH (Fig. 22.1) Tine lugar la formacién neta de dos moléculas de ATP. mediante la transfe- rencia directa de foxfatos de alta energia deve intermediarios de la ruta at ADP (fosfrilacién a nivel de sustrat). La glucélisis transcurre en el citosel y genera NADH cito- silico. Puesto que el NADH no puede atravesar la membrana Imitocondrial interna, sus equivalentes reductores se transfe ren ala cadena de transporte eleetrénieo, ya sea por la lanza- dora malatolaspartato 0 por ta del glicerol 3-fosfato (Fig. 22.1), El pirwato se oxida completamente hasta COs por ia pirusato deshidrogenasa y el ciclo ATC. La oxidacién aerobia completa de la glucosa hasta CO; puede generar aproximada- ‘mente entre 30 y 32 moles de ATP por mol de glucosa Cuando las células tienen um aporte linitado de oxtgeno {como en a méduia renal) 0 pocaso ninguna mitocondria (como elertvocizo),o alts demandas de ATP (como el nasculo esque léico durante el ejecicio de gran intensidad), la generacion de ATP depende de la gluedlisisanacrobia, En este caso, la lactato deshidrogenasa oxida el NADH generado por la glucdiss, edu endo el pirwato a lactato (Fg. 222). Debido a que no se requiere oxigeno para reoxidar ef NADI, la ruta se denomina ‘anaerobia. BI rendimiento energético de la glucdlisis anaerobia (2 moles de ATP por mol de glucosa) es mucho mas bajo que el de la oxidacién aerobia. Se libera lactato (acido Idctico) al torrente sanguineo, En condiciones patoldgicas que causan hipo- xia, los tejidas pueden generar una cantidad suficente de deido léctico como para provocar acidemia léctica. En cada eélula, la glucdlsisesté regulada de modo que se ‘mantenga la homeostasis del ATP, sin uilizar mas glucosa que la necesaria, En la mayoria de los tipos celulares ta hexogui= En a glucosa 6 fosfata y ottos fosfoesteres de aztcares, «el grupo fosiato se indicard con «Px, como en la gluco. cag. nasa (HK), la primera encima de la glucdtisis, se inhibe por ta ‘glucosa-b-fosfato (véase Fig. 22.1), De esta manera, la glucosa no es capiada y fosforitada por una célula hasta que ta gluco- ‘sa.6-P entre en ina rata metabélica come la glucdsiso la so tesis de glucdgeno. E} control de la entrada de (a glucosa-6-P ‘en la glucblisis se leva a cabo por ta fosfofructoquinasa-1 (PER-D, la encima limitante de la ruta, La PFK-1 esté inkibi- da de forma alostérica por el ATP y activada de forma alost rica por el AMP. E1 AMP incrementa su concentracion en el citosol como consecuencia de la hidratiss del ATP en las reac- ciones que requieren energia La glucélisis tiene, ademds, otras funciones diferentes de Jas de produccién de ATP. Por ejemplo, en el higado y el tej ‘adiposo, esta ruta genera piruvato como precursor parla bim Guco0a, save | noxoquinasa ucota FructosaseP se |sstwom 4 Fructose 69? eananh - heaate + Pravato ‘ Sip, Setoma do f taza | Phuvato oath Con | Cana de ‘raneports. i ‘Secténioo f nae k ose | \ sp atoconaia Figura 221. Visin genorl dol uci y les ATC.(CAPITULO 22) GENERACION DS ATP A PARTIR. DE GLUCOSA: OLUCOUSIS tae ee a NADH. nace anaerobia om oa Figura 22.2, Glusstisis enero (que se muestra en ris). La conversa dela iplscons en Isto genera 2ATP ela fosfoilacdn a nivel desta, Pesto "ve no hay generaciin tata de NADH, no hay nace de Os y, portant, It sintesis de los deldos grasos. La glucblisis también proporcio- nna precursores para la siacesis de compuestos como los amino- deidos y los azticares fosfato de 5 carbonos. oe SALA DE ESPERA Lopa Fusor es una mujer de 68 afios que fue ingresada cn urgencias del hospital con una tensién arterial muy baja (80/40 mm Hg) causada por una hemorragia aguda de una ‘cera de estémago ya diagnosticada con anterioridad. La tee ra de estémago sangrante de Lopa redujo gravemente el volu- ‘men de sangre eficaz comprometiendo su capacidad de perfun- dlr (Hevar sangre a) sus tides. Bra pues una «mala perfusora>. Se sibe que tiene también enfermedad pulmonar obstructiva rénica (COPD) come resultado de estar 42 afios fumando dos paquetes de cigarrillos al dia, Su frecuencia respiratoria es rép a y fatigase, su piel esta fria y pegajosa y sus labios tienen un lgero color nu (Gansicos), Pree extar nsiosay moderna mente confusa Tras aplicar las medidas de emergencia adecuadas para estab lizariay elevar su tensi6n arterial, se envi6 una muestra de su san- ‘re para tipifcarla, con el fin de efectuar una transfusi6n de san- sre. Se solicitaron ima serie de anlisis de laboratoro, incluyendo In hemoglobina, el hematocrit, Ia concentracién de laccato, el pH de la sangre arterial, Le-presidn parcial de oxigeno (p03) y la de dibxido de earbono (pCO:),e! bicarbonato y la saturacion de oxi- ‘geno, Los resultados mosiraron que la hemorragia y la COPD Ihab(an producide hipoxemia, con un descenso de Ia liberacién de ‘oxigeno en los tejidos y acidosis respratoria y metabélica Otto Shape, un estudiante de Medicina de 26 afios, habfa engondado durante su primer y sedentario aio en Ia facul- tad, Durante su segundo ato, empez6 a cuidar su alimentacién, a ccorrer durante una hors 4 dfs y jugar al tenis 2 dias, ambos eje cicios cada semana. Decidié competir en una carrera de km. Para prepararse a ella, comenz6 a entrenar con carreras ripidas, fases de carrera més lenta y marcha, CB) xn Appa cm ert, to mid, 0 5 ‘afios (véanse Caps. 1-3). Decidié ir al dentista puesto 393 que sentia un dolor intenso en sus dientes cuando tomala hela- dos, A él le gustan mucho los dulees y un caramelo no Te dura nada en sus bolsillos. Del historial del Sr. Applebod el dentista, pudo comprobar que habia sufrido numerosas caries en su den- tadura de leche cuando era nifio. En esta consulta el dentista descubrié caries en dos dientes del Sr. Applebod. GLUCéLIsiS La plucélisis es una de las rut ‘a celula y ests presente en todo ti de la gluesiss en el metabolismo mb ‘ionado co su capacidad para generar ATP, tan como en ausencia de oxigen, La oxidacion de la piucasa hasta puvato genera ATP mediante fosfrilaci6n a nivel de sustrato (a transferencia de un fosfato desde un intermediatio deta uta rica ‘en energia hasta el ADP) y también NADH, Posteriormente, el piruvato puede oxidarse 2 CO, en el ciclo de los scios ticarbo- Ailcos (cielo ATC) y se genera ATP gracias ala transferencia clec- tra al oxigeno cn cl proceso de la. fosforlacién oxidativa, No obstante, cuando el piruvato y el NADH dla glucdliss se con- vierten en lactato (glucclisis anaerobia), puede generarse ATP en ausencia de oxfgeno, mediante fosforiiacién a nivel de sustrato. La glucosa estéficilmente disponible en nuestros alimentos, nuestros depésitos de glacégeno la sangre. Los hidratos de car~ ‘bono representa el 50% o mas de las calorfas dela mayorfa de La dictas,y la glucost es el mis importante de ellos, Otros hidratos de carbono del alimento, como Is fructosa y Ia galactosa,s¢ Ox ddan merced a su conversin en intermediaios de la ghucdtisis. La _Blucosa se almacena ea las eéfulas en forma de glucdgeno, que ¢s ‘caprz de proporcionar una fuente infema de combustible para la slucoliss en situaciones de emergenca (como un descenso en el summinstro de combustible y ox‘geno durante la isquemia, un bajo flujo de sangre), La insalina y otras hormonas mantenen la. h- ‘cosa en sangre a una concentracin constante (homeostasis de Ia slucoss), asegurando con ello que se dispone siempre de glacoss para las eélulas que dependen de fa gluclisis para generar ATP. ‘Adem de seivir como fuente anaerdhicay serGbiea de ATP, Ja elucslisis es una ruta anabslica que proporciona precursores bio sintéticos, Por ejemplo, en el higado y e!tejido adiposo, esta ruta genera piruvato como precursor para la biosintcsis de Acidos ara- 508, La glucdlisis también proporeiona precursores para la sitesi de compucsts tales como los aminodicidas y la ribosa-5"-fsteto, el precursor de los nuclestidos. La integracibn dela glucslisis con. otras rutas anabélicas sera considera en el Capitulo 36, El herratoctto (porcentaje dl volumen do sangre coups: do por 198 globules rojas) y el contenido de hemogionina {(gramos ce hemogiobina en 100 mi. de sangre) se miden para detorminar si os acounda la capacidad do Wransporis do ‘xigeno de la sangre, Pueden descender en condiciones que inter ‘isren con la eritopoyess (formacion de g\dbulos rojos en a med 12608), coro guced en la daicioncia do hiero. Pueden tambien Gescender en casas de hemorragia erica, aunque na dura una hemorragia aguda inmediata, cuando el liquido interstcial teamplaza o| voumen de sangie perdido y diuye les. gldbulos ‘ojos. La pO. y la pO, son las presiones parciaies de CO> yO» en la'sangre. La’ pO. Ia saturacion de oxigena doterminan si hay sulelante axdgeno disponible para los teides. La medida de la PCO? y del bicarbonaio puede diferencias entre la acidosis meta balica y la raspratoria(véase Cap. 4).1 t 334 SEOCION TY /OXIDACION DE COMBUSTIBLES Y GENERACION DE Ar 2Lactato + 2ATP + 2H20 + ont 1, RENDIMIENTO ENERGETICO AEROBIO FRENTE AGLUCOLISIS ANAEROBIA ‘Tanto en Ia glacélisis aerobia como en Ia anaerobia cada mol de ‘glucosa genera 2 moles de ATP, 2 de NADH y 2 de piruvato. El rendimiento energético de la glocéiisis anacrobia (glucosa a 2 Jactato) es de tan s6lo 2 moles de ATP por cada mol de glucosa, ‘Ouales son los pasos quo generan energla cuando et biruvato se oxida completamente a didxido de carbono y {genera 12.5 maléoulas de ATP por pruvato? debido a que el NADH se recicla a NAD" reduciendo el piruva- to a lactato, Ni el NADH ni el piravato prodiucidos se atilizan pra la produeeién de més energia, No obstante, cuando hay dis ponibilidad de oxigeno, y el NADH citosdlico puede ufilizarse porn sistema de lanzadera, ef piruvato también puede entrar en las mitocondrias y oxidarse. completamente. a CO; mediante la PDH yl ciclo ATC. La oxidacién del pirwvato mediante esta via ‘genera aproximadamente 12.5 moles de ATP por mol de piruva- to, Siel NADH eitosélico se oxida por a lanzadera del slicerol- 3-P, se producen aproximadamente 1.5 moles de ATP por mol de NADH. En el caso de que el NADH se oxide por la linzadera ‘malato-aspartato, se producen aproximadamente 2.5 moles. Ast pues, las dos moiéeulas de NADH producidas durante la glues lisis pueden dar lugar la produecién de 3 a moléculas de ATP, ddependiendo del sistema de lanzadera utilizado pare transferit Jos equivalentes reductores. Pesto que cada piravato producido puede originar hasta 12.5 moléculas de ATP, se pueden producir un total de entre 30-y 32 moles de ATP por cada mol de glucosa oxidada a diGxido de carbon. Para producir la misma cantided de ATP en unidad de tem- po.en la glucdlisis anaerobia que Ia que se produce mediante Ia ‘oxidacién aerobia de la ghucosa hasta CO, I glucdlisis angero- bia debe ir 15 veces més répida y utilizar 15 veces mis gluco- sa. Las eélulas logran estas alias velocidades de ghucdlisis expresando grandes cantidades. de enzimas glucoliticas, En dcierminados misculos esqueléticos y en la mayoria de las En respuesta a la hipoxerma causada por la COPD de Lopa Fuser, asta mujer tne Inctemantado al factor inducible por hip a (ClIF-1) en sus teZidos. E HIF-t es un factor de ransciipcion de genes que existe en los tejidos de fode el organism (rncluyer- {0 cotobr, corazén, rion, pulmén,higado, pancroas, mUscuo esquoistco y loucceites) que desomporia un papolnomeasigsico fen a cootdinacién de la respuesta Usuar a la hipoxa, Cada teado responde con uno 0 més de los Cambios siguientes. El HIF aumenta la ‘ranscripcisn de los genes de la mayoria de las enzimas glucolticas,inclayendo la PFK-1, le enolasa, la fostoglicerato quinaea y Ia laclato doshigrogenasa, EI HIT fambién inerementa la sintesis de nummerosas protoinas que aumsntan el suministo de oxigen 208 tejidos, como lv etiropoyetina, que incrementa fa produccion de erirocios en la médula sea, el factor ce crecimiento endoteil, que regula la angiogé= nos (lormacien de los vagos sanguinooe);y la éxide nico siniaa inducible, quo sintoliza éxido nico, un vasocllatador. Como conso- ‘cuencia de todo esto, la Sra. Fusor era capa de mantener un herraioctlio y unas concentraciones de heinagiobina que se situaban an la zona alta del inervaio normal, y sus telos fenian una capacidad aumentada para la glucdliss anaeroblaCAPITULO 22 GENERACION DE ATP A PARTIR DE LLICOSA: GLICOLISTS ‘células durante las crisis hipGxicas, las altas velocidades de la ‘glueélisis estén relacionadas con la ripida degradacién de los epésitos de glucdgeno, con el fin de aportar las cantidades nevesarias de glucosa-6-P. 2, PRODUCCION ACIDA EN LA GLUCOLISIS ANAEROBIA. La glucélisis anaerobia da lugar a la produecién de écido en forma de H’. La glueslisis forma deido pinivieo, que se reduce a &eido Idetico, Al pH intracclular de 7.35, el deido Kctico s¢ disocia para formar el anign earboxilato, lactato y H’ (el pK del fcido léctico es de 3.85). Tanto el lactato como el H son trans- pportados fuera de ia oélula hacia el liquido intersticial por un ‘ransportedor existente en la membrana plasmtica y en iltima instancia difimde ala sangre. Cuando Ia cantidad de latato que se origina supera la capacidad amortiguadora de la sangre, el pH cae por debajo del intervalo normal y se produce una acido~ sis hitica (véase Cap. 4), 8, TEJIDOS DEPENDIENTES DE LA GLUCOLISIS ANAEROBIA “Muchos tejidos, incluyendo los globules rojos y tos blancos, Ia ‘médala renal, los tajides del ojo y los musculos esqueléticos, fapita fa eonversen del pruvato on lato ono! musouo excel Co hasta a ue posbia i Comarson dl alata en pat en elcome, La lactato deshidragerasa (LDH) 68 un terémero forrado 1.a desvinci6n del bisfosfogticerato es una «teaccién lateral» de la rua glucolitca por a que el 1,3-bis-fosfoglicerato se con- Verte en 2,3-bislosiogliceato (2,3-BPG). Los gl6bulos rojos sintetizan 23-BPG para que atic como inhibidor alosérico de la unin dei oxigeno al hemo (véase Cap. 44). El 2,3-BPG se reincorpora a la ruta glucolitea mediante su desfosforilacién & 3-fosfoglicerato, El 2,3-BPG actin también como coenzima en la conversién del 3-fosfoglicersio en 2-fosfoglicerato por Ia cezima glucoitica fosfogliceromutasa. Debido ® que el 23 BPG no se agota por su papel en este proceso cataitieo, la mayoria de las céfulas inieamente necesitan cantidades muy Pequefas del mismo, Ill, REGULAGION DE I-A GLUCOLISIS. POR LA NECESIDAD DE ATP Un de las principales funciones de In glucélisis es la generacion de ATP, por lo que esta ruta se regula en todas las células con elCAPITULO 22/GENERACION DEATPAPARTIR DEGLUCOSA:GLUCOUSIS 344 fin de mantener Is homeostasis del ATP. La fosfofructoguinsa- 1 (PFK-1) y la piruvato deshidropenasa (PDH), que une la glu- élisis con el ciclo ATC, son ambas los puntos de regulacién ris importantes que responclen a los indicadores de Ia utiliza cin de ATP (Fig. 22.12). El aporte de glucosa-6-P para la glu célisis depende del tejido de que se trate y puede reg los pasos on os'que Ia glucosa se transporta al interior de Iss celulas, la glucogenslisis (la degradacién det glucdgeno par formar glucosa), o la velocidad de Ia fosforilacién de la gluco- sa por las isoenzimas de la hexoquinasa, Otros mecanismos reguladores integran el papel generador de ATP de Ia glucslisis con sus papeles anabslicos. ‘Todas las enzimas reguladoras de la glucdliss existen como Jsoenzimas especificos de los tejidos, que alteran la egulaciéa de Ja ruta para ajustarse a las variaciones de las condiciones y las necesidades de los diferentes tejidos. Por ejemplo, en el higado, tuna isoenzima de la piruvato quinasa introduce un punto adici. CGlucosa hexoqunasa fostattoquinasa-t SAWP. F2ceis? seta AvP. Fractosa~t,6-bis P leralcahido-2-P PL Naot NADH + Ht 13-Betostogtoorato + fear pinata PEP Sie ae are beare napt nape | Lactate <7 — Pintato ADP, Cat sinwato NADH, Asai CoA NADH «1 Hcehicrogonncs emoaae Mitoconsia Figura 22.2, Principals lugees de regulacin do lata glucotcn. La bexo «qines ys fsfofracoguinas se ak ens regulsdoras mds inpatntes fh el mlsculo esquelétic. La actividad de Ie pirvato deshidrogenasa ea Is Iitocondta determina sie pirat se canviene en acto wen ace CoA. La ‘egulacin que se mcs pra Ia provao quays sucodetaicamente con Ia Inoeneima hepatica). nal de regulacién en la ghacélisis que contribuye a su inhibicién cuando se activa la ruta inversa, la gluconeogsnesis, A, Relaciones anire las concentraciones de ATP, ADP y AMP Laconcentracién de AMP en el citosol proporcionan un indica- dor de Ia utilizacién del ATP mucho mejor que la propia con- centracién de ATP (Fig. 22.13), La concentracion de AMP en el citosol queda determinada por la posicién del equilibrio de la reacci6n de Ia adenilato quinasa. adenitato quinasa 2 ADP « AMP + ATP EL equilibrio es tal que la hidrdtisis del ATP a ADP en las reacciones que requieren aporte encrgético incrementan tanto el contenido citosélico de ADP como el de AMP. No obstante, el ATP esti presente en cantidades mucho mayores que las de AMP y ADP, de modo que un pequefio descenso de la concen- tracida citosélica de ATP produce un incremento porcentual de AMP mucho mayor. En el misculo esquelético, por ejemplo, a ‘eoncentracién de ATP es aproximadamente 5 mM y desciende. ‘no més del 20% durante un ejercicio intenso (véase Fig, 22.13). Al mismo tiempo, la concentracién de ADP se incrementa cn un 50% y lade AMP, que esti en el orden micromolar, aumenta un 300%. EL AMP activa varias rutas metabGlicas, entre ellas Ia ‘glucdlisis, la gluengenolisis y la oxidacién de los dcidos grasos (especialmente en el tejido muscular), con el fin de asegurar ef ‘mantenimiento de la homeostasis del ATP. B. Regulacién de las hexoquinasas Las hexoguinasas existen como isoenzimas espectficas del teji- ddo cuyas propiedades reguladoras reflejen el distinto papel de la glucdlisis en los diferentes tejidos. En la mayoria de los teji- dos, la hexoquinasa es una enzima con una Ky, baja y una afi- nidad alta por Ia glucosa (véase Cap. 9). Se inbibe por concen- traciones fisiolégicas de su producto, la glucosa-6-P (véase Fig, 22.12). Sila glucosa-6-P no entra en la glucdlisis 0 en otra ae Coe Descanso ee ¢ z zo i, £7 Ow ‘ AMP i aL Figura 2213, Varsiones de ss concontaciones de ATP, ADP y AMP en ol rmiscalo exquoéiendaranc el ejeriio. La concentacign de ATP desiende ‘prociadabente uo 20% durante ol eject, Ia conenracoa de ADP se ‘lov. La conceirscién de AMP, producido por la veacién eatalizadn por Ik ‘demise quinn, uments macho ms y sve como un indica my sensible ‘ot descnao de a conceatacion de ATP.842. SHCcIOWIV /OXIDACION bi: COMBUSTIBLES ¥ GENERACION DE ATP fn movimiento. En este tipo de musculos la cantiad de glucdtse anaorobla praducica, an comparacion con la aerbia, varia con la intensidad y duracion del eferciciorealzado, con el tipo de fibra muscular implcada y con el nivel del enttenamiento. Los mie- culos esquelticos hunaros estén generaimente consltucos por una combineciin de flras ce tipo | (lamiadas fibras qlucoticas rapid, O fbras useulaves blancas) y ibras de tipo Ib (deneminadas fibras oxidaivas lontas, obras musculares jas). La designacion de rip Gas o lentes hace relerencia la velocidad ala que Se conten, lo cual esta detertinaco por la isoenzima de ia miosina ATPasa presente, ‘Gompareclas con las foras glucoiicas, las oxidalivaslieren un mayor contenido de mtecondrias y miogiobina, lo que fe da un color 0, {Tos gemelos, misoulos do a plema que ae ulizan para coer, tlenen un alto contenido de fbras de po lib. No obstante, estas fbr@s Pro- ‘ducon lactato durante las eateras rapidas, en las que I demand de ATP excede su capacidad oxidativa. @ ‘Otto Shape ha comenzado su ejewicio de ata ntensidad que aumenla’é la produccién de lactato en sus meiscules esque'éticos ruta, se acumula y desciende la actividad de ta bexoquinasa. En el higado, la isoenzima glucoquinasa es una enzima con una Ke, alla que no se inhibe Ficilmente por la glucosa-6-P, Por cconsiguiente, la glucdlisis puede continuar en el hfgado, inclu- ‘30 cuando los niveles de energta son altos, con To que pueden evarse 2 cabo las rutas anabélicas, tales como la sintesis de ls compuestos de almacenamiento encrgétice, el glucégeno y los dcidos grasos, G. Regulacion de ta PFK-A La fosfofructoguinasa-1 (PPK-1) es la enzima timitante de la lucdlisis y, Ia mayoria de los teidos, control 1a velocidad de tntrada de fn ghicesa-6-P en a ruta. La PFK-1 es una encima alostérica que tiene un total de seis lugares de uni6n: dos para los sustatos (Mg-ATP y fructosa-6-P) y cuatro para fos reguladores alostricos (Véase Fig. 22.12), Los lugares de los reguladores lostérios se encuentran situados en la enzima en un dominio fisicamente separado del cento activo, Cuando se une un efec- tor alostrico, se modifica la conformacién del centro activo y ypede activa o inhibit la enzima (véase tambign Cap. 9), Los lugares alostticos de la PFK-1 incluyen uno inhibidor pera ‘MgATR, wn inhibidor para el citrato y otros aniones, un activa- {dor para el AMP, un activador para la fractosa 2,6:bis-fosfato rictosa-2,6-bisP)y otros bisfostate. Las diferentes isoformas espectficas del tefido de Ia PFK-1 quedan afectadas de manera distinta por la concentracion de estos susratos y efectores alos {érieos, pero todas paseen estos Cuatro lugares alostéicos, 1, REGULACION ALOSTERICA DE LA PFK-1 POR AMP Y ATP ELATP se une a dos lugares diferentes de Ia enzima, el lugar de unign del sustrato y un lugar alostético inhibidor. Ba las con- diciones fisioldgicas de la eétula, la concentracién de ATP es sulicientemente alta.como para saturar el ugar de unién del sustrato e inhibir la enzima al unirse también al lugar alostéri- ‘co del ATP. Este efecto del ATP es el opuesto al del AMP, que se une a un lugar alostérico activador diferente (Fig. 22.14). Para la mayoria de las iscenzimas de Ia PFK-1, a unién det AMP aumenta Ia afinidad de la enzima por la’ fructosa-6-P (p. ej. desvia la curva cinética hacia Ia izquierda). De esta forma, los incrementos de la eoncentracién de AMP incremen- tan en gran medida In velocidad de In reaceiGn (véase Fig. 22,14), especialmente cuando las concentraciones de fruetosa- 6-P son baja. 2. REGULAGION DE LA PFK-1 POR LA FRUCTOSA 2,6-BISFOSFATO La fructosa-2,6-bisP también es un activador alostérico de 1a PEK-| que se opone a la inhibiciOn del ATP, Su efecto sobre la actividad de la enzima es cuantitativamente similar al del AMP, 123 4 6 Frucioga 6 foctato (mM) aM Fructons-2.6-tisP 2 4 6 8 ATP (mt) Figura 22:14. Regulacin dela PFK-1 por ol AMP, el ATP y a fructosa2.6- Di? A, BLAM y la frctoss 2,6-iP stv le PPK“. B, EL ATP incrementa lu veloc dela eacen a bts concentrates, per #uhas concentric os inibealosrcament sanz. ‘pero tiene un lugar de unida diferente. La fructosa-2,6-bisP 1 ‘es. un intermediario de la glucsliss, sino que se sintetiza por una, cnzima que fosforila la fructosa 6-fosfato en Ta posicidn 2. La enzima recibe por ello el nombre de fosfofructoquinasa-2 (PEK-2); es una enzima bifuncional con dos dominios separa- dos, uno quinisico y otro fosfutdsico. En el dominio quinésica, la fructosa-6-P se fosforila a fructosa-2,6-bisP y en el dominio Tosfatisico este compuesto se hidroliza para dar otra vez frue- tosa-6-P. La PFK-2 se regula mediante las variaciones del ccociente de actividades de los dos dominios. Por ejemplo, en el imxiscule esquelético, las concentraciones altas de fructosa-6-P activan Ta quinasa e inhiben la fosfatasa, incrementando con ello la concentracién de fructosa-6-P y activando la glucélisis. [La PFK-2 puede tambign regularse mediante fosforilacién, por serina/ireonina proteinas quinasas. La isoenzima hepatica‘CAPHTULO22/GENERACION DE-ATPA PARTIR DEGLUCOSA:GLUCOLISIS 943) [La PAC est preserie camo un grupo de ieoerzinas espe~ ciicas del leo, cuyas caractriticas de regulacion estan adapladas al papel de la. glucdss on cada tepco. Existen lies tpas de subunicices de soendimas de la PPK. M (mascuio), ‘higado, cel inglés five) y C. Estas tes subunidades muestran una ‘expresién vaianie segun cs tojidos, con algunas de elos tenisndo ‘nas de un ipo, Por ejsmpo, el msculo humano macluo expresa tn- ‘camento la subunidad M, ol higado prncipalmente la L y ios eros tos amas, My L. La suburidad C esié presente con alos niveles de ‘expresién 6n ls plaqueias ls placenta, ein yas Mroblasts, peo fe f@ativamarte cam on a meyoria de los tos. Tao la subur- dad como fa L san sensibles la regucitn por AMP y ATP, pero la Clos en menor proporcion. La PFK-| activa es un ttre, forma- {do par cuatro subunidads, La forma M, predamtina on el iniecuo, ‘2ungue en los tejdos que expresan vats soenzinas se pueden fr ‘rar heterotetrmavoe qu tenon plana actividad enzimatic, En oondciones de iequamia las conoantvaciones de ANP en 2 corazén so inevmentan tépidamente oor la falta do pro- ucolon do ATP por la via de fa fostenlacn oxidatva. El aumerio de las concentaciones ce AMP active una pretina quinasa ‘dependiente de AMP (protena quinasa B) que fosftla la soenzema PEK dol corazén, lo que aciva la actividad quinaea do ésta Esto lrae coma cansecuncia un aumento de a concentracion de tuctosa 2 bifoatat, quo activa fa PAG junio con et AMP, do modo que se ‘umerta la velocidad de la ged para compensa la faa de pro uccién aerobia de ATP, ‘Duran el aro de miocardo de Gora Nari (véase ap, 20), su corazén tuvo un aport linitado de oxigeno y de com- buntbles a ees dela sangre. La ausoncia de oxgeno para la osloviackin oxdatva hizo descender la concentrecén de ATP y aumentar lade AMP. un actvado” dela PP&1 y dela poten quinaes ependienio de AME, lo que dio lugar a un aumento compensatxia ‘ola gucdlisis anaexcbia y de la produccin de lactate. Sn errbasgo, le obsrucel6n de le vatoe sanquinaos que legan a eu corazon nace datrinala elminacén del lola, Jo oval provoca un descenso dal PH infacolilar En estas concicones, a unos nivles baios de pH, la ‘lucbleie co inhibo y se trra ineapaiz de compensar la ausoncia de fosterlacin oxidative pposeo un lugar de fosforilacién cexcano al extremo amino ter- ‘minal que disminuye Ja actividad de 1a quinasa e incrementa la dd la fosfatasa. Este lugar se fosforila por una quinasa depen- diente de AMPe (proteina quinasa A) y es responsable del des- ‘censo de Ia concentracién de fructosa-2,6-bisfosfato en condi- ciones de ayuno (modulada por la concentracién de glueagén circulant ial y como se considera con detalle en los Cepitulos 26 y 31). La isoenzima cariiaca tiene un lugar de fosforilacién préximo al extremo carboxilo terminal que puede fosforilarse fen respuesta a los activadores adrenérgicos de In contraccién (como la noradrenalina) y por incremento de la concentracién de AMPe, La fosforilacidn en este lugar incrementa la actividad quinasa y la concentracién de fructosa-2,6-bisP, contribuyendo, ‘con ello a la activacién de fa glucslisis 3, INHIBICION ALOSTERICA DE LA PFK-1 EN EL LUGAR DEL CITRATO Le funci6n del lugar alostérico det citrato-anién es integrar ta lucélisis con otras rutas metabélicas. Por ejemplo, la inhibi- Cidn de Ia PEK-1 por el eitrato puede participar en el descenso del flujo glacolitico en el corazén durante la oxidacién de los ‘Seidas grasos, D, Requlaci6n de ta piruvato quinasa La piravato quinasa tiene isoenzimas especifieas del tejdo. La forma presente en el cerebro y el mtsculo no posee lugares alostéricos y no contribuye a la regulacién de la giuedlists en ‘estos tejidos. Sin embargo, la isoenzima hepatica puede inhibir- se mediante la fosforilacién por una proteina quinasa depen- diente de AMPe, y por numerosos efectores alostéricos que contribuyen a la inhibicién de la glucdlisis. en condiciones de ayuno, Estos efectores alostéricos incluyen la activaciGn por la fructosa-f,6-bisP, la cual liga Ia velocidad de la piravato quina- ssa con la de Ia PFK-1, y Ia inhibicisn por ATP, que revela la existencia de altos niveles energéticos. E, Gluedlisis y regulacién de ta piruvato deshidrogenasa 1. enzima piruvato deshidrogenasa también se regula prin ppalmente por la tasa de utiizacin del ATP (véase Cap. 20), gracias ata répida fosforlaci6n, que origina una forma inae Ya, De este modo, en una eéiula normal gue respira, con un suministoadecuado de O,, la gluedlissy el ciclo ATC se acti van @ la vez, y la glucosa pucde oxidarse completamente a CO; [No obstante, cuando los tejdos no tienen un adecuado suminis- tro de O; que satisfaga sus demandas de ATP, el incremento del cociente NADHINAD" inhibe la piruvato deshidrogenass, y fdas el AMP activa I gluc6lisis. Una poreién del piruvato ‘originado se reduciré a lctato, con el fin de permitr que pueda ceontinuar la glucolisis 1V, ACIDEMIA LACTICA La produecisn de lnctato es una parte normal del metabolism. En las personas sanas, Ia elevacién de la concentracién de lac- tato en sangre estd asoeiada a la glucdlisis anaerobia durante el ejercicio, En los casos de acidosis léctica, el acido léctivo se acumula en la sangre hasta unas concentraciones que afectan de ‘manera signiticativa su pH (concentraciones de lactato superio- res a5mM yun descenso del pH sanguinco por debajo de 7.2). La acidosis Iictica generalmente es el resultado del incre mento excesivo del cociente NADH/NAD” en Jos tejidos. El incremento de la concentracién de NADH previene la oxidacién del piruvato por el ciclo ATC y le redirecciona hasta lactato, Para compensar el descenso de la produeci6n de ATP por parte de] metabolismo oxidative, Ja PFK-1 se activa y, por ende, toda Ja ruta glucolitica. Por ejemplo, el consumo de grandes cantida- des de alcohol, que se oxida rdpidamente en cl higado ¢ incre- snenta la concentracién de NADH, puede dar lugar a una acido- sis Ketica, La hipoxia en cualquier tejido inerementa la produc- cin de Tactato en un intento de las eélulas por compensar la falta de O; para la fosforilacién oxidativa.. “Muchos ofros problemas que interfieren ya sea con la cadena do transporte electronic o 1a oxidacidn del piruvato en el ciclo ‘ATC dan lugar a una acidemia Iiotica (véase Fig. 22.15). Por ‘ejemplo, las enfermedades FOSOX (deficiencias hereditaias de las subunidades de los complejos de la cadena de transporte elec- trénico, tales como Tas MERFF) aumenian el cociente NADHINAD" e inhiben la PDH (véase Cap. 21). Una disminu- cid de la actividad PDH debido a una deficiencia hereditaria de IE, la subunidad descarborilasa del complejo) 0 a una deficien-844 SECCION TV /OSIDACION DE COMBUSTILES Y GENERACION De: ATF El azecenee en a ontdacn del NADH Yel FAD (2H) en la cadena de tansporte ‘ioerenio da ugar a prwvato—> lacalo ‘aiuoosa | yds grasos —» tigicsridos| ar ‘dos gasos NADH ‘aisro-P Pina, ‘comeleo tt ‘Greeters Tassie ‘is doisencias 0 inbictén as fendimas del cio ATG (codicadas en of (00, | nicleo)iniben Is excacion dla aca Coa, Novardo a un aumento del pirat y ala fonmacion de ae leavenenaimiento on CO y ots Sitemupetones dl anspor oleorsnico el thj cletenco yi Sitosis de ATP, de modo quo la qucbsi ‘anaorbia actin para suminstar ATP, ye ogi lactato Figura 22.5, Russ gue leva sa scdemis Keton {ie deletes gondioos dono protcinae codfeadas por ‘ONme(lgunae subsea do os carps, Vy ATPase FoF) dasciondon al vanepote eloctrsnico YW sinesis ce ATP, de mode que la Jucblsis anserobia ‘cha para surinistar ATP, y 96 orga lactato ccantraciones elevades de lactato en suet). ‘och sanguinea en sue pulmones. La pCO, eleveda prod un aumento del H:C0s y la ecicficackon de su sangre (véase Cap. 4). El descenso del aporie de Q» en los teidos dio lugar aun aumenio de la produccién de lactato mediante glucdisis anaovobia y tuna elevacien de 10 voces la conanntracien normal de laciato en sueto. La reduccidn dle su pH arterial a 718 (intervalo cle reterencia, 7135-7 45) provoes enlonces tanto una ligera acidosis respratoria (pCO> elevada) como una més profunda acidosis motabdlica (con- @ ‘Lopa Fuser sujria un dosceneo de la pO, areril y un aumento de la pCO; arterial, como consecuencia de la menor circula- Ela célula, ol acta y ol pruvato ee encuentran en equ Fivo y el cocienielactatiruvato es relleja del coc NADHINAD", Arrbos doidcs son liberados al torrente san- ‘quinoo y et cociontelactatojpirwvato nocmal es aproximadamente 251, Este cockenie puede ser una herremienta clinica muy ct PPuesto que la acidemia lactica pusde sero} resuliado ce muchos problemas, [ales como hipoxia, MERFF, deficiencia de lamina y elicincia de piruvalo deshidrogenasa, jen oud de esas cond ‘ones 88 eeparara un cocenle factaaypinvato on suero muy ‘superior al note? ‘cia grave de tiamina, inerementa Ia concentracién de lactato en sangre (véase Cap. 20). La deficiencia de piruvato carboxilasa también ocasiona acidosis Mtica (véase Cap. 20), debido a una sacurulcién de piruvato. La acidosis Iictica también puede originarse por una inhibi cin de Ia utlizacién de Tactato por la gluconeogénesis (como cen el caso de Ia intolerancia hereditaria a Ia fructosa, que so ‘debe a un defecto en el gen de In aldolasa). Cuando se bloquean ‘otras ratas que utilizan la glucosa-6-P, este compuesto puede ‘desy arse hacia la glucélisis y la produceién de Lactato (como en. Ia defieiencia de glucosa 6-fosfatasa), COMENTARIOS CLinIcGSs Lopa Fusor fue ingresada en el hospital con na grave hipotensién causada por una hemorragia aguda, Su con- ‘centracién de écido lictico en plasma era elevado y su pH arterial era bajo. El mecanismo subyacente del trastorno del equi- librio deido-basico de la Sra, Fusor es una reduecién grave de la '| ‘CAPITULO 22/ GENERAGION DE.ATPAPNITTR DEGLUCOSA:GLUCOLSIS 345 Ta hipata y a dofcienciahoredtaia de subsnidades de ®& la-cadena de tranepore elocircnico mpiden i reoxida- clon del NADH, fo que ca haga & un mento dal eocien- te NADLINAD* on la esul y, por tonto, a un mayer ‘cciente lactato/piwato en sangre. En carbo, la acidemia lct- ‘aes consecute do dofacios de las enzmas del matabol=rno Gel piravato(detcencia ce tamina o daiclencia de piravaio des hickogenasa) elo aumenta fa concentracien de ambos, teen {Go enlonces may poco efecto en Su eocierte canta de oxigeno que se suminista 2 sus tejidos Qhpoxemia) pata Ia respiracion celular. esa falta de oxigeno han contribu {60 varios procesas. El primero ha sido su grave descenso de la tensidn arterial, causado por una hemoragia activa de su dloera gastrointestinal sangvante. La pérdida de sangre provoed una ‘menor legada de sangre y, por tanto, un aporte reducido de oxi- {etl a sus tejidos, La gran reduceiOn del ndinero de gl6bulos ojos en su circulacion motivada por la pérdida se sangre también {nfluyé en un menor aporte de oxigen. La presencia de enfer~ ‘edad pulmonar obstructiva erénica (COPD) aument6 st hipo- xemia, debido « su menor capacided de ventlacin pulmonar y, portato, de trmsferir oxigeno a su sangre (bajo pO). Ademés, Sui COPD Hlevé a ln reine del didxido decarbono (ato pCO,), To que caus6 una acidosis respiratoia, ya que el CO, retenido reaccioné con el agua pare formar scido carbSnico (HCO), que se disocia en Hy biearbonat. tiene lugar cuando las necesidades de ATP exceden la ‘capacidad de las mitocondrias para realizar fosforila- ‘in oxidativa, De esta forma, el aumento de la produecién de Tactato esté acompafiado de un inremento de la velocidad del ciclo ATC. La evantia en la que los misculos esqueléticos utili zan la glucélisis aerobia frente a Ia anerobia para aportar ATP. vara con la intensidad del ejercicio. Durante un ejercicio de baja intensidad, I utilizacién de ATP es menor y las fibras pue- den generar este ATP a partir de Ia fosforilacién oxidativa, con Ta oxidacién completa de la glucosa a CO,. Sin embargo, cunn- do Otto Shape corre a gran velocidad, ejercicio que cs de gran jntensidad, la demanda de ATP es mayor que la velocidad a la ‘cual Ia caclena de transporte electrénico y el ciclo ATC pueden ‘generar ATP a partir de la fosforilaci6n oxidativa, Bl aumento ‘de Ia concentracién de AMP es la sefial que avisa de Ia necesi- ‘dad de ATP y que estimula lt PFK-1. El cociente NADH/NAD" dirige e} ineremento en Ia produccién de piruvato hacia el 1ac~ tato, La caida del pH causa la fatiga muscular y el dolor. Con el centrenamiento, aurtentarsn Jas cantidades de mitocondrias y de hhemoglobina en sus fibras de midsculo esquelético y estas fibras dependerin menos de la glueslisis anaezobia. @ En los misculos esqueléticos, Ia produecién de lactato cn un frea lisa y otra en una fistra, El desoenso del pH provocado por la produccién de ‘icido lfetico por los: Jactobacilos, que crecen de forma anaerobia en las fisuras, es la cemsa mas importantes de las caries de fisura. El Sirepiococcus ‘mutans (8. mutans) tiene un papel esencial en las caries de las superficies lisas puesto que secreta dextran, un policacérido insoluble que forma Ia base para la placa. 5.’muians contiene dextrano-sacarasa, una glucosiltransferasa que transfiere unida- des glucosidicas de Ia sacarosa del alimento (el disacérido de sglucosa y fructosa del azticar y los duces) para format los enla- ces (| =» 6) y a(1 3) entre las unidades glucostdicas del dex- trano (Fig, 22,16), La dextrano-sacarasa es especifica para la sacarosa y no cataliza la polimerizacién de glucosa libre o de —) Ivan Applebod tiene caries dentales en dos sitios: una, \ » » Enlace (6) So, thou, Hy 9 9 ‘0- to Erigoa (et. 3) Figura 22.16, strcrcnponerl del destrano, Los resideossluosiics estén nies mediante elaces cl} «1,6 algunos oI _lucosa de otros disacdridos o polisacsiridos. Por consiguiente, es la sacarosa la responsable del potencial cariogénico de los caramelos. FI dextrano pegajoso e insoluble interviene en la adhesin de S. muzans y otras bacterias a la superficie del dien- te. Esto también mantiene los fcidos producidos por las bacte- rias corva de Ia superficie del esmalte. La fructosa de la sacaro- sa se conviette en intermediarios de ta glucdlisis y se metaboli- 2a répidamente a fcido Ifctico. Otras bacterias presentes en la placa producen diferentes ‘cidos con su metabolisino bio, tales como acético y férmico. FI descenso del pH que se origina comienza la desinincralizacién de la hidroxiapatita del cesinalte dental. Las caries de Evan Applebod en su denticién de Teche podrian haberse provocado chupando tarros de zumo de frutas, El szticar del umo de frutas es también sacarosa, y los bebés que se duermen con una botella de zumo de fratas en su boca pueden formar caries, El dato producido a su dentadura de Teche pudo dafar la formacién de su dentadura permanente. COMENTARIOS BIOQUIMICOS producir 1,3-bisfosfogticerato. La AG" de la primera reaccién esH-s—oys #, 4 G08) esr H=G-o8 H-o-oH cH08) Figura 22.7, Mecanisoe dela eaccin de aplieraldehh-#-osio dshidrogenasa 1. La enzima forma us enlae eovdente cone stro ot @ fen H=G-0H ¢ cHO® Naot 6 NADH ew oxo) ano wna ce: sae la cone scion Lt eins mbigh soatene NAD” unde ear el cou activo, 2 El sstato se oxida, formant un enlace tostr de ls eae (ct EOS NADILS:EINADI tone pan aint por senza ye reemplaeao por un ase molcula de NADY. 4, fsfate inorganic cee enlace tose, Feira el product 1.3-bisfostoplicrstoy opener de aproximadamente +12 koal/mol, De esta forma, aunque la pr- mera reacei6n es totalmente favorable, la segunda cs muy desfa- Yorable y no pod tener Tugar en’ condiciones fisiologicas Entonces, gedmo se las arregla Ta enzima para que esta reaeci6n ‘pueda tener ger? Blo es posible gracias a que Ie enzima forma {nenlace covalente con el sustalo,utlizando un reskduo de eis- icina esencal del conto activo, oiginando un enlace tioéster de alta energia durante cl transcurso de la reacciOn (Fig. 2.17). De sta forma, la enerpia.que oe liberara en forma de calor en i oxi dacién del gliceraldehido-3-P a 3-fosfoglicerato se conserva en fora del enlace tioéster originado (de modo que ta AG" de ia fonmacion del imermediaciotioéster a partir de glcetaldehide-3- es proxima a cero), Por consiguente, el cambio del azufre por el fosflo inorgénico para formar el prosicto final, L.3-bstosto- tlicerato, es relativarente favorable ya que la AG de esa con- ‘ers es cercana a cet, y el enlace acilfosfatoretiene Ia ener- spit de la oxidacidn del aldehido, Este es un ejemplo de eémo la Catlisis covalente por una enzima puede dar lugar aia conserva- ign de Ia energia entte dos tipos diferentes de enlaces. Bibliogratia recomendacia Cole AS, Bastoe JE, Biochemistry and Oral Biology. 2 Ed. Boston: Butterworth, 1988:490-519, Robinson BH. Lucticacidema: Disorders of pynate carboxylase and ‘yrivate dehydrogenase. In: Seriver CR, Beudet AL, Sly WS, Valle D. eds. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, vol 1.8" al. New York: McGraw-Hill, 2001:4451 480, 1. Cul €8 una fancién fundamental de la ghuc6l (A) Sinotiar gluco, (B) Generar energia. zie de fra que queda Uist para iia ta reac, (©) Producir FADQH). (D) Sintetizar glucdgeno, (BE) Utilizar ATP para generar calor. ‘una molécula de piruvato, ,eusl ATP y NADH? (A) 1 ATP, NADH. (B) LATR, 2 NADH. (©) TATR,4NADH, (D) 2ATP, L NADH, (©) 2ATP, 2 NADH. (© ATP, 4 NADIL (G) 3 ATP, | NADH. (A) 3 ATP, 2 NADH. ( 3ATP,4NADH. Cuando se degrada el gluedgeno, se libera glucosa 1-fostato. Le glucosa [-fostfato puede isomerizarse a glucosa (-fosfato. Partiendo de glucosa J-fosfaio y terminando con dos molé- culas de piruvato, cual es el rendimicato neto de la glucshi- sis en términos de ATP y NADH originados? (A) LAT, 1 NADH, (B) 1 ATP, 2 NADH (© 1 ATP, 3 NADH. (D) 2ATP, 1 NADH. (@) 2 ATP, 2 NADH. (F) 2 ATP, 3 NADH. (@) 3.ATP, | NADH.(i) 3 ATR, 2 NADH. (D 3ATP, 3 NADH. 4, ,Cusl de las siguientes respuestas describe de forma corree- {a.um aspecto de la gluc6tisis? (A) EIATP se forma mediante fosforilacién oxidativa. (B) Se utilizan 2ATP en el comienzo de ta ruta. (©) La pirwvato quinasa es la enzime limitamte de la via (D) Dela oxidaci6n de una motécula de glucosa se forman tun piruvato y tres COs, (B) Las reacciones transcurren en la matriz mitocondtial cantrut0 72 /@ENERACION DEATPA PAKTIR DROLUCOSA:CLUCOLISS 947 5. {Cwénias moléculas de ATP se generan por Ia oxida- ccién nerabia completa de | mol de glucoss a 6 moles de co? (A) 24, (B) 10-12, (©) 18-22. (D) 30-32. &) 60-64,