Está en la página 1de 1282

Velázquez

Farmaco log ía Básica y Clíni ca


T[tulo de la obra: Velázquez Farmacología Básica y CIInica, 19a Ed.

© 2018, Pedro Lorenzo Fernánde-L/ Alfonso Moreno González / Juan Carlos Leza Cerro/ Ignacio Lizasoain Hernández / María Ángeles Moro Sánchez /
Anlonio Portolés Pérez
© 2018, Editorial Médica Panamericana, S.A. de C.V.

17•edición, septiembre 2004


18• edición, octubre 2008
19• edición, diciembre 2017

Los editores han hecho todos los esfuerLos para localizar a Losposeedores del copyright del material fuente utilizado. Si inadvertidamente hubieran omitido
alguno, con gusto harán los arreglos necesarios en la primera oportunidad que se les presente para tal fin.

Gracias por comprar el ori ginal . Este libro es produ cto del esfuerzo de prof esional es como usted, o de sus pr ofesores, si usted es estudiant e. Tenga
en cuen ta que fotocopiarlo es un a falt a de respeto ha cia ello s y un rob o de sus derech os int elect uale s.

Las ciencias de la salud están en permanente cambio. A medida que Lasnuevas investigaciones y la experiencia cllnica amplían nuestro conociuuen Lo, se
requieren modificaciones en las modalidades terapéuticas y en los tratamientos farmacológicos. Los autores de esta obra han verlficado toda la información
con fuentes confiables para asegurarse de que ésta sea co1npleta y acorde con los estándares aceptados en el mo111entode la publicación. Sin en1bargo,en
vista de la posibilidad de un error hu.mano o de cambios en las ciencias de la salud, ni los autores, nl la editorial o cualquier otra persona implicada en la
preparación o la publicación de este trabajo, garantizan que la totalidad de la información aqul contenida sea exacta o completa y no se responsabilizan por
errores u onusiones o por los resultados obtenidos del uso de esta información. Se aconseja a los lectores confirmarla con otras fuentes. Por ejemplo, y en
particular, se reconuenda a los lectores revisar el prospecto de cada fármaco que planean adnunistrar para cerciorarse de que la información conlenlda en
este libro sea correcta y que no se hayan producido cambios en las dosis sugeridas o en las contraindicaciones para su administración. Esta recomendación
cobra especial Importancia con relación a fárn13COS nuevos o de uso infrecuente.

e panamericana
,_,.--:--: ED ITORIAL MEDICA ~---
)
ESPAÑA
Sauceda 10, s• planta - 28050 Madrid, España
Tel.: (34-91) 1317800 / Fax: (34-91) 4570919
e-mail: info@medicapanamericana.es

Visite nuestra página \VCb: MÉXICO


Miguel de Cervantes Saavedra No. 233, Piso 8, Ofna. 801,
\VWW. medicapan americ an a.com Col. Granada, Delegación Miguel Hidalgo, C.P. 11520
Ciudad de México, México
ARGEN l'I NA Tels.: (52-55) 5250-0664
Marcelo T. de Alveru·2145 (1122), Buenos Aires, Argentina. e-mail: lníomp@medicapauamericana.com.mx
Tels.: (54-11) 4821-5520 / 2060 / Fax: (54-11) 4821-1214
e-mail: i1úo@medicapanamericana.com VENEZUELA
Edificio Polar, Torre Oeste, Piso 6, Of. 6-C
COLOMBIA Plaza Venezuela, Urbanización Los Caobos
Carrera 7a A No. 69-19, Bogotá, Colombia. Parroquia El Recreo, Municipio Libertador Caracas
Tel.: (57-1) 345-4508 / 314-5014 Deptc>.Capital, Venezuela.
Fax: (57-1) 314-5015/ 345-0019 Tels.: (58-212) 793-2857/6906/ 5985/ 1666 Fax: (58-212) 793-5885
e-mail: infomp@medicapanamerícana.com.co e-mail: info@medicapanan1ericana.com. ve

ISBN 978-607-85!6-08-t ¡versión electrónica)


ISBN 9 7 8-607-85!6-07-7 ¡versión impresa)

Todos los derechos reservados.


velazquez, faz:macologia b.tsica y cllnica / directores Pedro LorQllZo Ninguna parle de esta publicación puede ser reproducida o
Fm:n4nd9z ¡ y cinco m.1.sJ . -- 19 2 l!d.ición . - Ciudad dl! M4xico ; España transnutida en cualquier íorn1a o por cualquier medio, electrónico
: Editorial Mo!dica Panamaricana, 2017. o mecánico, grabación o por cualquier sisteina de almacenanuenlo
1 recurso en linea (XXiv, 1257 ~ginas) : ll'DIL y recuperación de información, sin el permiso previo de Editorial
Médica Panamericana, S.A. de C.V.
Inc1uye .!nd.i.c~
© 2018, EDITORIAL lliDICA PANAMERICANA,S.A. DE C.V.
ISBII 978-607-8546-08-4
Miguel de Cervantes Saavedra No. 233, Piso 8, Ofna. 801,
Col. Granada, Delegación Miguel Hidalgo, C.P. 11520,
2. Farmacologia. 2. Farmaco1ogia cJ fnir.a . r. Lorenzo vQl.!zquez,
Ciudad de México, México.
IIQnigno, autor. n. LOreru:o Fern4ndQ2, PQdro, di.rector •• III. titulo,
Far:macologia W.Sica y cllnica

615.1 - scddll Biblioteca Nacional dQ !14_xico


Colaboradores

Abad -Santos , Francisco Alonso Gordo , María Jesús


Departamento de Farmacología y Terapéutica, Facultad Departamento de Bioqwmica, Fisiología y Genética
de Medicina, Universidad Autónoma de Madrid. Molecular , Facultad de Ciencias de la Salud, Universidad
Servicio de Farmacología Clínica, Hospital Universitario Rey Juan Carlos, Madrid.
de La Princesa , Madrid.
Alonso Murillo , Saioa
Aguado García, José M. Departamento de Farmacología, Facultad de Medicina,
Departatnento de Medicina, Facultad de Medicina, Universidad Con1plutense de Madrid.
Universidad Complutense de Madrid. Servicio de
Enfermedades Infecciosas, Hospital 12 de Octubre, Madrid. Anadón Navarro , Arturo
Departamento de Toxicología y Farmacología,
Alcaraz Tormo, María José Facultad de Veterinaria , Universidad Complutense
Departam ento de Farn1acología, Facultad de Farmacia, de Madrid.
Universidad de Valencia.
Andrade Bellido , Raúl J.
AlegretJorda,Marta Departamento de Medicina Interna, Facultad
Departamento de Farmacología y Química Terapéutica, de Medicina, Universidad de Málaga. Servicio de Aparato
Facultad de Farmacia, Universidad de Barcelona . Digestivo, Unidad de Gestión de Gastroenterología
y Hepatología, Hospital Universitario Virgen
Aleixandre de Artiñano , A.maya de la Victoria.
Departamento de Farmacología, Facultad de Medicina,
Universidad Cotnplutense de Madrid . Aranegui Arteaga , Beatriz
Servicio de Dermatología , Hospital Infanta Cristina,
Alguacil Merino , Luis Fernando Parla, Madrid .
Departan1ento de Ciencia s Farmacéuticas y de la Salud ,
Facultad de Farmacia, Universidad CEU San Pablo, Madrid. Azanza Pe rea, José Ramón
D eparca,nento de Farmacología, Facultad
Aliño Pellicer , Salvador F. de Medicina , Universidad de Navarra. Servicio
Departamento de Farmacología, Facultad de Medicina, de Far1nacología Clínica, Clínica Uni versidad de Navarra,
Universidad de Valencia. Pamplona .

V
VI Colaboradores

Barahona Gomáriz, María Victoria Cantabrana Plaza, Begoña


Departamento de Toxicología y Farmacología, Facultad Área de Farmacología, Departatnento de Medicina,
de Veterinaria, Universidad Complutense de Madrid. Facultad de Medicina, Universidad de Oviedo.

Barrachina Sancho , María Dolores Carcas Sansuán , Antonio Javier


Departamento de Farmacología, Facultad de Medicina , Departa1nento de Fartnacología y Terapéutica, Facultad
Universidad de Valencia. de Medicina , Universidad Autóno1na de Madrid. Servicio
de Farmacología Clínica, Hospital Universitario La Paz,
Berrocoso Domínguez , Esther, Madrid.
Departamento de Psicología, Area de Psicobiología,
Universidad de Cádiz. Carreras De lgado , José Luis
Departamento de Radiología y Medicina Física, Facultad
Blanco Reina , Encarnación de Medicina , Universidad Complutense de Madrid.
Departamento de Farmacología y Pediatría, Facultad Servicio de Medicina Nuclear, Hospital Clínico San Carlos,
de Medicina, Universidad de Málaga. Madrid.
,
Borges Jurado, Ricardo Cogolludo Torralba , Angel
Unidad de Farmacología, Facultad de Medicina, Departamento de Farmacología, Facultad de Medicina,
Universidad de La Laguna, Tenerife. Universidad Complutense, Madrid .

Borobia Pérez, Al berto M. Co lado Megía , María Isabel


Departamento de Farmacología y Terapéutica, Facultad Departamento de Farmacología, Facultad de Medicina,
de Medicina, Universidad Autónon1a de Madrid. Servicio Universidad Complutense de Madrid.
de Farmacología Clínica, Hospital Universitario La Paz,
Madrid . Colón Rodríguez, Arturo
Servicio de Cirugía General I, Hospital General
Boscá Gomar , Lisardo Universitario Gregario Marañón, Madrid .
Instituto de Investigaciones Biomédicas Alberto Sois,
Consejo Superior de Investigaciones Científicas, Conde Taboada , Alberto
Universidad Autónoma de M.adrid. Departamento de Medicina , Facultad de Medicina,
Universidad Complutense de Madrid. Servicio
Caballero Collado , Ricardo de Dermatología, Hospital Clínico San Carlos,
Departamento de Farmacología, Facultad de Medicina, Madrid .
Universidad Complutense de Madrid .
Cortijo Gimeno , Julio
Cabello Porras , María Rosario Departan1ento de Farmacología, Facultad de Medicina,
Departatnento de Farmacología y Pediatría, Facultad Universidad de Valencia.
de Medicina, Universidad de Málaga.
De Hoz Montañana, Rosa
Cabrera Martín, María Nieves Departamento de Oftalmología , Facultad de Medicina,
Departamento de Radiología y Medicina Física, Facultad Universidad Complutense de Madrid. Instituto
de Medicina, Universidad Con1plutense de Madrid. de [nvestigaciones Oftalmológicas Ramón Castroviejo,
Servicio de Medicina Nuclear, Hospital Clínico San Carlos, Universidad Con1plutense de Madrid.
Madrid.
De Lago Femia, Eva
Cachofeiro Ramos , Victoria Departamento de Bioquímica y Biología Molecular,
Departamento de Fisiología, Facultad de Medicina, Facultad de Medicina, Universidad Comp!tttense
Universidad Complutense de Madrid . de Madrid .

Calatayud Romero , Sara Del Pozo León , José Luis


Departamento de Farmacología, Facultad de Medicina , Departa1nento de Microbiología y Parasitología ,
Universidad de Valencia. Faculcad de Medicina, Universidad de Navarra.
Servicio de Enfer1nedades Infecciosas y Microbiología
Callado Hemando , Luis Felipe Clínica, Clínica Universidad de Navarra ,
Departamento de Farmacología, Facultad de Medicina Pamplona.
y Odontología , Universidad del País Vasco, Leioa, Vizcaya.
Delgado Canencia, Carmen
Calvo Ferrándiz , Aitana Instituto de Investigaciones Bio1nédicas Alberca Sols,
Servicio de Oncología Médica, Hospital General Consejo Superior de Investigaciones Científicas,
Universitario Gregario Marañón, Madrid. Universidad Autónon1a de Madrid .
Colaboradores VII

Delpón Mosquera, Eva García García-Esquinas, Marta


Departamento de Farmacología, Facultad de Medicina, Departamento de Radiología y Medicina Física, Facultad
Universidad Complutense de Madrid. de Medicina, Universidad Complutense de Madrid.
Servicio de Medicina Nuclear, Hospital Clinico
Díaz Serrano, Asunción San Carlos, Madrid.
Servicio de Oncología Médica, Hospital Universitario
12 de Octubre, Madrid. García López, Manuela
Departamento de Farmacología y Terapéutica, Facultad
Díez, Roberto Alejandro de Medicina, Universidad Autónon1a de Madrid.
Departamento de Farmacología, Facultad de Medicina,
Universidad de Buenos Aires. García Morales, Irene
Servicio de Neurología, Hospital Clínico San Carlos,
Madrid.
Esteban Calvo, Carmen
Centro de Farmacovigilancia de la Comunidad de Madrid,
García Reyne, Ana
Dirección General de Ordenación e Inspección,
Servicio de Enfern1edades Infecciosas, Hospital 12
Consejería de Sanidad, Madrid.
de Octubre , Madrid.

Farré Albadalejo, Magí García -Arenillas, Mar


Departamento de Farmacología, Terapéutica y Toxicología, Departamento de Farmacología, Facultad de Medicina,
Universidad Autónoma de Barcelona. Servicio Universidad Complutense de Madrid . Servicio
de Farmacología Clínica, Hospital Universicari de Farn1acología Clínica, Hospital Clínico San Carlos,
Germans Trias i Pujo!, Badalona. Madrid .

Fernández Ruiz, Javier García -Cosío Mir, Francisco


Deparcarnento de Bioquírnica y Biología Molecular, Facultad de Medicina, Universidad Europea, Hospital
Facultad de Medicina, Universidad Complutense , Universitario de Getafe, Madrid.
Madrid.
Gaseo García, M. Carmen
Fernández Velasco, María Departamento de Farn1acología, Facultad de Odontología ,
Instituto de Investigación, Hospital Universitario La Paz, Universidad Complutense de Madrid.
Madrid.
Gibert -Rahola , Juan
Fernández-Tresguerres, Jesús A. Departamento de Neurociencias, Farmacología
Deparcan1ento de Fisiología, Facultad de Medicina , y Psiquiatría, Facultad de Medicina, Universidad de Cádiz.
Universidad Complutense de Madrid.
Gil López-Oliva, Amparo
Ferrándiz Manglano , María Luisa Centro de Farmacovigilancia de la Cornunidad de Madrid,
Departamento de Farmacología, Facultad de Farmacia, Dirección General de Ordenación e Inspección ,
Universidad de Valencia. Consejería de Sanidad, Madrid.

Gil -Nagel Rein, Antonio


Frías lniesta, Jesús
Servicio de Neurología, Hospital Ruber lnternacional,
Departamento de Farmacología y Terapéutica , Facultad
Madrid.
de Medicina, Universidad Autónoma de Madrid. Servicio
de Farmacología Clínica, Hospital Universitario La Paz, Goicoechea García, Carlos
Madrid.
Departamento de Ciencias Básicas de la Salud,
Área de Farmacología, Facultad de Ciencias de la Salud,
Gago Badenas, Federico Universidad Rey Juan Carlos, Madrid.
Departamento de Ciencias Biomédicas, Facultad
de Medicina, Universidad de Alcalá de Henares, Gómez Martín, Carlos
Madrid. Servicio de Oncología Médica, Hospital Universitario
12 de Octubre, Madrid.
Gandía Juan, Luis
Departamento de Farmacología y Terapéutica, Facultad González-Correa, José Antonio
de Medicina, Universidad Autónoma de Madrid. Departamento de Far1nacología, Facultad de Medicina,
Universidad de Málaga.
García Bueno, Borja
Departamento de Farmacología, Facultad de Medicina, Gracia Guillén, Diego
Universidad Con1plutense de Madrid. Real Academia Nacional de Medicina de España.
VI 11 Colaboradores

Guadalix Igl esias , Son sol es Leza Cerro, Juan Carlos


Unidad Metabólica, Servicio de Endocrinología Departamento de Farmacología, Facultad de Medicina,
y Nutrición, Hospital Universitario 12 de Octubre, Madrid. Universidad Co1nplutense de Madr id.

Gu tiérrez-López , María Dolores Lizasoain Hernánd ez, Igna cio


Departamento de Farmacología, Facultad de Medicina, Deparra1nento de Far1nacología, Facultad de Medicina,
Universidad Co1nplutense de Madrid. Universidad Co1nplurense de Madrid.

Haj -Ali Saflo , Okba Lizasoain H ernánd ez, Manu el


Unidad de Coordinación de la Investigación Clínica Departamento de Medicina, Facultad de Medicina,
y Ensayos Clínicos, Hospital Clínico San Carlos, Madrid. Universidad Complutense de Madrid. Servicio
de Medicina Interna y Unidad de Enfermedades
Hawkins Carranza , Federi co G. Infecciosas, Hospital Universitario 12 de Octubre,
Unidad Metabólica , Servicio de Endocrinología Madrid.
y Nutrición, I-Iospital Universitario 12 de Octubre, Madrid.
Ll erena Ruiz , Adrián
Hernanz Martín , Raquel Departamento de Terapéutica Médico-Quirúrgica,
Departamento de Bioquímica, Fisiología y Genética Facultad de Medicina, Universidad, de Extremadura.
Molecular, Faculta(.i de Ciencias de la Salud, Universidad Centro de I11vestigación, Clínica Area de Salud de Badajoz,
Rey Juan Carlos, Madrid . Complejo Hospitalario Universitario de Badajoz.

Hidalgo
,
Bals era, Agustín Lóp ez Jaramillo , Patricio
Area de Far1nacología, Departamento de Medicina, Fundación Ofraln1ológica de Santander, Universidad
Facultad de Medicina, Universidad de Oviedo. de Santander, Bucaramanga, Colombia.

Hurtado Moreno , Olivia Lóp ez Medrano , Francisco


Departamento de Farmacología, Facultad de Medicina, Departamento de Medicina, Facultad de Medicina,
Universidad Complutense de Madrid . Universidad Con1plutense de Madrid. Unidad
de Enfermedades Infecciosas, Hospita l UniversitaTio
Ibáñ ez Ruiz , Carmen 12 de Octubre, Madrid .
Centro de Farmacovigilancia de la Co1nunidad de Madrid,
Dirección General de Ordenación e Inspección, Lópe z-Jim énez , Javier
Consejería de Sanidad, Madrid. Servicio de Hematología y Hemoterapia, Hospital
Universitario Ramón y Cajal, MadTid.
Ladero Qu esada , Jos é María
Departamento de Medicina, Facultad de Medicina, Lóp ez-Sendón , José Lui s
Universidad Complutense de Madrid. Unidad de Aparato Servicio de Cardiología, Hospital Universitario La Paz,
Digestivo, Hospital Clú1ico San Carlos, Madrid. Madrid.

Laguna Egea , Juan Carlos López-T imoneda , Francisco


Departamento de Farmacología y QLúmica Terapéutica, Departamento de Farmacología, Facultad de Medicina,
Facultad de Farmacia, Universidad de Barcelona. Universidad Complutense de Madrid. Servicio
de Anestes iología y Reani1nación, Hospital Clínico
Lahera Juliá , Vicente San Carlos , Madrid.
Departamento de Fisiología , Faculcad de Medicina,
Universidad Comp lutense de Madrid . Lorenzo Femánd ez, Pedro
Departamento de Farmacología, Facultad de Medicina ,
Lalueza Blanco , Antonio Universidad Complutense de Madrid.
Servicio de Medicina Interna, Hospital Universitar io
12 de Octubre, Madrid. Lubomirov Hir stov, Rubin
Departa1nento de Far1nacología y Terapéutica ,
Lanci ego Pérez, Jos é Luis Faculcad de Medicina, Universidad Autónoma de MadTid.
Departamento de Neurociencias, Facultad de Medicina, Servicio de FaTmacología Clínica, Hospital Universitario
Universidad de Navarra . Centro de Investigación Médica La Paz, Madrid.
Aplicada, Navarra .
Lucena Gon zález, María Isabel
Laredo Velas co , Leonor María Departamento de Farn1acología y Pediatría, Facultad
Departa1nento de Far1nacología, Facultad de Medicina , de Medicina, Universidad de Málaga. Servicio
Universidad Complutense de Madrid . Servicio de de Farmacología Clínica, Hospital Universitario
Far1nacología Clínica, Hospital Clínico San Carlos, Madrid. Virgen de la Victoria .
Colaboradores IX

Lumbreras Bermejo, Carlos Morcillo Sánchez, Esteban J.


Departamento de Medicina, Facultad de Medicina, Departamento de Farmacología, Facultad de Medicina
Universidad Complutense de Madrid. Servicio y Odontología, Universidad de Valencia. Unidad
de Medicina Interna y Unidad de Enfermedades de Farmacología Clinica, Hospital Clínico Universitario
Infecciosas, Hospital Universitario 12 de Octubre, Madr .id. de Valencia.

Machado Ponce, José David Moreno González , Alfonso


Unidad de Farmacología, Facultad de Medicina , Departamento de Farmacología, Facultad de Medicina,
Universidad de La Laguna , 1enerife . Universidad Complutense de Madrid . Servicio
de Farmacología Clínica, Hospital Clínico San Carlos,
Martín Fontelles, María Isabel Madrid.
Departamento
,
de Ciencias Básicas de la Salud,
Area de Farmacología, Facultad de Ciencias de la Salud, Moreno Jiménez , Gemma
Universidad Rey Juan Carlos, Madrid. Servicio de Hematología y Hemoterapia, Hospital
Universitario Ramón y Cajal, Madrid .
Martínez Díaz-Guerra , Guillermo ,
Unidad Metabólica, Servicio de Endocrinología Moro Sánchez, María Angeles
y Nutrición, Hospital Universitario 12 de Octubre, Madrid. Departatnento de Farm.acología, Facultad de Medicina,
Universidad Complutense de Madrid .
Martínez Larrañaga, María Rosa
Deparcamento de Toxicología y Farmacología, Facultad Muñoz Madrigal , José Luis
de Veterinaria, Universidad Con1plurense de Madrid. Departamento de Far1nacología, Facultad de Medicina,
Universidad Complutense de Madrid .
Martíne:z Naves , Eduardo
Departamento de Microbiología I, Facultad de Medicina, Novalbos Reina, Jesús
Universidad Complutense de Madrid. Departamento Médico, Teva Pharma, Alcobendas ,
Madrid.
Meana Martínez, José Javier
Departamento de Farn1acología, Facultad de Medicina O 'Shea Gaya, Esther
y Odontología, ·universidad del País Vasco, Leioa , Vizcaya . Departamento de Farn1acología, Facultad de Medicina,
Universidad Complutense de Madrid.
Medina Martín, Carlos
School of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences Ochoa Mazarro, María Dolores
and Trinity Biomedical Sciences Institute, Trinity College, Departamento de Farmacología y Terapéutica, Facultad
University of Dublin, Irlanda. de Medicina, Universidad Autónon1a de Madrid.
Servicio de Farmacología Clínica, I-fospital Universitario
Menchén Femánde:z -Pacheco, Pedro de La Princesa, Madrid.
Departatnento de Medicina, Facultad de Medicina,
Universidad Complutense de Madrid. Servicio de Aparato Olivos -Oré, Luis Afcides
Digestivo, Hospital General Universitario Gregario Departamento de Toxicología y Farmacología, Facultad
Marañón, Madrid. de Veterinaria, Universidad Complutense de Madrid.

Menchén Viso, Luis Ortega -Alonso , Aída


Departamento de Medicina , Facultad de Medicina, Departamento de Medicina Interna, Facultad de Medicina,
Universidad Cotnplutense de Madrid. Servicio de Aparato Universidad de Málaga. Servicio de Aparato Digestivo,
Digestivo, Hospital General Universitario Gregorio Unidad de Gestión de Gastroenterología y Hepatología ,
Marañón, Madrid. Hospital Universitario Virgen de la Victoria, Málaga.

Micó Segura , Juan A.ntonio Otero Bias , Irene


Departamento de Neurociencias, Farmacología Servicio de Oncología Médica , Hospital Universitario
y Psiquiatría, Facultad de Medicina, Universidad de Cádiz. 12 de Octubre, Madrid.

Miguel Matas, Antonio Padín Nogueira, Juan Femando


Departamento de Farmacología, Facultad de Medicina, Departamento de Farmacología y Terapéutica, Facultad
Universidad de Valencia . de Mec.licina, Universidad Autónoma de Madrid.

Milara Payá, Javier Peiré García, María Asunción


Departamento de Biotecnología, Universidad Politécnica Deparcarnento de Farmacología, Facultad de Medicina,
de Valencia, Servicio de Farmacia, Hospital General Universidad de Barcelona. Centro de Atención Primaria
Universitario de Valencia. Marco Aurelio, Barcelona .
X Colaboradores

Pérez Vizcaíno , Francisco Rubio García, Rafael


Departamento de Farmacología, Facultad de Medicina, Departamento de Medicina, Facultad de Medicina ,
Universidad Comp lutense de Madrid. Universidad Co1nplutense de Madr id. Servicio
de Med icina Interna, Hospital Universitario
Piqueras Ruiz , Laura 12 de Octubre, Madrid.
Instituto de Investigación Sanitaria, Hospital Clínico
Universitario de Valencia. Sadaba Díaz de Rada, Belén
Servicio de Farmacología Clínica, Clínica Universidad
Pontes García, Caridad de Navarra, Pamplona .
Departamento de Farmacología, Terapéutica y Toxicología,
Facultad de Medicina, Universidad Autónoma Sagredo Ezkioga, Onintza
de Barcelona. Unidad de Farmacología Clínica, Corporació Departamento de Bioquímica y Biología Molecular,
Sanitaria Universitaria Pare Taulí, Sabadell, Barcelona. Facu ltad de Medicina, Universidad Complutense
de Madrid .
Portolés Pérez, Antonio
Departamento de Farmaco logía, Facultad de Medicina, Salaices Sánchez , Mercedes
Universidad Complutense de Madrid. Servicio Departamento de Farmacología, Facultad de Medicina,
de Farmacología Clínica, Hospital Clínico San Carlos, Universidad Autónoma de Madrid.
Madrid .
Salas Butrón , María Rosario
Portolés Pérez, José María Servicio de Far1nacología Clínica, Hospital Clínico
Departamento de Medicina, Facultad de Medicina, San Carlos, Madrid .
Universidad Autónoma de Madrid . Servicio de Nefro logía,
Hospital Universitario Puerta de Hierro, Madrid. San Juan Garrido , Rafael
Departamento de Medicina, Facultad de Medicina,
Pradillo Justo, Jesús Miguel Universidad Complutense de Madrid. Unidad
Departamento de Farmacología, Facultad de Medicina, de Enfermedades Infe cciosas, Hospital Universitario
Universidad Complutense de Madrid . 12 de Octub re, Madrid .

Prieto Martín de los Santos , Esther Sanabria Cabrera, Judith


Farmacología Clínica, Arspl1arma, Madrid. Departamento de Farmacología y Pediatría, Facultad
de Medicina, Universidad de Málaga. Servicio
Puerro Vicente , Miguel de Farn1acología Clínica, Hospital Universitario Virgen
Departamento de Ciencias Biomédicas, Facultad de la Victoria, Málaga.
de Medicina, Universidad de Alcalá de Henares, Madrid.
Servicio de Farmacología Clí nica, Hospital Central Sánchez
,
Femández , Manuel
de la Defensa Gómez Ulla, Madrid. Area de Farmacología, Departainento de Medicina,
Facultad de Medicina, Universidad de O viedo.
Radomski , Marek
College of Medicine, Universicy of Saskatchewan, Santos Martínez , María José
Canadá. Schoo l of Pharmacy and Pharmac eutical Sciences
and Trinity Bion1edical Sciences lnstitute, T rinity College,
Ramírez Sebastián, Jos é Manuel University of Dublin, Irlanda.
Departamento de Oftal1nología, Facultad de Medicina,
Universidad Complutense de Madrid. Instituto Sanz Ferrando , María Jesús
de Investigaciones Oftalmológicas Ramón Castroviejo, Departamento de Farn1acología, Facultad de Medicina
Universidad Complutense de Madrid . y Odontología, Universidad de Valencia .

Ramos Atance, José Antonio Sendra Gisbert , Luis


Departamento de Bioquímica y Biología Molecular, Departan1ento de Farmacología, Facultad de Medicina,
Facultad de Odontología, Universidad Complutense, Universidad de Valencia.
Madrid.
Sierra San Nicolás , Salvador ,
Regu eiro González-Barros, José Ramón Departamento de Neurociencias, Area de Neuroanato1nía
Departamento de Microbiología I, Facultad de Medicina, de los ganglios basales, Facultad de Medicina, Universidad
Universidad Com .plutense de Madrid. de Navarra. Cenu·o de Investigación Médica Aplicada,
Navarra.
Rodríguez Artalejo , Antonio ,
Departamer1to de Toxicología y Farmacología, Facultad Soto Alvarez , Javier
de Veterinaria, Universidad Complutense de Madrid . Farmacoeconomía, Pfizer España, Alcobendas, Madrid.
Colaboradore
s XI

Suarez-KW'tz, Guilherme Vargas Castrillón , Emilio


Unidad de Farmaco logía, Instituto Nacional de Cancer, Departamento de Farmacología, Facultad de Enfer1nería,
Río de Janeiro, Brasil. Universidad Complutense de Madrid. Servicio
de Farmacología C linica, Hospital Clínico San Carlos,
Tamargo Menéndez , Juan Madrid.
Departamento de Farmacología, Facultad de Medicina,
U11iversidad Co1nplucense de Madrid. Vidal Marcos, Alfonso
Departamento de Farmacología, Facultad
Terleira Feroández , Ana de Odontología, Universidad Con1plutense
Departamento de Farmacología, Facultad de Medicina, de Madrid.
Universidad Complutense de Madrid. Servicio de
Farmacología Clínica, Hospital Clínico San Carlos, Madrid. Vila Calsina, Elisabet
Departamento de Farmacología, Terapéutica
Terragno , Norb erto A. y Toxicología, I nstituto de Neuroc iencias, Universidad
Departan1ento de Farmacología, Facultad de Medicina, Autónoma de Barcelona.
Universidad de Buenos Aires.
Villaescusa Castillo , Lucinda
Tiago Silva, José Departa1nento de Ciencias Bio1nédicas, Facultad
Unidad de Enfermedades Infecciosas , Hospital de Farmacia, Universidad de Alcalá de Henares,
Universitario 12 de Octubre, Madrid . Madrid .

Triviño Casado , Alberto Villarroya Sánchez , Mercedes


Departamento de Oftaltnología, Facultad de Med icina, Departamento de Farn1acología y ' ferapéutica, Facultad
Universidad Complutense de Madrid. Instituto de Medicina, Universidad Autónoma de Madrid.
de Investigaciones Oftalmológicas Ramón Castroviejo,
Universidad Complutense de Madrid . Vivancos Mora, José
Departamento de Medicina, Facultad de Medicina,
Valenzuela Fen1ández, Agustín Un iversidad Autónon1a de Madrid. Servicio
Un idad de Farmaco logía, Facultad de Medicina, de Neurología, Hospital Universitario de La Princesa,
Un iversidad de La Laguna , Tenerife . Madrid .

Vallaoo Ferraz, Antonio Zaragozá García, Francisco


Departamento de Pato logía y Terapéutica Experimental, Departamento de Ciencias Biomédicas, Facultad
Unidad de Farmaco logía, Facultad de Medicina , de Medicina , Universidad de Alcalá de Henares,
Un iversidad de Barcelona. Servicio de Fannacología Madr id .
Clínica, Hospital Universitario de Bellvitge, LHospitalet
de Llobregat, Barcelona.
V
Prólogoa la 19ª edición

Los creadores se van; las obras perma11ecen. Este lema es perfectamente aplicable a la obra
farmacológica de Velázquez, uno de los textos de Farmacología más antiguos del mundo,
cuya 1ª edición, en el año 1930, fue llevada a cabo por el Profesor Lorenzo Velázquez y pro -
logada por el Profesor Teófilo Hernando, prólogo que se mantiene en todas las ediciones y
en el que muchas de sus reflexiones siguen teniendo vigencia en la actualidad.

El Profesor Velázquez escribió la obra como único autor en las 13 primeras ediciones,
siendo los co11tinuadores de las sucesivas ediciones, sus discípulos y colaboradores. El título
del libro fue modificado en algunas ediciones. En las últimas se mantuvo el círulo Farmaco-
logía Bdsicay Clínica, si bien es más conocido como la «Farmacología de Velázquez>>o, más
coloquialmente, como ((El Velázquez>>.

Esta obra se ha convertido, a lo largo de los años, en un texto clásico cuyo secreto es su
capacidad de actualizarse según la evolución de los conociinientos científicos de cada
momento y el compro1niso de mante11er el estilo pedagógico que la ha hecho 1nerecedora de
la aceptación de muchas generaciones de estudiantes y estudiosos de la farmacología.

En las sucesivas ediciones se fueron incorporando las novedades farmacológicas y


terapéuticas fruto de las investigac iones relacionadas con la fannacología y las ciencias afines,
dado el carácter multidisciplinar de las ciencias bio1nédicas. Así, hemos llegado a la 19ª
edición, en la que, siguiendo la cónica de ediciones anteriores, se ha intentado acrualizar el
contenido de los capítulos tradicionales de la far1nacología, incorporando, a su vez, cono-
cimientos más actuales, como los relacionados con la farmacología n1olecular, la terapia génica
y otras terapias avanzadas, los fármacos biológicos y biosimilares, así como la ampliación y
actualización de los tetnas relacionados con la farmacología clínica .

Se incluye, asimismo, en esta 19ª edición un sitio vveb con toda la iconografía de la obra,
un banco de pregu11ras con casos clínicos, preguntas de auroevaluación de acuerdo con las
modernas técnicas de la pedagogía y la posibilidad de acceso a las bases de datos en el área de
la farn1acología y la biomedicina.

XI11
XIV Prólogoa la 19ª edición

I-lan colaborado en la confección de esta edición numerosos especialistas en farmacología


y disciplinas afines de toda España y de algunos países latinoamericano s en los que <<E l
Velázquez» tiene una aceptación 1nuy arraigada, ya desde las primeras ed iciones.

La labor ed itoriaJ ha sido llevada a cabo por la Editorial Médica Panamericana con la
dedicación, la precisión y la pulcritud a las que ya nos tiene acostun1brados. Su método y su
cont enido - esca1nos seguros- serán revalidados por los estudiantes y esn1diosos de las
, . .
prox1mas promocion es.

Madrid, marzo de 2017 PEDRO LORENZO FERNÁNDEZ

Catedrático E1nérito
Facultad de Medicina
Uni versida d Complutense de Madrid
Prefacio

La presente obra corresponde a la 19ª edición de uno de los tratados de Farmacología más
antiguos de Europa, publicado por vez primera en 1930 y que siguió muy de cerca al decano
de todos ellos, Applied Pharmacology(1923) de A. J. Clark.

Hasta la 11ª edición (1970), fue el propio Profesor Lorenzo Velázquez quien personal-
n1ente escribió y revisó la obra en su totalidad. Con su trabajo, durante 40 aiíos suplió en
parte la deficiencia que caracterizó a la bibliografía farmacológica en nuestro idioma, con
muy honrosas excepciones , a la vez que, puntualinente, incorporaba los avances producidos
en este campo. Así, su Terapéuticacon sus Fundamentos de FarmacologíaExperimental fue
creciendo al incluir las novedades aportadas por sulfamidas , antibióticos, corticoides y otras
hormonas, psicofármacos, anti.inflamatorios n1odernos, antihistamínicos, diuréticos , anti -
diabéticos orales, antineoplásicos, entre otros.

En la 12ª edición (1975), el libro pasó a titularse Farmacologíay su Proyeccióna la Clínica,


tÍtttlo que se mantuvo hasta la 15ª edición (1987), y en ella se incluyeron varios colaborado-
res, la mayoría discípulos del Profesor Lorenzo Velázquez, quien no cesó en su empeño de
incorporar las últimas novedades terapéuticas.

En la 16ª edición (1993) ya no participó el Profesor Lorenzo Velázquez, fallecido en 1985,


pero el equipo que la elaboró retmió, bajo el título Farmacología,el trabajo de numerosos
farmacólogos españoles y latinoamericanos (Argentina , Brasil, México), rnuchos de los cua-
les colaboraban en la obra por primera vez.

La 17ª edición de la Farmacología de Velázquez, ya coordinada por la n1ayoría de los ac-


tuales directores, se presentó con un nuevo título : FarmacowgíaBdsicay Clínica. En 2017 se
cumplen los primeros 87 años de la obra, que pertenece ya por derecho propio a la historia
de la Medicina en España y en los países que hablan la lei1gua de Cervantes. En esca 19ª
edición se ofrece una nueva orientación, con capítttlos sobre las recientes aportaciones de las
ciencias biomédicas básicas a la terapéutica humana (nuevos métodos de síntesis de fárn1a-
cos, terapia génica, farmacología molecular, nuevos capítulos sobre farmacología dermaroló -

XV
XV I Prefacio

gica y oftaln1ológica), además de una sección más amplia dedicada a la Farmacología Clínica.
Asimisn10, el libro se presenta con un nuevo formato, con numerosas ilustraciones y esque -
1nas, textos destacados (0), textos de ampliación de inforn1ación ( ►► ◄◄ ) y resúmenes (00), y
un sitio web, con pregu ntas de aucoevaluación, casos clínicos e información sobre medica-
rnentos.

nt•'ltoo5 liqutd• .. qu. pu ... 11 Ar 'IIDWCIIOllb .IC\laHI- I:• 0 ABSORCIÓN


VViAS·•-taAC1áN
5USflff~ ~s,lo ~vc.ones,1~ lllfll1.1'9SJ
_.2tras ,,.clDr"ltSqua eondi~
~.
L, •~mó~ oni so n prn~
•tnbt-r"atO,in.omlltMt.tlt<~tan•s. ., tr.ti~
estudiae•• ,.,.u,m.....,dc>d,.i
• la absorción .. ,.. ,.,
/ ',e.Ión COfKO INl ... ta de Olio• 1.-rlN'Cft. elQta-t•.
/ a lacirculaciónsisté~..,. - ....... """'"""1,,
grumt01.. l.Of&w1;citlnalc:t
Lascrrñnus 1
• El sisremamásvuli
dlhtllOitl OlS'-'t dlrltu ,Of di.ol.11•

I .&«WJ1U>brc lllgu"°1 med io -


"'- y •- h<,,mo,!nl=pollpcpddic:o {lruull,u, v_,p,.-..J- n:t~rnbrana~
bJot~~• =~o ¡,gQ.
dwancJo•-
, ~•mi!'> de cr.,~
""' ..,., .. """

pancrtbi00< car~"')"'" lild,1>lllad°' P"' 1.. f...,.,...,.. ...,.• .r,....., ~ "'°"'°'


c,onenla bll:iMT ,n..,, o\iw••
pur -;11CM'lll.t:ttubi«nde: .ac:uvld.-d cu.w.ndo ac admlftbrr.an ,,..,._~OOJ lf6~11ttlM> tl1C01'11U'° ~Mttfttt'I'
"°'fl,m, ,tn., lm!K'"mtt <I mcabo ll,mo de ,Jgu- c,on (Of"t.llt"O •n~ktk-
J ,.,¡ I ::; P"f b. Ron lnccsrin,I C,ulf...,.l.izin•.
mc,roni• • &,,a$. ttt aomtril5ffllfiÓn m,U 1,1SilbHM,An l,11;,
,n;:t t"elt.ls. y de .o..~
m,di¡it.11$ o
J ' ,: ~ y por el ~bund.mR •inC"mac,1nim.irico de lll Ol'~l e b I'~ 11k:J■nt•. La tUZl)'Otl.t de
IDt 1•tffitcti• •orihMt r .t• •baor~" m,;o,r'" •• m•do OiiJICO
~ )pto~ lu l~ d~ b: mucm:i imadn:d (Auraup,m. 1iU• 'l'llff l-N1 C\1....00te •d,n_l,i.11r♦/\ DOt ._..
. orll Un• Ptl'tt •11" ♦-
cibmld.a,. dtrÑ>I). llar o tu ~»nr-, hay <¡ot tener en cue:nra o:.r:.t.• del lirmaco qu• ~• .r.Jnwnatu par •~la n• pu~ dir.l.·
que Lu \ICrul& quC' drcw.n b mucnu guuoirue,tin.J mn t,u ...,e-con ,t tH ,k,JO ditl h lt,n14~. La, t!\JJ11\ols.lhttitir..tn
ac11.i•f\ ti n~
tob<c • .tt;.uno,ti•nlKGt y tll'flt>Ñ:11 ••.t m• •
a.ftu.cotcs de l.&ven.apon.a.Losí.innacot Ucgius.por lo 1.fflto, L.l'fW'l"lilS
¡¡Jhlpdo y ,uú.., un pr,x•"' J. mrubolit.1d61t b.piclca
t¡_¡b9{i5"'4tCS.~
qu• d 1Wlillin
lflft_. llt1- par ta llon lt•1•'ilinll
ti ,, IUCO.. Qd,f.li-.lr1t:Ml,lfl»I
klO, .Jem.as,. 41.!h,e,,; u,.
lDltf de .UCM1Ut Ladro.a.l.K IOh lüttlnica y lt» cc-jidoi.Et.ce dt 11 ._," " ,ort.1, 11otf•rm•ot 11►
awn1n1,1n.- oor-'NI onil
funóm<no"' a>noc<romo tf«u,,ir p,;•,,, P,,,• 1Gg. 1 11) . ''" w
~,ai
"'°
.t hl9ff0 y tufrtrt un procts0 Ot rnttl.Jl)oliac;IO'I
•old de • l e.lhl , t.. clf'Clllaoón 'Sffllimla. 'YloS-le.jidM..
AJt:unoscumpuCM.os se ~can por l.abdiJ y vudwn 1 1b,. f~t f-6,.,,,_,-o~ C'fllfl(l(.♦ C«nO W.to di, p,rir,»,,'p,,,_
.JOfW.JJC fl1 d inlbtlnot esdecir. ~ •fitn t«iradíle.J()n trltm>-
--... lns med~to& IÓIU<flish-~015.
at;_W.ft«n tl lwk 9..Cr<0111•tbl1Nl 'r -~
por i'\éJf111,flf'lau1If'IO-;, .,...
.. p,.ao "°"
.t hit--
do ~lff!O r ~5 firfflaCIClit•dr"m~ado '" porvbi ,..OJil o1h,1dll')
"' E.rtocasione t O tdm•~ 1,. 0 ri,~ t(1II ~• '°".,..
con.M• ,-~.1:m•Pi• 11!1p,a1o0 por-,l bít,adu. 1*1t t. ab:sCKTI6n
V,:..♦t iN~I.N t Vicomf ♦U
por nt a
gulr-efectos en 1~ ha ti!itf011d~r1~ PQ.- itteffl41Co,an1ibe6tc069(1
la~ irtn..w.td o ll•'t<.L!l!I.tN!tfflltMl qlltt lm, fM~.o.1 l~
,nrecc1one5 del i~togeJ...-i'-lini11
\ denvados:Zel K •di
11~
5-&mi-.os.Ucko
G'Mlta:111UC.-!y
!l'I •""'~ INtt:r nalH,
Qnct~" mf.tlo .,,,.,_, ,.. 111..,."•
•ll•ar a-w Cut., ;I• .c..
dOft EMu viras,~l•Oln .rf\f1~ rN)h:tos·•" wt~f~ df
•ttlil:fg,tfl,tia y $Gr, lid p r~
ÚtWU.!11 .o MgvaM e61etttm,.
~f\amatonas. Hrct _.,..__,IM'I tlln',lrit! ~t'IIW"1tff
'-< Olililblln9"-lt l.A.tnUQ)s;I. bucil q,11~boque
¡101tt ,,111
MU mur vucol.tn~o y~ 11annao»pm:Jr.:n Mbsomcn<'
. Lt1.wn.a, más w-la.,iv¡o adt1 luG11Wlllll'f
11IU 1mI■ mu<l.l!Q

Los directores, profesores de Farmacología de la Facultad de Medicina de la Universidad


Complutense de Mad.rid, deseamos agradecer la colaboración de los más de 100 especialistas
en Farmacología y otras disciplinas médicas de España y de algunos países latinoam ericanos.
Queremos, asimis1no, expresar nuestro agradecimiento a Editorial Médica Panan,ericana ,
por la importante labor ed itorial realizada, que ha hecho posible una obra de gran calidad
técnica. Por último, agradecemos, co1no en otras ocasiones, a codas las personas que nos han
ayudado e inspirado y cuyos no1nbres no aparecen en los créditos de este volumen, en parti-
cular a nuestros maestros, a nuestros co1npañeros y a nuestros alumnos, a quienes fundamen-
talmente va dirigida esta obra.

Los DIRECTORES
Prólogoa la 1ª edición

Los farmacólogos y los clínicos de codos los países no dejan de lamentarse de la deficiente
preparación de los alumnos y de los médicos en el campo de la Terapéutica. El hecho es
TERAPÉUTI C A cierto y son varios los motivos que lo explican, siendo los dos más importantes las dificulta-
•' ~ 11
des de su aprendizaje y los defectos de la enseñanza .
F11RMACOI OOJA f:Xr>~RIMl:NTAI ,

Las dificultades que supone el estudio de la Terapéutica dependen de la con,plejidad de la


r>r. I.S. Lorcnto Vcl,11:quc,
misma y de la preparación que requiere. Basca sólo recordar que en Terapéutica se estudian
t.... .,114..,
.. ...
'UC"lUa•--···
,..,. .........
,..
...-
los agentes físicos, los climas, los medios psíquicos, los regímenes ali1ne11cicios,etc., y, sobre
todo, la Terapéutica farmacológica, la más extensa y todavía la más importante de todas , para
Dr. T. llcrnanllo
darse cuenta de la cantidad de conocimientos de física, química , historia natural y sobre todo
Ollbll!'ll,,..,_ -••' l•ft1,
1
de fisiología y de clínica médica que se necesitan, que no siempre concurren en el estudiante
ni en el n,édico.
, ...., ...
Por otra parce, la ensefianza de la Terapéutica tiene deficiencias, unas comunes a otras
asignaturas (excesivo nú1nero de alumnos, escaso personal, falta de medios, etc.) y otras que
le son específicas y que tratan de corregirse en nuestro país. En efecto, hasta ahora se viene
...~-·
,,..,.,,.o,,
11. ,,~
··-.....,
...............

.. ,. 1t1•
estudiando la Terapéutica en un momento en el que los alumnos no tienen ninguna prepa-
ración clínica y, por tanto, no es posible que se den cuenta de las indicaciones de los reme-
dios para enfermedades de las que no conocen ni su nombre. Asin,ismo, la Terapéutica se
estudiaba en un solo curso. En el nuevo plan , por ello hemos trabajado y por fm se ha con-
seguido, habrá dos cursos de Terapéutica. Uno dedicado a los remedios, sus propiedades y su
acción e11el organisn10: estudio que debe ir inmediatamente después de la Fisiología para
que ésta le sirva de base, y, a su vez, la Farmacología experimental constituya un complemen-
to y una ampliación de la misma Fisiología. Finalmente, en el último curso, cuando ya los
estudiantes tengan conocin1ientos de Farmacología y de Clínica médica, se estudiará la Clí-
nica terapéutica, que, naturalmente, será una Clínica médica más, puesto que sin un buen
diagnóstico no se puede hacer un tratamiento acertado, pero en esta Clínica se debe discutir,
razonar y detallar todo cuai1ro se relacione con el plan que se aconseje a cada enfer1no. Se dirá
que en las Clínicas médicas se escu<.Üantambién las indicaciones de los remedios, pero, sin
que esto constituya una crítica para los profesores de clínica, la verdad es que tratan con gran

XVII
XV III Prólogo a la 1ª edición

minucia todo cuanto se relaciona co11la etiología, la patogenia e incluso la anatomía patoló-
gica de las enfern1edades; llegan en el arte del diagnóstico a los detalles más pequeños, sin
descuidar los métodos de exploración más recientemente descubiertos; hacen también con-
sideraciones respecto al pronóstico, pero, salvando algunas excepciones, cuando se enfrentan
al trata1niento suelen lünitarse a decir «a este enfermo alimentación Iaccovegecariana o rica
en albuminoides, digital, yoduros, codeú1a, un hipnótico>), dejando al inter110 recién llegado
que prescriba una fór1nula , que ya suele ser tradicional en cada Clínica y que pro11to aprende
codo el personal adscrito a la 1nisn1a.

Cree1nos que el momento de aconsejar un tratamiento es, por lo menos, can importante
co1no aquel en el que se busca un diagnóstico y, si en éste se plantean todas las posibilidades
de confusión y se recurre a todos los medios para llegar al conocimiento exacto de la enfer-
medad, de igual forma deben discutirse y resolverse cuantos problemas plantee el etnpleo de
los remedios.

Ha contribuido también a este abandono de la Terapéutica el que, durante n1uchos años,


ha sido bien visco entre los médicos negar la utilidad de la mayoría de los remedios, lo que
era siempre más cómodo que estudiarlos. No es que sintamos un optimismo exagerado, pero
creemos que se puede hacer, por el alivio de nuestros pacientes, más de lo que muchos creen
y, sobre todo, que nuestro esfuerzo debe orientarse en esta dirección .

El Dr . Velázquez, joven Catedrático de Terapéutica de Ja Universidad de Zaragoza, ha


vivido a nuestro lado todas las dificultades con que nos hen1os tropezado en la enseñanza,
siendo una de ellas la de no encontrar un libro en el que junto al del estudio farmacológico
de los remedios se expusieran las indicaciones de los mismos . Existen libros excelentes de
Farmacología experimental y algunos muy válidos de Terapéutica clínica, pero si creemos
que deben estudiarse por separado escas dos disciplinas, también estamos convencidos de la
necesidad que tienen el n1édico y el estudiante, cuando llegan a los últin10s años, de tener un
libro en el que se estudie el medica,nento completo, para que, en el momento de plantearse
el proble,na de su indicación, tengan presente todo cuanto se refiere a sus prop iedades físicas
o químicas, su acción en el organismo, sus peligros, sus indicaciones, sus contraindicaciones
y la manera de emplearlo.

El Profesor Velázquez, con quien nos une una entrañable amistad, estuvo a nuestro lado
casi desde su entrada en la Facultad de Medicina. Tern1 inada la carrera, por propia iniciativa
y siguiendo nuestro consejo, trabajó en el extranjero, perfeccionando y ainpliando sus cono-
cimientos, pero en este caso, co1no en otros, él ha sido su propio maestro. Hasta en los
tiempos en los que la suerte le llevó a ejercer la profesión en un pueblo, no abandonó su labor
investigadora, viéndose coronado su esfuerzo con la designación para la Cátedra que hoy con
tanta competencia regenta .

Con un gran d.omin io de las técnicas fannacológicas, sin haber abandonado los estudios
clínicos, y poseyendo una documentación bibliográfica envidiable, ha emprendido la publ i-
cación de este libro, que no será su obra definitiva, pero que puede asegurarse es el rnás
completo y el más n1odernizado de todos cuantos hoy tenemos.

No se trata de una mera recopilación, lo que ya sería importante y útil en estos tiempos,
en los que la bibliografía es enorn1e y se encuentra dispersa en diversos idiomas, sino, que
conscante1nente el libro se ve salp icado por numerosas observaciones y experimentos origi-
nales, de lo que son buena prueba las gráficas y cuadros que ilustran sus diversos capítu los.

La difusión que ha de alcanzar esta obra en 11uestro país espero que 110sirva para in1novi-
1izar a su autor, sino que sea un estímulo para seguir trabajando, perfeccionándose constan-
ten1ente a s1' .
tn1smo.

Madrid, mayo de 1930 TEÓFILO HERNANDO


,,,
Indice de capítulos

Introducción Historia de la farmacología , 1


D. GraciaGuillén
Conceptos , clasificación , 6
P.Lorenzo Fernández

PARTE1 FARMACOLOGÍABÁSICA
SECCIÓN! PRINCIPIOS GENERALES

Capítulo 1 Absorción y distribución de los fármacos, 13


A . ALeixandredeArtiñano y M . Puerro Vicente

Capítulo 2 Metabolismo y excreción de los fármacos, 33


A. ALeixandrede Artiñano y M. Puerro Vicente

Capítulo 3 Fundamentos de la interacción fármaco-receptor , 51


F GagoBadenas

Capítulo 4 Aspectos moleculares de la interacción de los fármacos con sus dianas farmacológicas , 63
M. Á. Moro Sánchez, O. Hurtado Morenoy J..M. PradiLLojusto

SECCIÓNII SISTEMA NERVIOSO PERIFÉRICO

Capítulo 5 Introducción a la farmacología del sistema nervioso autónomo , 95


M. SalaicesSánchez, M J.Alonso Gordoy R. Hernanz Martín

Capítulo 6 Sistema nervioso parasimpático: fármacos colinomiméticos, 115


, A. VafenzuelaFernándezy R. BorgesJurado
J. D. Machado ]>once

XIX
booksmedicos.org
XX Índice de capítulos

Capítulo 7 Sistema nervioso autónomo : fármacos antagonistas muscarínicos , 125


M. V.Barahona Gomdriz, L. A . Olivos-Oréy A. RodríguezArtalejo

Capítulo 8 Neurotransmisión adrenérgica. Sistema nervioso simpático: fármacos


simpati comiméticos , 137
M GarcíaLópez, M. VillarroyaSdnchezy L. GandíaJuan

Capítulo 9 Sistema nervioso simpático : fármacos simpaticolíricos , 153


}.'Abad-Santos,J F Padín Nogueiray M GarcíaLópez

Capítulo 10 Fár1nacos anestésicos locales, 167


F López-Timoneda, A. Vida/ Marcosy M . C. GaseoGarcía

SECCIÓN III SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

Capítulo 11 Introducción a la farmacología del sistema nervioso central: neurotransmisores ,


receptores y otros elementos sinápti cos , 17 9
]. FernándezRuiz, E. de LagoFemia, O. SagredoEzkioga
y J A. RamosAtance

Capítulo 12 Fármacos analgésicos opioides , 209


M. 1 Martín Fontellesy C. GoicoecheaGarcía

Capítulo 13 Fármacos anestésicos generales , 223


F López- Timoneday M. C GaseoGarcía

Capítulo 14 Fármacos anticonvulsivantes y anti epil épticos , 237


A . Gil-NagelReine J. GarcíaMorales

Capítulo 15 Fármacos en la enfermedad de Parkinson , 259


S. Sierra San Nicolásy]. L. LanciegoPérez

Capítulo 16 Fármacos ansiolíticos e hipnóticos , 271


J L. Muñoz Madrigal, B. GarcíaBuenoy J C. Leza Cerro
Capítulo 17 Fármacos antipsicóticos , 28 7
]. A. Micó Segura,E. BerrocosoDomínguez y J Gibert-Rahofa

Capítulo 18 Fármacos antidepresivos y antimanía cos, 299


J . J Meana Martínez y L. F CalladoHernando

Capítulo 19 Farmacología de la enfermedad de Alzheimer y de la enfermedad cerebrovascular.


Fármacos psicoestimulantes , y nootropos , 3 11
J. LizasoainHernández, M A. Moro Sánchezy J VivancosMora

Capítulo 20 Drogas de abuso , 325


M l ColadoMegía, L. F Alguacil Merino y M FarréAlbadalejo

SECCIÓN IV APARATO CARDIOVASCUIAR

Capítulo 21 Fármacos con efecto inotrópico positivo , 345


R. CaballeroCollado, J L. López-Sendóny J TamargoMenéndez

Capítulo 22 Fármacos antiarrítmicos , 359


E. Delpón Mosquera,F García-CosíoMir y R. CaballeroCollado

Capítulo 23 Fármacos que actúan sobre el sistema renina-angiotensina , 377


V. Lahera}uliá, !? LópezJaramilloy V. CachofeiroRamos

booksmedicos.org
Índice de capítulo s XXI

Capít ulo 24 Fármacos diuréticos , 395


C. DelgadoCanenciay J M . PortolésPérez

Capítulo 25 Fármacos vasodilatadores . Antagonistas del calcio , 411


F. PérezVizcaíno, Á. CogolludoTorralbay E. ViLaCalsina

Capítulo 26 Fármacos antianginosos , 431


J TamargoMenéndez, R. CaballeroColladoy E Delpón Mosquera
Capítulo 27 Fármacos hipolipemiantes , 445
J TamargoMenéndez, R. CaballeroColladoy E Delpón Mosquera

SECCIÓNV AUTACOIDES, INFLAMACIÓNY RESPUESTAINMUNOLÓGICA

Capít ulo 28 Serotonina y fár1nacos que actúan sobre el sistema serotoninérgico . Purinas, 461
E. O'Shea Gaya,M D. Gutiérrez-Lópezy M. l ColadoMegía

Capítulo 29 Histamina y fármacos antihistamínicos . Farmacología de otros mediadores


inflamatorios , 471
M. J Sanz Ferrandoy L. PiquerasRuiz

Capítulo 30 Farmacología de los eicosanoides , 485


R. A. Díez y N A. Terragno

Capítulo 31 Fármacos antiinflamatorios no esteroideos y otros analgésicos -antipiréticos , 497


l Lizasoain Hernándezy J C Leza Cerro

Capít ulo 32 Fármacos antirreumáticos y antigotosos , 519


M. J.ALcarazTormoy M L. FerrándizManglano

Capítulo 33 Fármacos inmunomoduladores , 531


E. Martínez Navesy J R. RegueiroGonzález-Barros

SECCIÓN VI APARATODIGESTIVO

Capítulo 34 Farmacología de las secreciones gastrointestinales, 549


M. D. BarrachinaSanchoy S. Calatayud Romero

Capítulo 35 Farmacología de la motilidad gastrointestinal , del vómito y de la enfermedad


inflamatoria intestinal, 563
P. Menchén Fernández-Pacheco,L. Menchén Visoy A. Colón Rodríguez

SECCIÓNVII SISTEMA ENDOCRINO

Capítulo 36 Fármacos que actúan en el eje hipotálamo-hipofisario . Farmacología


del tiroides , 581
J A. Fernández-Tresguerres
Capítulo 37 Fármacos antidiabéticos . Insulinas y antidiabéticos orales, 597
M. Alegret}orday J C. Laguna Egea

Capítulo 38 Farmacología de los esteroides sexuales y sus antagonistas . Anticonceptivos


hormonales . Farmacología uterina, 611
B. CantabranaPlaza, A. Hidalgo Balseray M Sdnchez Ferndndez

Capítulo 39 Farmacología de la corteza suprarrenal , 631


M. Ferndndez Ve/asco
y L. BoscáGomar

booksmedicos.org
XXII Índice de capítulos

Capítulo 40 Farmacología del calcio y del hueso , 647


F G. Hawkins Carranza, G. Martínez Díaz-Guerra_yS. Guadalix Iglesias

SECCIÓNVIIl APARATO RESPIRATORIO

Capítulo 41 Fármacos antitusígenos , expectorantes y mucoüticos , 657


E. J MorcilloSánchez, J Cortijo Gimenoy J Mi/ara Payá

Capítulo 42 Fármacos broncodilatadores y antiinflamatorios en el asma y la enfermedad


pulmonar obstructiva crónica, 66 7
J. Cortijo Gimeno, E J. MorcilloSánchezy J. Milara Payá

SECCIÓN IX SANGRE

Capítulo 43 Fármacos antianémicos. Factores de crecimiento hemopoyético , 681


G. Moreno]irnénez,J López-}iménezy P.LorenzoFernández

Capítulo 44 Farmacología de la trombosis y la hemostasia , 695


M J Santos Martínez, M Radomskiy C Medina Martín

SECCIÓN X QUIMIOTERAPIA ANTIINFECCIOSA Y ANTITUMORAL

Capít11lo 45 Antibióticos . Generalidades , 7 15


J. L. del Pozo León, B. Sadaba Díaz de Rada y J R. Azanza Perea
Capítulo 46 Antibióticos P-lactámicos, 729
A . GarcíaReyne, C. LumbrerasBerrnejoy J R. Azanza Perea

Capítulo 47 Antibióticos aminoglucósidos , tetraciclinas , tigeciclina


y cloranfenicol , 7 51
F LópezMedrana, J L . del Pozo León y J R. Azanza Perea

Capítulo 48 Antibióticos macrólidos y otros antibióticos , 771


A . Lalueza Blanco,M . Lizasoain 1-Iernándezy J. R. Azanza J>erea

Capítulo 49 Sulfamidas y trimetoprima . Quinolonas , 789


1~Lorenzo 1'ernándezy A . Aleixanclrede Artiñano

Capítulo 50 Fármacos antituberculosos y antileprosos , 807


R. San juan Garrido, J TiagoSilva e l LizasoainHernández

Capítulo 51 Antis épticos , 821


E. Delpón Mosqueray J. TamargoMenéndez

Capítulo 52 Fármacos antiparasitarios , 831


A . Anadón Navarroy M. R. Martínez Larrañaga

Capítulo 53 Fármacos antivíricos , 857


C. LumbrerasBermejoy R. Rubio García

Capítulo 54 Fármacos antifúngicos , 891


M. Lizasoain Herndndez y J. M. Aguado García

Capítulo 55 Fármacos antin eoplási cos, 909


C. Gómez Martín, A. Díaz Serranoe l. Otero Bias

booksmedicos.org
Índice de capítulo s XXIII

SECCIÓN XI TEMAS ESPECIALES

Capítulo 56 Fármacos de uso diagnóstico , 931


M. N. CabreraMartín, M. García García-Esquinasy]. L. CarrerasDelgado

Capítulo 57 Vitaminas . Fitoterapia, 943


F Zaragozá Garcíay L. Vilwscusa Castillo

Capítulo 58 Terapias avanzadas, 957


S. F.Aliño JJellicer,L. Sendrtt Gisberty A. Miguel Matas

Capítulo 59 Farmacología ocular, 969


J M Ramírez Sebastián,A. Triviño Casadoy R. De Hoz Montañana
Capítulo 60 Farmacología de la piel, 985
A. Conde Taboaday B. Aranegui Arteaga

PARTE2 FARMACOLOGfA CLÍNICA

SECCIÓN XII VARIABILIDADDE LA RESPUESTAFARMACOLÓGICA

Capítulo 61 Monitorización terapéutica de los fármacos, 997


A. J CarcasSansuán, A. M BorobiaPérez, R. Lubomirov Hirstov
y J Fríaslniesta

Capítulo 62 Interacciones de los fármacos con otros fármacos, con alimentos


y con pruebas de laboratorio, 1013
A. TerleíraFernández,A. CalvoFerrándizy E. VargasCastrill6n

Capítulo 63 Farmacogenética y farmacogenómica , 1023


A. Llerena Ruiz y G. Suarez-Kurtz

Capítulo 64 Situaciones fisiológicas que modifican la respuesta I: embarazo y lactancia , 1041


O. Haj-Ali Safio, L. M LaredoVe/ascoy M García-Arenillas

Capítulo 65 Situaciones fisiológicas que modifican la respuesta II: el niño, 1051


M. A. PeiréGarcía

Capítulo 66 Utilización de fármacos en geriatría, 1061


L. M. Laredo Ve/asco,E. VtirgasCastrilLóny A. Moreno GonuíLez

Capítulo 67 Situaciones patológicas que modifican la respuesta I: insuficiencia hepática


o renal, 1069
J M Ladero Quesaday M. García-Arenillas
Capítulo 68 Situaciones patológicas que modifican la respuesta II: alteraciones endocrinológicas
o cardíacas, 1083
M. PuerroVicentey A. Aleixandrede Artiñano

Capítulo 69 Situaciones patológicas que modifican la respuesta III : alteraciones respiratorias,


digestivas o inmunitarias , 1097
J A. González-Correa,E. Blanco Reinay M R. Cabel/,oPorras

SECCIÓN XIII EFECTOS NO DESEADOS DE LOS MEDICAMENTOS

Capítulo 7 0 Reacciones adversas a los medicamentos , 1115


E. VtirgasCastrillón,M. R SalasButrón y A. TerleiraFernández

booksmedicos.org
XXIV Índice de capítulos

Capítulo 71 H epatotoxi cidad y nefrotoxicidad por medicam entos , 1129


M. l Lucena González,J. Sanabria Cabrera,A. Ortega-Alonso
y R. J. Andrade Bellido

SECCIÓN XN EVALUACIÓNDE LOS EFECTOS DE LOS MEDICAMENTOS

Capítulo 72 Metodología del ensayo clínico . D esarrollo de nuevos fármacos, 1141


E. PrietoMartín de los Santos, S. AlonsoMuriffo y A . PortofésPérez

Capítulo 73 Farmacovigilancia y farmacoepidemiología, 115 5


C. lbáñez Ruiz, A. Gil López-Olivay C. Esteban Calvo

Capítulo 74 Farmacoeconomía y evaluación de resultados en salud


de los medicamentos , 1169
J. SotoÁlvarez
Capítulo 75 Normativa de la investigación clínica con medicamento s, 1181
E. Prieto Martín de los Santosy M. García-Arenillas

SECCIÓN XV EVALUACIÓNY MEJORADEL USO DE MEDICAMENTOS

Capítulo 76 Evaluación de la utilización de los medicamentos , 1189


A . VallanoFerrazy C. Pontes García

Capítulo 77 Mejor uso de los medicamentos , 1199


O. Haj-Ali Safio, L. M Laredo Velascoy A. Gil López-OLiva

Capítulo 78 Medi camentos genéricos y precios de referencia, 1213


F Abad Santos,J NovalbosReinay M. D. OchoaMazarro

Índice analítico 1221

booksmedicos.org
/

INTRODUCCION

Historia de la farmacología
D. Gracia Guillén

Conceptos, clasificación
P. Lorenzo Fernández

• Historia de la farmaco logía - Farmacología de l siglo xx: «terapéutica


- Culturas pri1nitivas: farmacoterapia «empírica» ex peri n1ental»
, .
y «n1ag1ca» - El horizonte del siglo xx,:¿una nueva revolución
- Cu ltura clásica: farn1acología «científica» farn,acológica?
y «técn ica >> • Conceptos, clas ificación
- Cu ltura moderna: orígenes de la nueva farmacología - Conceptos
- Cu ltura contemporánea: aparición - Clasificación de la farmacología
de la «farmaco logía expe rin1ental» - Importan cia sociosanitaria de los medicamentos

• HISTORIA DE LA FARMACOLOGÍA
co técnico para el trata1niento será therapeía, en griego, y
El térn1iI10 «terapéutica» de las actuales lenguas romances curatio., en latín.
proviene del griego therapeía, que originariamente tuvo el Otro término de interesante pasado es el de phármakon.
sentido de <<serv icio » o <<CLúdado» del culto de los dioses y, Es, de nuevo, una palabra griega, que originariamente tuvo
más tarde, por extensión, servicio o cuidado de propiedades, el sentido de purgante o purificante. La purificación más
de planeas, de personas, etc ., de donde, finaln1ente, adquirió prin1itiva no fue, de nuevo, médica sino religiosa. Por ejetn-
el significado de «servicio o cuidado m édico» o, también, plo, los poemas homéricos habla11 de los baños lustral es o
«tratamiento médico». El se11rido prin1ario de therapeía no purificacivos en que se sumergían los griegos a fin de purifi-
es, pues , el de tratamiento, sino el de cuidado (de ahí que car su cuerpo y su alma. Es interesante también recordar que
una palabra derivada de la misma raíz, therdpaina,signifique los primeros fármacos fueron los purgantes. Fue más tarde
en griego sirvienta y, todavía mejor, esclava), y este cuidado cuando el término amplió su campo semántico hasta signifi-
no está básicamente relacionado con la medicina, sino con la car cualquier producto natural o artificial capaz de procurar
religión. Therapeúodesigna el cuidado que presta un sirvien- la salud o co1nbatir la enfen n edad.
te, un an1igo, los honores tributados a un dios o a un perso- A continuación se abordará la historia de los fármacos. Es
naje i1nportance y, sólo en última it1scancia, el cuidado de un una historia larga, ta11larga como la del propio ser hwnano.
enfermo. Este último es el sentido que tiene en la tradición No ha habido época en la que el hombre no haya utilizado
hipocrática, en la que, sin embargo, siguió distinguiéndose sustancias minerales, vegetales o animales con el fin de procu-
con cierta precisión entre therapeúo(«tratar o ayudar al en- rar su salud . De ahí que sea necesario dividirla en diferentes
fermo>,) y ídomai («tratar médicamente»). Diríase que con el períodos : el propio de las cult uras denominadas primitivas, el
primero se quiere sign ificar especialn 1ente el cuidado hu- de las épocas antigua y medieval, el moderno, el conte1nporá-
mano del enfermo, en canto que con el segundo se hace re- neo y el actual. Cada w10 de estos períodos tiene una duración
ferencia a la ayuda técnica o ayuda médica propiamente di- temporal considerab le1nente menor que el precedente . L'l ace-
cha. Sólo en el griego tardío acabó identificándose el ámbito leración progresiva de la historia hace que cada vez se acun1u -
semántico de ambos vocablos y se produjo el desplazamien- len más novedades en secuencias ten1porales 1nenores.
to de idomai, de modo que therapeúeinsignificará tanto cui-
dado como curación. Así pasó al idioma latino, en el que el Culturas primitivas: farmacoterapia
término cura comenzó teniendo también el sentido primiti- > • ,
<<emp1r1ca» y « mag1ca »

vo de cu idado (opuesto a incuria), pero luego, por influencia


del griego, la curatio acabó teniendo el sentido preciso de La pritnera farmacología fue sin duda empírica . Empeiría es
tratamiento médico . A partir de entonces, el término médi- otro término griego que significa «experiencia» . La experien-

1
booksmedicos.org
2 INTRODUCCIÓN

cia no es prerrogativa de los seres humanos. También los Sólo en Grecia se dio el salto a un nuevo tipo de concepción
animales tienen experiencia. Al comienzo del libro primero de las cosas en general, y de la enfermedad y su remedio , en
de la Metafísicadice Aristóteles que la experiencia es el resul- particular . Es lo que caracteriza a la cultura occidental y a su
tado de la aístesiso sensación y la mnéme o memoria. Y am- rnedicina frent e a todas las demás.
bas cosas se hallan presentes en los animales. Por eso van
acu1nulando experiencia. Un refrán castellano dice que «el Cultura clásica: farmacología
gato escaldado, del agua fría huye». Eso es experiencia. Pues <<científica»y <<técnica»
bien, la n1edicina empírica n1ás primitiva de los seres htu11a-
nos debió de ser prácticamente idéntica a la medicina ani- La idea básica y generatriz de toda la cultura occidental es la
mal. Es un hecho sabido que los ani1nales conocen ciertas de physis o naturaleza. Todos los fenómenos que las otras
planeas medicinales y las usan, sobre codo, como purgantes culturas interpretaban con categorías sobrenaturales, los
y eméticos. Los hombres más prin1itivos debieron de hacer griegos aprendieron a entenderlas en tér1niI1osde naturaleza.
lo mismo desde los inicios de su existencia sobre la Tierra. Y La naturaleza es la estructura interna de las cosas y, por lo
con el tiempo irían aumentando esa experiencia. tanto, cuando aparece una enfermedad, lo que hay que pen -
Suele afirn1arse con cierta frecuencia que la farn1acología sar es que el orden de la naturaleza interna del cuerpo huma-
más primitiva hubo de tener carácter mítico o mágico. Hay no se halla alterado. Frente a las interpretaciones sobrenatu-
muchas razones para afirmar que eso no pudo ser así. Es rales propias de las culturas primitivas, la interpretación
algo perfectamente atestigua.do que los seres humanos 1nás 11aturalista es típica de la cultura occidental.
primitivos, con10 los Australopitécidos, no tuvieron ningún A partir del concepto de naturaleza, la cultura occidental
tipo de creencia religiosa o moral . En su cultura no hay fue elaborando todo un «saber>>o tma «ciencia». De lo que se
rasero alguno que permita inferir su creencia en ultratumba. trataba era de superar las categorías que la hLunanidad había
No encerraban a sus n1uercos, 11ihay signos de ricos impe- n1anejado hasta ese mon1ento, el empirismo y la 1nagia.
tratorios o de ou·o tipo. , Ni la n1agia, ni los ricos religiosos Frente a ellas, ahora aparecen dos nuevos tipos de conoci-
parecen estar presentes. Estos no comienzan a ser frecuentes miento, el «científico>>y el «técnico».
hasta los Neandertales. Entonces es cuando debieron de ge- Epistéme,ciencia, es un saber apodíctico, cierto y univer-
neralizarse los ritos mágicos y religiosos de carácter curati- sal sobre la naturaleza. Que este tipo de saber es posible, lo
vo. La enfermedad se concibió como castigo por pecados demuestra el caso de las matemáticas. Los teoremas matemá -
cometidos, o como posesión por espíritus malignos, o como ticos pueden demostrarse y, una v~z demostrados, es claro
pérdida parcial del alma, y la terapéutica se l1-izoconsistir, que son universalmente válidos. La maternática es, pues, un
bien en la penitencia para expiar los pecados, bien en los saber cierto y universal. ¿Por qué no l1acer lo mismo con
ricos de neutralización de los espíritus malignos, bien en el nuestro saber sobre la naturaleza? En última instancia, cabe
forcalecitnienco del alma del paciente. concebirla con categorías mate1náticas. No es un azar que
Una mezcla de empirismo y magia es la que dio lugar a la Platón exigiera que los habitantes de su ciudad ideal supie-
teoría de las «signaturas}>,básica para encender toda la farma- ran matemáticas. Las cosas naturales, por ejemplo, han de
cología primitiva. Las cosas de la naturaleza tienen discmtas estar compuestas de unos elementos básicos y últimos , como
fonnas, colores, tarnaños, etc. Escas características no son los puntos de la geometría o los números en 1naten1ática.
1neran1ente accidentales o casuales, sino que obedecen a de- Estos puntos fueron denorninados átomos por Demócrito y
signios a la postre divinos. Por codas esas cualidades hablan Leucipo. Pero la teoría que triunfó en la Antigüedad fue otra
las cosas, y a través de ellas hablan los propios poderes ocul- distinta, que propuso Alc1neón de Crocona. Según ella, todo
tos, las deidades.
,
De ahí la importancia de saber interpretar estaría compuesto por cuatro elementos, aire, agua, fuego y
esos signos. Ese es el origen de la teoría de las signaturas. En tierra, cada uno de los cuales tendría dos cualidades distin-
el caso de la terapéutica farmacológica, ello llevó a pensar tas. El aire sería cálido y húmedo , el fuego cálido y seco, la
que las cosas que se parecen a otras bien por su color, o por tierra fría y seca y el agua fría y hú1neda. Todas las cosas de la
su tamaño, o por su forma, etc., van a ser buenas para ellas. naturaleza inorgánica estarían compuestas en distintas pro-
Por lo canco, cuando aparece u11aenfermedad en una parce porciones de estos cuatro elementos. En los seres vivos esos
anató1nica dotada de cierta forma o color, tendrá su remedio elementos serían los constitutivos de los humores, que fun-
en otro producto de la naturaleza, generalmente una planta, cionarían a modo de elementos biológicos básicos: bilis,
que sea semeja11te por su forma , color, etc. Las amapolas son atrabilis, sangre y flen1a. En la bilis predominaría el elemen-
de color rojo y tienen una forma que las asemeja a la vulva to fuego, en la atrabilis el elen1enco cierra, en la sangre el aire
femenina, y, por lo canto, han de ser buenas para las afeccio- y en la flema el agua. La salud co11sistiría en el equilibrio de
nes que asientan en ella, etc. La teoría de las signaturas se estos humores y d e sus correspondientes cualidades, y la en-
encuentra en 1nuchos pueblos primitivos y ha llegado prác - fer1nedad, en su desequilibrio.
ticamente hasta nosotros en las tradiciones farmacológicas Esto es fundamental para encender la terapéutica que
más populares, incluso de los países de cultura occidental. El aplicaron los médicos griegos. Lo mismo que las partes del
principio del que pareen es el qu e suele conocerse con el cuerpo y el cuerpo como un todo tienen tma complexión o
nombre de «horneopático» «simpático » o curación por los temperamento determinado, que será 1nás cálido y húmedo,
sirnjlares: símilia similibus curantur. o más cálido y seco, o más frío y húmedo , o más frío y seco,
En reswnen, pues, cabe decir que durante la mayor parce según predominen los elementos aire, fuego, agua o tierra, y
de la historia de la humanidad, la terapéutica en general ha los humores sangre, bilis, flema o bilis negra, así también
sido, por una parce, empírica y, por otra, mítica y mágica. sucede con los 1nínerales, las planeas y los animales, que cam-

booksmedicos.org
Historia de la farmacología. Conceptos, clasificación 3

bién tienen una mayor o menor proporción de los elementos puestos llegó a niveles casi inconcebibles . La fan1osa triaca
cosmológicos y, por lo tanto, un predominio de unas cuali- magna llegó a prepararse con n1ás de 100 sin1ples farmacoló-
dades sobre otras . Quiere esto decir que podrán servir para gicos .
equilibrar el desequilibrio que la enfermedad ha provocado Esto último denJuestra que, además de una epistéme o
en los órganos, con la condición de que las cualidades predo- ciencia de los fár1nacos, hubo también una téchne o técnica
minantes en los ren1edios sean las opuestas a las que predo- de su preparación. Fue la técnica farn1acéutica 1nediante la
minan en los órganos enfern1os, de rnodo que unas equili - cual se elaboraba el fár1naco a la vista de la evaluación de la
bren a otras y, así, se logre la armonía en que consiste la enfermedad que hiciera el n1édico. Tal fue la base de lo que
salud. Esto significa que el principio básico de la terapéutica los griegos denominaron éndeixiso «indicación» . A partir de
tarmacológica antigua no fue el ho1neopático, como en las ahí, el farmacéutico tenía que preparar el fármaco siguiendo
épocas anteriores , sino el principio denominado antipático: las reglas del arte. Es lo que en la Edad Media se denominó
contraria contrariiscurantur, las cosas contrarias curan a las el modusfociendi. Hay , finaJme11te, otras reglas del arte, rela-
cosas contrarias . Con el paso del tiempo se fue estableciendo tivas a la aplicación del fárrnaco al enfermo. Es el denomina-
LUl sistema bastante complejo, en el que la intensidad de las do ordo medicandi.
cualidades de los fun1acos se ordenaba en una escala de cua- En conclusión, pues, hay que afirmar que la medicina
tro grados, del n1ás suave al n1ás enérgico . Cada cualidad griega elevó la farmacología del rango empírico y mágico en
cenia su grado, de modo que el fármaco tenía una comple- el que se hallaba hasta entonces, a otro que cabe denominar,
xión o temperarnento resultante de la mezcla de las cualida- con toda precisión, científico y técnico. Aparecieron la cien-
des de sus eleme11tos. De este modo podía saberse la cotnple- cia del fármaco y la técnica de su preparación y administra-
xión del fármaco y hacer la complementaria de la complexión ción, y ya no se perderían nunca a todo lo largo de la cultura
del órgano u organismo enfermo. occidental .
Los denon1 inados simples farmacológicos, es decir, los
productos con valor terapéutico tal como se encuentran en Culturamoderna: orígenes de la nueva
la naturaleza, pueden pertenecer a tres reinos, el mineral, el farmacología
vegetal y el animal. La experiencia con los minerales fue por
lo general muy negativa, habida cuenta de la elevada toxici- Entre los siglos XVI y XVIII se sentaron las bases de la nueva
dad de muchos de ellos. De ahí que la farmacopea antigua se farmacología . El viejo sistema puesto a punto por los médi -
sirviera, sobre todo, de los vegetales . Partió de la tesis de que cos griegos fue cediendo paso a otro elaborado conforme a
los minerales son tan desemejantes al ser humano, que más los cánones de la «nueva ciencia,» es decir, de la ciencia expe-
que fármacos son venenos, y que los animales son tan se1ne- rimental. La sustitución fue paulatina, y sólo en el siglo XIX
jantes a él, que más que fármacos son alimentos. Por esca adquirió una estructura sistemática co1nparable a la quepo-
razón, la auténtica farmacia fue el reino vegetal. Ella fue la seía el modelo antiguo. Sin embargo, las bases de este cam-
que proveyó de los elementos básicos que habían de utilizar - bio hay que situarlas, tanto en farn1acología como en todas
se en la elaboración de los fármacos compuestos. las demás rainas de la 1nedicina, en el período que se extien-
El principio básico de la farmacopea antigt1a, como ya se de desde comienzos del siglo XVI a finales del siglo XVIII.
ha explicado, es el de la antipatía. Al tener cualidades opues- Una prin1era novedad la const ituyó el descubrimiento de
tas a las de la enfern1edad, los fármacos son productos que A1nérica, de donde llega1·on a Europa ali1nentos muy impor-
actúan de modo muy enérgico. Esto los hacía adecuados en tantes, como la patata o el maíz, y ta1nbién nuevas plantas
las enfermedades, pero no en todas aquellas o eras situaciones medicinales, completamente desconocidas para la farmaco-
en las que los pacientes no estaban sanos, pero tampoco ca- logía tradicional. La materia médica antigua y medieval es-
bía considerarlos e11fermos. Son los estados que los antiguos taba compuesta de plantas ,
propias de la cuenca mediterránea
consideraron intern1edios entre la salud y la enfermedad, o y de las rutas asiáticas . Estos son los productos que pueden
neutros. Así ocurre durante la infancia y la vejez y también encontrarse e11la Materia medicade Dioscórides, el más itn-
en ese período en el que el paciente ya no está enfermo, pero portante tratado de simples farmacológicos de toda la tradi-
tatnpoco cabe considerarse sano. Es la fase de convalece11cia. ción a11tigua y medieval.
En codas esas situaciones no es conveniente aplicar remedios
, El descubri1niento de América supuso una i1nportante
drásticos sino, muy al contrario, remed ios suaves. Esta es la ampliación del nú1nero de plantas con valor curativo real o
razón de que , en tales casos, se utilizara el principio simpáti- pretendido. Los cronistas españoles de Indias describieron
co u homeopático, similia símílibus curantur. Como en todas minuciosainente las diferentes plantas que encontraron en el
esas situaciones los pacientes están delicados, hay que darles Nuevo Mundo, así como las acciones farmacológicas a ellas
remedios suaves, que más que remedios parecen alimentos. atribuidas por los indígenas. Especialn1ente significativa fue
Queda u11últitno cerna, el de la preparación de los fárrna- la labor de catalogación de nuevas planeas 1nedicinales lleva-
cos compuestos . Los simples far1nacológicos, cal como se da a cabo por Nicolás Monardes en su Historia medicinal de
dan en la naturaleza, no tienen muchas veces las cualidades las cosasque se traen de nuestrasIndias Occidentales(1565-
en el grado que se considera necesario para hacer frente a 1574). Así, se introdujeron en la farmacopea europea el gua-
una enfermedad . deterininada. En esos casos, es necesario yaco, la jalapa, los bálsamos del Perú y de Tolú, la zarzaparri-
mezclar simples farn1ac0Jógicos con cualidades y grados co- lla americana, el tabaco, la coca y, sobre todo, la quina, que
nocidos, a fin de que el compuesto tenga las cualidades y muy pronto se convertiría en el fármaco por antonomasia en
grados que se buscan, es decir, la complexión opuesta a la del el tratamiento de las fiebres. Es importante recordar que
órgano enfermo. El virtuosismo en la preparación de com- para la patología clásica la fiebre no es un sínton1a si110una

booksmedicos.org
4 INTRODUCCIÓN

enfermedad o, mejor, todo un género de enfermedades, ya sana . El rebrote de la hon1eopatía es buena muestra de la
que había distintas especies de fiebres, continuas, intermi- necesidad de explorar nuevos caminos, consustancial a toda
tentes, cot idianas , tercianas, cuartanas, etc. Las fiebres eran la farmacología moderna .
las enfe rm edades 1nás i1nportanc es, ya que afectaban al cuer-
po ent ero y no sólo a uno de sus órganos, co1no sucede en
Culturacontemporánea : aparición
otras 1nuchas enfern1edades. De ahí que se las considerara las de la «farmacología experimental>>
enfermedades más in1portantes. Pues bien, la infusión lie
quina se comportó como un eficaz febrífugo . l-loy sabemos De toda s las vías abiertas durante el período moderno, una
que es un fárn1aco etio lógico contra el plasmodio causante acabaría i111poniéndose claramente sobre todas las demás.
del paludismo o malarJa, y sintomático de los demás tipos de Fue la experimental, la que partía del principio de que nada
fiebres. Su importancia durante codo el siglo XVII fue de cal podía considerarse terapéutico si antes no había de1nostrado
envergadura que difícihnente puede ser sobreest imada. su eficacia, y que ésta sólo podía conocerse a través de expe -
Algo similar sucedió en el siglo XVIII con la digital por rimentos especialmente diseñados para ese fin . Tal fue el ori-
obra de Willia1n Wirhering ( 1741-1791). Su administración gen de la «farrnacología experimental>>, la gran conqu ista del
permitió tratar por vez prit11era con eficacia las insufic iencia s siglo x1x. Frente a la teoría homeopááca o de los simila res y
cardíacas y, con ello, aliviar el sufrin1iento de muchos pa- a la doctrina antipááca o de los contrarios, la farn1acología
cientes que presentaban edemas y anasarcas. El adecuado experimental se elaboró de acuerdo con un tercer principio,
control de la insuficiencia cardíaca permitió un 1nejor retor- el denominado principio alopático, diversadiversiiscurantur.
no venoso y, por consiguiente, la disminución de los edemas Y el método para identificar esas sustancias diversas de carác-
en las extremidades. Sin embargo, había otros ederr1as que ter curativo para el ser humano, no podía ser otro que la
. .'
permanecían refractarios al efecto de la digital. Fue R . Bright exper1mentac1on.
(1789-1858), en el siglo XIX, quien diferenció los ede1nas Esa experimentación debía constar de varias fases. Una
debidos a la insuficiencia cardíaca de los provocados por in- pri1nera era el aislan1iento de productos químicos purifica-
suficiencia renal. La digital, evidentemente, mejoraba los dos, cuyas propiedades farmacológicas luego se quería anali-
primeros, pero era completamente ineficaz en los segundos. zar. La nueva química, que se había ido poniendo a punto en
Otra novedad importante acontecida en el siglo XVIII fue el siglo XVIII, permitía superar la vieja tradición de los trata-
la organización de la materia médica con los nuevos criterios dos de simp les farmacológicos y abrir una nueva etapa . Los
taxonómicos introducidos por Linneo . Esto desbancó defi- simples no eran ahora plantas, minerales o animales, sino
nitivamente los viejos tratados de sin1ples medicinales exis- productos quí,nicos pw:ificados. Unas veces, dichos produc-
tentes hasta entonces. La obra fundan1ental en este sentido tos químicos eran el resultado de la purificación de princi-
fue la Censurasimplicium, de J. Carlbol1m (1753), un discí- pios activos presentes e11los sitnples farmacológicos recibi-
pulo de Linneo. dos de la tradición. Así, del café se extrajo el principio activo
A pesar de todas escas novedades, el hallazgo de fármacos cafeína (1820), de la qtúna, la quinina (1820), de la digital,
siguió siendo puramente azaroso y empírico . Además, la de- la digitalina ( 1854), etc. Así se introduj eron también la mor-
terminación de su efecto terapéutico quedaba sujeto a la es- fina (1805), la atropina (183 1), la estrofantina (1870) y la
tin1ación pu rain ente subjetiva de los profesionales. No había cocaína ( 1888), entre otros .
un rnécodo adecuado para demostrar la eficacia real de un Pero los químicos no se contentaron con extraer de la
producto. Los primeros ensayos de validación experimental naturaleza los productos activos purificados. Querían ta1n-
de fármacos no aparecieron hasta bien entrado el siglo XVIII, bién producirlos sint éticamente en el laboratorio, o elaborar
y siempre de forma esporádica . El ejemplo paradigmático por el mismo procedimiento, la síntesis química, otros no
del nuevo estilo, que habría de adquirir una importancia in- existentes en la naturaleza. La primera síntesis química que
usitada más tarde, fue el experimento que llevó a cabo en se consiguió en el laboratorio fue la de la urea a partir del
1747 Jam es Lind, un médico de la armada británica, que cianato an1ónico, obra de Wohler, en I 828. A partir d.e allí
seleccionó a doce marinos con escorbuto y los distribuyó en se in ició la síntesis de nu evos productos químicos, muchos
grupos de dos. A cada uno de ellos se le administró una de de ellos con acciones farmacológicas claras . Así se introduje-
las medicaciones recomendadas para el escorbuto. Dos 1na- ron los primeros hipnóticos: cloral (1869), sulfonal (1885),
rineros recibieron naranjas y lim ones. A los pocos días pudo veronal (1905), luminal (1911); los antirreumáticos: ácido
constatarse que éstos mejoraban visiblen1ente, a diferencia salicílico (1860), ácido acetilsalicílico (1899); los antitérmi-
de lo que les sucedía a sus compañeros . A pesar de ello, Lind co-analgésicos : antipirina ( 1884), piramidón ( 1894); los
sigu ió considerando que algw1as de las terapias clásicas po- anestésicos locales: estovaí na ( 1904), etcétera.
dían ser beneficiosas para los pacientes. La vieja materia médica, pues, se bate en ret irada ante el
Cabe destacar un último acontecimiento, que fue el re- ernpuje de la nueva quí1nica, natural y de síntesis. Estos nue-
brote en el tránsito del siglo XVIII al XIX del principio ho- vos productos químicos aislados en el laboratorio tienen que
meopático, es decir, del similia símilíbus curantur, por obra ser probados en animales, a fin de verificar si poseen, o no,
de Samuel Hahnemann (1755-1843) . En 1790, Hahnen1a- propiedades farmacológicas . Es la tarea que lleva a cabo la
nn tomó varias dosis de quina, el .medicamento entonces denominada farmacolo gía experimental. Para ello pone a
usado pa ra curar la malaria. Pudo comprobar en sí mis1no punto unos métodos nuevos, recibidos principalrnente de la
que provocaba síntoma s muy parecidos a los propios de la fisiología. De lo que se traca es de conocer el efecto de las
fiebre. De al1í dedujo que la quina era eficaz contra la mala- nuevas sustancias químicas sobre el organismo, en especia l el
ria porque podía producir efectos simi lares en la población modo en que alteran sus funciones. Se quiere saber si una

booksmedicos.org
Historia de la farmacología. Conceptos, clasificación 5

sustancia produce taquicardia o bradicardia, si aumenta o mos - dice al comienzo de la conferenc ia- que desde media-
disminuye la tensión vascular, es decir, cuáles son sus efectos dos del siglo XIX se han venido obteniendo fármacos
farn1acológicos. sintéticos y se1nisincéticos . Pero estos fármacos -dice- sólo
Para lograr dicho objetivo, tuvieron que ponerse a punto actúan sobre los síntomas de la enfermedad, no sobre la en -
nuevas técnicas de laboratorio. Dos fueron las principales, fermedad misma. Es una terapeútica puramente sintomáti -
una surgida en Francia y la otra en Ale1nania . Los 1nédicos ca. Desde el tie1npo de Morgagni - añade - saben10s que el
franceses, con M. J. B. Orfila (1787-1833) y F. Magendie verdadero patólogo es aquel que estudia de sedibus et causis
(1783-1855) a la cabeza, ,
estandarizaron los métodos de la morborum, las localizaciones y causas de las enfermedades, es
naciente toxicología . Estos consistían en aplicar sustancias decir, el que hace una patología etiológica. Del mismo mo-
químicas por diferentes vías a ani1nales de experimentación, do, es preciso que la terapéutica deje de ser puramente sinto-
a fin de comprobar experimentalmente sus efectos. La escue- mática para hacerse etiológ ica, utilizando un lema práctica -
la ale1nana, por el contrario, prefirió utilizar órganos anima- mente idéntico al de Morgagni, que Ehrlich formula así: de
les aislados. Para ello hubo de poner a punto una solución sedibus et causisformacorurn, sobre el lugar de acción y el
que pern1itía mantenerlos en condiciones fisiológicas, el de- modo causal de actuación de los fármacos. La far1nacología
nominado líquido de Ringer. A su vez, la introducción por experimental se corona, así, con la terapéutica clín ica.
Ludwig del aparato de registro conocido con el nombre de Esto llevó a Ehrlich a elaborar un amplio prograrna de
quimógrafo permitió registrar gráficamente las variaciones en investigación, tendente a encontrar lo que él dio en llamar
la fu11ción del órgano que producía su contacto con diferen- <<balasmágicas», productos químicos de síntesis que se fija-
tes sustancias químicas. El resultado de esto fue el nacimiento ran en ciertas estructuras biológicas, aquellas que se querían
de la farmacología experimental, un invento básicamente ale- destruir (p. ej., los microorganismos patógenos que infectan
mán, en el que colaboraron R. Buchheim (1820- 1879), crea- el organismo), dejando ind emnes todas las de1nás. De este
dor del pri,ner Laboratorio de farmacología experi rnental en 1nodo, se lograría el fárn1aco co1npletan1ente «específico».
la U niversidad de Dorpar, K. Binz (1832-1912), profesor en Co1no es bien sab ido, E lu·lich centró su atención en la sífilis
Bonn, y O. Schmiedeberg (1834-1921). Desde su cátedra de y buscó un producto químico que 1nacara al Treponemapa-
la Universidad de Estrasburgo, este último se convirtió, du- llidum. Tras múltiples ensayos, lo encontró en el dioxidiami-
rante la segunda mitad del siglo XIX, en la figura it1discutida doarsenobenzol o salvarsán (1909), al que siguió años des-
de la especialidad. Por su departamento pasaron jóvenes mé- pués otro fárrnaco derivado de él y con menores efectos
dicos de muchos países que habían de difundir el espír itu y secundarios, el neosalvarsán (1912) .
las técnicas de la farmacología exper i1nental a todo el n1undo . La introducción de la terapéutica exper in1ental tuvo va-
rias consecuencias fundamentales. La primera fue la apari-
Farmacología del siglo XX: <<terapéutica ción de la industria de los específicos. Ya no era posible se-
experimental>> guir con la preparación de medicamentos 1nediante el viejo
sistema de las fórmulas magistrales. Ahora se requerían com-
El paso del siglo XIX al XX se acompañó de novedades funda- plejos laboratorios de síntesis química, así como plantas de
mentales . Una - la más importante - fue la aparición de una producción indu stria l de los nuevos específicos . De este
nueva disciplina, la terapéutica experirn ental , obra de I)aul ,nodo , la industria del fárn1aco, incipi ente en la segunda mi-
Ehrlich (1854-1915) . Por tal entiende Ehrlich una ciencia tad del siglo XIX , cobra eno rm e import ancia y no hac e n1ás
que tenga en cue11ta la proteiforme complejidad de la enfer- que crecer a lo largo de codo el siglo xx.
medad humana y se halle, por lo tanto, íntimamente relacio- A la vez, se hace necesaria la experimentación clínica de
nada con la actividad clínica. Hay, sí, con a11terioridad una los
,
fármacos, tanto en animales como en seres humanos.
farmacología de laboratorio. Esto no sólo no lo niega Ehr - Esta es la segunda de las características de la farmacología del
lich, sino que lo practica de modo sistemát ico. Pero la far- siglo xx. Especial importancia merece la exper im entac ión en
1nacología, al menos ent endida al n1odo clásico, al ,nodo del seres hu,nano s, a fin de con1probar el efecto terapéutico de
siglo XIX, era incompleta; necesitaba un cornplemento, la los nu evos fárn1acos. Surge así el concepto de «investigación
clínica. Junto a la farmacología experimental era preciso ela- clínica>>,encendiendo como tal la que se realiza con seres
borar una auténtica terapéutica clínica, que no experimenta- humanos, no con el objeto de producirles un bien sino de
ra en animales sanos sino también en animales enfermos, aumentar nuestro conocimiento sobre los efectos farmacoló-
para determinar si, efectivamente , el producto ensayado gicos de las sustancias . Las atrocidades acaecidas en los can1-
neutralizaba verdaderamente la causa de la enfern1edad, o pos de concentración durante el período del nazismo hicie-
no. Es 1nás, Ehrlich se vio obligado a utilizar no sólo a11i1na- ron que, desde 1nediados de siglo, este tipo de actividad
les enfer mos si no tan1bién seres hum anos enfermos, de estuviera cada vez tnás son1etida a regulaciones muy estr ic-
modo que la farmaco logía ya 110 se l1ará exclusivamente en el tas, tanto nacionales como internacionales.
laboratorio sino tarnbién en la ca1na del e1ifer1no; en otras La tercera gran novedad de esta centuria fue la puesta a
palabras, la cama del enfe rmo se convierte de algtln modo en punto de la nueva metodología para la investigación en seres
laboratorio. A partir de Ehrlic h, y a lo largo de todo el siglo humanos, el «ensayo clínico», término introducido en 1931.
xx, la terapéutica clínica se desarrolló de modo progresivo e La teoría estadística que le servía de base se fue poniendo a
inint erru1np ido, hasta llegar a convertirse en una especiali- punto durante las primeras décadas de la centuria, gracias a
dad perfectamente constituida. estadíst icos como WilJian1 S. Gosset (1908) y Ronald A. Fis-
En 1907, Ehrlich pronunció en el Royal Institute of Pu- her (1925, 1935) ._Pero la síntesis final fue obra de Sir Austin
blic Health de Londres la First Harben Lecture. Todos sabe- Bradford Hill, quien en 1937 publicó su libro Principiesof

booksmedicos.org
6 INTRODUCC IÓN

Medica/ Statistics. El ensayo clínico sobre la eficacia de la es- síntesis de una proteína permite hoy a la ciencia elaborar
treptomicina que se llevó a cabo el año 1946 y que f1.1edise- artiflcia lm ente esa misma proteína e introducirla en el orga-
ñado por Bradford I-Iill fue el primer estudio experimental nisn10 a modo de fármaco. Se sabe también que las variacio-
controlado y aleatorizado de un fármaco. Durante toda la nes alélicas por cambio de nucleótidos específicos determ i-
segunda mitad del siglo xx, ese método ha pennanecído in- nan que ciertos individuos sean rnás susceptibles que otros a
variable en sus principios fw1dainentales, si bien l1an ido ciertos fárn1acos y que, por lo ta11to, para ellos sean más o
introduciéndose rnodificaciones perfectivas en varios puntos menos eficaces o tóxicos en 1nenor o mayor 1nedida. De este
un portantes . n1odo, parece cada vez n1ás cercano el día en que la especifi-
La cuarta y últuna novedad de la farmacología del siglo cidad farn1acológica pasará de ser genérica a convertirse en
XX está relacionada con la ética. El nuevo ensayo clínico exi- individual. No se trata sólo de saber si un fármaco determi -
gía utilizar seres humanos con un objetivo directo distinto 11ado es específico contra una enfermedad concreta, sino si
del que siempre había considerado correcto la ética 1nédica. es el medicamento adecuado para un paciente determinado.
Lo que al1ora se buscaba 110 era beneficiar al pacier1te sino Sea de esto lo que fuere, de lo que no hay duda es de que
aumentar nuestro conocimiento sobre una sustancia, in- la farmacología seguirá ganando en eficacia y seguridad en el
cluso con perjuicio del sujeto de experimentación . Esto dio próxin10 fi1ruro, y de que el arsenal terapéutico ganará en
lugar a grandes disputas sobre la licitud o ilicitud moral de riqueza, seguridad y eficacia a lo largo de los años .
cales procedimientos. Resultado de ello fue la puesta a punto
de toda wia nueva ética. de la investigación con seres huma- t CONCEPTOS, CLASIFICACIÓN
nos. Los conceptos fundamentales fueron establecidos por la
National Co1nmissionde Estados Unidos entre 1974 y 1978.
Conceptos
La convergencia de todos estos factores determinó que
durante el siglo xx se pusiera a punto una arnplísitna varie- La farmacología (del griego pharmakon, fármaco, medica-
dad de fármacos específicos. Continuando la línea abierta n,ento, y logos,tratado) es la parte de las ciencias biomédicas
por Ehrlich, G. Domagk introdujo en el arsenal terapéutico que estudia las propiedades de los fármacos y sus accio11es
las sulfamidas (1932), y en los años cuarenta, Sir Alexander sobre el organismo.
Fleming (1881-1955) inició la serie de los antibióticos con Existe11 tres términos que a menudo se utilizan como si-
la penicilina, que más carde amplió S. A. Waksman en 1944 nónimos, awique tienen significados distintos: fármaco, me-
con la estreptomicina . Además de estas líneas, se desarrolla- dicamento y droga.
ron codas las que hoy constituyen un tratado de farmacolo-
gía: analgésicos, anestésicos, neurolépticos, antidepresivos, Fármaco. Además de su significado primitivo como purga11te
,
etcetera. o purillcante, actualmente y en sentido genérico, fármaco es
El enorme desarrollo de la farmacología específica duran- toda sustancia química que al interactuar con un organismo
te el siglo XX no hubiera sido posible sin el importante incre- vivo da lugar a una respuesta, sea ésta beneflciosa o tóxica .
mento de la riqueza y el nivel de vida de los países occiden-
tales durante esta centuria, que aumentó el poder adquisitivo Medicamento. Toda sustancia química que es útil en el diag-
de su población y de ese modo dinan,izó el mercado fanna- nóstico, tratainiento y prevención de enfermedades o de sín-
céutico . A eso hay que añadir el hecho de que en n,uchos tornas o signos patológ icos o que es capaz de n,odificar los
países occidentales, sobre todo en los europeos, se generali- ritmos biológicos. El medicamento sería un fármaco útil con
zarai1 los seguros públicos y universales de asistencia sanita- fines médicos.
ria, que al financiar el gasto farmacéutico con fondos pú-
blicos hizo posible el acceso de las clases menos favorecidas a Droga. En sentido clásico, se refiere a una sustancia, general-
todo tipo de prestaciones , incluidas las económicamente n1ente de origen vegetal, tal como la ofrece la naturaleza u
,
rnas onerosas. obtenida a partir de senci llas manipulaciones, siendo el prin-
cipio activo la sustancia responsable de la actividad farmaco-
El siglo xx1: ¿una nueva revoluciónfarmacológica? lógica de la droga. También se utiliza incorrectatnente el
término «droga>, co1no sinónimo de 1nedica1nenco por tra-
En la nueva centuria estarnos asistiendo a una nueva revolu- ducción literal del vocablo inglés drug. Suele decirse que los
ción farmacológica , y el viejo sueño de Ehrlich de encontrar ingleses, impulsores y pioneros en el desarrollo de la farma-
balas mágicas que neutralicen los elementos dañinos para el cología, nunca utilizan la palabra fármaco (pharmaco),sino
ser humano sin provocar efectos secundar ios en el resto del el térn1ino drug. (Son muchos los términos n1édicos traduci -
organis1no está cada vez más cerca. De la medicinapersonali- dos literalmente del inglés e introducidos irnpropiamente en
zada se ha pasado a la medicina de precisión, que intenta re- la ter1ninología médica española.)
cabar el mayor número de daros posibles de cada paciente Otra acepción del término <<droga» es la referida a las dro-
para proporcionarle el mejor tratamiento en el n1omento gas de abuso, de en1pleo muy frecuente dada la importancia
adecuado de su enfermedad . Esto se debe al conocimiento creciente de la drogodependencia en la farmacotoxicología .
cada vez más preciso de la información genética y del 1nodo En este texto se utilizarán como sinónimos los térm inos fár-
co1no pequeñas variaciones en nucleótidos aislados o en ge- 1naco y 1nedicamento, reservando el de droga para las drogas
nes completos generan predisposiciones a padecer ciertas de abuso.
enfermedades o producen enfermedades concretas. El hecho El Real Decreto Legislativo 1/2015, de 24 de julio, aprue-
de que la falta o la alteración de un gen haga irnposible la ba el texto de la Ley de Garantías y Uso Racional de los

booksmedicos.org
Historia de la farmacología. Conceptos, clasificación 7

Medicamentos y Productos Sanitarios e introduce las defini- Producto intermedio. El destinado a una posterior transfor-
ciones que se reproducen a continuación. mación industrial por un fabricante autorizado.

Medicamento de uso humano. Toda sustancia o combinación Fórmula magistral. El medicamento destinado a un paciente
de sustancias que se presente como poseedora de propieda- individualizado, preparado por un farmacéutico o bajo su
des para el tratamiento o prevención de enferrnedades en dirección, para cumplimentar expresamente una prescrip-
seres hun1anos o que pueda usarse en seres hu1nar1os o admi - ció11facultativa detallada de los principios activos que inclu-
nistrarse a seres humanos con el fin de restaurar, corregir o ye, según las normas de correcta elaboración y control de
n1odificar las funciones fisiológicas ejerciendo una acción calidad establecidas al efecto, dispensado en oficina de far-
tarmacológica, Í11n1unológica o metabólica, o de establecer macia o servicio farmacéutico y con la debida información al
un diagnóstico médico. usuario en los términos previstos en el artículo 42.5.

Medicamento veterinario. Toda sustancia o combinación de Preparado oficinal. Medicamento elaborado según las nor-
sustancias que se presente como poseedora de propiedades mas de correcta elabora ción y control de calidad establecidas
curativas o preventivas con respecto a las enfermedades ani- al efecto y garantizado por un farmacéutico o bajo su direc-
1nales o que pueda adn1iniscrarse al anin1al con el fin de res- ción, dispensado en oficina de farn1acia o serv icio farn1acéu-
tablecer, corregir o modificar sus funciones fisiológicas ejer- tico, e11umerado y descrito por el Formulario Nacional, des-
ciendo una acción farmacológica, inmunológica o metabólica, tinado a su entrega directa a los enfermos a los que abastece
o de establecer un diagnóstico veterinario. También se consi- dicha farmacia o servicio farmacéutico.
derarán «medicamentos veterinarios» las «premezclas para
piensos medicamentosos >>elaboradas para ser incorporadas a Medicamento en investigación. Forma farmacéutica de un
.
un pienso. principio activo o placebo que se investiga o se utiliza con10
referencia en un ensayo clínico, incluidos los productos con
Principio activo o sustancia activa. Toda sustancia o mezcla de autorización cuando se utilicen o combinen, en la formula-
sustancias destinadas a la fabricación de un medicamento y ción o en el envase, de forma diferente a la autorizada, o
que, al ser utilizadas en su producción, se convierten en un cua11do se utilicen para tratar una indicación no autorizada
componente activo de dicho medicamento, destinado a ejer- o para obtener más información sobre un uso autorizado.
cer una acción farmacológica, inmunológica o metabólica
con el fin de restaurar, corregir o n1odificar las funciones fi- Producto sanitario. Cualquier instrumento, dispositivo,
siológicas, o de establecer un diagnóstico. equipo, progran1a inforn1ático, rnaterial u ot ro artículo, uti-
lizado solo o en combinació11, incluidos los programas infor-
Excipiente. Todo componente de u11medicamento distinto máticos destu1ados por su fabricante a finalidades específicas
del principio activo y del material de acondicionamiento. de diagnóstico y/o terapia y que intervengan en su buen fun-
cionamiento, destinado por el fabricante a ser utilizado en
Materia prima. Toda sustancia - activa o inactiva - emp leada seres humanos con fines de:
en la fabricación de un n1edicainento, ya penna11ezca inal-
terada, se modifique o desaparezca en el transcurso del pro- 1. Diagnóstico, prevención, control, tratan1iento o alivio
ceso. de una enferrnedad.
2. Diagnóstico, control, tratamie11to, alivio o compensa-
Forma galénica o forma farmacéutica. La disposición a que se ción de una lesión o de una deficiencia.
adaptan los principios activos y excipientes para constituir 3. Investigación, sustitución o n1odiflcación de la anato-
un medicamento . Se define por la co1nbinación de la forma mía o de un proceso fisiológico.
en la que el producto farmacéutico es presentado por el fa- 4. Regulación de la concepción.
bricante y la forma en la que es administrado.
Y que no ejerza la acción principal que se desee obtener
Medicamento genérico. Todo medicarnento que tenga la mis- en el interior o en la superficie del cuerpo humano por me-
ma composición cualitativa y cuantitativa en principios acti- dios farn1acológicos, inmunológicos ni metabólicos, pero a
vos y la misma forn1a farn1acéutica y cuya bioequivalencia cuya función puedan contribuir cales medios .
con el medicamento de referencia haya sido demostrada por
estudios adecuados de biodisponibilidad. Las diferentes sa- Producto de cuidado personal. Sustancia o mezcla que, sin te-
les, ésteres, éteres, isórneros, rnezclas de isómeros, compl ejos ner la consideración legal de medicainento, producto sanita-
o derivados de un principio activo se considerarán un mis- rio, cosmético o biocida, está destinada a ser aplicada sobre
mo principio activo, a menos que tengan propiedades consi- piel, dientes o mucosas del cuerpo humano con finalidad de
derablemente diferentes en cuanto a seguridad y/o eficacia . higiene o de estética o para neutralizar o elim inar ectopará-
Las diferentes formas farmacéuticas orales de liberación in- sitos .
mediata se considerará11 una misrna forma farmacéutica. El
solicitante podrá estar exento de presentar los estudios de Producto cosmético. Toda sustancia o mezcla destinada a ser
biodisponjbilidad si puede demostrar que el medicamento puesta en contacto con las partes superficiales del cuerpo
genérico satisface los criterios pertinentes definidos en las humano (epidermis, sistema piloso y capilar, uñas, labios y
correspondientes directrices detalladas. órganos genitales externos) o con los die11tes y las mucosas

booksmedicos.org
8 INTRODUCCIÓN

bucales, con el fin exclusivo o principal de limpiarlos , perfi.1- con10 la farmacocinética estudia qué hace el organismo so-
marlos , modificar su aspecto, protegerlos, mantenerlos en bre los fármacos, la fartnacodinamia se ocupa de qué hacen
buen estado o corregir los olores corporales . los fármacos sobre el organismo .

Medicamento falsificado. Cualquier medicamento cuya pre- Farmacometría. Estudia la cuantificación de los efectos de
sentación sea falsa con respecto a: los fártnacos, desde el punto de visea experimental y clínico,
en función de las dosis administradas.
1. Su identidad , incluido s el envase y etiquetado, el
nombre o composición en lo que respecta a cualquiera de Farmacogenét ica. Se ocupa de la influencia de la herencia
sus componentes, incluidos los excipientes, y la dosificación sobre los efectos de los fármacos. Con los avances en el co-
de dichos componentes. nocimiento d.e la biología, la genética molecular y el genoma
2. Su origen, incluidos el fabricante, el país de fabrica - humano, se vislu,nbra la posibilidad de diseñar «terapéuticas
ción, el país de origen y el titular de la autorización de co- a la carta» que se ajusten a las características genéticas de ca-
mercialización. da individuo (farmacogenómica) . Los genes determinan el
3. Su historial, incluidos los registros y documentos rela- desarrollo de n1uchas enfermedades y también pueden de-
tivos a los canales de distribución empleados . tern1.inar su curación n1odulando el efecto de los fárn1acos,
mediante su adaptación a las características génicas del pa-
Clasificaciónde la farmacología ciente (v. cap. 63).

Aunque son variados los enfoques que se pueden dar a la Cronofarmacología. Esntdia los efectos de los fármacos en
clasificación de la farmacología y nwnerosas las posibles sub- fi.mción de las características biológicas, temporales o ritmos
divisiones , utilizaremos la siguiente clasificación : biológicos. Los fármacos pueden actuar sobre esos ricn1os
biológicos modificándolos, por ejen1plo, los anticonceptivos
Farrnacognosia o materia médica. Estt1dia el origen y las ca- hormonales sobre el ciclo menstrual (cronofarmacología ac-
racterísticas botánicas, fisicoquímicas, organolépticas y tiva), o adaptando la administración del fármaco a las carac-
otras , que las identifiquen, de las drogas (generalmente de terísticas biológicas temporales del paciente, por ejemplo, el
origen vegetal) y el producto de su sencilla manipulación. tratamiento del paludismo con esquizonticidas o gametici-
das, según el ciclo del parásito en el organ ismo, o la adminis-
Farmacología química. Estudia la estructura química de los tración de antiácidos a1acostarse para neutralizar la mayor
fánnacos, los procesos de obtención y síntesis y la relación hipersecreción gástr ica nocturna (cronofa rm acología pasi-
estructura-actividad farmacológica. va). Los ritmos biológicos pueden modificar la far1nacociné-
tica y la farmacodinamia y, por consiguiente, aumentar o
Farrnacotecnia o farmacia galénica. Se ocupa de la adecuada reducir la eficacia terapéutica d.e los fármacos.
preparación de los medicamentos para su utilización tera-
péutica. Tiene gran importancia , puesto que las distintas Farmacología clínica. Estudia las acciones y los efectos de los
fonnas n1edicamentosas cond icionan la fa.rn1acocinética y, fárn1acos en el hombre sano y enfermo y se ocupa de la in-
por lo tanto, la eficacia terapéutica. vestigación para el uso racional de los 1nedicamentos (v. par-
te II).
Etnofarmacología. Se ocupa del estudio de las propiedades
de las planeas utilizadas con fines medicinales por los pue - Farmacoterapia (farmacología aplicada). Como consecuencia
blos indígenas de las distintas etnias . Tiene interés desde el de la farmacología clínica, se ocupa del estudio de la utiliza -
punto de visea histórico , antropo lógico, cu ltur al y de la in- ción de los fármacos en la modificación de funciones fisioló-
vestigación farmacológica con posible util idad terapéutica. gicas, diagnóst ico, prevención y tratam iento de las enfer-
1nedades, sus indicaciones, contra indi caciones, interacc iones
Farrnacocinética. Estudia los procesos de absorción, metabo- farmacológicas, pautas posológicas, evaluación de la relación
lismo o biotransforn1ación y excreción en el organismo del beneficio-riesgo y, en definitiva, el uso racional de los fárma-
, .
medicamento liberado de la forma medicamentosa (LADME: cos en terapeuuca .
Liberación, absorción, distribución, metabolismo y excre-
ción); es decir , la farmacocinética estudia qué hace el organis- Toxicología. Como ciencia propia , se ocupa del estudio de la
1no sobre los fármacos después de su administración. Este toxicidad de las sustancias o productos quí1nicos en general.
rnovimiento de los fármacos está regulado por leyes expresa- Es de gran importancia por la difusión y el emp leo de com -
das por modelos matemáticos. El conocitniento preciso de la puestos químicos que generat1 contaminaciones : agrícolas,
farmacocinética tiene extraordinaria importancia y permite ali1nentarias, industriales , atmosféricas, etc. Desde el punto
pred ecir la acción terapéutica o tóxica de los fárn1acos. de vista de la farmacología terapéutica , la toxicología medi-
camentosa se ocupa del estudio de las reacciones adversas
Farrnacodinamia. Estudia las acciones y los efectos de los fár- (RAM) y de las enfermedades ocasionadas por los medica -
macos sobre los dist intos aparatos, órganos y sistemas y su 1nentos (v. parte II).
tnecanismo de acción bioquímico o molecular. La farmaco -
dinamia ca1nbién requiere métodos cuantitativos y análisis Farmacoepide miología. Se ocupa del estudio del impacto de
n1atemáticos para comparar los efectos de los fártnacos. Así los fárn1acos en cuanto a sus efectos be11eficiosos y adversos

booksmedicos.org
Historia de la farmacología. Conceptos, clasificación 9

en grandes poblaciones humanas, utilizando el método epi- Los medican1entos no sólo alargan la vida, sino que tam-
demiológico . La farmacoepidemiología abarca tanto la acti- bién aportan calidad a ésta. Muchas deficiencias físicas o
vidad de la furmacovigilancia (seguridad de los medicamen- mentales no interfieren en una vida normal gracias a los me-
tos una vez comercializados, fase IV de la far1nacología dicamentos. Enfermedades crónicas de la tercera edad, que
clínica) como todo el entorno de la utilización de los 1nedi- antes representaban un verdadero problema, hoy resultan
ca1nentos: mercadotecnia, distribución, prescripción, dis- soportables y llevaderas. Enfer1nedades que requerían inter-
pensación y uso , con sus consecuencias sa11itarias, sociales y venciones quirúrgicas, no siempre seguras, rienen hoy crara-
econórnicas (v. parte II). Los objetivos fundamentales de la n1ientos eficaces con medicamentos sin riesgo y con un cosre
farn1acoepidemiología son el estudio y el control de la segu- inferior.
ridad y el coste de los medicamentos; de éste se ocupa, La acción de algunos medicamentos sobre ciertas enfer-
como parce de la farmacoepidemiología , la farmacoecono- medades ha sido realmente decisiva en su erradicación o cu-
,
mta. ración total. La contribución de otros ha representado un
ava11cedefinitivo en la lucha contra la enfermedad .
Farmacoeconomía. Estudia el coste de los medicamentos, en No obstante, a pesar de los avances conseguidos, hoy en
cuanto a su desarrollo, fabricación, comercialización, impac- día la investigación farn1acol6gica se enfrenta a la ardua tarea
to económico presupuestario estatal (gratuidad total o par- de encontrar nuevos medicamentos para el tratamiento de
cial para el paciente), etc., y también en relación con el coste enfermedades que aún plantean riesgos sanitarios importan-
que representa la enfermedad (baja laboral, hospitalización, tes para la sociedad, co1no: fibrosis quística, enfermedad de
duración del tratamiento, atención al paciente por el perso- Alzheimer, sida, enfermedades cerebrovasculares, enferme-
nal sanitario, coste de las reacciones adversas, etc .) . Un ma- dades infecciosas por gérn1enes resistentes a la ancibiotera -
yor gasto en medicamentos no siempre acarrea una mejora pia, ere.; es necesario, por lo tanto, seguir investigando para
de la salud de la población. desarrollar nuevos fármacos.
Se ha esti1nado que se requiere un promedio de 8 a 1O
Terapia génica. Es una nueva forma de medicina molecular, años para desarrollar un nuevo fármaco, desde la identifica-
surgida como consecuencia del avance en el conocimiento ción inicial de una estructura química hasta su utilización
de la far1nacogenética y de la genó1nica. Consiste en la intro- con éxito e11los pacientes, con un elevadísimo coste econó-
ducción de un gen en determinadas célu las o tejidos con el mico . Al tener, por lo tanto, el medicamento un incuestio-
fin de que su expresión corrija la enfermedad causada por la nable perfil económico, se corre el riesgo de que la industria
alteración de dicho gen (v. cap. 59). Paracelso ( 1495-1541), far1nacéut ica, a la que ra11todeben la investigación farmaco-
en su Teoríadel yatroquimismo, sostenía que «las enfermeda- lógica y el avance de la terapéutica, persiguiendo una legíti-
des son alteraciones quúnicas y sólo la química puede curar- ma rentabilidad económica , caiga en la tentación de buscar
las». Parodiando a Paracelso, quizá pueda afumarse que «las beneficios a toda costa, fomentando el consu1no innecesario
enfermedades son alteraciones génicas y sólo la genética pue- de medicamentos o promoviendo el desarrollo de fármacos
de curarlas» . como novedades terapéuticas cuando en realidad no aportan
auténticas ventajas sobre sus congéneres anteriores; en la
Importancia sociosanitaria de los medicamentos práctica pertenecerían al grupo de los denominados n1edica-
1nentos me too.
Partiendo del hecho de que en la Constitución Española El 1nedicamento no debe tratarse como un bien de con-
(art. 43) se reconoceel derechoa la protecciónde la saludy que sumo más, a través de una publicidad sesgada y agresiva,
competea lospoderespúblicos organizary tutelar la salud pú- sino como un bien orientado a la salud del individuo y de la
blica a travésde mediospreventivosy de prestacionesy servicios población. El control del medicamento con esta finalidad es
necesarios,no podría comprenderse una protección adecuada competencia de la farmacoepidemiología y la farmacoeco-
,
sin el espectacular desarrollo y la utilización de medicainen- no1n1a.
tos eficaces. Un aspecto más im.portante que el econó1nico, aunque
La correlació11 entre el descubriiniento y aplicación gene- interdependiente co11él, es el relacionado con el uso racional
ralizada de 1nedica1nentos eficaces y la 1nejora en la calidad del medica1nento, con el fin de lograr su eficacia y seguri-
de vida y su prolongación en plenitud de facultades (morir dad, evitando o controlando sus efectos adversos; esto es es-
joven lo n1ás tarde posible) es 1nuy estrecha . Se calcula que pecialmente relevante en los pacientes de la tercera edad, en
15 años de nuestra vida (aproximadan1ente el 20 %) se los los que reviste particular importancia la educación sanitaria
deben1os a los medicamentos. En 1900 1norían anualmente (incluida la referida a los medica1nentos), canco de ellos
en España por enfern1edad 29 personas por cada 1.000 ha- co1no de sus familiares, en muchos casos los auténticos con-
bitantes. En 2015, 9,1. En 1900, casi el 20 % de los nacidos troladores de la 1nedicación.
vivos no alcanzabai1 su primer año de vida. En 2015, el Los importantes cambios registrados en el perfil den10-
0,27 %. En 1900, la esperanza de vida de los españoles (edad gráfico en las últimas décadas y el aumento de la esperanza
que puede alcmzar el 50 % de la población) era de 35 años . de vida han propiciado un notable envejecimiento de la po -
En 1980 alcanzaba los 76 años en el varón; hoy supera los blación, con predon1inio de enfermedades crónicas y dege -
80 años en el varón y es de 85,87 años en la 1nujer. Por su- nerativas y un elevado porcentaje de enfermos ancianos. La
puesto, existen otros factores (higiene , alimentación, ejerci- frecuente polipatología de estos pacientes lleva consigo, en
cio físico, vivienda, etc.) que han contribuido a la mejora de muchos casos, la polirnedicación, que a menudo no es la
la salud y al aumento de la esperanza de vida. conducta más adecuada.

booksmedicos.org
10 INTRODUCCIÓN

Los enfern1os geriátricos, por su propia condición bioló- Con educación san itaria se eleva el grado de salud de la
gica, por interacciones farmacológicas y por deficiente cum- con1unidad, se evitan y se contro lan muchos de los efectos
plimiento terapéutico, son especialn1ente vulnerables a los secundar ios de los n1edicamentos y, por sup uesto, tan1bién
efectos adversos de los medicamentos, siendo muy frecuente se controlan su consumo y el gasto farmacéutico. La educa-
la patología yatrogénica farmacológica. ció n sanitada ayuda, en fin, al 1n édico a llevar a cabo su ac-
Más del 85 % de la población mayor de 65 años toma al tividad co11sosiego y eficacia, puesto que, co1no priI1cipal
n1enos un medicamento de prescripción , con un pro1nedio protago11ista del consun10 de tnedicamentos, aplastado por
que puede llegar a 4-8 en residencias de cuidados n1ínimos. una estructw·a sanitar ia comp leja y, a veces, inhu1nana, olvi-
Lasreacciones adversas son de 2 a 5 veces más frecuentes en dado y, a veces, hasta maltratado , el médico se ve coacciona-
esta población; así, de los ingresos hospitalarios de la pobla- do por una detnanda de n1edicamentos a toda costa que ha-
ción anciana, más del 17 o/ose debe a alguna reacción adver- cen muy difíc il la buena práctica médica.
sa a n1edica1nentos (frente al 4,7 o/odel global) y con fre- Con formación sanitaria farmacoterapéutica de 1nédicos
cuencia los pacientes mejoran cuando se les retira11 los y pacientes y con la cooperació11 ent re los profesionales del
medicamentos que están comando, lo cual no signi fica que medica1nento, es decir, n1édicos, farmacéuticos e indu stria
se les deba privar de la n1edicación que necesiten. En este farmacéut ica, es posible conseg uir el necesario equ ilibri o en-
sentid o, la educación sanit aria de la población debe ser un tre el gasto farmacé utic o y el aho rro sanitar io, estableciendo
objetivo prioritario de los poderes públicos, aunque ésta sea límites entre lo necesario y lo superfluo y combinando trata-
una conquista a largo plazo, pues debe comenzar durante los mientos que cu1npla11las premisas de calidad, eficacia y se-
estudios primarios. Ya hemos perdido demasiado tiempo. guridad y, todo ello, con la satisfacción del paciente.

booksmedicos.org
PARTE

,,, .
- as1ca

SECCIÓN I Prin ci pios generales

SECCIÓN 11 Siste m a nervioso periférico

SECCIÓN 111 Sistema nervioso centra l


,
SECCION IV Aparato car di ovascular

SECCIÓN V Autacoides, inflamación y respuesta inmu nol ógica

SECCIÓN VI Aparato digestivo


,
SECCION VII Sistema endocrino
,
SECCION VIII Apa rato resp i rat ori o

SECCIÓN IX Sangre

SECCIÓN X Quim iotera pia ant iin fecciosa y antit um oral

SECCIÓN XI Temas especiales

booksmedicos.org
booksmedicos.org
Absorcióny distribución
de los fármacos

A. Aleixandre de Artiñano y M. Puerro Vicente

@)
• Farmacocinética : concepto - Biod isponibil idad
• Absorción: concepto • Distribución: concepto
- Paso de los fárma cos a través de las membranas - Transporte de los fármacos en la sangre
biológ icas - Acceso de los fárn,acos a los tejidos
- Vías de administrac ión de los fármacos - Cinética de d istribución
- Ciné tica de abso rción

,
t FARMACOCINETICA:CONCEPTO Biofase Reservorios
Receptores de los teji dos
gLa farmacocinética estudia el inovimiento de los fánnacos Ligado ;:t Libre Libre ;:t Ligado
en el organis1no y permite conocer su concentración en la
biofase, en función de la dosis y del tiempo transcurrido des-
D istribución
de su administración. Para que un fármaco alcance una con- Formulación
centración crítica en la biofase, es preciso que se libere pri - farmacéutic a '
Plasma
mero desde su formulación farmacéutica. Después, debe L iberación
penetrar en el organismo, transportarse en el plasrna y distri- i ·1 ~
buirse por los tej idos . En el organisr n o , está sometido a pro- A bsorción , Fármaco lib re E=-- -L-
cesos de elitninación, que conducen a su progresiva desapa-
rición de él. La eliminación se consigue por mecanismos de
metabolización, que convierten los fármacos en productos
Fármaco Metabolitos
más fáciles de expulsar, y por mecanismos de excreción . Por •
ligado
lo canto, la concentración en la biofase está condicionada
por la liberación desde la forma farmacéutica y varía aden1ás
a lo largo del tiempo, como resultado de un equ ilibri o diná - E xcreción
mico entre los procesos de absorción , distribución , meta - • '
1

M etabolismo El. . • . ,
bolismo y excreción. La farmacocinética estudia codos estos o biotransformacióñ···-··• rmrnacron
procesos, que pueden resumirse con las siglas LADME. La Figura 1- 1. Tránsito de los fármacos en el organ ismo.
figura 1- 1 esquematiza el tránsito de los fármacos a través
del organismo . Concentración mínima tóxica {CfvlT}. Concentración a partir de la
►► Las concentraciones tisulares son difíciles de medir, pero depen- cual suelen aparecer efectos tóxicos.
den de los niveles plasmáticos , que resultan más fáciles de determ i- Índice terapéutico o margen de seguridad . Cociente entre la CMT y la
nar. Se utiliza el cu rso tempo ral de las concentrac iones plasmáticas CME (CMT/CMEI. Cuanto mayor es esta relación, mayor segur idad
de los fármacos para predecir su efecto. Se obtiene así una curva que ofrece la administrac ión del fármaco y más fácil es conseguir efectos
descr ibe las varia ciones suf ridas por la concentración del fár maco terapéut icos sin producir efectos tóxicos.
en el plasma , desde su admin istración , hasta su desapar ición del Período de latencia (PL}. Tiempo que transcurre desde el momento
organ ismo lfig. 1- 21. En esta curva de niveles plasmáticos se apre- de la administración hasta que se inicia el efecto farmacológ ico; es
cian var ios paráme tros importantes que conviene def inir: decir, hasta que se alcanza la CME.
Intensidad del efecto (JE}. Para muchos fármacos guarda relación
Concentración mínima eficaz (CfvlE}. Concentración por encima de la con la concent ración máxima que se alcanza en el plasma. Sin em -
cual suele observarse el efecto terapéutico. bargo, hay que tener en cuenta que la concent ración en los tej idos

13
booksmedicos.org
14 SECCIÓNI Principios generales

Paso de los fármacos a través de las membranas


Fase Fase
de absorción de postabsorción biológi cas
Compos ición y estruc tura de la membrana
CMT
..
- • ~-·- ~ Los fármacos pasan habitualin ente a través d e las células, no
e -.---·-------- -------------------------·
, • max .,
entre ellas. Por eso, la membrana plasmática es siempre la
,
i barrera para el desplaza1nienco de u11amolécula en el orga-

-~
,·-.,,
E
VI
"\ ,r
- ~
.
n1s1no.
Lis n1embranas de todas las células eucariotas tienen una
-e,¡ estr uctura básica similar. Están compuestas fundamental-
a.
e:
·- -
'ºu ---- ------ ----- -- ' -----------------------·
CME
mente por fosfolípidos y proteínas. La proporción varía con
el tejido, pero las moléculas de lípidos y proteínas se mantie -
-
...
e,¡

e:
fl
'1
•'
' Fase
nen siempre unidas por enlaces no cova lentes. Los lípidos
aparecen dispuestos en dos capas, orientándose los fosfolípi -
8
e:
•'
''
"- '

.__
-
de e liminac ió n
dos de for1na perpendicular al plano de la membrana, con
•'' AUC sus grupos polares (cabezas con grupo fosfato cargado nega-
/ Tmáx • tivamente) hacia el exter ior e interior celular. Las largas ca-
''
1
1 1-------
1 1 ' 1 1 1 1 denas hidrocarbonadas hidrófobas (colas) de los ácidos gra-
u
TE
sos quedan enfrentadas hacia el interior de la bicapa. Esta
PL Tiempo disposición confiere estabilidad. Existen además otras mo lé-
culas, co1no las de colestero l, embebidas en la 1nembrana
Figura 1-2 . Curva de niveles plasmáticos después de la administra- entre las moléculas de los fosfolípidos (6g. 1-3) .
ción ora l de un fármaco . La concent ración en el plasma aumenta
inicialmente, alcanza un máximo (Cm•.l en un tiempo (T,.,á,ly descien-
de después. Esta variación tempora l se debe a la distinta participa - Mecanismos por los cuales los fármacos
ción de los diversos procesos farmacocinét icos, que act úan con dife- pueden atravesar las membranas
rente intensidad en cada momento . Inicialmente predomina la
absorc ión sobre la distribuc ión y la elim inación. Por esta razón , la ~ El mecanismo más usual por el que los fármacos atrav iesan
curva sube y adquiere una forma que depende, sobre todo, de la ve- la membrana celul ar es la disolución en su componente li-
loc idad de absorc ión. Se alcanza el máximo cuando la entrada del
fármaco en el organismo se iguala con la sal ida, y luego la concen- poideo . La estructura de la membrana se interrun1pe , ade-
trac ión en el plasma empieza a descender porque la intens idad de la más, por la presencia de poros hidrófilo s que permiten el
eliminac ión supera a la absorción. AUC: área baj o la curva de niveles paso o filtración de sustanc ias polares. Estos poros constitu-
plasmáticos ; CME: concentración mínima eficaz; CMT: concentra-
ción mín ima tóxica ; IE: intensidad del efecto; PL: período de laten cia;
ye11vías de fácil acceso, para que distintos iones y otras mo-
TE: tiempo eficaz (v. explicac ión en el texto). léculas pequeñas atraviesen la tnembrana. Las moléculas que
por su lipofilia son capaces de disolverse en la membrana
puede variar en función de la unión a proteínas plasmáticas, el flujo
celul ar, y las que pueden pasar por los poros , atrav iesan la
sanguíneo regional o la afin idad del fármaco por un tej ido determ i- membrana por procesos pasivos que siguen las leyes físicas.
nado. Algunos fármacos, además, producen efectos del t ipo «todo o
nada».
Duración de la acción. También denominada tiempo eficaz (TE). es Medio extracelular
en principio el tiempo que transcu rre entr e el momento en que se GIucolí pido
alcanza la CME y el momento en que el nivel del fármaco desciende Proteína
por debajo de esta concentración. En los fármacos que se acumulan periféri ca
en los tej idos, o que presentan efectos irreversibles, la durac ión de la
Glucoproteína
acción será , sin embargo, mayor que la que queda reflejada por este
ma rgen de concentrac iones plasmáticas.
Área baío la curva de niveles plasmáticos {AUC}. Es una medida de la Cabezas
cant idad de fármaco que ll ega a la sangre . polares

Para los fármacos que provocan camb ios irreversibles, no hay,


sin embargo, relación entre niveles plasmát icos y efectos farmacod i- Bicapa de
fosfolípidos
námicos . Distintos factores condicionan , además , la concentrac ión
de un fárm aco en la biofase en un individuo concreto, pues existen Región
diferencias inter individuales en los procesos cinéticos, ori ginadas hidrófoba
por factores fis iológ icos. patológ icos o yatrogénicos. ~
Colas
, hid rófobas
t ABSORCION: CONCEPTO Colesterol de los ácidos
grasos
Proteí na
QLa absorción estudia la penetración de los fármacos en el or- Proteí na Región canal Cabezas
polares
ganismo, es decir, el paso de los fármacos desde el exterior al int egral
hidrófila
i ntrínseca
medio interno (circulación sistémica) . Los fármacos deben
Citoplasma
atravesar membranas biológicas en este proceso y en los res-
tantes procesos a los que queda11sometidos en el organis1no. Figura 1-3. Estr uctu ra de la membrana celular.

booksmedicos.org
CAPÍTULO 1 Absorción y distr ibución de los fármacos 15

Tabla 1-1. Mecanismos por los que los fármacos atraviesan Membrana
las membranas biológicas
Procesospasivosde difusión Filtración a travésde poros.
Filtración a través de poros Paso de iones y moléculas peque~as
con carga negativa a través de un poro
Difusión pas iva directa que tiene la pared ievestida de protelnas
Transporteespecializado Poro polar con carga positiva. La mayoría
+ + de los poros tienen un diámetro de 4 A
Difusiónfacilitada
Transporte act ivo
Otrossistemasde transporte
Endocitosis y exocitosis
Utilización de ionóforos
Utilización de liposomas Figura 1-4. Filtración a través de poros.

las endotel iales, que limitan la difusión de los fármacos. Esto tiene
El paso está entonces condicionado por gradientes de con- consecuenc ias farmacocinét icas importantes. Los poros de los glo-
centración, potencial, presión hidrostática, presión gaseosa o mé rulos renales son también grandes y permiten el filtrado de la
presión osn1ótica. Estos procesos no requieren energía, no mayoría de los fármacos, pero la fracción que circula unida a proteí-
son selectivos ni saturables y no son inhibidos por orras .sus- nas plasmát icas no puede filtrar por los endotelios capilares y tam -
tancias. Las moléculas po lares de tan1año medio atraviesan, poco filtra en el glomérulo renal (fig . 1-41. ~
sin embargo, la membrana celular gracias a la existencia de
proteínas o siste1nas transportadores , que fijan la molécula y ~ Difusión pas iva directa. El sistema 1nás utilizado por los fár-
la transfieren de un lado al otro . Si el transporte se realiza a rnacos para atravesar las membranas biológicas es la difusión
fuvor del gradiente electroquímico y no requiere energía, se pasiva directa por disolución en la bicapa lipídica. Este pro -
habla de un proceso de difus ión facilitada, pero si el paso se ceso está condicionado por la lipofilia de Jas sustai1cias, es
realiza contra gradiente , existe aden1ás un requer imiento decir, por su coeficiente de partición líp ido/agua . El paso
energético que convierte el proceso en un tra11sporte activo . está también condicionado por el coeficiente de difusión,
Estos procesos en los que participan activamente los compo- una medida de la movilidad de las moléculas e11los lípidos,
nentes de la membrana celular son selectivos y saturables y pero este factor tiene menos influencia.
pueden ser inhibidos por sustancias que compiten por el
mismo transportador. Las mo léculas de gran tatnaño requie - ►► La velocidad de difusión en los procesos pasivos sigue una cinét i-
ren procesos de endocitosis y exocitosis para poder atravesa r ca de primer orden, que se rige por la primera ley de Fick. Su ecua -
ción es la s iguiente:
las n1en1branas. La utilización de ionóforos y de liposon,as
también permite que algunas sustancias puedan atravesar las - de/di = K (C - C')::::K e
membranas biológicas (tabla 1-1).
El signo negat ivo indica que la velocidad [dc/dtl disminuye con el
tiempo, pues la diferencia de concentraciones IC - c·Jva siendo cada
Procesospasivos vez menor, a medida que el fármaco pasa de un compartimento a
QFiltra ción a través de poros. La filtración es el paso de molé-
otro. Puede desprecia rse la concentración en el compartimento al
que se dirige el fármaco [C'). puesto que es muy pequeña en relac ión
culas a través de canales acuosos localizados en la me1nbrana. con la concentrac ión en el compart imento de partida [C). Se estab le-
El proceso involucra la circulación de grai1 cantidad de agua ce así una relación linea l entre la velocidad de difusión y la concen-
como resultado de una diferencia hidrostática u osmótica, y tración del fármaco. La constante K de difusión es una constante de
Q el tamaño molecular condiciona el paso por los poros cua11- proporcionalidad que eng loba caracterís ticas de la membrana y de la
molécu la, como su tamaño y liposolubilidad.
do la molécula es neutra . La carga, sin embargo , también
Cuando los fármacos no tienen cargas y no son elect rólitos, el
condiciona el paso. La pared de los poros está revestida de
equilibrio se alcanza cuando la concentración a ambos lados de la
proteínas con caJ·ga positiva, y serán los iones y las 1noléculas membrana es la misma (fig . 1-51.Si el soluto posee cargas eléctr i-
pequeñas con caTga negativa los que prioritar ian1ente filtra- cas que no se neutra lizan, se estab lece además un grad iente elec-
rán. El paso de los iones electropositivos, co1no potasio o troquímico que también favorece el paso de las partículas desde la
sodio, está deter1ninado, e11principio, por procesos de trans- región con mayor concent ración hacia la región con menor concen -
. 1"1tración. Es importante, sin embargo, tene r en cuenta que la mayoría
porte acttvo.
!t de los fármacos son ácidos o bases déb iles. Son. por lo tanto, elec-
►► La velocidad de filtración depende del tamaño de los poros. Los trólitos que en solución acuosa se encuent ran en dos formas: ioniza-
canales de la membrana de los glóbulos rojos, los poros del epitelio da y no ionizada. La fracción ionizada es hidrosoluble y poco difusible
intest inal y los poros de la mayoría de las memb ranas celulares tie- si el tamaño del ión es grande. Por el contrario. la fracción no ioniza-
º
nen , todos ellos, aproximadamente 4 A de diámetro. En general, sólo ~ da es liposoluble y difunde bien a través de la membrana celular. El
pasan a través de estos cana les las moléculas con menos de 3 áto- grado de ionización de la molécula en cada compartimento condicio-
mos de carbono . Los poros de la mayoría de los endote lios capilares nará, por consiguiente , su paso a otros compartimentos y su concen-
son grandes. pues miden aproximadamente 40 A, y los fármacos ac- tración en él.
ceden fácilmente al espac io intersticial filtrando por las hendiduras Tres factores condicionan la ionización de una molécu la: su natu-
existentes entre las células de las paredes de los capilares sangu í- raleza ácida o bás ica, su pK (que se define como el logaritmo negat i-
neos . El acceso de los fármacos a los distintos órganos está, por esta vo de su constante de disociación) y el pH del medio. Las ecuaciones
razón, determ inado usualmente por la vascularización y el flujo san- de Henderson-Ha sse lbach relacionan el pK de una sustanc ia y el pH
guíneo. Existen, sin embargo, algunas excepciones . En el sistema del medio. Estas ecuaciones permiten conocer ta fracción de fárma-
nervioso central y la placenta hay uniones est rechas entre las célu- co que se ioniza y la que permanece sin ionizar.

booksmedicos.org
16 SECCIÓN I Principios generales

Tabla1-2. Valores de pKade algunos compuestos


Características
Difusión pasiva
Noselectivo
Nosaturable 5-Sulfosa licílico Fuerte Acetanilida
Nocompetitivo Rojo fenol Fuerte Teofilina
Norequiereenergía Bromofenol Fuerte Cafeína
o-Nitrobenzoico 2,2 p-Nitroanilina
Compuesto 5-Nitrosa licílico 2,3 Antipirina
sin cargas Tromexano 2.9 m-Nitroanilina
Difusiónfacilitada Salicílico 3,0 Anilina
m-Nitrobenzoico 3,4 Aminopirina
Acetilsalicílico 3,5 p-Toluidina
s + + s Benzoico 4,2 Quinina
Fenilbutazona 4,4 Dextrorfano
Características Acético 4,7 Efedrina
Selectivo Tiopen tal 7,6 Tolazolina
Saturable Barbital 7,8 Mecamilamina
Competitivo p-Hidroxipropafenona 7,8 Procainamida
Norequiere energía Secobarbital 7,9 Tetraetilamonio Fuerte
Fenol 9,9 Tensilón Fuerte

De la primera ecuación se deduce fácilmente que un ácido con un


Exterior Membrana Citosol pK. bajo es un ácido muy disociable y, por lo tanto, muy fuerte. Un
ácido con un pK. alto es, sin emba rgo, un ácido débil que se ioniza con
dificultad. De igual modo, de la segunda ecuación se deduce que las
bases con pK. alto son bases fuert es, muy disociables, y las bases con
Figura 1-5. Proceso de difusión simple y transporte especializado pK, bajo son bases débiles que se ionizan con dificultad. Por consi-
de un sustrato (Sl a través de la membrana, mediado por un trans- guiente , los ácidos con pK. alto y las bases con pK. bajo (es decir, con
portador (T). pKbalto). que son respectivamente ácidos y bases débiles, se absor-
ben y atraviesan mejor las membranas. Cuando el pH es igual al pK•.
los fármacos se encuentran disociados al 50 %. La tabla 1-2 muestra
Un ácido (AH)se disocia en su forma ionizada IA-) y libera proto- valores del pK. de algunos fármacos que son ácidos o bases débiles.
nes, según la ecuación: AH =A - + H ♦, que es bidireccional. Puede Es posible, además, deducir que un ácido concreto, que tiene un
establecerse la constante de disociación del ácido (K.l aplicando la pK. determinado, estará menos disociado si el pH del medio es bajo.
ley de acción de masas, y operando se llega a la primera de las ecua- Q Esto es lo mismo que decir que en los medios ácidos es menor la
c,ones:
' probabilidad de que los fármacos ácidos se ionicen. En ellos, los fár-
macos ácidos se mantendrán en la forma no disociada liposoluble y
K. = [A-J [H•J/[AH] tenderán a desplazarse a otros medios que tengan un pH mayor. Del
pK. = - log [A-J [H' ]/[AH] mismo modo, una base concreta con un pK. determinado estará me -
= log (AHJ/[A-J+ log 1/[H•]
nos ionizada en los medios básicos con pH alto, y cuando se encuen-
= lag (AH]/[A ·] + pH tre en ellos fácilmente atravesará membranas para pasar a otros
medios menos básicos . ◄◄
Una base IBOH)se disocia en su forma ionizada IB•ly generara-
dicales oxhidrilo, según la ecuación: BOH= B· + OH-, que es también
bidireccional. Puede establecerse la constante de disociación de la
g Las modificaciones del pH controlan e11últi1no término
el paso de los fármacos a través de las membranas biológicas.
base [Kbl aplicando la ley de acción de masas, y operando se llega a La absorción en el tubo digestivo y la reabsorción en el epi-
la segunda ecuación. Para ello, hay que tener en cuenta que en una
solución neutra, a 25 ºC, la concentrac ión de protones es igual a la de
telio renal pueden modificarse, de hecho , considerablemen -
hidrogeniones, y ambas son iguales a 10-1. Para llegar a esta segun - te, si se altera el pl-I del medio . Esto tiene relevancia terapéu-
da ecuación, también hay que tener en cuenta que pK. + pKb= 14. tica, pu esto qu e hay que tener en cuenta que el pH del
contenido gástrico (habitualmente entr e l y 3 para indivi-
Kb = [B•] [OH·]/(BOH] duos norn1ales en ayunas) puede elevarse hasta 5 después de
pKb= log [BOH]/[B•J[OH-J las co1nidas. En los pacientes que padece11 alguna enferme-
= lag [BOHJ[H•]/[B·] 1O-" dad que afecta al pH gástrico se modificará también la ab-
= lag (BOH]/[B•]+ log [H•] + 14; 14 - pKb= pK.
sorción de los fármacos . Algunos fármacos (p. ej., antiáci-
pK. = - log [BOH]/[B•] - log [H•]
= lag [B·]/[BOHJ + pH.
dos) pueden además alterar notabl emen te el pH gástrico y
modificar la absorción de otros con1puestos que se adminis-
Resultan, por lo tanto, las siguientes ecuaciones: tran conjuntamente.

Para ácidos:
Transporteespecializado

[Acido no ionizadoJ H
pK• = 1og ,
[Acidoionizado]
+p
QDifusión facilitada. El transporte especializado precisa que
Para bases:
w1a proteína transportadora de la membrana se fije a lamo-
lécula en cuestión. Se forma así un cotnplejo 1nás liposolu-
[Base ionizada] ble, gue puede atravesar la membrana mejor que el sustrato
pK. = log ------- + pH
[Base no ionizada] origi11al. El complejo se traslada a través de la membrana y se

booksmedicos.org
CAPÍTULO 1 Absorción y distribución de los fármacos 17

desdobla cuando alcanza el lado opuesto , liberando el sustra- Na+


Ouabaína Exterior
to. El transportador difunde entonces en sen tid o retrógrado ,
hasta alcanzar el punto de partida, para unirse de nuevo a
3 Na+
., 10 celular

otra mol écu la de sust rat o (fig. 1-5) . La formación y la des-


con1posición del co mpl ejo port ador -sustrato está n cataliza -
das por enzi 1nas, por lo que el paso es su1na1n ente rápido.
Este mecanisn10 pernlice que atraviese11 las membranas las
susta11cias que tienen un tamaño demasiado grande para di -
fundir por poros y que, además, no pueden disolverse en la
..,
bicapa lipídica debido a su polaridad . Los mecanismos de
tran sporte especia lizado regu lan el paso a tr avés de las mem -
Citosol ~ .J 2 K+
ATP ADP+P
branas biológicas de much as molécu.las fisiológicament e im-
portantes, co 1no glúcidos, am in oácid os, neurotransmisor es
y ion es n1etálicos . Mg2 + Na+
Q Los sistemas de transporte espec ializado pueden func io - E1 + ATP ~-- ----·:·-- -- - --• E1 - P + ADP
nar de manera puramente pasiva, en función de un gradien- Mg2+
te electroquín1ico o de conce ntr ación . C uand o esto sucede •·-···- ..··-· ..-- ...-. E2 - p
se trata propiamente de un proceso de difusión facilitada. La K+
•·-···-···-----··• E2+ p
glucosa, por ejem plo, pasa a través de las vellosid ades intes -
tinales y a través del epite lio del túbu lo renal por difusión E2 ~ ------·-------·- • E1
facilitada. Estos pro cesos no requieren consumo energét ico,
pero son específicos y sat urabl es. Pu eden aco n tecer fenóme-
no s de com petición, dado que moléculas con una estruc tur a Figura 1- 6. Bomba de sodio. Esta bomba constituye un claro ejem-
plo de transporte activo. El catión potasio es captado por las células
semejante al sustrato se pueden combinar con el portador e de los tejidos y por los eritrocitos, aunque la concentración intrace-
interferir e11el transporte del sustrato. En este caso, el trans- lular de este ión sea muy superior a su concentración extracelular.
porte estará condicionado por la concentración y la afirudad De la misma forma, el ión sodio se mantiene fuera de la célula, pese
de las sustancias que se w1en al portador. a que su concentración extracelular sea mucho mayor que la intra-
celular. Es decir, el sistema intercambia sodio intracelular por pota-
~ Todos los procesos sat ur ables, como los procesos de difu - s io extracelular, manteniendo la concentración de sodio alta en el
sión facilitada, siguen una cinética de orden mixto y se rigen medio extracelular y la concentración de potasio alta en el medio
por la conocida ecuac ión de Michaelis-Menten, que se des- intracelular. Para poder mantener estas diferencias en las concen-
cribirá más adelante (v. «Cin ét ica de absorc ión»). traciones iónicas. se necesita una energía que se obtiene de la hidró-
lisis del ATPintracelular, mediante una reacción catalizada por la
enzima adenosintrifosfatasa (ATPasa). Esta reacción se activa por los
QTransporte activo. El transporte activo acontece cuando una iones sodio y potasio, requiere también iones magnesio, y en ella se
sustancia pasa a través de una membrana biológi ca en contra forma adenosindifosfato (ADPl.El sistema enzimático que interviene
sufre cambios conformacionales en su forma fosforilada y no fosfori-
de un gradi ente electroq Lútnico. Ello requiere consumo ener- lada, que lo convierten en portador de un catión u otro. Existeeviden-
gético y la utilización de una o varias proteínas de la membra- cia de que la conformación E, tiene gran afinidad por el sodio. y la E2
na con función transportadora, alguna de las cuales suele te- por el potasio, de manera que los transportadores para cada uno de
ner función enzim át ica. Al igual que el proceso de difusión estos iones serían. respectivamente. las formas fosforiladas de es-
tas conformaciones enzimáticas. El proceso se lleva a cabo, proba-
facilitada, el transporte activo se caracteriza por su selectivi- blemente, según la secuencia de reacciones que se representan. La
dad, sacurabilidad y posibilidad de inhibición competitiva. relación estequiométrica entre sodio transferido, potasio transferido
Sin e1nbargo, en el caso del transporte activo existe un movi - y ATP hidrolizado es 3/2/1 moles, respectivamente, en el caso del
eritrocito. Valores semejantes se han encontrado para otras células.
nlÍento con tra gradiente electroquími co, que implica aden1ás El sistema enzimático se inhibe por la ouabaína y los glucósidos car-
requer imiento de energ ía. En la mayoría de los casos, la ener- diotónicos. Estos compuestos se unen a la superficie exterior de la
gía es aporcada por la hidr ólisis del ade nosintrifo sfaco (A-rP) membrana, impidiendo la formación del complejo E2 - P[KI. Por con-
que provoca la proteína transportadora. En ocasiones, el siguiente, impiden la entrada de potasio en la célula. Su efecto ino-
trópico positivo y su toxicidad puede relacionarse con el grado de in-
transpor te de la 1nolécula en cuest ión va asociado al de otra hibición de la ATPasa.
molécula que es transporta da en la mistna dirección o e11di-
rección contraria . Tal es el caso de los iones sod io y potasio ,
que se transfieren por una bomba de la membrana plasmática Otrossistemas de transporte
dependiente de estos iones, más conocida como bomba de so-
►► Endocitos is y exocitosis.
La endocitosisy la exocitosis son mecanis-
dio (flg. 1-6) .
mos mediante los cuales las macromoléculas y partículas pueden
Q Los mecanismos de tra11sporte espec ializado ciene11 rele- entrar en la célula o ser eliminadas de ella. respectivamente. Conlle-
vancia en el caso de compuestos endógenos . Sin emba rgo, van la rotura de la membrana celular.
pocos fárn1acos se absorbe n activamente . Esta absorción está La endocitosis supone el englobamiento de las partículas que ro-
limit ada a una zona del aparato gastrointestinal, que suele ser dean a la célula, mediante una invaginación de la membrana, que
parte del intestino delgado. Algunos se transportan activa- posteriormente se cierra. al fusionarse los bordes de la cavidad for-
mente a través de las membranas neuronales o en lo s plexos mada. Se forma una vacuola que es liberada al citosol. Así se lleva a
cabo la destrucción de microorganismos, células envejecidas y restos
coroideos, las vías biliares , las célul as del tú bulo proximal re- celulares. La endocitosis permite la formación de tiroxinaa partir de
nal y los hepatocicos. A veces, pasan también así desde el lí- tiroglobulina. También permite que los virus ADNalcancen el núcleo
quido cefalorraquíd eo a la sangre y desde la sang re a la saliva . y que los virus ARNcompleten su ciclo vital. Se estudia la posibilidad

booksmedicos.org
18 SECCIÓN I Prin cipios generales

1 ....
~
•"W!! Vesículas
Proteínas de superficie
que llevanel liposoma
a una zona
determinada
Azúcares
de superficie
sinápticas que evitan
del cuerpo la destrucción
Membrana
porel sistema
2 3 4
presináptica
..... inmunitario
;)
J,111-{......,..,
.,
.,1 ,a ,>
Moléculas -◄¡) ,J,.>,a o
de neurotransmisor .,1.,.,1,a ;>->.,1 .,
Q ., .,1

Medicamentos
■ sólidos
o solubles
Membrana
postsináptica l en el interior~J~~
t =:::::.''::::.
t

Figura 1-7. Salida del neurotransmisor por exocitos is en la termina-


ción nerviosa. 1: el neurotransm isor se encuent ra almacenado en
ves ículas. 2: la vesícula donde se encuent ra el neurotransm isor se
aproxima a la membrana plasmát ica, y la memb rana de la vesícula se
fusiona con la membrana plasmá tica. 3: la membrana plasmát ica se
abre y el neurotransmiso r se vierte al espacio sinápt ico. 4 : la mem - Medicamentos
1iposolubles
brana plasmática se cierra y la vesícula vuelve de nuevo al citosol. Bicapa lipídica en la bicapa lipídica
Figura 1- 9. Estruc tura de un liposoma.
de utilizar este procedimiento para liberar se lectivamente fármacos
al interior celular. Puede tamb ién suceder que las vacuolas at ravie-
sen el citosol hasta alcanzar nuevamente la memb rana y se fusionen Utilización de liposomas. Los liposomas son ves ículas s intéticas , for-
entonces con ella. vertiendo su conten ido al exterior. De esta forma se madas por una o más bicapas concéntr icas de fosfolípidos, que pue -
transportan sustan cias de un lado a otro de la célula sin que sean den acomodar en su interior fármacos hidrosolubles o liposolubles ,
dest ruidas . Así pueden atravesa r la pared intest inal algunas proteí- macromoléculas . mate rial genét ico y otros agentes (fig. 1- 9). Los
nas intactas (p. ej., las inmunoglobulinas que const ituyen la inmuni- liposomas pueden hacer llegar fármacos y compues tos a diversos
dad pas iva del recién nacido). Así puede tamb ién pasa r el plasma de tipos celulares. Son captados principalmente por células reticuloen-
la luz capilar al espac io interst icial a través del endotelio capilar. doteliales , sob re todo las hepáticas. Las formulaciones que empa -
La exocítosis es el proceso contra rio a la endocitos is. En este caso quetan fármacos en liposomas se toleran usualmente mejor que
la membrana se abre para permitir la salida de componentes celula- otras convenciona les, pero sue len se r caras. Con esta administra-
res. Por este mecan ismo se liberan numerosos neurotransm isores y ción se puede además consegu ir la liberación se lectiva en un tejido,
hormonas. Estas sus tanc ias se encuentran almace nadas en vesícu- pues los liposomas se pueden concentrar en dete rminadas células
las que. al iniciarse el proceso, fusionan sus membranas con la mem - (p. ej .. tumo res malignos). ◄◄
brana plasmát ica. Ésta se abre y las vesículas vierten su conten ido,
que sue le ser hete rogéneo laminas, iones, proteínas , etc.!, al exterior.
Poste riormente, la membrana se cierra y las vesículas son liberadas Vías de administración de los fármacos
al citosol. La exocitosis requiere la presenc ia de calcio (fig. 1-71.
Para que los fármacos se pongan en contacto con los tejidos
Utilizaciónde ionóforos. Los ionóforos son pequeñas moléculas hidró- y órganos en los que actúan, deben atravesar la piel y las
fobas que se disue lven en las bicapas lipídicas de las memb ranas y m ucosas (absorción 1nediata o ind irecta) o bien debe produ-
aume ntan su permeab ilidad a iones especí ficos. Se distinguen dos
tipos: los transportado res móviles y los formadores de cana les. Am-
cirse una efracción de estos revestimientos (adm inistración
bos actúan protegiendo la carga del ión transpo rtado, que pasa as í a inm ediata o d irecta) (fig. l - 10 y tabla 1-3).
través del ambiente hidrófobo de la memb rana , a favor de un gra -
diente electroqu ímico (fig. 1- 81. Vías mediatas o indirectas

A B
g
Vía oral. Las vías más utilizadas son las mediatas o indirectas,
y la oral es la más frecuente. La absorción se produce en la
Citosol K+ K+ X"'
Citosol x+ x+ mucosa del estómago y del intestino , habit ualmente po r un
K~
--- •()= K+
..,
-
proceso de difusión pasiva, condicionado por la nat uraleza de
los fármacos y por las diferencias de pH. En principio, los
Membrana Membrana ácidos déb iles encuentran en el jugo gástrico, que es práct ica-
men te una solución de ácido clorhíd rico, un medio adecuad o
para su absorción . La mucosa gástrica permite que se absor-
Exterior Exterior ban los ácidos con pl(,, super ior a 3 y las bases muy débiles
x+ (p. ej., ant ipirina) . En el estómago se absorben tamb ién las
sustancias muy liposolubles, como el alcohol. Las bases co n
Figura 1-8 . Paso de iones a través de la membrana cuando se utiliza pK mayor de 5 (aminopir ina , efedrina y qu inina) práct ica-
un ant ibiótico ionóforo como valinomicina, que es un transportado r
móvil que forma un halo o escudo alrededor [Al, y cuando se utiliza me nte no se absorben, y ácidos como la aspirina, con un pK
un antibiótico ionóforo como gram icidina formador de canal (B). de 3,5 , usualmente sufren un proceso de arrapa1nienro ión ico

booksmedicos.org
CAPÍTULO 1 Absorción y distribución de los fármacos 19

Epiteliode la
mucosa gástrica
Medio Absorción Absorción
mediata inmediata pH = 7,4
exterior
Luzgástrica q IR., No se
...
__ _L- 1--- - -n- -
pH= 1,5 "'
4. A· -:.
l> abs rbe
Penetración[ _
__,___ Epitelio q\R/
"'A.,.
" l>
Medio
intersticial
99%

Reabsorción

Sangre
' Atrapamiento
lónico

Figura 1- 11. Atrapam iento iónico de la asp irina en las células de la


mucosa gást rica.
Figura 1- 1O. Absorción de un fármaco cuando se ad ministra por una
vía mediata y cuando se administra por una vía inmediata.
r1significa, en el mejor de los casos, un retraso en la absorc ión. Una
~ parte apreciable del fármaco puede destruirse además con el pH áci-
do del estómago . Los factores que afectan al tiempo de vaciado gás-
en la propia mucosa gástrica, e11la que se ionizan al encontrar - trico son múltiples. El vaciado se acele ra cuando el volumen aumen-
Q
se con un pH mayor (fig. 1-11) . La mayoría de los fármacos ta y cuando la temperatura de la comida es caliente. La viscos idad
son bases y se absorben rnejor en el med io básico intestinal . La elevada disminuye el tiempo de vaciam iento. Éste también varía con
enorme superficie de las vellosidades y microve llosidades del la posición del paciente , y no es igual en reposo o caminando. Mu-
íleon, y la gran vascularización del epitelio de la n1ucosa del chas enfermedades [migraña, neuropatía diabética) producen esta -
intestino delgado, son decisivas, y la mayoría de los fárm acos sis gást rica y reta rdan la abso rción. Las emociones aumentan la
motilidad y el vaciamiento gástr ico. Las depres iones, por el contra -
se absorben allí. Sólo encuentran dificultades para absorberse
rio, lo reducen.
las bases con p.K, superior a 8 y los ácidos fuertes con p.K, in- l"I La forma farmacéutica y el tamaño de las partículas condicionan
ferior a 2,9 (fig. 1-12). La presencia de sales biliares favorece ~ la desintegración, disgregación y disolución del producto activo e in-
la absorc ión de sustancias liposolubles, como vitaminas (A, D, fluyen extraordinar iamente sobre el proceso de absorc ión. Las for-
E, K) y carotenos. El ión calcio se absorbe en las porciones mas medicamentosas suelen ser sólidas (cápsulas, píldoras, com-
altas del intestino, que tienen pH ácido, porque en 1nedio al- primidos, grageas, granulados, polvos que se administran en sobres,
etc .l. El revestimiento y algunos excipientes pueden modificar la ab-
calino forma jabones cálcicos con los ácidos grasos. La absor-
sorción. Existen preparados con recubrimiento entér ico, liberándose
ción intestinal depende en muy pocos casos de transportado- entonces el fármaco en el pH intestinal , más adecuado para su ab-
res, pero los monosacáridos, las bases púricas y pirimidínicas, sorción. Esto evita , además , la inactivación del fármaco en el jugo
los aminoácidos y los iones sodio, acraviesar1la mucosa intes- gástrico y la les ión de la mucosa gást rica, si el compuesto es gastro-
tinal por transporte activo . Los compuestos insolubles o muy lesivo. Existen también prepa raciones de acción prolongada, con va-
ionizados, como aminog lucósidos, derivados de amonio cua- rias capas de recubrim iento para que el principio activo se libere de
terna rio, d-tubocurarina, cecraciclina, etc ., no se absorben o lo forma gradual. Hay preparados que incluyen una mezcla de partícu-
las de liberación rápida y lenta. Proporcionan una absorción rápida
hace n muy pobremente.
pero sostenida. Los preparados de acción prolongada proporcionan,
no obstante, resu ltados irregu lares. No deben usarse si se busca un
►► La absorción de los fármacos adm inistrados por vía oral está
efecto terapéu tico breve o si los fármacos tienen por sí mismos efec-
también condicionada por el tiempo de contacto del compuesto con
tos prolongados. También se pueden administ rar formas medica-
las dist intas mucosas del aparato gastrointest inal. El rápido vacia -
miento gást rico puede dificultar el proceso de absorción en el estó -
mago. Sin embargo , para la mayoría de los fármacos que no se ab -
sorben en el estómago, una demora en el tiempo de vaciado gástr ico 100
g
50
Tabla 1- 3. Vías de administración de fármacos ~

ViAsINMEDIATASO DIRECTAS
lntradérmica
ViASMEDIATASO INDIRECTAS
Oral
--
'#- 20
e
g~

•O
Subcutánea Bucal o sublingual ...
u
Intramuscular Rectal oV, 10
lntravascular .o
Respiratoria e(
Intravenosa Dérmica o cutánea 5
lntraarterial Genitourinaria
lntracardíaca Conjuntival
lntralinfática
lntraperitoneal 8~ = :;::::::::::::;==:::;:::==:;::::==:;::::::
~
lntrapleural o 2 4 6 8 10 12
lntraa rticular PKa
lntraósea
lntrarraquídea
Figura 1- 12. Absorción de los fármacos en el intestino en función del
lntraneura l
pK•. [Tomadode Schanker y cols., 1957.)

booksmedicos.org
20 SECCIÓN I Principios generales

mentosas líquidas. que pueden ser soluciones acuosas (jarabes, 0 ABSORCIÓNY VÍAS DE ADMINISTRACIÓN
suspens iones, emu lsiones) o soluciones alcohólicas !tinturas).
Otros factores que condicionan la absorción oral son: presencia • La absorc ión estudia el paso de los fármacos desde el exter ior
de comida, edad, embarazo, anoma lías hereditar ias y trastornos a la circulación s istémica .
congénitos, utilización concomitante de otros fármacos , etcétera . ~ • El sistema más utilizado por los fármacos para at ravesar las
membranas biológicas es la difusión pasiva directa por disolu-
ción en la bicapa lipídica, y las diferenc ias en el pH son las que
~ Las enzimas incest.inales actúan sobre algunos n1edica - prioritar iamen te controlan el paso.
rnencos. Los de naturaleza polipeptídica (insulina, vasopresi- • Algunos fármacos precisan, sin emba rgo, sistemas de trans -
na y otras horn1onas) son hidrolizados por los fermentos por te espec ializado para atravesar las memb ranas, y algunos
pancreáticos y carecen de actividad cuando se administran lo hacen además por trasporte ac tivo, en contra de grad iente y
PI por vía oral. También es importante el metabolismo de algu- con consumo energético .
tS nos fármacos por la flora u1testinal (sulfasalazina, 1netroni- • Las vías de adm inistrac ión más utilizadas son las mediatas o
dazol, levodopa) y por el abundante sistema enzimático de indirectas, y de ellas, la ora l es la más frecuente. La mayor ía de
tos fármacos son bases y se absorben mejor en el medio bás ico
las propias células de la rnucosa intestinal (flurazepam, sali - intest inal cuando se administ ran por vía oral. Una parte apre -
cilamida, estriol). Por otra parte, l1ay que tener en cuenta ciable del fármaco que se adm inistra por esta vía puede des -
que las venas que drenan la mucosa gastrointestinal son tru irse con el pH ácido del estómago. Las enzimas intestina les
actúan sobre algunos fármacos y también es importante el me-
afluentes de la vena porta . Los fár1nacos llegan, por lo tanto, tabolismo de algunos de ellos por la flora intest inal. Las venas
al l1ígado y sufren un proceso de n1etabolización hepática que drenan la mucosa gastro intest ina l son, además, afluentes
anees de alcanzar la circulación sistémica y los tejidos. Este de la vena porta. y los fármacos adm inistrados por vía oral lle-
fenómeno se conoce como efectode prirnerpaso (flg. 1-13) . gan por eso al hígado y su fren un proceso de me tabo lización
hepática antes de alcan zar la circulación sistémica y los tej idos.
Algunos cornpuesros se excretan por la bilis y vuelven a ab - Este fenómeno se conoce como efecto de pr imer paso.
sorberse en el intestino; es decir, sufren recirculación enrero - • Los medicamentos admin istrados por vía sublingua l no se in-
hepática. act ivan en el tubo gastrointestinal y eluden el paso por el híga-
do. Asimismo, los fármacos adm inistrados por vía rectal elude n
parc ialmen te el paso por el hígado, pero la absorción por esta
n~ En ocasiones se administran fármacos por vía oral para conse- vía es irregular e incomp leta.
tt guir efectos en la luz gastrointestinal. Por ejemplo, ant ibióticos en
infecciones del aparato gast rointest inal (neom icina o vancom icina) y • Las vías inmediatas o directas perm iten que los fármacos al-
der ivados del ácido 5-aminosalicí lico en enfermedades intestinales cancen el medio interno y lleguen sin alte rar a su luga r de ac-
ción. Estas vías posibilitan efectos rápidos en s ituac iones de
inflamatorias. ◄◄ emergenc ia y son las únicas pract icables en algunos enfermos ,
pero presentan tamb ién inconven ientes.
Vía bucal o sublingual. La mucosa bucal posee un epitelio que
está muy vascularizado y los fármacos pueden absorberse
allí. Las zonas 1nás selectivas están localizadas en la mucosa sublingual, la base de la lengua y la pared interna de las me-
jillas. Los fármacos deben por eso colocarse bajo la lengua o
~ entre la encía y la mejilla. El sistema venoso de la boca drena
en la vena cava superior y no en la vena porta, de forma que
Intes tino los 1nedicamentos administrados así eluden el paso por el
''
hígado y la inactivación que aJlíse produce. TaJnbién eluden
l:
~
l..
L...... ~ la inactivación por las secreciones gástrica e intestinal
Vena porta ·-· · -·· -··· ·· · · ·· -··-··• Hígado (fig. 1-13). La absorción se lleva a cabo usualmente por di -
fusión pasiva y es rápida. Co1no el pH de la saliva es ácido,
en principio se absorben ácidos débiles y bases muy débiles
(nicotina y cocaína lo hacen bien, y morfina y atropina ,
--+ Yugular -
..

Vena cava n1al). En general , se ad1ninistran así sustancias liposolubles
(p. ej., nitroglicerina).

Venas sub lingual ~ Vía rectal. La absorción es irregular e incompleta, puesto que
y maxilar interna Corazón el 1nedicamento se 1nezcla con el contenido rectal y no con-
tacta directamente con la mucosa. Se utilizan supositorios
que llevan como vehículo gelatina, glicerina o manteca de
cacao, y los excipientes pueden también obstaculizar la ab-
Tejidos sorción. Pueden empl earse enen1as para mejorar la absor-
ción . Las venas hen1orroidales superiores vierten al sistema
Figura 1-13 . Las venas que drenan la mucosa gastrointestinal son porra, y una cantidad difícil de prever del medicamento pasa
afluentes de la vena porta. Los fármacos que se ingieren por vía oral
llegan, por cons iguiente. al hígado y su fren un proceso de metaboli- r, por el parénquima hepático, pero los fármacos administra -
zación hepática antes de alcanza r la circulac ión sis témica y los teji- ~ dos por vía rectal eluden parcialmente el paso por el hígado,
dos. El sistema venoso de la boca drena sin embargo en la vena cava ya que las venas hemorroidales inferiores y m edias desembo-
super ior y no en la vena porta, de forma que los medicamen tos ad- can directamente en la vena cava (fig. 1- 14). Se recurre a la
ministrados por vía sub lingual eluden el paso por el hígado y la inac-
tivación que allí se produce. También eluden la inactivación por las vía rectal para administrar fármacos que irritan la mucosa
secrec iones gástrica e intestinal. gástrica, fár1nacos que son destruidos por el pH o por las

booksmedicos.org
CAPÍTULO 1 Absorción y distribució n de los fármacos 21

Hemorroidales ------+ Vía dérmica o cutánea. La absorción es bastante def iciente, pues en
Vena porta
superiores pr incipio la piel es un epitelio poliest rat ificado de células carni fica-
das, que protege al organ ismo del exter ior. Los asientos pilosos con
glán dulas sebáceas pueden resu ltar, no obstante , más aptos para la
absorc ión (fig . 1-151. El mayor interés de esta vía reside en el trata-
Hígado m iento local derma tológico. Si el fármaco es hidroso luble y la afec -
ción está en las capas más profundas , puede ser incluso mejo r adm i-
Hemorroidales
nistr arl o por vía oral o por inyección. Algunos com puestos liposo lubles

l
medias
lglucocor ticoides y hor monas sexuales) pueden. sin embargo, absor -
berse por la piel. Para consegu ir que los fár macos se absorban por la
Venacava piel, deben ir incorpo rados en vehículos grasos, que se clasifican de
acuerdo con su consistenc ia. Se pueden ut ilizar tamb ién depós itos

Hemorroidales
inferiores
J oclu sivos, que maceran y retienen la humedad . La inflamac ión. la
tempe ratura y el aumen to de la circulac ión sangu ínea cutánea favo-
recen la absorc ión. En la actua lidad se ut ili za esta vía para conseguir
Corazón absorc iones len tas y manteni das de algunos fármacos suf iciente -
mente li posolu bles {nit ratos, clon idina y escopolam i na). Existen tam -
bién parches de nicoti na para reduci r los síntomas de abst inencia
cuando se deja de fumar y parches de estrógenos para sust itución
Tej idos hor mona l. En general. los preparados son caros, pero esta vía pre-
sen ta algunas ventajas: evita el prime r paso hepático, las concentra -
Figura 1- 14. Las venas hemorro idales superiores vier ten al sistema ciones plasmáticas no fluctúan, perm ite interrump ir la absorción y
porta, y una cantidad difícil de prever del med icamento pasa por el puede mej orar el cumplim iento .
parénquima hepático, pero los fármacos adm inistra dos por vía rectal
eluden parcialmente el paso por el hígado, ya que las venas hemorro i- Vía genitourinaria. La mucosa vesical tiene escasa capacidad de ab-
dales infer iores y med ias desembocan directamente en la vena cava.
sorci ón. Las mucosa s uretral y vaginal son, por el contrar io, idóneas
para la absorc ión. Cuando los fármacos se aplican en ell as tópica-
mente pueden ll egar a producir cuadros de intox icación genera l.
enzimas digestivas y fármacos que tienen mal olor o sabor.
Resu lta además útil en paciente s inconscientes y niños. Vía conjuntival. La m ucosa conj untiva l posee un epite li o bien irr igado
y absor be dist intos fár macos. Las soluc iones que all í se apliquen de-
ben ser neutras e isotónicas Pueden ut ilizarse solu ciones oleosas .
Vía resp iratoria. Algunos compues tos, sobre todo los anestési-
La córnea también constituye una supe rfi cie absorbente. Las sus -
cos generales, siguen esta vía para penetrar en la circulación tanc ias penetran en el ojo a través de ella para produ ci r efectos en
general y produ cir sus efectos. Lassusta ncias se absorbe n por est ruc turas internas (p. ej ., atr opina para pr ovocar m idrias is!. En
simple difus ión, siguie ndo el grad ien te de presión eno·e el aire ocasiones. puede produc irse además cierta absorción sistém ica y
alveolar y la sangre capilar. Es importante el coeficiente san- efectos no deseados I p. ej., broncoespasmo en asmát icos que utili-
gre/aire, dado que si la sangre capta rápida1nente el anestésico zan gotas de timolol para el glaucoma !. ◄◄
y la circulación lo aleja del alvéolo , se requerirá mucho tiempo
para conseguir una presió n gaseosa convenien te, y la anestesia Vías inmediatas o directas (inyectables o parenterales)
será lenta . El parénquima pulmonar frecuen temen te absorbe
aden1ás sustancias aplicadas con fin alidad local. La absorc ión QPenni te n que el fárrn aco alcance el medio inte rno sin nece-
es rápida por la gran sup erficie de la m ucosa traquea l y b ron- sidad de at ravesar ni ngu na bar rera ep ite lial. La absorc ió n es
quial (80-200 m 2) y por la proximidad entre la mucosa y los regu lar y los fármacos llegan sin sufrir alteraciones a su lugar
vasos pu lmonares . Es importante la liposo lubilidad, que está de acción . Escas vías posibilitan efectos rápidos en situacio-
deter1ninada por el coeficien te de partición lípido/agua. La nes de emergencia y son las únicas practicables en algunos
velocidad de absorción depende, además, de la concent ración enfermos, pero p resentan también inconvenien tes. Suelen
de la sustancia en el aire insp irado , de la frecuencia respiratoria
y de la perfus ión pul monar. Tarnbi én dep ende de la solubi-
lidad en sangre. El can1año de las partícu las debe ser de
1-10 µ m. Para ad1ninistrar productos líquidos se utilizan las
) i L
nebulizac iones (pu lverizadores) y, para productos sólidos, los
aerosoles (dispersione s fmas en un gas). Se adminisrra11 así Dermis
broncodilatado res, anti bióticos, corticoides, entre otros. Sus
inconvenientes son la imposibi lidad de regular la dosis y que ~t
la administración puede resultar incómoda e irritar la mucosa. \ {
Tej idos
►► La absorc ión por la mucosa rinofaríngea puede considerarse ""' • subcutáneos
tam bién absorción respirato r ia. Por lo general , los fármacos se de-
positan en esta mucosa con un obj etivo excl usivame nte local. Sin
emba rgo, los ant isépticos y ant iinflamator ios nasales, y sobre todo Glándula
los vasoconst ri ctores nasales , pueden absorbe r se con faci lid ad por sebácea
esta mucosa . En ocasiones , esta vía puede utili zarse para obtener
Glándula Vasos Folíc ulo
efectos terapéutico s sistémicos. Pueden absor berse por vía nasal sudorípara sanguíneos piloso
las hor monas de la neuroh ipófísis, vasopresina y oxitocina, otras
hormonas peptídicas y fármacos como fentani lo o proprano lol. Figura 1-15. Imagen de la piel con un folículo piloso.

booksmedicos.org
22 SECCIÓN I Principios generales

ser caras, dolorosas, ocasionan con1plicaciones (infecciones y absorción subcutánea o intramuscular. La absorción por es-
abscesos) y precisan técnicas especiales de administración tas vías también pttede alterarse en recién nacidos y prema-
que requieren asepsia y conocimientos anatómicos. Por esta turos, así como en el embarazo y en los ancianos .
razón, el enfermo usualmente no puede utilizarlas. R.esulta
adetnás difícil retirar el fármaco en caso de sobredos is. Vía intravascular. El fármaco se administra directamente en
el torrente circulatorio y alcanza el lugar donde debe actuar
Vía intradérmica. Se introduce una dosis pequeña en el inte- sin sufrir alteraciones. Esca vía es por eso útil para emergen-
rior de la piel, donde la absorción es práctica1nente nula. La cias. La for1na 1nás rápida de it1troducir un medicarnento en
zona de elección es la cara anterior del antebrazo. Se utiliza el torrente circulatorio es habitualmente la inyección intra -
bastante con fines diagnósticos. Así se administran solucio- venosa, por lo general en la vena cubital, aunque se pueden
nes de histan1ina y tuberculina y también extractos antigéni- utilizar otras. El efecto aparece al cabo de 15 segundos. Me-
cos para pruebas de hipersensibilidad. diante un gota a gota puede regularse el ritmo de la adminis-
tración y controlarse con precisión la cantidad administrada
Víasubcutánea. El fármaco se inyecta debajo de la piel. Desde y los niveles sanguíneos durante el tiempo que sea preciso.
allí difunde a través del tejido conectivo y penetra en el to- Es posible asin1ismo interrumpir la administración instantá-
rrente circulatorio. La administración suele realizarse en la neamente si aparece algún síntoma tóxico. Se pueden ade-
cara externa del brazo o del muslo o en la cara anterior del más adnunistrar fárn1acos con propiedades irritantes y per-
abdomen. La absorción puede acontecer por un proceso de fundir grandes volúmenes de líquidos. Esta vía presenta, sin
simple difusión o a través de los poros de la 1nembrana del embargo, algu11os inconvenientes. El fármaco, una vez ad-
endotelio capilar. Las soluciones deben ser neutras e isotóni- ministrado, no puede eliminarse, y si no se controla el ritmo
cas. De lo contrario, pueden resultar irritantes y provocar de la administración, pueden aparecer efectos tóxicos. Las
dolor y necrosis. Las soluciones oleosas pueden enquistarse y reacciones anafilácricas son además especial1nente graves.
provocar un absceso estéril. El flujo sanguíneo condiciona la Esta vía no permite administrar fármacos en suspe nsión ni
absorción. Como suele ser 1nenor que el del territorio 1nuscu- soluciones oleosas, puesto que existe riesgo de embo lia. Las
lar, la absorción subcutánea es generalmente más lenca que la infu.siones prolongadas o el en1pleo de productos muy irri-
intramuscular , aunque más rápida que la oral. En cualquier tantes pueden dañar la pared vascular y producir trombosis
caso, la velocidad de absorción subcucái1ea es constante y ase- venosa. Por codo ello, esca vía está reservada para casos de
gura un efecto sostenido. La velocidad de entrada en la circu- necesidad y, cuando se utiliza, se imponen las máximas pre-
lación puede reducirse provocando vasoconscricción median- cauciones de asepsia y el control riguroso de la técnica .
te aplicación local de frío o incorporando un agente vaso-
constrictor, co1no epinefrina, y pued e acelerarse provocando ►► Laadministraciónintraarterial se utilizamuchomenos que la in-
vasodilacación y aumento de flujo mediante calor, masaje o travenosa.Puedeser útil en el tratamientode neoplasias localizadas
ejercicio. Existen además formas de depósito, que so11prepa- y para administraciónde vasodilatadoresen las embolias arteriales
racion es líquidas o sólidas., que se inyectan o itnplantan por o de un medio de contraste al realizar una arteriografía.
Lavía intralinfática carece prácticamente de interés terapéutico.
vía subcutánea y que liberan lentamente el producto activo. Se usa sólo con fines diagnósticos para contrastes yodadoso para
Permiten mantener niveles estables en sangre durante un agentes antimitóticos.
tiempo prolongado. Algunos preparados subcutá neos de in- Lavía intracardíacase utilizasólo en casos desesperados, como
sulina proporcionan absorciones mantenidas. Existen ade- es la inyección de adrenalina en las cavidadescardíacas en el paro
más bombas de infusión constante de insulina y de otras sus- cardíaco.
tancias, que introducen por vía subcutá11ea pequeños volú-
menes de soluciones a velocidad muy lenca. Vía intraperitoneal.La cavidadintraperitonealofrece una amplia su-
perficieabsorbente, desde la cual los fármacos pasan fácily rápida-
mente a la circulación.No obstante. esta vía se utiliza de forma ex-
Vía intramuscular . En este caso, el líquido se disemina a lo
cepcional en el hombre,puesto que existe la posibilidadde perforar
largo de las hojas de tejido conectivo situadas entr e las fibras un asa intestinal y fácilmente se ocasionan infeccionesgraves. Existe
muscular es. La absorción es más rápida y regular que por la también el riesgo de crear adherencias. Una aplicaciónterapéutica
vía subcutánea y provoca 1nenos dolor. La vía intramuscular es la diálisisperitoneal,en la que masas grandes de líquidoson so-
resulta especialmente útil para fármacos que se absorben mal metidasa intercambio con la sangre.
por vía oral (p. ej., aminoglucósidos), que se degradan por
vía oral (p. ej., penicilina G) o que tienen un prim er paso Esta vía presenta características semejantes a la vía
Vía intrapleuraL
intraperitoneaL Se usa excepcionalmente. Se introducen así medi-
hepático muy importante (p. ej., lidocaína ). Los lugares clá- camentos en la pleura, por lo general enzimas proteolíticasy anti-
sicos para la inyección son la región glútea y la deltoidea. La bióticos.
absorción de las sustancias solubles oscila entre l O y 30 mi-
nutos. Las sustancias insolubles o disueltas en vehículo oleo- Prácticamentese usa sólo en traumatologíay reu-
Vía int raarticular.
so y las formas especiales de depósito se absorben con más matología,para inyectar fármacos !corticoides,antiinflamatorios o
lentitud. El flujo y la vascularización también condicionan la antibóticos)dentrode la articulación.El fármaco se sitúa en contacto
velocidad de absorción . El flujo es, por ejemp lo, muy supe- con las serosas. Puede ejercer un efecto local o absorberse y alcan-
zar el torrente circulatorio.
rior en el ejercicio o si hay fiebre. Por el contrario, la presión
arterial 1nuy baja se acompaña de escaso flujo muscular y o intramedular. Se introduceel fármaco dentro del tejido
Vía intraósea
cierre capi lar, lo que hace imposible la absorción. En situa- óseo, en la médula. Es interesante cuandono existela posibilidadde
ciones de insuficiencia cardíaca o shock puede alterarse la inyectaren una vena. El efecto es igualde rápido que con la adminis-

booksmedicos.org
CAPÍTULO 1 Absorción y distr ibución de los fármacos 23

trac ión intravenosa, pero el mayor obstáculo es la complejidad de la


A B
técnica.

Víaintrarraquídea o intratecal. Se utiliza para administ ración de sus -


tancias que atrav iesan mal la barrera hematoencefálica (v. «Acceso
~-
'O
"'
1:~
"' ~ Ka
u .8
de los fármacos a los tej idos», más adel ante! y que deben actuar a ~ ~ KJ2,303
nivel central. También se emp lea para conseguir una concentrac ión o .o
particularmente elevada de un compuesto en un determ inado sitio -~
E "'....
:;; o
del sistema nervioso central o en las raíces espinales. Otras vías ... a.
o
...1
para administrar fármacos en el sistema nervioso son la epidural y la Tiempo Tiempo
intraventricular.
A= Aoe-Kat In A= In A0 - Kat
Víaintraneural. Se denom ina así la administración de algunos medi- log A= log A0 - KJ2.303 t
camentos que se inyectan a nivel de los nervios o de los ganglios
simpáticos (p. ej., anestés icos locales o etano ll. ◄◄ Figura 1-16. Representac ión gráfica del proceso de absorc ión de
prime r orden. Al Curva que representa el proceso en un eje de coor-
denadas cartesianas cuando la escala es numér ica. BI Recta que
Cinética de absorción representa el proceso en un eje de coordenadas cartesianas cuando
la escala es semiloga rítmica.
QLa cinética de absorción cuantifica la entrada del fárn1aco en
la circulación sistémica . Estudia la velocidad de absorción,
que es la cantidad de fármaco que se absorbe en la unidad de guien tes ecuaciones, que definen ambas la ecuación de una
tiempo. Este valor (de/de) representa la variación de la con- recta:
centración en función del tiempo. Usua lmente se puede cal-
cular rnediante una ecuación clásica de orden uno, semejan- ln A = In 1\0 - K, t

te a la que rige otros n1uchos procesos flsicoquímicos . Dicha log A = log Ao - K,/ 2,303 t

ecuación es la siguiente :
En la primera de estas ecuaciones , la pendiente o it1clina-
dc/dt = - K, 1\ ción equivale en valor absoluto a la constante de velocidad
K,. En la segunda, Lapendiente equivale en valor absoluto a
Q La velocidad de absorción depende de una constante K,, K,/2,303. Si se representan en pape l semilogarítm ico con-
que es la constante de velocidad intrínseca del proceso . K, centraciones frente a tiempos , tan1bién se obtiene una recta,
representa la probabi lidad que tiene una molécula de absor- a part ir de la cual puede calcularse fácilmente la constante
berse en la unidad de t iempo. Cuanto n1ayor es K., mayor es K,. El proceso es, por lo tanto, un proceso exponencial, que
la velocidad con la que se absorbe el fármaco. K, se represen- se expresa como desaparición del fármaco del lugar de admi-
ta en tiempo recíproco. Así, si un fármaco tiene una K. = nistración, y que se representa mediante una curva cuando la
0,03 h- 1, puede decirse que se absorbe aproxiinadamente el escala es numérica ., y mediante una recta cuando es semilo-
3 % de las moléculas disponibles en 1 hora. La velocidad de ' .
gar1rm1ca.
absorción es también directamente proporcional al número ~ La cinética de absorción se ocupa también de conocer la
de 1noléculas que están disponibles en so lución para absor- semivida de absorc ión (t ,12J, es decir, el tie 1npo que tarda en
berse, es dec ir, la concentración ren,anente de fárn1aco que reducirse a la 1nitad el nú1n ero de molécu las disponibles para
puede absorberse aún, a la que se denomina A. La velocidad absorberse. Cuar1to mayor sea t 112a, 1nenor será la velocidad
de absorción es mayor al principio, cuando A es grande, y a con que se absorbe el fár1naco. la semivida puede relacio-
medida que va absorbiéndose el fármaco, la velocidad de ab- narse con la constante del proceso teniendo en cuenta que si
sorción disminuye. el tiempo desde que éste se inicia es t 112., A será Ao/2 . Se
Integrando la ecuación expuesta anteriormente, se obtie-
ne la siguiente ecuac ión exponencial:
0 CINÉTICA
DE ABSORCIÓN
A= Ao e-tc.,
• La cinética de absorc ión cuant ifica la entrada del fármaco en la
circulación s istém ica.
En esta ecuación , t es el tiempo transcurrido desde que
se inicia el proceso, Ao es la concentración inicial de fárma- • La velocidad de absorc ión depe nde de una constante que repre-
senta la probabilidad que tiene una molécula de abso rberse en
co en el sustrato biológico en tie1npo cero, y e es la base de la unidad de tiempo. La mayoría de los procesos de absorc ión
los logarianos naturales o neperianos. la representación son de prlmer orden, y en ese caso la velocidad de absorc ión es
gráfica de esta ecuac ión usando ejes de coordenadas carte - además proporcional al número de moléculas que es tán dispo-
sianas, con concentraciones y tien1pos a escala ntu11érica, nibles para absorberse.
sería w1a curva exponencial . Ahora bien, en codo proceso • La semívida de abso rción (t112.I es el tiempo que tarda en redu-
cirse a la mitad el número de moléculas que están disponibles
de pr imer orden, la curva que define los puntos experimen- para abso rberse.
tales se convierte en una recta si se sitúan como ordenadas
• En los procesos de orden cero la velocidad del proceso es cons -
los logaritn1os de las concentraciones, en lugar de sus valo- tante e independ iente de la concentración.
res numéricos (fig. 1- 16) .
• Exis ten tamb ién procesos de abso rción de orden mixto, que son
Tomando logarit1nos naturales y decimales, respectiva - saturables y se rigen por la ecuación de Michaelis-Menten.
me11te, en la ecuación expuesta antes, se obtienen las si-

booksmedicos.org
24 SECCIÓN I Principios generales

llega a la relación in dicada ope rando como se indica a conti- respecto al tiempo en papel semilogarítm ico, se desvían de la linea-
.,
nuac1on: lidad. Son en realidad una curva con la concavidad hacia abajo
(tig. 1- 17).
Ao/2 = Ao c-lú'"" r1 Existen también procesos act ivos de abso rción, con una cinética
In Ao - In 2 = In Ao - K,. c112, tJde orden mixto, que se rigen por la ecuac ión de Michae lis-Menten.
In 2 = K, t 112, Esta ecuación rige todos los procesos satu rables, es decir, los que
0,693 = K, C1n.. se rían propiamente bioquímicos:
t112, = 0,693/K,
dc/dt = VmaxA
Km+ A
r1►► La mayor parte de los procesos de absorción son de primer or-
~ den. Sin embargo, sea por causas fortuitas o, más a menudo , porque Vm;,representa la velocidad máxima a la que puede desarro llarse
se provoca intencionadamente, determ inados procesos de absorción el proceso [asociada a la satu ración del portador o del mecan ismo
pueden ajustarse a una cinética de orden cero, que se caracte riza bioquímico actuante). Km es la constante del proceso. que en este
porque la velocidad del proceso es constante e independiente de la caso rep resenta la concentración de fármaco para la cual la veloci-
concentrac ión. En este caso, el número de moléculas disponibles dad del proceso equivale a la mitad de la máxima o, lo que es lo mis-
para la absorc ión, y la cantidad de fármaco que penetra en el orga- mo, la concent ración para la que el proceso se encuent ra saturado
nismo por unidad de tiempo, permanecen constantes y son indepen- en un 50 %. A representa la concentrac ión del fármaco que debe ab-
dientes de lo que quede por abso rberse. Esto sucede con los prepa- sorberse.
rados de liberación manten ida que se administran por via oral o Integrando la ecuación ante rior, se obtiene:
parenteral y con algunas formas de adm inist ración percutánea . La
administ ración en infusión continua (gota a gota) y la administración t = - 1 (Ao-A + Kmln-Aol
inhalato ria de gases anestésicos tamb ién proporcionan una can tidad Vmá, A
fija de fármaco por unidad de tiempo, y se rigen, por consiguiente,
por una cinética de orden cero. En todos estos casos se provoca in- donde Ao representa la concentración inicial de sust rato.
tenc ionadamente que el proceso sea de orden cero controlando la La forma de las curvas representativas de un proceso que se
liberac ión, puesto que interesa un aporte constante de fármaco. Este ajusta a este tipo de cinética depende de la concentración de sust ra-
tipo de cinética sólo se produce de forma natura l en condiciones es - to o fármaco. Si la concentración A es muy inferior a Km, se está lejos
peciales, cuando se rebasa la capacidad de transporte activo en un de la saturación, y el proceso puede considerarse de primer orden.
sistema. ya que es posible desp reciar A en el denominador. La ecuación inicial
r1 En los procesos de orden cero se cumple la siguiente ecuación, prese ntará entonces la siguiente forma:
~ pues la velocidad del proceso es constante e independiente de la
concentrac ión: dc/dt = - Vm,xA =- K. A
Km
dc/dr = Ko, Si A es muy superior a Km, de modo que el sistema enzimático
trabaja prácticamente a saturación desde que se inicia el proceso,
Integrando se obtiene la ecuac ión siguiente: puede decirse que la contribución de la constante Kma la suma del
denominado r resu lta mínima, y que la velocidad del proceso es cons-
tante y es la velocidad máxima. La cinética apa rente del proceso es
A= -Ko , t + Ao
entonces de orden cero y se obtiene la siguiente ecuación:
Sabemos que el valor A es la cantidad o concentrac ión de fárma- dc/dt =- Vmil,A
co existente en el sustrato biológico. La representac ión gráfica de un A = Vmá,
proceso de orden cero usando ejes de coordenadas cartesianas y pa-
pel numér ico es una recta en la que la ordenada en el origen equ iva- El orden uno y el orden cero serían , por consiguiente, los límites
le a la concentrac ión o cantidad inicial en el tiempo cero (Aol. y la mínimo y máximo de la cinética de Michaelis- Menten. Por encima y
inclinación o pendiente es igual a la constante de velocidad (Ko.l. que por debajo de estos límites [es decir, cuando A es comparable a Kml.
es la propia velocidad del proceso. expresab le en concentración/ no es posible simplificación alguna. ◄◄
tiempo. Sin embargo, en la cinética de orden cero, a diferencia de lo
que ocurría en la cinética de primer orden, la represen tación del lo-
gar itmo de A frente al tiempo en pape l numérico, y también la de A
Biodisponibilidad

A B La cantidad de principio activo y la velocidad con la que


éste accede al organismo y desaparece de él están condic io-
-
~

<(

'-
o,
,o
nadas por diversos factores, fundamenralme11te, la forma
farmacéutica , la vía de administ ración y las condiciones fi-
g'-
...
,o
siopat ológicas del paciente . La biodisponib ilid ad es un con-
o'- cepto que pertnite expresar estas diferencias. Este parámetro
a.
...
-o
indic a la cant idad y la forma en la que un fánn aco llega a la
-
:E
~

u
¡_ ____

Tiempo
__;: .__

Tiempo
circu lación sistém ica y está, por lo tanto, disponible para
acceder a los tejidos y producir un efecto. La biodisponibi-
A = - K08 t + Ao lid ad no depende sólo de la abso rción . Depende también de
la distribución y la elimin ación, pero cuando estos dos últi -
Figura 1-17 . Representación gráfica del proceso de absorción de or- mos procesos se mantienen constantes, la biodisponibilidad
den cero. AlRecta que representa el proceso en un eje de coordena- refleja dif erencias en la absorc ión y expresa la cant idad y la
das cartesianas cuando la escala es numé rica. Bl Curva que repre -
senta el proceso en un eje de coordenadas car tesianas cuando la velocidad co n la que se produce la absorción del principio
.
escala es semilogarítm ica. acttvo .

booksmedicos.org
CAPÍTULO 1 Absorción y distribución de los fármacos 25

A B 10
e
e
•O
1ntravenosa e
•O
~
••
l ntravenosa 8 ...
1/_ i_,_~t______ l~
L\t
u u ••
...
"'
..
~

e
1ntramuseular ...
"'
..
e
~
•• Solución oral
6 C, (mg/1)
C'
u u
e e
8 8 ••,
•••• 4
•• •• ... Ke0~("1 - l)

Tiempo Tiempo
2

Figura 1-18. Influencia de la vía de administrac ión (Aly de la prepa-


ración farmacéut ica (B)sobre la curva de concentraciones plasmá ti-
cas de un fármaco.
o
o 2
-
¡,\t

4 6 8 10 12 14
Tiempo(horas)

n
Desde el punco de visea cuantitativo, la biodisponibilidad se
1nide por la cantidad absorbida, que es, en principio, la que
Figura 1- 19. Determinac ión del área total bajo una curva de niveles
plasmáticos IAUC101• 1) después de una administ ración extravascular .
llega a la sangre, y se valora mediante el área bajo la curva de Para calcular el valor del área en la fase no exponencial de la curva
se puede utilizar el método trapezoidal. Se descompone el área en
las concentraciones plasmáticas (del inglés, area under the trapezoides y se calcula el área de cada uno de ellos según el método
curve) (AUC). Esta área está condicionada por la vía de ad - clás ico, es decir, hallando el producto de la sem isuma de las bases
ministración y por la for1na galénica (flg. 1-18). Para calcu- por la altura: AUCp a,dat= C + C/2 ~t. La suma del área de cada uno de
los trapezoides proporciona una buena medida del área en esta fase
lar su valor en la fase no exponencial de la curva se puede de la curva. Si se suma además el área del tramo final monoexpo-
utilizar el n1étodo trapezoidal (fig. 1-19). nenc ial, equivalente a C,/K. o C./f3.según se trate de un fármaco que
se distr ibuye de acuerdo con un modelo monocompartimental o bi-
►► Para determ inar la biodisponibilidad abso luta de las formulacio- compartimental, es posible tener una estimac ión del AUC,01• 1 en el
nes orales se utiliza una fórmula de referenc ia inyectada por vía in- supuesto de que el número de puntos experimentales sea suficiente .
travenosa. La biodisponibilidad en términos absolutos se cuant ifica Los valores C, y K. (o. en su caso, f3) se calculan mediante regresión
entonces mediante la fracción de absorción biodisponible (f]. que es lineal de los puntos en fase exponencial llog C frente a tl. K.y f3re-
presentan. respectivamente, la constante de eliminación y la cons -
la fracción de la dos is administ rada que llega a la circulación s isté - tante de disposición que rige la fase lenta posdistributiva (v. «Cinéti-
mica en forma inalterada. El valor de f se obtiene dividiendo el área ca de eliminación». en el cap. 21.
bajo la curva de las concentraciones plasmát icas después de la ad-
minist ración extravascu lar (AUC.vl. por el área bajo la curva de las
concentraciones plasmáticas después de administrar la misma do- ser soluciones orales . Una solución acuosa del fármaco es ideal. Es
sis intravenosa (AUC;vl. Se obtiene la siguiente relación: lo que en principio recomienda la Organización Mundial de la Salud
f = (AUC_.) (OMSl.Sin embargo, el producto de referencia más común, tamb ién
recomendado por la OMS,es «una forma medicamentosa oral bien
(AUC;,l
definida o que se absorba bien» o, como referenc ia secundaria, un
Cuando se utiliza la vía intravascular. puede considera rse que la producto existente en el mercado. La biodispon ibilidad relativa viene
cantidad absorb ida es igual a la cantidad administrada, y entonces la entonces dada por la siguiente relación.
curva de las concentrac iones plasmáticas refleja este valor. La canti-
dad absorbida por vía extravascular se obtend rá como producto de la Biodisponibilidad relat iva= AUCprobtema◄◄
dosis administ rada ID)por la fracción de absorción correspondiente: Auerele rencta

Cantidad absorb ida = D f n Desde el punto de vista terapéutico , la biodisponibilidad


máxima no es siempre lo más apropiado . Una absorción ma-
Sin embargo, lo más útil es determ inar la biodispon ibilidad rela-
yor puede asociarse con un incren1ento en la apar ición de
tiva, puesto que lo usua l es comparar distintas formulaciones ora les.
Las fórmulas de referenc ia primarias para estas evaluaciones deben efectos adversos. Lo que realmente se pretende es conseguir
niveles adecuados más tiempo, y lo que se busca es una bio-
0 BIODISPONIBILIDAD disponibilidad opcilnizada o programada. Esto significa di-
señar el medicamento vehiculizándolo de la 1nejor manera,
• La biodisponibilidad indica la cantidad y la forma en que un fár- de acuerdo con las características del fármaco y con las nece -
maco llega a la circulación sistém ica y está dispon ible para ac- sidades para su ltSO clínico. La morfo logía de la curva de ni-
ceder a los tej idos y producir un efecto. Normalmen te refleja veles plas1nácicos es decisiva, puesto que en ningún caso in-
diferencias en la absorc ión y se valora mediante el área bajo la
curva de las concent raciones plasmáticas . teresará que las concentraciones rebasen los valores de
• Desde el punto de vista terapéut ico, la biodispon ibilidad máxi-
toxicidad . Además, en algunas ocasiones interesará que el
ma no es siem pre la más apropiada . Interesan formulaciones medicamento comience a actuar pronto y, en otras , que dure
con biodisponibilidad optimizada. el nivel efectivo en sangre (Ag. 1-20) .
• Para determinar la biodisponibilidad absoluta de las formulacio-
►► Para los estud ios de biodisponibilidad, se pueden utilizar también
nes orales. se utiliza una fórmula de referencia inyectada por vía
intravenosa. Sin emba rgo, la biodisponibilidad de las nuevas for- las curvas de las concentraciones urinarias del fármaco o de sus
mulacíones orales se compara con la de fórmulas de referenc ia metabolitos (fig. 1- 21l. Estas valoraciones tienen siempre menos va-
primarias, ya conocídas. mediante la biodisponibilidad relativa. lor, y son sólo posibles cuando la excreción urinaria es, al menos, el
30 % de la eliminación total. ◄◄

booksmedicos.org
26 SECCIÓNI Principios generales

Tabla 1-4. Sitios de unión de los fármacos ácidos


a la albúmina plasmática
e 6 ,0
tE 1
StTIO1

Stno 11

.,,
~
Acenocumarol
,
Acido clofíbrico
Conclllltracióntóxica máxima Acido nalidíxico Ácidoetacrínico
~ 4,0
E Ácido salicílico• Ácido flufenámico
.,,
"' Bilirrubina

Acido salicílico•
c. B Benzodiazeplnas (diazepam)
e Bumetanlda
:2
u
2,0 -- ----- - ----------------- Concentración efectiva Clorotiazida Cloxacilina
i.,
u
mínima

A
Clorpropamida
Dicumaro lb
Dieloxacilina
Dicumarol<
5
u o-+--,-----.---,---.r---.--..--""""T-~-.---.-- Diflunisalª Diflunisal•
O 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Fenilbutazona Flucloxacilina'
Tiempodespuésde la administración Fenitoína Flurbiprofenob
del fármaco Flucloxacilinab Glibenclam ida•
Flurbiprofeno< lbuprofenob
Furosem ida lndometat ina•
Figura 1-20 . Curvas de niveles plasmáticos de dos formulaciones Glibenclamida• Ketoprofeno•
farmacéut icas (Ay 8) que presentan una biodisponibilidad diferente . lndometac ina• Naproxeno•
Se aprecia la importancia de la morfología de las curvas para la elec- Ketoprofenoº Probenecid
ción del preparado que presenta una biodisponibilidad óptima [Bl. Naproxeno• Sulfobromoftaleína
Sulfamidas Tamoxifeno<
Su lfinpirazona Tolazamida
• DISTRIBUCIÓN: CONCEPTO Tolbutamida• Tolbutamida•
Valproato
La distribución estud .ia el transporte del fánnaco dentro del Warfarina
compartimento sanguíneo y su posterior penetración en los • Se un en en el siti o I y en el sitio 11.
b Sitio pr incipal.
tejidos. • Siti o secundario.

Transporte de los fármacos en la sangre


dos sitios independientes (tabla 1-4) . Las bases débiles y las
En la sangre, las moléculas de los fármacos pueden estar di- sustancias no ionizables liposolubles se unen principalmente
sue ltas en el plasn1a o incorporadas a las célu.las (particular- a las lip oproteínas, pero las bases débiles pueden unirs e ade-
n1ente hematíes), pero también pueden fijarse a las proteínas más a la albúmina y a la a-glucoproteína. Es frecuente, en
plasmáticas. Existe u11 equilibrio dinámico entre estas tres realidad, que una base débil se una simultáneamente a varias
,
formas de transporte. pro ternas.
Q Es muy frecuente que los fármacos interaccionen con las Q La unión de los fár1nacos a las proteínas del plasma puede
proteínas del plasma, y esto condiciona sus efectos farmaco - considerarse un proceso reversible de adsorción a su superfl -
lógicos. La albúmina es la proteína más abundante en el cie, que se favorece por la liposolubilidad. Se cuantifica
plasrna, y es la que tiene rnayor superficie y capacidad para usua.l1nente en cénninos de porcentaje de la concentración
fijar sustancias exógenas. Desarrolla interacciones con catio- plasmática que está unido a ellas. Este porc entaje suele per-
nes y con aniones y es capaz de interaccionar con mucl1os manecer constante de11tro de un rango de niveles plasmáti-
fár1nacos de naturaleza ácida y con algw1os de naturaleza cos amplio , pero el proceso es saturable y, si se satura , el
básica. Se reconocen en la albúmina hasta cuatro sitios dife- porcentaje de fárn1aco libre será mayor (flg. 1-22) .
rentes para la unión de los fárn1acos. Los ácidos débiles se Q Los fiirmacos unidos a las proteínas plasmáticas no pro -
unen casi exclusivan1ente a la albúmina , y pueden hacerlo en ducen efectos biológicos , pero esta unión permite el trans -
porte y almac enan1iento del fánnaco , y constituy e uno de
los 1necanisn1os rnás importantes para el manteni1niento de
Q
los niveles plasmáticos y de las acciones farmacológicas. Sólo
el fármaco libre difunde a los tejidos diana y a los órganos de
Concentración
sanguínea metabolismo y excreción , dado que la fracción Wlida no
atraviesa el endotelio capilar con facilidad. El fármaco unido
se va liberando paulatinamente para alcanzar un eqtúlibrio
con la fracción libre , a medida que ésta va tenie11do acceso a
los distintos órganos. En ocasion es, la unión a las proteínas
Concentración
B del plasma favorece además la solubilid ad de los fármacos
' '
urinaria
'' allí.
'l
'' ►► La unión de los fármacos a las proteínas plasmáticas varía mu-
A B Tiempo e cho. Algunos se unen muy poco, y otros, mucho (tabla 1-51. Diversos
factores pueden además alterar esta unión. La unión puede modifi-
Figura1-21. Curvas de niveles plasmá ticos (Aly de excreción urina - carse si se altera la concentrac ión de proteínas (tabla 1-61. Los fár-
ria acumu lativa [B) obtenidas después de la administración de una macos que se unen en alta proporción pueden ocas ionar problemas
dosis única de un fármaco por vía oral. de sobredosif icación si existe hipoalbuminemia.

booksmedicos.org
CAPÍTULO 1 Absorción y distribució n de los fármacos 27

Tabla 1-5. Grado de unión de algunos fármacos


800 100 a las proteínas del plasma

E SCASO INTERMEDIO A LTO MuvALTO
• (0-5 0 %) 150-90 %) (90- 98 %) (98-100 %1
-
1

so (")
o Atenolol Alfentanito Amiodarona Diazepam

..,
"'
600 75
::,
n

-"'
(1)
::,
~
Digoxina
Litio
Carbamazep ina
Fe noba rb ita l
Anfotericina B
Clindam icina
Dicumarol
Diflunisal
e::, n Procainamida Penicilina G Clorotiazida Doxiciclina
o,
::, Quinidina Clorpromazina Fenilbutazona
"'
e Q.
o

-·-
N

"'
::,
.o 400 50
-
(1)

(1)
::,
Teofilina
Verapamilo
Diazóxido
Dicloxacilina
Flurbiprofeno
Furosem ida
Digitoxina Glibenclamida
-"'
C"
e
.,
-..,
e
(1)

e
N
o
::,
"'
Fenitoína
Heparina
lmiprarnina
lbuprofeno
Ketoprofeno
Naproxeno
•o
C"
u
."'e-.. 1ndometacina Warfar ina
~
(1)

Lorazepam
(1)
u
e
200 25 'f
o Nifedipino
o
u s Nortr iptilina
/.
~

Oxazepam
• Prazosina
Propranolol
o o Sulfisoxazol
o 200 400 600 800 Tolbutamida
Concentración total
de fenilbutazona (µmol/1)

la pared cap ilar condiciona tan1bién Ja resistencia al paso.


Figura 1- 22. Fijación de la fenilbutazona a la albúmina plasmática.
Esta resistencia es 1nínima en los sinusoides hepáticos , es in-
Cuando los lugares de unión están próximos a la saturación, el fár- cermecüa en los capilares del territorio muscular, y es máxima
maco libre aumenta de forma imprevista. (Tomado de Brodie BB y en los capilares de l sistema 11ervioso central. En realidad, el
Hogben CA,1957.) acceso de los fármacos al sistema nerv ioso cent ral, al ojo, a la
circulación fecal y a las secreciones exocrinas (lágrimas, saliva,
r, La unión de los fármacos a las proteínas plasmáticas es , además , b ilis, leche, líqu ido prostát ico, etc.) p resenta carac teríst icas
H poco espec ífica. Las sus tanc ias endógenas (ácido úrico, bilirrubina, pecul iares, pues la filtrac ión a través de hend iduras intercel u-
ácidos grasos libres) y los fármacos con caracte rísticas fisicoquími- lares en estas áreas está muy limitada .
cas semejantes son a veces capaces de competir por los puntos de
fijación. Esta interacc ión supone una elevación de las concent racio-
O El flujo sanguíneo regiona l condicio11a también el acceso
de los fármacos a los distintos órganos. En ocasiones, la espe-
nes plasmá ticas activas del fármaco desplazado , que puede conlle-
var toxicidad. Resulta espec ialmen te peligroso adm inistrar un fár- cial afinidad de algtmos fármacos po r ciertos tejidos determi-
maco desplazante en dosis altas mediante inyección intravenosa na la presencia de concentrac iones elevadas en áreas poco vas-
rápida. ◄◄ cu larizadas. El patró n normal de distr ibució n de los fárn1acos
se altera ta1n bié n en circu nstancias patológicas . En presencia
de inflamación hay vasodilacación y aumento de la permeabi-
Acceso de los fármacos a los tejidos
lidad capilar. Puede existir por eso una concentración del fár-
QEl paso de los fármacos a los distintos tejidos es rnuy variable . maco más elevada en el tejido inflamado que en el sano.
Los fármacos pasan desde la sangre al líquido inte rst icial a
través de los cap ilares por dif usión pasiva , si son liposo lub les, Depósitos tisulares y redistribución de fármacos
o po r filtrac ión, sí son h idroso lub les, pero habitualr n ente sólo
Q difu nde la fracc ión plasn1át ica libre . Las me1nb ranas endote- Los fárn1acos se acu 1nulan rn uc has veces en las células en
liales son en principio muy permeables, pero la n1orfología de concentracio11es muy superiores a las del plasrna o el líquido

Q UNIÓN DE LOSFÁRMACOSA LAS PROTEÍNASDEL PLASMA Tabla 1-6. Factores que alteran la albúmina plasmática
D ISMINUYEN A UMENTAN
• Es muy frecuen te que los fármacos interaccionen con las pro-
teínas del plasma, principalmente con la albúmina. Esto condi- Abscesos hepáticos Lepra Ejercicio
ciona sus efectos farmaco lógicos, pues sólo la fracc ión libre Cirros is hepática Malnutr ición grave Esquizofrenia
difunde a los tejidos diana y a los órganos de metabolismo y Cirug ía Mieloma múltiple Hipotiroidismo
excreción. Edad (neonato o Neoplas ias Neuros is
• La unión de los fármacos a las proteínas plasmá ticas es poco anciano] malignas Paranoia
específica. Las sus tanc ias endógenas (ácido úrico, bilirrubina) Embarazo Neumonía Psicosis
y los fármacos con caracter íst icas fisicoquímicas semejantes Enfermedad bacteriana Tumores benignos
son a veces capaces de competir por los puntos de fijación. Este gastrointestinal Pancreat itis aguda
tipo de interacción farmacocinética es frecuente y puede oca- Fibrosis quística Quemaduras
sionar toxicidad por aumento de los niveles plasmáticos del Histoplasmos is Síndrome nefrótico
compuesto desp lazado. Insu ficiencia rena l Trauma tismos

booksmedicos.org
28 SECCIÓN I Principios generales

int ersticial. Los principales depósitos de los fárm acos son Luz del vasosanguíneo
realmen te los tejidos. Es además habitual que se acumulen Pericito
Astrocito perivascular --.....,...._- ..
en órganos distintos del órgano diana, que únicainente sir-
Q
ven de reservorios . La grasa neutra puede actuar como reser-
vorio de n1uchos fármacos lipó ftlos (el anestés ico tiopental,
el insect icida DDT, etc.), qu e regresan luego lentamente a la
circu lación, sufriendo un proceso co11ocido como redistri-
Membranabasal
bución. En ese caso, las conce n trac ion es plasmáticas se 1nan-
tienen más tiempo de lo previsto por la biotransforn1ación y
la excreción .
Algunos fármacos se depositan en ot1os tejidos distintos
del tejido graso: am iodarona en hígado y pulmón, tetracicli -
nas en hu eso y dientes, griseofu lvina en la piel, etc. El princi-
pal reservorio transce lular es el aparato gastrointestinal. Allí Célulaendotelial Uniónestrecha
se acumu lan algunos fármacos que se absorben len ta1nen te .
Figura 1- 24. Base morfológica de la barrera hema toencefálica.

Barreras
nula occludens,que cierran hermética.mente el espacio inter-
Desde el punto de vista farmacocinécico, las barreras son dis- celul ar. Otros l1echos justifican tan1bién la dificultad para el
positivos limitances de los compartimentos (v. «Cinética de paso. Existe una membrana basal que for1na un revestim ien-
distribución>>, más adelante) . to contig uo alrededor del endot elio . Ha y, asimismo, una
capa discontinua de p ericito s, células en forma de araña, cu-
Barrera hematoencefálica yas prolongaciones citop las1náticas siguen un curso circun -
ferencial alrededor de l cap ilar. Más au n, en otros tejidos los
Los fármacos tienen dos vías de acceso al sistema nervioso capilares están en íntimo contacto con las células, pero en el
centra l, pero la mayoría no acceden a él. Pueden llegar al lí- sistema nervioso central las células gliales (astrocitos) revis-
quido intersticial cerebral por circulación capilar, y pueden ten los cap ilares e impiden aun 1nás el paso. Las terminacio-
acceder también al sistema nervioso cent ral por difusión al nes aplanadas de las prolongaciones de la glía perivascular se
Q
líquid o cefalo rraquíd eo (flg. 1-23) . E n el priiner caso, las yuxtaponen realm ente como las piezas de un mosaico, para
moléculas deben at ravesar la pared de los cap ilares cereb ra- formar la envo ltura glial perivascular, que cubre el 85 % de
les. Esta pared constituye propi ain ent e la baiTera hen1atoen- Q la superficie capilar (fig. 1-24) . Los fármacos accederán ta1n-
cefálica. Las células endotelia les de estos capi lares difieren de bién al siste1na nervioso centra l incorporándose al líqui do
sus equivalentes en la mayoría de los tejidos por la ausencia cefalorraquí deo en su proceso de formación. La dificultad
de poros intrace lul ares y vesícu las pinocitóticas. Estas célu las para el paso no radica en ese caso en la morfología de los
están además íntimamente adosadas y existen bandas , o zo- cap ilares de los plexos coroid eos . Las sustancias que salen de
estos capilares deben, no obstante, atravesar una sucesión de
Q 1nembr anas ant es de alcanzar el cerebro. Entr e ellas, el epit e-
lio de los plexos coroideos, const it uido por una capa de célu-
las con borde en cepi llo, que están acopladas con uniones
muy estrechas . Estas estructuras cons ti tuyen la barrera hema-

,'
,,. tocefalorraquídea (flg. 1-25) , que se engloba en el concepto
de barrera hematoencefálica. Esta barrera confie re cierta im -
permeabilidad al sistema nervioso central y representa un
:t 2~
LCR
t• factor de protección frente a los efectos no civos de las susta n-
...•. ,.
• •- ....
3
-- 6 5 cias que ingresan en el organisn10.
Gira
+,
11
t n ►► Algunos núcleos cerebrales carecen de barrera hematoence fá-
Neurona t! lica, pues sus cap ilares presentan una estructura parecida a la de
los capilares musculares, entre ellos, la em inenc ia media , el área
postrema en el suelo del IVventr ículo [donde está la zona de los
quimiorrecepto res), el órgano subfornical, la epífisis o glándula pi-
l Seno venoso
r, neal y el órgano subcomisural. Diversas desviaciones del estado
~ fisiológico pueden además alterar la estructura capila r cerebra l,
aumentando su permeabilidad y ocasiona ndo lo que se conoce
Figura 1-23. Vías de acceso de los fármacos al sistema nervioso como rotura de la barrera hematoencefá lica. La rotura de es ta ba-
central. Las flechas continuas indican la dirección del líquido cefalo- rrera puede resu ltar provechosa en condiciones patológicas. Así, la
rraquídeo [LCR). Las flechas discontinuas indican los sitios donde pen icilina, un ácido orgánico muy ionizado, puede acceder mejor al
existe difusión de agua y solutos : 1: de cap ilar a espacio intersticial; sistema nervioso cent ral en casos de men ingitis y alcanzar all í con-
2: a través del epitelio de los plexos coroideos; 3: a través de la mem-
centrac iones terapéut icas. Sin embargo, a medida que se produce
brana epend imiaria entre el espacio ventr icular y el espac io intersti -
cial; 4: a través de la piamadre entre el espac io interst icial y el espa - la recupe ración y se restau ra la anatomía normal, deja de acceder
cio su baracnoideo; 5: a través de la membrana neurona l, y 6: a través al sistema nervioso central, con el consiguien te riesgo de una cura -
de la membrana de las células gliales . ción incomple ta. ◄◄

booksmedicos.org
CAPÍTULO 1 Absorción y distribución de los fármacos 29

A Barrerahematoencefálica momento del parto . Su administ ración , sobre todo durante


Sangre -r-+ Células del SNC
el primer trimestre de gestación, puede originar efectos cera-
Glía ~ cógenos de tipo n1orfológico. Es decir, los fárn1acos pueden
afectar negativamente la organogénesis, según su secuencia y
Endotelio del SNC Membranabasal el momento en que el fármaco actúa. Si se adm inistra n en
(sin poros y con
células juntas) etapas más avanzadas de la gestac ión , producirán sobre todo
alteraciones funciona les. E11ocasiones , los fár1nacos adnli -
nistrados a la madre pueden ejercer acciones terapéuticas en
B Barrera hematocefalorraquídea ~ el feto . Los fármacos administrados a la madre en el mon1en-
Sangre -++Líquido cefalorraquídeo to del parto suelen producir en el feto efectos n1ás inmedia -
Epitelio que reviste tos , por lo común de carácter transitorio .
los plexoscoroideos La placenta hu1nana es de tipo he1nocorial (fig. 1-26) . La
(con células muy juntas) 1nayor ía de los fánnacos la atraviesan por difusión si1nple.

Endoteliode los plexos


coroideos
.........
_. Los fármacos con peso molecular menor de 600 pasan fácil-
mente, pero los que tienen peso 1no lecu lar ma yor de 1.000
difunden mal. Así, los hidratos de carbono difunden rápida -
(con poros y separaciones
intercelulares) 1nente, pero la heparina pasa mal. El grado de ionización _
también influye. La lipofi lia favorece el paso. Las bases con
Figura 1-25. Estructura de las bar reras hematoencefálica [Al y he-
pi<,.elevado y los ácidos con pK , bajo son compuestos que se
matoce fal orraquídea (B). SNC: sistema nervioso cent ral.
ionizan mucho y la acraviesa11mal. De hecho, las bases cua -
ternarias succinilcolina y rubocu rarina , que tienen un pi<,.
Barreraplacentaria aleo, se utilizan en cesáreas . La sangre feta l tiene un pH lige -
ramente inferior que la materna (O,10-0, 15 unidades de
La placenta es una barrera celular 1nuy compleja , que der iva pH) . Esto hace que principalmente se acumulen en el feto
embriológicame n te de tejidos fetales y 1naternos. Esta barre- los fármacos de carácter básico. Las características morfoló-
ra, además de separar la sangre materna de la fetal, controla gicas de la placenta varían, por otra parte, según progresa la
también la tra11sferencia de sustancias, impidiendo el paso gestación. La superficie de intercambio va aumentando, y las
Q
libre e indi scrimin ado . Sin embargo, la mayoría de los fár- capas de tejido interpuestas ent re los cap ilares fetales y la
macos administrados a la madre son capaces de atravesar la sang re materna van disminuyendo de grosor .
placenta y acceden a la circulac ión fetal. Se alcanza un equi-
►► El flujo sanguíneo puede cond icionar también el paso de los fár-
libri o n1uy rápido ent re ambas circulaciones, y la co ncent ra-
macos a través de la placenta. Una hipotens ión acusada en la madre
ción de los fármacos y sus 1necabolitos en la circu lación fetal o la disminución del flujo umbilical pueden disminu ir la veloc idad de
es comparable a su concentración en la sangre materna. difusión tra nsp lacentaria. La un ión de los fármacos a las pro teínas
Q Los fármacos pueden afectar al feto cuando se utilizan a plasmát icas condic iona también el paso, excep to si el fármaco es
lo largo de la gestación y también cuando se emp lean en el muy li pofílico . Algunas sustancias nut ritivas, como la glucosa, at ra•

Espaciolleno
Arteria de sangre materna
Vena umbilical
umbilical
Cordón
Embrión umbilical Pared
uterina

Amnios Vellosidad Arteria


Cavidad corióníca uterina
amniótica Vena
uterina

Figura 1-26. Estructura de l a placenta humana, que es de tipo hemocoria l lo disco idal), lo que sign ifica que el tejido fetal penet ra el endometr io
hasta el punto de esta r en con tacto con la sang re materna. Las flec has indican el sent ido de los inte rcamb ios en tr e la sangre materna y la
sang re fetal.

booksmedicos.org
30 SECCIÓN I Principios gene rales

0 ACCESODE LOSFÁRMACOSA LOSTEJIDOS ble, es decir, la de tejidos bien irrigados como corazón , pul-
món, hígado, riñón, glánd ulas endocrinas y sistema nervioso
• Las memb ranas endotelia les son en principio muy permeab les. central, si el fármaco pasa bien la bar rera hematoencefálica . El
pero el paso de los fármacos a los tejidos es muy variable.
compartin1ento periférico superficial está const ituid o por el
• Los fármacos se acumulan muchas veces en las células en agua int racelular poco accesible, es decir, la de tej idos 1nenos
concent raciones muy supe riores a las del plasma o el líquido
interst icial. La grasa neutra puede actuar concretamen te como
irrigados coino piel, grasa, n1úsculo, médula ósea, etc., y los
reservorio de muchos fármacos lipófilos. que regresa n luego depósitos tisulares (proteínas y lípido s) a los que los fármacos
lentamente a la circulación y sufren un proceso conocido corno se unen laxamence. Por último , el compa r rimenco periférico
redistr ibución. En estos casos, las concentraciones plasmáti- profundo está const ituid o por los depósitos tisulares a los que
cas se mant ienen más de lo previsto por la biotransforrnac ión y
la excreción. el fármaco se un e más fuer temente, y de los que se libera, por
lo tanto, con mayor lentitud .
• La mayoría de los fármacos acceden mal al sistema nervioso
cent ral porque las células endoteliales de los capilares cent ra-
les carecen de poros intrace lulares y vesículas pinocitóticas. ►► Se dice que un fármaco se adapta a un modelo monocornparti-
Las células del epitelio de los plexos coroideos están además mental cuando se distribuye rápida y uniformemente por todo el or-
acopladas con uniones muy estrechas y los fármacos tampoco ganismo, comportándose éste como un único compartimen to cen -
pueden incorporarse al líquido cefalorraquídeo en su proceso tral. Se observa entonces un paralelismo ent re las concent raciones
de formación. El acceso de los fármacos al ojo, a la circulación
plasmáticas y los efectos farmacológicos. En el modelo bicomparti-
fetal y a las secreciones exocrinas presenta también caracte -
rísticas peculiares, pues la filtración a través de hendiduras rnental, el fármaco difunde con rap idez al compar timento central,
intercelulares en estas áreas está muy limitada. pero el equilibrio con el cornpartimento per iférico (resto del organis -
mo) se alcanza más lentamente. En este modelo, si el efecto es con-
• La mayoría de los fármacos que se admin istran a la madre secue ncia de la acción en el compar timento central, se observa tam -
atraviesan sin ern.bargo la bar rera placenta ria y entran en la
circulación fetal. Pueden entonces afectar la organogénes is o bién un paralelismo entre concent raciones plasmát icas y efectos,
producir alteraciones funcionales en el feto. pero si el efecto se ejerce en el compartimen to periférico, se produce
una disociación entre las altas concentraciones plasmáticas de la
fase inicial de dist ribución rápida, y los escasos efectos observados
vi esa n la placenta por difusión facilitada. Existen además sistemas durante esa fase. Cuando en la fase posdistr ibutiva se alcanza el
de transpo rte activo [p. ej., para aminoácidos esenc iales corno la L- equ ilibrio entre los dos compa rtimentos, vuelve a obse rvarse el pa-
histidina). Los ant icuerpos , que son garnrnaglobulinas, podrían atra- ralelismo entre concentrac iones plasmát icas y efectos . En el modelo
vesa r la placenta por pinocitosis y conferir inmunidad transitoria al tricompartimental se observan tamb ién concentrac iones iniciales
rec ién nacido [p. ej., frente a la difter ia y el tétanosl. ~ altas en el compartimento centr al, seguidas de la fase de equilibrio
con el compart imento per iférico superf icial. Sin embargo, en este
modelo. existe además otra fase de distribución, que es aún más len-
La placenta posee sistemas enzin1ácicos, como 1nonoami-
ta, y el fármaco continúa acumu lándose después en algunos tejidos
no oxidasas y colinesterasas . Es posible que los fármacos se espec íficos, que poseen mayor capacidad de retenc ión y que const i-
mecabolicen allí y den lugar a metabolitos activos responsa- tuyen el compart imento periférico profundo. Si e l efecto farmacoló-
bles de efectos ceratógenos. El hígado fecal y la placenta tie- gico se produce en este compartimento, el efecto máximo tardará
nen e11realidad capacidad mecabolizadora, y los efectos de los más en aparece r, y desaparecerá también más tarde, en relación a lo
fármacos pu eden ser por eso distintos en la madre y en el feto . que indican las concentrac iones plasmát icas.
Cuantos más compart imentos se definan, más nos aproximare-
mos a la distribución real de un fármaco. Sin embargo, los modelos
Otras barreras que consideran la existenc ia de múltiples compartimentos pueden
r, resultar complicados, y la dist ribución de la mayoría de los fármacos
►► En el ojo existe una situación muy semejante a la que acontece en fJse adapta bien al modelo bicornpartimental. Raras veces ocurre que
el cerebro, dado que el epitelio de los procesos ciliares es una barre - la distribuc ión a los tejidos sea tan escasa que sólo se aprec ie tras la
ra que dificulta el paso de los fármacos . administración intravenosa , pero en tal caso podría hablarse de un
Se ha descr ito también una barre ra entre la sangre y el test ículo. modelo rnonocornpartirnental, que es el más s imple. ◄◄
La impermeabil idad en este caso se debe a la unión entre las células
de Sertoli. ◄◄
Volumen aparente de distribución

Cinética de distribución El vo lu1nen aparente de distribución es un parámetro nu1né-


rico representativo de la distribución de los fármacos, que se
Compartimentos
obt iene a partir de daros analíticos experimentales. Puede
Los fármacos en el organismo están en un a situación dinámi- definirse como el volum en hipot ét ico de líquido en el que
ca permanente. Van alcanzando un equilibr io tisular y, al mis- debería disolverse la cantidad total de fármaco que llega al
mo tie1npo, se va111netabolizando y excretando . Sin embargo, organis1no, para co11seguir una concentració n igua l a la del
el proceso de distribución puede considerarse estática 1nente. ~ plasma sanguín eo. Este volun1en no es una ent idad real. Es
~ Desde el punto de vista cinético, el térn1ino compartimentose el vo lum en ficticio en el que teóricamente se repartirá el fár-
define como un conjunto de estru cturas o territorios a los que maco de forn1a homogé nea con el plasn1a, es decir, con la
un fárn1aco accede de 1nodo si111 ilar, es decir, en los que se conce ntr ación detectada analíticamente en el plasma eras su
conside ra que el fárn1aco se distribuye uni formen1ente. En la admin istración . Para obtener este valor, supon e1nos que
práctica clínica, el número de compartimentos del organismo existe una distribución uniforn1e en los tres comparc in1en tos
puede reducirse a tres: cent ral, periférico superficial y perifé- acuosos (sangre, espacio int erst icial y espacio intr acelu lar), y
rico profundo. El comparti1nento centra l está const ituido por que el organismo se comporta co mo un recipiente con el lí-
el agua plasmática intersticial e intracelular fácilm ente accesi- quido toral de estos compa rt im entos, en el que se disuelve el

booksmedicos.org
CAPÍTULO 1 Absorción y distr ibución de los fármacos 31

Vol umen
0 CINÉTICADE DISTRIBUCIÓN de plasma
Agua corporal
• Se define el término compartimento corno un conjunto de es- total Extracel u lar IJ l
= 60 -65 % 31
tructuras o terr itorios a los que un fármaco accede de modo
del peso =5%
similar.
• La distribución de la mayoría de los fármacos se adapta bien al Plasma
Volumen
---- 15-17 1 Volumen
modelo bicompartimental, que considera la existenc ia de un
int ersti cial i nterstic ial
compart imento central y otro perifér ico.
• El volumen aparente de distribución es el volumen en el que Volumen
Intra celular
[1 1
teóricamente se reparte el fármaco de forma homogénea con intrac elular -....---":'11 12-14 1
el plasma, cuando se administra. Este parámetro perm ite esti- = 20 -25 %
mar el acceso de los fármacos a los tejidos y calcular la dosis
necesaria para conseguir con rapidez niveles terapéuticos. 421
+ Transcelular (= 2 %):
LCR, intraoc ular,
_._ __
25-27 1
peritonea l, sinovial
"' 35 -40 %
fármaco. En realidad, si el orga11ismo estuviese organizado Figura 1•27. Distr ibución del agua en los compartimentos líquidos
como un compartimento único, en el que el fártnaco estu- corporales. LCR:líquido cefalorraquídeo
viese uniforn1en1ente distribuido, el volun1en de agua corpo-
ral en el que el fármaco estaría disuelto sería ese volwnen de
distribució11. Por eso, en un modelo 1nonoco1npartimental, Q El volumen aparente de distribución es un parámetro ci-
es posible establecer el valor del volumen de distribución nético , característico de cada fármaco , que no tiene signifi-
(V 0 ) rnediance la sigLúente relación: cado fisiológico directo , pero que permite saber cómo se
distribuye ese fármaco. Permite, además, calcular la dosis
Vo = Cantidad coralde fármacoque llega al organis1no que debe adn1iniscrarse inicialn1ente para alcanzar con rapi-
Concencraciónplasn1ácica de fármaco(Cr) dez niveles terapéut icos en situaciones de urgencia.
►► Existen fármacos que están confinados al compartimento plas -
En la fórmula anterior, puede co11siderarse el numerador
mát ico. Algunos son capaces de pasar el endotelio capilar, pero no
como producto de la dosis administrada (D) por la fracción atraviesan las membranas celulares. Otros son capaces de atravesar
de absorción (f). Se obtiene entonces la expresión siguiente: todas las membranas celulares y se dist ribuyen también en el líquido
intracelular, pero no se unen a ningún constituyente celular ni man i-
Vo = D f fiestan prefe rencia por depositarse en células o tejidos espec iales.
Cr Estas diferencias quedan reflejadas en valores de V0 cada vez mayo-
donde Cr corresponde a la concentración plasmática. Por res. Finalmente, los fármacos que se fijan en algún lugar del orga -
nismo, fuera del compartimento plasmát ico, o los que se distribuyen
consiguiente, el volumen aparente de distribución es una por la grasa corporal, pueden tener valores de V0 mayores que el
constante de proporcionalidad que relaciona la cantidad to- valor abso luto de agua corpora l total. Los fármacos que se unen a los
tal de fármaco en el organismo (excluyendo el cubo gastroin - tejidos y que tienen un valor de V0 muy alto no se eliminan del orga-
testina l y la vejiga) con la concentración plasmática . nismo por diálisis.
El valor de V0 para los fármacos hidrosolubles aumenta en presen -
» El V0 se expresará en principio en unidades de volumen (litros). El cia de edemas , asc itis y derrame pleural, pues en estos casos la pro-
volumen tota l de líquidos de l organ ismo es aproximadamente de 42 l porción de agua en el organismo es mayor. Por el contrario , la desh i-
para un individuo adulto de 65-70 kg. El volumen real en el que se dratación y la obes idad disminuyen el valor de V0 . En la enfermedad
distribuyen los fármacos depende de su acceso al líquido plas mático cardiovascular y en situaciones de shock disminuye el flujo sangu í-
(unos 3 ll, al líquido intersticial (unos 12 1) y al líquido intracelular neo y se reduce el acceso de los fármacos a los tej idos, por lo que el
(unos 27 11.pero este volumen está condicionado por el peso de l indi- valor de V0 también dism inuye. En el embarazo aumenta mucho el
viduo. Por otra parte. es más correcto dos ificar por unidad de peso volumen sanguíneo. El máximo incremento se alcanza entre las 30 y
que hacerlo como dos is total. V0 se expresará entonces en litros por 34 semanas de gestac ión (aproximadamente un 50 %1.Para lela-
kilogramo . Sin embargo, la proporción de agua en cada unidad de mente, también aumentan el gasto cardíaco y el agua corporal total.
peso puede también variar len el recién nacido es el 85 % y en el adu l- Se produce en realida d un efecto de dilución, que es más pronuncia-
to aproximadamente el 65 %1.Por eso, en algunos casos se prefiere do para los fármacos relat ivamente polares, con un V0 pequeño. Por
dosificar por unidad de superficie corporal. Entonces V0 se expresaría lo tanto. en el embarazo aumenta el valor de V0 para estos fármacos
corno un volumen por unidad de superfic ie corporal (fig. 1- 27) . ◄◄ y dism inuye su concentrac ión plasmát ica. ◄◄

Bibliografía Lastra Sánchez G. ~1edicación y lactancia. Rev Farn1acol Clin Rxp


1992; N° esp.: 67-7 1.
Abbott NJ, Ron1ero IA. Transporting therapeutics across the blood- Levine RR, Pelikan E W Mechanisn1s of drug absorrion and excre-
brain barrier. Mol MedToday 1996; 2: 106-13. tion. Ann R.evPharmaco l 1964; 4: 69-84.
Audus KL, Chikha le PJ, N1iller DW y cols. Brain uptake of drugs: Lucena MI. Farn1acocinética de la unidad n1arerno-placentaria-fetal.
che1nicaland biological facrors. Adv Drug Res 1992; 23: l -64. Rev Farmacol Clin Exp 1992; N° esp.: 73-80 .
Benet LZ. Effect of roure of adn1inistration and distriburion on drug Marrínez Valverde A. Fánnacos y en1barazo. Rev farmacol Clin Exp
acrion. J Pharmacokinet Biopharm 1978; 6: 559-85. 1992; N° esp.: 37-40.
Brodie BB, Hogben CA. Sorne physico-chemical Í.'lctors in drug ac- Schanker LS. Passaje of drugs accross body membranes. Pharmacol
rion. J Pharm Pharmacol 1957; 9: 345-80. Rev 1962; 14: 501-30.
Fabre González E. Epidem iología del uso de fánnacos du rante el em- Schanker LS. Drug absortion from rhe lung. Biochem Pharn1acol
barazo. Rev Farmacol Clin Exp 1992; N° esp.: 41-51. 1978; 27: 381-92.

booksmedicos.org
32 SECCIÓN I Principios generales

Schanker LS, Shore PA, BroclieBB, Hogben CA. Absorption of drugs Sjoholin l. The specifiry of drug binding sites of human serum albu-
from che stomach. l. The rae. J Pharmacol Exp "fher 1957; 120: min. Acta Pharm Suecica 1980; 17: 76-7.
528-39. Weiner I M. Mechanis1nsof drug absortion and excretion. Annu Rev
Singer SJ, Nicolson GL. The fluid-mosaic model of the structure of Pharn1acol 1967; 7: 39-56.
membranes. Science 1972; 175: 720-31. Zapater Hernández P. En1barazo y medicamentos. Farmacoterapia
Sji:iholmI, Ek1nanB, Kober A, Ljungstedt-PahlmanI, SeivingB, Sji:i- XVI (2) 1999;88-91.
din T. Binding of drugs to hun1an seru1n albumin: XI. The speci- Zhang L, Rrert CM, Giaco1ni KM. Role of organic rransporcers in
ficity of three bincling sites as studied with albun1in imn1obilized in drug absortion and elimination. Annu Rev Pharn1acol Toxico!
1nicroparticles.Mol Pharmacol 1979; 16: 767-77. 1998; 38: 431-60.

booksmedicos.org
Metabolismo y excreción
de los fármacos

A. Aleixandre de Artiñano y M. Puerro Vicente

• Eliminación: concepto - Excreción renal


• Metabolismo: concepto - Excreción por otras vías
- Biotransformación microsomal - Eliminación por diálisis
- Biotransformación no m icrosomal • Cinética de el in1inación
- Reacciones n,etabólicas - Constante de eli mi nación y sen, ivida
- Factores que modifican el metabo lisn10 - Aclaramiento: concepto y uti l idad
de los fármacos • Cinética lineal y no lineal
• Excreción

,
t ELIMINACION : CONCEPTO r, Los procesos de biotransformac ión se llevan a cabo fundamen-
B talmente en el hígado, en concreto en el sistema microsoma l hepát i-
co (v. «Biotransformación microsoma l». más adelante). Pueden pro-
gSe denomina eliminación el proceso por el que una sustancia ducirse tamb ién en otros tejidos. corno intestino delgado, riñón,
pasa desde el medio interno al exterior. La eliminación de los sangre, pulmón, glándu las suprar rena les, placenta, etc. Los fárma-
fármacos se lleva a cabo, a su vez, por procesos de metabolis- cos pueden metabol izarse tamb ién en la luz intest inal por acción
mo o biotransformación y excreción.
Tabla 2-1. Ejemplos de fármacos con metabolitos activos
FÁRMA
CO METABOLITO
t METABOLISMO: CONCEPTO
Ácido acetilsalicí lico Ácido salicílico
La palabra metabolismo proviene del griego metabollein , Amiodarona Desetilamiodarona
g que sig11ificatransformar; se denomina metabolismo o bio- Amitriptilina
Carbamazepina
Nortriptilina
10,11-Epoxicarbamazep ina
rransformación a los cambios bioquíinicos que las sustancias Cefotaxima Desacetilcefotaxima
extrañas sufren en el organismo para elimina rse mejor. En Clordiazepóxido Desmeti lclordiazepóxido
realidad, los fármacos y sustancias hidrosolubles pueden eli- Clorpromazina 7- Hidroxiclorp romazina
n,inarse sin sufrir transfon n aciones, pero las sustancias n1ás Codeína Morfina
liposolubles necesitan transforn1arse en co1npuestos n1ás po- Diazepam Desmetildiazepam
Diltiazem Desacetildiltiazem
lares, que son los merabolicos, para poder elimir1arse. De Dinitrato de isosorbida 5- Mononitrato de isoso rbida
otro modo, estas sustancias, aunque se filtren por el riñón, Enalapril Enalaprilat
podrían reabsorberse por difusión a través de las células tu - Encainida 0-Desmet ile nea inida
bulo rrenales. Fluoxetina Norfluoxetina
lmipramina Desimipramina
Lidocaína Desetillidocaína
r, ►► La biotransfo rmación produce usua lmente inactivación del com- Morfina Morfina-6-glucurónido
H puesto original. pero hay fármacos que se convierten en rnetabolitos Pentoxifilina 5-Hidroxipentoxifilina
igual de activos. o más activos, que los productos de los que derivan Petidina Norpetidina
(tabla 2-11. Estos rnetabolitos, que ejercen efectos similares o dife- Prazepam Desmetildiazepam
rentes de los de la molécula madre, prolongan los efectos del com- Prednisona Prednisolona
puesto original y pueden se r responsables de efectos tóxicos. Un Prirnidona Fenobarbital
profárrnaco es un compuesto inactivo que resulta útil en clínica por- Procainamida N-Acetilprocainam ida
que genera un metabolito act ivo cuando se administra. Los metabo - Propranolol 4- Hidroxipropranolol
litos activos se metabo lizan a productos inactivos o se excretan como Quinidina 3-Hidroxiquinidina
tales. Algunos , por su mayor act ividad, o por su menor toxicidad, han Verapamilo Norverapam ilo
sustituido al compuesto original en la práctica clínica. Zidovudina Zidovudina-t rifosfato

33
booksmedicos.org
34 SECCIÓN I Prin cipios generales

bacter iana. Los que se absorben en el intest ino pueden estar así forman . Las enzimas oxidativas allí presentes utilizan una
sometidos al denominado primer paso, que represen ta la acción molécula de 0 2 para cada molécula de fármaco . Sólo em-
combinada de las enzimas gastrointestinales y hepáticas. ◄◄ plean un átomo de 0 2 para la oxidación del sustrato. El otro
se reduc e para formar H 2 0 , merced a la presencia de un
Q En general, el proceso de biotransformación se lleva a donante exter no de electro nes. Escas enzimas se denomi -
cabo de forma secuencial en dos fases o etapas. En la fase I se nan por ello oxidasas de función mixta, o monooxig enasas.
añaden sustituye11res a la 1nolécula, o se liberan en ella gru- ~ La oxidasa terminal es una hemoproteína (o grupo de herno-
pos fu11cionales, que aumentan su ionización e hidrosolubi- proteínas) especial, denorninada cirocrorno P-450, que fija
lidad. Las reacciones de esta fase son reacciones no sintética s la capacidad de biotransfor1nación del sistema . La lipofilia
que pueden producir activación, cambio de actividad o ina c- favorece también la unión de los fármacos al citocromo
tivación del con1puesto. Al producto resultante se acoplan P-450. El pro ceso oxidatívo se lleva a cabo mediante un
en la fase II compuestos endóge nos poco liposolubl es, como cornplejo ciclo catalítico que se representa en la figura 2-1 .
ácido glucurónico, ácido acético o ácido sulfúr ico, que au-
mentan el ta1naño de la molécu la. Con ello, en general, se ►► El citocromo P-450 se localiza en el retículo endoplásmico de to-
inacti va el fármaco y también se incrementa su l1idrosolubi - das las células del organismo, pero sus concentraciones mayores se
encuent ran en el hígado y la pared intest inal. Es también importante
lidad, lo que facilita su excreción por la orina o la bilis. Así
su presencia en el riñón y en las mitocond rías de la corteza sup ra-
pues, en la fase II sólo acontecen reacciones de síntesis o rrena l. Este sistema participa en el metabol ismo de numerosas sus-
conjugación (tabla 2-2) . tancias endógenas. como esteroides, eicosanoides , ácidos grasos ,
hidroperóxidos lipídicos. ret inoides. acetona. etc. Muchas sustanc ias
» Aunque lo más usual es que los fármacos pasen por las fases I y naturales, como los alcaloides, y muchos productos químicos, entre
11secuenc ialmen te, también es posible que atraviesen sólo la fase 1 los que se encuentran los fármacos, son también sustratos poten-
o que sufran sólo modificaciones propias de la fase 11.También pue-
den trans formarse primero por enzimas que actúan usualmen te en
la fase 11, y luego por las que habitualmente actúan en la fase l. Por
otra parte. algunos compuestos se eliminan sin metabolizar. ◄◄ Fármaco
Fármaco
1 oxidado
Biotransformación microsomal P-450 3+ F-P-450 3+ +
Flavoproteína~ NADP
QEl sistema enzimático más utilizado en el rnetabolismo de los reducida
e- Flavoproterna
fármacos está constituido por enzimas oxidativas del retí cu- oxidada. NADPH
lo endoplásmico liso hepático. La liposolubilidad es un re-
queri1niento i1nportanr e, aunque no el único, para que un O-F-P-450 3 + F-P-450 2+
fármaco sea mecabolizado por los microsomas hepáticos,
pues la molécula debe acceder a las membranas que lo con-
02
Tabla 2-2 . Pri ncipales reacciones m etabólicas de fase 1 1
F- P-4 50 2+
y de fase 11
Reaccionesde fase 1
Oxidación
Hidroxilaciónalifática y aromát ica Figura 2- 1. Ciclo cata lítico de oxidación por el citocromo P-450. Este
Desalquilación ciclo comienza cuando el fármaco [sustra to) en forma reducida se
Desaminación oxidativa une al citocromo P-450 oxidado que contiene (Fe3'l. Se forma enton-
N-Oxidacióny N-hidroxilación ces un complejo citocromo P-450 [Fe3•]-sustrato reducido. Además
Sulfoxidación del oxígeno molecular. el proceso requiere un flujo de electrones que
Desulfuración deben ser transportados hasta el citocromo P-450. El principal dador
Epoxidación de electrones es el nicotinamida-adenindinucleótido -fosfato reduci-
Deshalogenación do (NADPH).y el flujo de electrones es canal izado por otra flavopro-
Oxidación no microsomal de alcoholes y aldehídos teína, la NADPH-citocromo P-450-reductasa. que transfiere un elec-
trón al complejo citocromo P-450 (Fe3 •)-sustrato reducido. El
Desaminación oxidativa extramic rosomal
citocromo P-450 es así reducido a citocromo P-450 (Fe2•), y el com-
Oxidación no microsomal de purinas plejo citocromo P-450 [Fe2')-sus trato reducido se combina con 0 2
Reducción
para forma r un complejo terciario oxicitocromo P-450 (Fe2•)-sustrato
Nitrorreducc ión y azorreducción reducido. Este complejo acepta un segundo electrón de la NADPH-
Deshalogenación reductora citocromo P-450-reductasa (o del citocromo b5] y un protón para pro-
Hidrólisis ducir un complejo peróxido. La adición de un seg undo protón divide
Hidrólisis de ésteres y am idas el complejo produciendo H20 y dando lugar a la formación sucesiva
Hidrólisis de glucósidos de otros complejos. Es decir, después de la reducción inicial por la
Hidrólisis de péptidos reductasa , se adqu ieren del sistema dador un segundo elect rón y dos
Reaccionesde fase 11 iones hidrógeno. En rea lidad. en todo este proceso lo que sucede es
Glucuronoconjugac ión que una vez que el citocromo P-450 se oxida, es capaz de transfe rir
Sulfoconjugación un átomo de 0 2 al sustrato para oxidarlo, y el otro reacciona con dos
protones para la formac ión de H20. Finalmente, se libera el sustrato
Metilación oxidado. y el citocromo P-450 se regenera en forma férrica. Los pro-
Acilación ductos resu ltantes son, por cons iguiente, el metabolito oxidado y
Conjugación con aminoácidos (glicina, glutatión. ornitinal agua, con regenerac ión del citocromo P-450 oxidado. En ausencia de
lncorparación de ribósidos sust rato. el NADPHreduce constantemente el citocromo P-450, que
Glucosidación es a su vez reoxidado.

booksmedicos.org
CAPÍTU LO 2 Metabolismo y exc rec ión de los fármacos 35

ciales de las enzimas del citocromo P-450. Estas enzimas desem pe- manos. A esta variabilidad fenotípica pueden contr ibuir factores fi-
ñan. por ello, un importa nte pape l detoxificador. s iopatológicos, medioambientales, hábitos alimenta rios y soc iales y
r, Actualmente se sabe que el sistema del citocromo P-450 com- los propios fármacos. Esto puede tener gran impor tancia en tera-
tl prende una gran fam ilia [superfami lia) de enzimas relacionadas. Los péut ica. Las diferencias individuales, así como la suscep tibilidad de
citocromos P-450 que prese ntan una analogía en el 40 % de sus se - inducción, están, además . genéticamen te determ inadas . Se sabe
cuencias forman una familia; los que presentan una analogía supe- que existe un número de genes CYPpolimórficos, con una frecuencia
11rior al 55 % forman una subfam ilia. En el se r humano exis ten 16 fa- y una distr ibución entre razas y sub tipos humanos característ icas .
ti milias y 29 sub fam ilias, con un total de unos 50 genes identificados, Se trata de genes que existen bajo distin tas variantes genéticas en la
que se nombran con el prefijo CYP, segu ido del núme ro que des igna población humana, que pueden tene r una muy diferente actividad
la familia, una letra que indica la isoforma o sub fam ilia, y un número enzimát ica y que se heredan de forma mendeliana. Por lo general,
que marca la forma individual del gen productor. Alrededor de 10 ge- las variantes polimórficas son menos eficaces en cuanto al meta bo-
nes CYP, que codifican sendas enzimas P-450, son relevantes en el lismo de fármacos que la forma original (v. «Factores genét icos y
metabolismo de los fármacos, y las tres familias principales implica- étn icos», en «Factores que modifican el metabolismo de los fárma-
das en el metabol ismo hepático son: CYP1. CYP2 y CYP3. Concreta- cos», más ade lante l. Se ha descr ito polimorfismo para varios genes
mente , CYP1A2. CYP2A6 , CYP286. CYP2C9, CYP2C19. CYP2D6, CY- de la subfamilia CYP3A, y se conocen además numerosos fármacos
P2E1 y CYP3A4 son responsables del me tabolismo de la mayoría de inductores e inhibidores de los citocromos de esta sub fam ilia. Sin
r, los fármacos en uso clínico y, ent re ellas. las formas CYP206 y embargo, genes como el CYP3A4, del que no se conocen polimorfis-
ti CYP3A4son las más usadas [tig . 2-2 y tabla 2- 3). El 50 % del meta - mos en la región codifican te, presentan una considera ble variabili-
bolismo oxidativo de los fármacos se lleva a cabo con la participación dad en la actividad enzimática, resu ltado de diferencias en la expre-
de la subfam ilia CYP3A.Este grupo enzimático representa el 60 % sión de un gen normal. Existe tamb ién polimorfismo en la regu lación
del total de citocromo P-450, el 30 % de todos los citocromos del hí- de los citocromos CYP1A2y CYP2E1. El citocromo CYP1A2 se induce
gado y el 70 % de los citocromos presentes en los enterocitos . La además rápidamen te en fumadores y es res ponsa ble de la activación
forma hepát ica predominante de esta subfamilia es el CYP3A4,pero metabólica de numerosas sustancias mutágenas y carcinógenas. El
el CYP3A5también es representat ivo en el hígado. El CYP3A7es la CYP2E1 se expresa de modo const itutivo en el hígado humano. pero
forma fetal más importante, pero este citocromo se expresa rara - es inducido por varias sustancias, entre ellas el alcohol, y puede ac-
mente en adultos. tivar también metabó licamente toxinas y sus tanc ias carcinógenas.
La velocidad de biotransformac ión de los fármacos por el sistema Tam bién se sabe que el déficit del citocromo CYP20 6 puede tene r
de oxidasas de función mixta está determ inada por la concentración consecuenc ias importantes en los consumi dores de éxtas is. Se han
total de citocromo P-450, por las proporciones de las diversas for- producido casos de muertes con dosis bajas en los consum idores
mas de citocromo P-450 y por sus afinidades por el subs trato. Tam- que carecen de este citocromo.
bién influyen la concentra ción de citocromo P-450-reductasa y la r, La biotrans formación de un compuesto va ligada, en gener al, a
velocidad de reducción del complejo fármaco-c itocromo P-450. La ~ una dism inución de su potencial tóxico. pero en ocasiones origina
velocidad de biotransformación puede estar, además , some tida a la especies más reactivas , capaces de interacciona r en la célula con
influencia de sust ratos endógenos y exógenos competidores, y la ac- biomoléculas o inicia r en ella reacc iones suces ivas que genera n ra-
tividad de las enzimas puede ser inducida por muchos fármacos y dicales, todo ello con el resultado de un daño celular [bioactivaciónl.
sustanc ias químicas del ambiente (v. «Factores farmaco lógicos», en Especialmen te en las reacc iones de fase 1, y tamb ién en las de fase
«Factores que modifican el metabolismo de los fármacos», más ade - 11. pueden genera rse nuevos grupos funcionales que confieren, ade -
11lantel. Todos estos factores son responsables de las variaciones, a más , al me tabolito, capac idad para reacc ionar con macromolécu las
ti veces acusadas, entre espec ies, cepas e individuos , en el metabo lis- y formar aductos estab les . Las proteínas en primera instanc ia y, en
mo de los fármacos por el sistema microsoma l. La diferencia en la menor medida, los ácidos nucle icos son las dianas celulares más
velocidad de biotrans formación de un fármaco entre individuos pue - hab ituales de la unión covalente de los fármacos. La localización
de aumen tar más de 6 veces. Una parte muy importante de las dife- subcelu lar de los aductos formados depende tanto del lugar de for-
rencias inter individuales en la capacidad me tabólica de los fármacos mación [enzimas implicadas en la bioactivación y su localización)
es debida a la variabilidad fenotípica, es decir, a diferencias en los como del mecan ismo de gene ración y de la naturaleza y reactividad
niveles de expres ión de genes normales. Las isoformas CYP1A2, intrínseca del inte rmediario react ivo forma do. En el retículo endo-
CYP2C8,CYP2C9, CYP2C19, CYP3A3,CYP3A4y CYP3A5son las que plásm ico, lugar donde se ubica el complejo enzimático del citocromo
muest ran un grado mayor de variabilidad fenotípica en los seres hu- P-450, es donde en primera instanc ia se localizan muchos de los
aductos fármaco -prote ína. Las propias isoformas de este citocromo,

Í Famil ia: homología > 40 % aminoácidos

jcvPlf~[I[]- Número del gen


0 ELIMINACIÓN:
BIOTRANSFORMACIÓN
1

J
Prefijo
Lsu bfamil ia: homología > 55-60 % aminoácidos • La eliminación es el proceso por el que una sustanc ia pasa des -
de el medio interno al exter ior. Se lleva a cabo por procesos de
metabolismo o biotrans formación , que convierten a los fárma -
cos en sustancias más polares, y por procesos de excreción.
CYP2C8/9
16 % • En general. el proceso de biotr ans formac ión se lleva a cabo de

CYP2D6
"'- forma secuenc ial en dos fases o etapas. En la fase I se producen
reacciones no sintéticas que causan activación, cambio de activi-
dad o inactivacióndel compuesto original. En la fase 11se acoplan
19 % compuestos endógenos y se inactiva en genera l el fármaco.
CYP2B6
3% • El s istema enz imático más utilizado en el metabol ismo de los
fármacos está constituido por enzimas oxidativas del retículo
3% endoplásmico liso hepático. La oxidasa terminal es una hemo-
CYP3A4/5 proteína denominada citocromo P-450, que comprende una gran
36 % familia de enzimas relacionadas . En la especie humana se han
caracter izado 25-30 citocromos P-450. Las tres familias princi-
Figura 2-2 . Nomenclatura de los citocromos y part icipación de di- pales implicadas en el metabolismo hepá tico son : CYP1. CYP2y
versos citocromos en el metabolismo de los fármacos en la es pecie CYP3.Las formas CYP206y CYP3A4son las más usadas.
humana .

booksmedicos.org
36 SECCIÓN 1 Principios generales

Tabla 2-3. lsoenzimas del citocromoP-450, sustanciasque metabolizan, inhibidores e inductores


CYP1A2 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 CYP2E1 CYP3A4 ~


Sustancias Amitriptilina Amiodarona Citalopram Acido retinoico Alcohol Alfentanilo Loratadina
que meta- Cafeína AINE Desmetildia- Amitriptilina Cafeína Alprazolam Lovastatina
balizan Claritromicina Celecoxib zepam Antiarrítmicos Clorzoxazona Amiodarona Mefenitoína
Clomipramina Fenitoína Diazepam /3-Bloque.antes Dapsona Astemizol Melfinavir
Clozapina lbuprofeno Hexobarbital Captopril Enflurano Atorvastatina Metadona
Dantrolona S-Warfarina lmipramina Cilostazol Halota no Carbamazepina Metilpredniso-
Desipramina Tolbutamida Lansoprazol Clorfeniramina Metoxiflurano Ciclofosfamida lona
Diazepam Zafirlukast Mefenitoína Clorpromazina Paracetamol Ciclosporina Miconazol
Die tiles tilbestrol Omeprazol Clozapina Sevoflurano Cisaprida Midazolam
Estradiol Proguanil Codeína Teofilina Claritromicina Nefazodona
Flutamida Propranolol Desiprami na Clonazepam Nevirapina
Fluvoxamina Dexfenfluramina Clorpromazina Nicardipino
Haloperidol Dextrometor- Clozapina Nitedipino
lmipramina fano Cocaína Omeprazol
Lidocaína Donepezilo Cortisol Paclitaxel
Metadona Etilmorfina Dapsona Paracetamol
Olanzapina Fenformina Delavirdína Prednisona
Ondansetrón Haloperidol Dextrometorfán Propafenona
Paracetamol Hidrocodona Diazepam Quetiapina
Propafenona ISRS Digitoxina Quinidina
Propranolol Loratadina Diltiazem R-Warfarina
Prostag landinas Maprotilina Disopiramida Ritonavir
R-Warfarina Metanfetamina Enalapril Saquinavir
Ritonavir Narcóticos Eritromicina Sertralina
Tacrina Nebivolol Estradiol Simvastatina
Tamoxifeno Nelfinavir Etosuximida Tacrina
Teofilina Neurolépticos Etilmorfina Tacrolimús
Verapamilo Nicotina Etopóxido Tamoxlfeno
Zileutón Nortriptilina Felodipino Terfenadina
Zolmitriptán Ondansetrón Fluconazol Testosterona
Omeprazol Fluoxetina Triazolam
Paclitaxel IP-VIH Venlafaxina
Quinidina ltraconazol Verapamilo
Risperidona Ketoconazol Vinblastina
Ritonavir Lidocaína Zolpidem
Tamoxifeno
Testosterona
Tramadol
Trazodona
Tricíclicos
Trifluperidol
Vinblastina
Inductores Carne asada Alcoholismo Barbitúricos Carbamazepina Alcoholismo Carbamazepina
,
con carbón crónico Rifampicina Fenobarbital cron1co Dexametasona
vegetal Carbamazepi- Fenitoína lsoniazida EtosuJ<imida
Fenitoína na Rifampicina Fenitoína
Fenobarbital Dexametasona Ritonavir Hipérico
Omeprazol Fenobarbital lsoniazida
Rifampicina Rifampicina Nevirapina
Tabaco Prednisona
Vegetales Rifabutina/
crucíferos rifampicina
Troleandomicina
lnhibidores Cimetidina Amiodarona Amiodarona Amiodarona Dimetílsufóxido Antifúngicos Metronidazol
Claritromicina Fluconazol Fluoxetina Celeco¡<ib Disulfiram imidazólicos Nifedipino
Eritomicina Fluoxetina Fluvastatina Cimetidina Ciclosporina Norfloxacíno
Fluoxetina Fluvastatina Fluvoxamina Haloperidol Cimetidina Orneprazol
Fluvoxamina Fluvoxarnina Ketoconazo l ISRS Claritrornicina Propoxifeno
lson1azida Ketoconazol Ritonavir Metadona Clotrirnazol Quinina
Ketoconazol Omeprazol Sertralina Mibefradíl Delavirdina Verapamilo
Omeprazol Sertralina Trianilcipro-
. Moclobemida Diltiazem Zafirlukast
Paroxetina Sulfafenazol mina Perfenazina IP-VIH Zumo de
Quinolonas Sulfinpirazona Propafenona ISRS pomelo
Rofecoxib Ritonavir Quinidina Macrólidosª
Zumo de Zafirlukast Ritonavir
pomelo Tioridazina
' Eritromicina,claritromicina,josamicina,troleandomicina, pero no azitromicina.
AINE:antiinflamatoriosno esteroideos; IP-VIH: inhibidores de la proteasadel virusde la inmunodeficiencia humana(ritonavir,nelfinavir,lndinavir.saquínavir);
ISRS:inhibidoresselectivos de la recaptaci6nde serotonina (citalopram,fluoxetina.fluvoxam ina,paroxetina,sertralina.venlafax
inal.

booksmedicos.org
CAPÍTULO 2 Metabol ismo y exc reció n de los fármacos 37

ancladas en la memb rana del retículo endoplásm ico, son con fre- natura leza alérgica, es difíci l a la hora de toma r decis iones en el de-
cuencia las proteínas diana . Ello parece ser la consecuencia lógica sarro llo farmacéu ti co de un medicamen to . ..
de la proximidad al lugar de formac ión de las espec ies reactivas,
pues hay que tener en cuenta que en el proceso de oxidación por el
cito cromo P-450, además de liberarse H20, se li bera n radical es li -
Q La síntes is de glucurón idos tamb ién oc urre principalmen -
bres e intermediarios epóxidosque resultan tóxicospara las células te a nivel 1nicroso 1na l. Se produce en el hígado y, en menor
y los tej idos. La toxicidad de varios fá rmacos, como paracetamol, iso- grado, en el riñón y otros tej idos. Los gluc u róni dos son ge-
niazida, furosem ida y met ildopa, parece debers e, al menos en par te, neralmente inact ivos o tienen u11a acrividad muy escasa. Se
a la formación de estos nuc leóf ilos reactivos . Las células poseen en secretan rápidamente en la ori n a y la bilis por mecanismos
general mecanismos de defensa para cont rarresta r los metabo lit os de trans porte de aniones . Sin embargo, los glucu rón idos elimi -
react ivos que se generan al biotransfo rmarse los fármacos. Las reac-
nados en la bilis pueden ser hidrol izados luego por la ~-glu-
ciones de conjugac ión con glutatión, descr itas más adelante, se con-
curonidasa intestinal o bacter iana, y el comp uesto liberado
sideran en realidad reacci ones me tabóli cas detoxifican tes de fase 111,
que per miten eli minar estos metabolitos. Además , hay que tener en puede reabsorberse, de forn1a que este ciclo en tero hepáci-
cuenta que la for mación de aductos es una etapa necesaria , pero no co puede prolo ngar la acció n del fármaco. Los glucu rón idos
sufic iente, para el desencadenam iento de una respuesta alérgica. En pueden, asimismo, resultar en ocasiones más activos que el
esta respuesta hay siempre un componente idiosincrás ico que deter- fárrnaco origina l. Por ejemp lo, la rno rfina-6-glucurónido es
mina el umb ral de to leranc ia de un dete rm inado individuo frente a mi~ analgés ica que la prop ia n1orfl na.
los aductos for mados, es decir, el umbral a partir del cua l habr ía
respuesta inmuno lógica. El balance que existe en un individuo con-
creto entre los procesos de bioact ivación y los mecanismos de defen - Biotransforrnación no rnicrosornal
sa es lo que determ ina si la biotrans formac ión de un compuesto pro-
porc iona como resu ltado una detoxificac ión o un daño celular (fig. La biotransformac ión no microsomal de los fármacos se pro -
2-31. La mayor parte de l os med icamen tos implicados en las reaccio - d uce princ ipalme n te en el híga do, pero tam bién en el plas-
nes de hipersens ibil idad son químicamente inertes frente a proteí- ma y en otros tejidos .
nas, y son sus metabol itos bioact ivos los que poseen la react ividad Todas las conjugaciones de los fárn1acos, salvo la forn1ación
sufic iente para unirse de fo rma covalente a los gr upos nucleófilos de
de glucurónidos, están catal izadas por enz in1as no m icroso-
las proteínas, poniendo así en marcha la respues ta inmun itaria. Por
esta razón, hoy en día la indust r ia far macéu tica presta atención cre -
males (v. «Reacciones metabólicas », más adelante). También
ciente en invest igar la posible formación de metabolitos reactivos - y algunas oxidaciones, reducciones y reacciones de hidrólisis
con ell o la formación de aductos y posibles reacciones adversas - en están cacalizadas por enzimas no microsomales .
los candidatos a medicamentos. Dif ícil men te los compues tos que
dan lugar a metabo litos electrófi los muy reactivos llega n a la fase ►► Los procesos oxidat ivos que no se desar roll an en los microsomas
clínica. Una excepción la const ituyen los fármacos ant itumo rales al- hepát icos son mucho menos numerosos que los promov idos por en-
quilan tes, cuyo mecan ismo de acción se basa prec isamente en la zi mas microsoma les. Se producen int racel ularmente . por lo genera l
mod ificación del ADN . El interé s de la investigac ión se dir ige. sobre en la s mitocondr ias. Entre ell os, se incluye la oxidación de alcoholes ,
todo, hacia aquellos compues tos de reac tividad más mode rada. pero como etano l, meta no[ y vitamina A, a aldehídos y cetonas . Es asimis-
capaces de un irse a proteínas, y por consiguiente con mayor trascen- mo impor tante la desaminac ión oxidativa extram icrosomal de gran
dencia en cuanto a desarro llar reacciones de sens ibilización. Las número de aminas naturales y fárma cos (dopamina, adrenalina. nor-
técnicas actua les perm iten determ inar con relativa facil idad si un adrena lina, tr iptófano, serotonina, etc.). con el concu rso de flavopro -
fármaco se ha unido, o no, a prote ínas celulares y si ello es conse- teínas monoam inooxidasas [MAO) m itoco ndriales, de las que se co-
cuencia de una reacción de metabolismo/b ioact ivaci ón. Sin embargo, nocen dos isoenzimas : la MAO-A, que predom ina en la m ucosa
la interp retación y valoración de los resultados obten idos, con el ob- intestina l y los hepatocitos, y la MA0 -8 , que predom ina en algunas
jet ivo de determina r el ri esgo de una posible reacción adversa de regiones del encéfalo. Son tamb ién procesos de oxidación no micro -
soma l la oxidac ión de alde hídos al ifáticos, como acet oaldehído e hi-
drato de cloral, y la oxidación por una xant ino-ox idasa de pur inas ,
Fármaco FASE 11
. Metabolito ~
como 6- mercaptopu ri na, xantina, hipoxantina, cafeína, teofi li na, en-
lipófilo Conjugación estable tre ot ros.
(glucurónico,sulfato, hidrosoluble Las reacciones no microsomales de reducció n pueden ocu rr ir en
acetato) • ot ros tej idos distintos del hígado. Acontecen en el intest ino por ac-
ción de las bacterias intestina les. El metabo lismo de los fár macos
Metabolito [ExcrecióiiJ
no reactivo por las enzimas del aparato gast rointestinal y por la fl ora gastroin-
máspolar testinal no es cuant itativamen te importante, pero los metabolitos
FASE 1 FASE 11
menores del metabo li smo intest inal de un fármaco pueden aumen -
Metabolito ta r su toxicidad . La reducc ión de ni trocompues tos y azocompuestos
reactivo
in vivo probab lemente está catalizada sobre todo por la flora intest i-
1nteraccióncon 1
FASE 111 nal , en el medio anaerobio del intestino. Son tamb ién reacciones no
1 . { Detoxificació
biomoléculas:
lipidos, proteínas, ADN. Glutatión m icrosomales de reducc ión las deshidrox ilaciones de los cateco les
por la flo ra intest inal y la reducc ión de los aldehídos a alco holes por
! ! Aductos alcohol- deshidrogenasas . Éste es un proceso opuesto a la oxidación
Peroxidación Genotoxicidad con proteínaso
• enzimas microsomales de los alcoholes .
de lípidos Mutaciones
Muchos procesos de hidróli sis son reacciones no microsoma les.
' ..
Estrés
oxidativo El plasma humano contiene gran núme ro de esterasas capaces de
Desnaturalización
Unión covalente hidrolizar fármacos como la procaína y la succ inilcolina. La velocidad
.¡. de estas reacciones puede variar en dist intas especies y tamb ién en
[ Necrosis celular) ( Apoptosis ) ( Lesión inmunitaria ) distintas razas o ind ividuos de la especie humana (v. «Factores gené-
t icos y étnicos», en «Factores que mod ifican el metabo l ismo de los
Figura 2-3. Fases del me tabol ismo hepát ico y procesos de bioact i- fármacos», más adelante). Algunas amidas también se hidrolizan en
vación y daño celular o detoxifi cación de los fár macos. el plasma, pero est a hidrólisis es m ucho más lenta que la de los és-

booksmedicos.org
38 SECCIÓN 1 Principios generales

te res. Por esta razón, la procainam ida tiene una semiv ida plasmática 0 ELIMINACIÓN: BIOTRANSFORMACIÓN11
varias veces superior a la procaína. La nicotinam ida y la benzam ida
son otras amidas que se hidrolizan en el plasma. La hidról isis intes- • Las reacciones de reducc ión e hidrólisis están cata lizadas por
tinal de los glucurón idos secretados en la bilis. que es parte inte- enzimas mic rosomales y no microsomales. La biotransfo rma -
grante del ciclo ente rohepát ico de los fár macos , es también una ción no microsomal acontece en dist intos tej idos, y las reaccio-
reacción no microsomal. nes de hidrólisis ocurren sobre todo en el plasma.
Las enzimas no microsomales que intervienen en la biotransfor - • Las reacciones metabólicas más importantes de fase 11son las
mac ión de fármacos no son susceptibles de inducción, pero la varia- conjugac iones con ácido glu curónico que, al igua l que casi to-
ción en la velocidad de biotransformac ión de los fármacos es más o das las oxidaciones de los fármacos, están catalizadas por el
menos la m isma para las enzimas no microsomales y para las m icro- sistema microsomal hepático.
somales , es decir, de 6 veces o más. Varias enzimas no m icrosomales, • El metabo lismo de los fármacos puede mod ifi carse por facto-
como la seudocolinesterasa y las enzimas acetilantes , muest ran ade- res fis iológi cos (especie , raza. edad. sexo, hormonas. factores
más polimorf ismo genético (v. «Factores genéticos y étnicos», en genéticos. dieta) y patológ icos. La respuesta a un fármaco pue-
«Factores que modifican el metabo lismo de los fármacos» , más ade- de encont rarse alterada como consecuencia de una anomalía
lante). ◄◄ hereditaria, que condic iona una modificación de su biotransf or -
mación. Se considera que existe polimorfismo genét ico cuando
el fenotipo más raro se observa en más del 1 % de la población.
Reacciones metabólicas Las anoma lías en los citocromos P-450 dan luga r a muchos
casos de poli morf ismo.
Reacciones de oxidación

~ La oxidación es la vía de transfor1nación 1netabólica más fre-


N-oxidación y N-hidroxilación. La N-oxidación es la oxigenación del N de
cuente en la especie hu1nana. Acontece fundamentalmen te ami nas terc iarias. Ocurre, por ejem plo, en la clorp romaz ina y la im i-
en el sisten1a m icrosomal hepát ico. A contin uación se descr i- pram ina. La N- hidroxilación se produce sobre am inas primar ias o
ben las reacciones microsoma les oxidarivas . secundarias de anill os aromát icos, que se transforman en hidroxila-
minas. Son sust ratos comunes los análogos de la anil ina. Estas reac -
►► Hidroxilación alifática y aromática. El producto formado por la hidro - ciones se llevan a cabo según se muestr a a cont inuación, donde R1
xi/ación de cadenas alifáticas es un alcoho l, que poster iormen te puede puede ser un anillo aromát ico.
convertirse en aldehído. Esta reacció n la su fren fármacos como bar-
bit úricos, tolbutamida , etc. Se produce de la siguiente forma : R- NH2-+ R- NOH

Sulfoxidación. Se introduce un O en un radical tioéte r, formándose el


correspond iente sulfóxido, según se señala a continuación. Así se
La hidroxilación en un anillo aromático es una vía frecuente de me - metaboliza también la clorpromazina.
tabolización de numerosos fármacos, entre ellos anili na, difeni lh i-
danto ína. barbitúricos, etc. La reacción se produce de la sigu iente
forma:
Desulfuración. Se sust ituye un S por un O, según se señala a cont i-

R-0-➔• R {-) OH
nuación. Esta trans formac ión la sufren los tiobarb itúr icos cuando se
convierten en oxibarb itúricos.

Desalquilación. Con la desalquilación oxidat iva se supri men radicales R1- fi - R2-+ R1- R- R2
alquilo asociados a grupos N (N-desalquilación). O (0 - desalquilación )
y S [S-desalquilación) y se forman aldeh ídos. Estas reacciones se pro-
s o
ducen de la siguiente forma:
Epoxidación. Supone la adición enzimática de O med iante la escisión
de un doble enlace. El proceso oxidativo de un sistema aromát ico
R- NH- CH3-+ R-NH 2 + HCHO probablemen te comienza de esta forma . La reacción se produce de
R- O- CH3-+ R- OH + HCHO la siguien te forma:
R- S- CH3-+ R- SH + HCHO
CH C...._
H
La N-desa/qui/ación se produce sobre grupos nit rógeno que for -
11 .... 1 /o
CH C- H
man am inas, am idas o sulfam idas. Sufren N-desalqu ilación fárma-
cos como morf ina, codeína, clorp romazina, im ipram ina, efedr ina, Por lo genera l, el epóxido formado se convierte rápidamente en
entre otros. fenol o dihidrod iol, o se conj uga con glutat ión. pero la acumulac ión
Con la 0 - desalquilación se escinden los radicales alqu ílicos unidos de epóxidos puede causar toxicidad.
al oxígeno. Sufren esta trans formación la codeína y la acetofenetidina.
La reacció n de S-desalqui/ación tiene como sustr atos tioéste res. Deshalogenación. Se produce el desplazam iento del halógeno por un
Se produce en el sistema microsoma l hepático y tamb ién en el riñón grupo hidrox ilo . Son sustratos de esta reacción los anestés icos gene-
y el bazo. Por ejemplo , la 6-metilmercaptopurina se convierte en rales volát iles halogenados, la tiroxina y la triyodo ti ronina . La reac-
6- mercaptopu rina por 5-desalquilac ión. ción se lleva a cabo como se muest ra a continuación:

Desaminación oxidativa. El O sust ituye aun grupo NH2 • Como se mues -


tra a cont inuación. da lugar a la formación de NH3. Puede prod ucirse
en los m icrosomas (p. ej., con la anfetamina}, pero también en otros Reacciones de reducción
tejidos dist intos del hígado.
Son las m.ás frecuentes después de las ox.idativas. AJigual que
R,- pH-N H2-+ R1-f0 + NH3
éstas, pueden producirse en el sistema 1ni croso mal hepático
R2 R2 o fue ra de él, en ot ros tejidos. Tamb ién las produce n las bac-

booksmedicos.org
CAPÍTULO2 Metabolismo y exc reción de los fármacos 39

rerias intestinales . Las más importantes a nivel microsomal ►► Glucuronoconjugación o glucuronidación. En la fr acción soluble del
son las qu e se describen a continuación . hígado existen enzimas citosólicas que catal izan la sintesis de uri din-
difosfato-ác ido glucu rón ico (UDPGA). a part ir de glucosa, y uridin tri-
►►Nitrorreducción y azorreducción. Estas reacciones están mediadas fosfato IUTPI. En la síntes is del UDPGAse fo rm a como producto inter-
por enzimas nitrorreductasas y azorreductasas, que son flavopro te í- medio ur idindifosfa to -glucosa (UDPG).como se señala a contin uación.
nas que reducen el flavina-adenindinuc leóti do IFAD] a FADH2. El
FADH2 es el que finalmente transforma el fármaco por vía no enzi- Glucosa-1-P + UTP .....UDPG + P-P
mát ica. Los procesos de nit ror reducción y azorreducción se llevan a UDPG + 2NAD• + H20 _, UDPGA+ 2NADH + 2 H•
cabo, respectivamente, de la siguiente forma:
El UDPGAes un compuesto fosfato de alta energía que sirve como
Rc;c1
;,.- N0 2-+ R,,;c1;
,0 -NH 2 donante de ácido glucurónico en las reacciones de glucu ronoco njuga-
R1,klko-N =N-R2 cictko -+ R1dc
üco-NH2 + H2N-R2cic,tco ción. La glucuronoconjugac ión se produce cuando este compuesto se
comb ina con un fármaco o con su metabolito y se cede el ácido glucu-
La nitrorreducciónse produce en el hígado a través de, al menos, rónico a un átomo rico en electrones IN, O o SI. La reacción está cata-
cuatro vías enzim áticas: citocromo P-450, nicotinam ida-adenind inu- lizada por la enzima urid indifosfato-gl ucuron il transferasa (UDPGT).
cleótido-fos fato reduc ido (NADPH)-citocromo c- reductasa, xant i- que se localiza en la fracción m icrosoma l hepática . También se en-
nooxidasa y una reductasa no ident ificada. Puede ocur rir en otros cuentra en riñón, tubo digest ivo y piel. En este proceso se libera uru-
tej idos y en bacter ias intestinales. Sufren, por ejemplo, esta trans- dind ifosfato (UDPl. como se muestra a continuación:
for mación el cloranfen icol, el niridazol y el nitrob enzeno.
La azorreducciónestá catalizada en el microsoma hepát ico por la
NADPH-citocromo c- reductasa y por el citocromo P-450. Ocur re so - UDPGA + R-OH UDPGT > UDP + R-0-glucurónido
bre diversos colorantes azoicos, entr e los que destaca el prontosi l,
que se transforma así en la prime ra sul fam ida ident ificada, la sul fa- Así se elim inan, en general, fármacos y sustancias que poseen
nilamida. grupos alcoho l, fenol, ácidos carboxílicos, aminas aromá ticas y gru -
pos sul fhidrilo, ent re ell os, compues tos endógenos, como tirox ina,
Deshalogenación reductora . Los grupos halógenos son desplazados catecolaminas, bilirrubina y hormonas esteroideas.
por grupos H. Esta reacción se produce, por ej emplo, con los anesté-
sicos volátile s y con el insectic ida DDT. que se tra nsforma así en Sulfoconjugación. La sulfoconjugació n de los fármacos es bastante
DDD, compuesto menos tóxico que se conjuga posteriormente con frecuente. Es una conjugación no microsomal que acontece en el hí-
aceti lcisteína para ser eliminado. Se lleva a cabo de la siguiente for - gado, en la que interv ienen enzimas sul fotrans ferasas. Requiere la
ma: act ivación previa del SO/ por el adenosintrifosfato IATP). formándo-
se 3'-fosfoadenosi l- 5'- fosfosu lfato IPAPS). El proceso se lleva a cabo
R-CC l3-+ R-CH Cl2 ~ como se señala a continuación:

2ATP + SO, - PAPS + ADP + P-P


Reacciones de hidrólis is PAPS + R-OH _, PAP + R- O-S0 3

Se producen por hidrolasas que se encuentran en los micro-


La sulfoconjugac ión es el mecanismo pr incipa l de desintoxica-
so1nas hepáticos, hematíes, plasma sanguíneo y diversos teji- ción de fenoles y hormonas sexuales. También suf ren esta reacción
dos. Según el tipo de enlace hidrolizado, pueden ser esterasas algunos alcoholes y aminas .
(enlace éster), amidasas (enlace amido), glucosidasas (enlace
glucosídjco) o pept idasas (enlace peptídico). Estas últi1nas, a Metilación. Estas reacciones se llevan a cabo en el hígado y en mu-
su vez, pueden ser aminop eptidasas o carbox ipept idasas. La chos otros tej idos, pero no son propias del sistema m icrosoma l. In-
extensa distribución de estas enzimas condiciona 1nuchas tervienen metiltransferasas. El gr upo metilo tiene que ser previa-
mente activado en forma de 5-adenosi lmetionina IS-AMI. como se
veces la rápida inactivación de los compuestos que poseen
muest ra a conti nuación.
los enlaces mencionados. Por ejemp lo, acetilcolina, cininas y
encefa lina s. Metionina + ATP-+ S-AM + P-Pi + Pi

rl ►► Las hidról isis de ésteres y amidas son quizá las más represen- La S-AM sirve como donante del radical al sustrato. Al ceder el
ti tativas. Se producen, respectivamente, según se seña la a conti nua- grupo metilo, la S-AM se convierte en su lfoadenos ilh omocisteína,
ción . que se hidro liza a adenos ilcisteína y homocisteína.
Existen distintos grupos de meti ltransferasas. Las pr incipales se
R1-CO-O-R 2-+ R1- COOH + OH- R2 señalan a continuación.
R,-C O- NH- R2-+ R 1-COO H + H2N-R2
0 -Metiltransferasas. Interviene n en reacciones en las que el grupo me-
En los microsomas hepáticos existen enzimas con act ividad este-
tilo se incorpora en un oxígeno. Sirven para metilar las catecolami -
rásica. Se han identif icado, al menos , tres famil ias de esterasas en el
nas. La catecol -0-metilt ransferasa cataliza, por ejemplo , el paso de
hígado en relación con el metabo lismo de los xenobióticos lesterasas norad renal ina a normetaadrenalina. Sirven también para meti lar los
rl t ipos A, By C). pero la hidró lisis de los ésteres a menudo ocurre en el fenoles, como, por ej emplo, la mo lécula esteroide del est radiol. In-
ti plasma lv. « Biotransforma ción no m icrosorna l», antesl. ◄◄ tervien en asimismo en la síntesis de melatonina a partir de la
N-acetilsero toni na.
Reacciones de conjugación N-Metiltransferasas . Intervienen en reacciones en las que el grupo me -
t ilo se incor pora en un nitr ógeno. La feniletano lam ina-N- meti ltrans -
Las enzimas necesarias para la conjugación son transfera- ferasa convierte, por ejemplo , la norad renalina en adrenal ina. Otras
sas. Se describirán las prin cipa les reacciones de conjuga- enzimas de este grupo sirven para meti lar la histamina y diversas
ción, entre las cuales la más frecuent e es la glucuronocon - am inas natu rales (tr iptamina, t iram ina, dopam ina, etc.) y exógenas
. .,
Jt1gac1on. !anfetamina, efedr ina, etc.1.

booksmedicos.org
40 SECCIÓN I Principios generales

5-Me tíltransferasa s. Intervienen en reacciones en las que el grupo me- efectos biológicos diversos y potencia les problemas de salud, que
tilo se incorpora en un azufre. Por ejemplo, la metilación del tioura- incluyen la susceptib ilidad para desarro llar cáncer de mama, pul-
cilo. món, cerebro , esó fago, vejiga y testículo .
C-Metilt ransfera sas. Intervienen en reacciones en las que el grupo me- La conjugación con glutatión no es rea lmente una vía de transfo r-
tilo se incorpora en un carbono para la síntesis de productos endóge - mación cuant itativamente importante en el hombre, pero contribuye
nos. a la inactivación de distintas sustancias e intermediarios epóxidos
tóxicos, producidos por reacc iones de hidroxilación. Representa ade -
Acilación.Supone la incorporación de radicales acilo a los radicales más una vía de desintoxicación importante en algunas espec ies,
amino o carboxilo de los fármacos. Estas reacc iones se producen en como rata, cobaya y perro .
el hígado, aunque no necesar iamente en el parénqu ima hepát ico, y
en otros tejidos. Las enzimas que intervienen son aciltransferasas. Otras conjugacio nes.La incorporación de ribósidos y ribósidos-fosfa-
Se requiere la act ivación previa del grupo mediante la coenzima A tos es tamb ién una reacc ión de conjugación indispensable para que
(CoA-SH).Las más frecuentes son las de aceti lación. En ese caso se algunos compuestos adquieran act ividad biológica. Otras son la glu-
incorpora un radical acetilo y el donante de acetilos es la acetilcoen - cosidación [conjugación con glucosa) y las conjugaciones con el radi-
zima A [CoA- S-COCH3 ). La mayoría de las acetilaciones se llevan a cal glutamil y con la ornitina. ◄◄
cabo en las células de Kupffer (sistema reticuloendotelia l hepático],
pero también se producen en el sistema reticuloendotelial del bazo,
Factores que modifican el metabolismo
pulmón e intest ino. El proceso se muest ra a continuación:
de los fármacos
Enzima+ CoA-S-COCH 3 =
Enzima-C OCH3 + CoA- SH
Existen en principio tres tipos de fucrores que modifican el
Enzirna- COCH3 + Fármaco= Fárrnaco- COCH3 + Enzima
mecabolis1no de los fármacos: fisiológicos, far1nacológicos y
La acetilación es la forma más frecuente de conjugación en el patológicos.
caso de las aminas prima rías aromát icas e hidrazinas, que de esta
forma son inactivadas. Estas reacciones dependen mucho de facto-
Factores fisiológicos
res genéticos . En el hombre, la velocidad de acetilación de algunos
fármacos, corno isoniazida, hidralazina, sulfarnetazina y muchas sul-
fam idas , tiene una distribución birnodal, exist iendo acetiladores rá- Especie y raza
pidos y acetilado res lentos (v. «Factores genét icos y étnicos», en
«Factores que modifican el metabolismo de los fármacos», más ade - Muchos detalles conocidos sobre la biotransformación de
lante]. El metabol ismo de otras sustanc ias, corno sulfanilarnida, áci- los fármacos corresponden a observaciones en animales. Los
do paraam inosalicílico y ácido paraam inobenzoico, que tamb ién son procesos metabólicos en el hombre suelen ser similares, pero
acetilados, no presenta esta variabilidad genét ica. ~ existen algunas diferencias entre especies que a veces son im-
portantes y pueden repercut ir en los estudios preclín icos y
Conjugación con glicina.Las mitocondrias renales y hepáticas poseen
clínicos de lanzan1iento de un fármaco, sobre codo cuando
enzimas capaces de conjugar la glicina con ácidos carboxílicos aro-
máticos, como el ácido salicílico. Así se forman amidas y se inactiva uno de los n1etabolitos posee actividad farmacológica inten-
el compuesto. El ácido benzoico se conjuga tamb ién con glicina y se sa. Lo cierto es que no siempre es posible extrapolar al hom-
trans forma finalmente en ácido hipúrico. La conjugación con glicina bre los resultados obtenidos en animales, pero ta1npoco se
puede mostrar cinética de orden cero cuando las concentraciones de pueden efectuar los estudios directamente en él. Habrá que
fármaco son altas , y cinética de primer orden cuando son menores. realizarlos en el mayor número posible de especies animales
La cinética de eliminación de los fármacos que se rnetabolizan por
y utilizar las más cercanas filogenéticamente a él, siempre
conjugación con glicina resulta por ello muy variable , y el ajuste de
las dos is puede ser muy difícil. que sea posible, el mono.
~ Se detectan también variaciones metabólicas entre distin-
El glutatión es un tripéptido lglutamil-cis-
Conjugación con gluta ti ón. tas razas de una mis1na especie. Estas variaciones tienen una
te inil-glicinal con un grupo - SH en su forma rnonómera IS-S corno causa genérica y pueden ser origen de alteraciones cualitati-
dímero). Este tripéptido se encuentra cas i exclusivamente en su for- vas y/o cuantitativas de los efectos esperados (v. «Factores
ma reducida IGSHI.ya que la enzima que revierte su forma oxidada genéticos y étnicos», más adelante en este apartado) .
(GSSGI.la glutatión -reductasa, es const itutivamente activa e induci-
ble bajo estrés oxidativo. El GSH presenta alta capacidad de ces ión
de electrones, lo que le confiere importantes propiedades antioxi- Edad
dantes . Protege a las células de toxinas como los radicales libres. La
proporción GSH/GSSGdentro de las células se utiliza a menudo cien- A las 8 se1nanas de la concepción se aprecian ya procesos de
tíficamente corno una medida de toxicidad celular. El GSHes sustra- oxidación en el microso1na hepático hu1nano. La capacidad
to en reacciones de conjugación y reducción, catalizadas por las biotransformante del feto va aumentando a lo largo de la
glutatión-5-transferasas IGSTI.en el citosol, los microsomas y las vida intrauterina . El aumento sigue un curso irregular, no
rnitocondrias. Actúa por ello corno un fuerte nucleófilo capaz de in-
sólo en relación con el cipo de reacción metabólica, sino
activar fármacos electrófilos. Existen muchas formas de GSTy cada
una activa un espectro diferente de sustancias . La superfarn ilia del también, dentro de una misma reacción, con e.l tipo de sus
gen de la GSTrepresenta en realidad el mayor grupo de enzimas de l"Itrato y el órgano estudiado. La capacidad biocransforn1ante
detoxificación, que catalizan la conjugación del glutatión con distin- ~ en el momento del parco es todavía claran1ence inferior a la
tos sustratos elect rófilos, incluyendo sustanc ias carcinógenas. Las del adulto, y en el pren1aturo la in1nadurez es todavía mayor.
GST citosólicas se dividen en clases sobre la base de su est ructura , y Puede citarse como ejemplo el síndrome gris por cloranfeni -
una isoenzirna perteneciente a la clase pi o lt , la GST pi 1 [GSTP11,
col, consecuente al déficit de glucuroniltransferasa en el re-
metabo liza en particular una gran variedad de carcinógenos poten-
ciales , incluidos químicos derivados del humo del cigarrillo, corno el cién nacido. La capacidad de biotransfor1nación aumenta
benzolalpireno-diol-epóxido y la acrole ína. La variabilidad genética luego durante los pr imeros meses de vida posnatal, siendo
de esta isoenzima entre individuos y poblaciones se ha vinculado a variable para las diferentes enzitnas .

booksmedicos.org
CAPÍTULO 2 Metabolismo y excreción de los fármacos 41

0 ELIMINACIÓN
: BIOTRANSFORMACIÓN
111 Factoresgenéticos y étnicos

• La exposición a un fármaco o a una sustancia química puede


modificar también la actividad metabolizante de las enzimas
QLa resptiesta a un fármaco específico puede encontrarse alte-
microsomales. Este fenómeno se conoce como inducción enzi- rada como consecuencia de una anomalía l1ereditaria que
mática. Las sustancias pueden comportarse como inductoras condiciona una rnodificación en su biotransformación. Es-
de su propio metabolismo, en cuyo caso el fenómeno se deno- tas respu estas se incluyen dentro del término general de re-
mina autoinducción. Los inductores del citocromo P-450 se
acciones idiosit1crásicas. El porcentaje de la població11 que
agrupan en cinco clases. pero la mayoría de los inductores se
incluyen en el grupo del fenobarb ital. presenta la anomalía puede variar de unas razas a otras, y se
• Las consecuencias clínicas de la inducción enzimática dif ieren
r, considera que existe polimorfismo genético cuando el feno-
en función de que el metabolito producido sea inactivo [dismi - H tipo n1ás raro se observa en más del 1 o/ode la población. los
nución del efecto] o activo [aumento del efecto). En el primer casos más señalados de polimorfismo genético son la acetila-
caso se produce tolerancia farmaco lógica cuando se adminis- ción de la isoniazida , la oxidación de la debrisoquina y la
tra de forma crónica un fármaco autoinductor.
oxidación de la mefenicoína. En estos eres casos existe un
• Algunos procesos patológicos motivados por inmadurez del control monogénico. Otra anomalía metabólica genética -
sistema microsomal hepát ico se pueden tratar con fármacos
inducto res. Los inh ibidores del sistema microsomal hepático mente condicionada es la hidrólisis de la succinilcolina por
no tienen, sin embargo, aplicación clínica , pero la inhibición de una colinesterasa atípica. A continuación se describen estas
enzimas que metabolizan sustancias endógenas activas puede anomalías.
resultar terapéutica mente útil.
►► Acetilaciónde la isoniazida. Existen en la población metabo li zado-
res rápidos , que acetilan rápidamente la isoniazida [en 45-58 minu -
g Los 1necanismos de biotransformación en los ancianos tos l. y metabolizadores lentos, que lo hacen lentamen te (en 140-
200 minutos). La enzima responsable de esta inactivación es la
son cainbién imperfectos, y los fármacos ocasionan fácil- N-acetiltransfe rasa NAT2 dependiente de la coenzima A. Los acetila-
n,ente toxicidad en ellos. La n,asa hepática dis1ninuye con la dores lentos poseen una reducida dotación de la enzima. La transm i-
edad. La dotación enzín,ática y la capacidad de respuesta a sión del patrón lento es autosómica reces iva, no existiendo relac ión
los inductores enzin1áticos son también menores en los a11- con la edad y el sexo. La proporción de inactivadores rápidos varía en
cianos. La biotransformación es además menor en los ancia- dist intos grupos étnicos. Hay, por ejemplo, un 91 % en la población
nos porque en ellos existe una reducción del flujo hepático. de esquimales, 82% en Escandinavia, 87% en Israel y 84% en Japón.
Las razas americanas. blancas y negras, tienen aproximadamente el
A partir de los 25 años el flujo hepático disminuye cada año
50% de metabolizadores de cada tipo, y los pueblos medite r ráneos
entre un 0,5 y un 1,5 %. Esto implica que un individuo de son l os que tienen mayor porcentaje de metabolizadores lentos . La
65 años presenta un descenso del flujo del 40-45 %. La clara proporción de metabolizadores rápidos en España es sólo del 15 %.
reducción de la fw,ción renal que presenta la n,ayoría de los La metabol ización lenta puede pasar inadvert ida, pero la administra-
ancianos tainbién contribuye a la toxicidad de los fármacos. ción de isoniazida a los metabol izadores lentos puede provocar acu-
mulación del fármaco, alcanzándose en ellos concentraciones tóxi-
cas que pueden ocasionar polineu r itis. Los niveles altos de isoniazida
Sexo y hormonas pueden inhibir. asimismo . la biotransformación de otr os fár macos,

gSe aprecian frecuentemente diferencias en los niveles plas-


como la difenil hidantoína . El déficit de N-acetiltransferasa ocasiona
también variaciones en la velocidad de metabolización de algunos
n,áticos y las semividas de los fármacos entr e hon,bres y otros fármacos, entre ellos hidralazina, su lfasalazina, sul fametaz ina
n,ujeres. Los fármacos ocasionan en general un efecto 1nás y diversas sulfam idas, procainam ida, clonazepam, nitrazepam , dap-
incenso en la 1nujer que en el hombre, tal vez como conse- sona, aminoglutet imida y cafeína. El marcador del fenotipo es la iso-
cuencia de que la mujer tie11emayor proporción de tejido niazida, aunque también se utilizan la sulfap iridina y la cafeína.
adiposo, metabólicamente mucho menos activo. Las hor-
Hidroxilaciónde la debrísoquina. La debrisoqu ina se elimina principa l-
monas sexuales influyen además sobre el metabolismo de los
mente por 4- hidroxilación hepática mediante el citocromo CYP206.
fármacos. El máximo efecto estimulante del metabolismo de La actividad enzimática de este sistema muestra una distr ibución
fárn,acos lo presentan los esteroides anabolizantes (v. «In- bimoda l, y los individuos pueden clasificarse en metabol izadores
ducción enzimática», más adelante en este aparcado). En al- nor males (rápidosl y lentos. Se ha descr ito además la existenc ia de
gunas especies (p. ej., en los roedores) las diferencias meta - metabolizadores ultrarrápidos. En Europa son metabolizado res len -
bólicas entre machos y hetnbras so11muy acusadas. tos el 5- 1O % de la población (en España el 6 %). y en Asia, el 1 %.
Q Dura11te la gestación aumenta la vulnerabilidad a los fár- Este polimorfismo afecta a numerosos fár macos psicoactivos [anti-
depresivos y neurolépt icosl. a numerosos fár macos con actividad
macos. Este hecho se ha relacionado con la elevación de las cardiovascu lar [antiarrítmicos y vasodilatado res) y a algunos deriva -
cifras de progesterona, que in vitro inhibe distintas enzimas dos de morfi na. Los metabo li zadores lentos tendrán niveles estables
y procesos n1etabólicos. anormalmente altos con las dosis habituales y existirá en ellos el
Existen además interacciones hormonales, aún no bien consiguiente riesgo de toxicidad . En los casos de metabolismo anor-
comprendidas, que afectan el metabolismo n1icrosomal . Las malmente ráp ido puede, por el contrario, existir ineficacia, pero tam-
hormonas que tienen mayor influencia sobre el metabolis - bién pueden formarse metabolitos activos y tóxicos. El marcador del
fenotipo es la debrisoquina, pero también puede utilizarse dextrome-
mo farmacológico, aparte de las sexuales, son las suprarrena-
torfano, esparteína y desimipramina .
les y la tiroxina. La tiroidecton1ía alarga el sueño inducido
por barbitúricos, al reducir la biotransformación microso- Hidroxilación de la mefenitoína. La mefenito ína se elimina principal -
mal de estos fármacos. Se ha demostrado que es responsable mente por 4-hidroxilación hepática mediante el citocromo CYP2C19.
de una reducción del 40-60 o/ode la actividad NADPH -ci- Los individuos pueden clasi ficarse en metabolizadores norma les y
tocrotno c-reductasa. len tos , y la transmisión del patrón lento es autosóm ica recesiva. Son

booksmedicos.org
42 SECCIÓ N I Principios generales

metabolizadores lentos el 1-5 % de los individuos de raza blanca (en carbón vegetal acelera el metabolismo de algunos fármacos.
España el 1 %) y el 15-25 % de los as iát icos. Este polimorfismo afec- Cuando se asan las carnes de esca manera , se forman hidro -
ta a diazepam, nordiazepam, omeprazol y algunos antidepres ivos carburos aromáticos policíclicos, simil ares a los qu e se aspiran
como imipram ina y clorimipramina. No se han descrito claras reper-
al fumar tabaco o marihuana. Como se verá más adelante, los
cusiones clínicas de este patrón, pero puede contribuir a la variabili-
dad en la respuesta. El marcadordel fenotipo es la mefenitoína, pero hidr ocarbu ros tienen capacidad induc tora sobr e la oxidac ión
también se utiliza el omeprazol. y la glucuron idación . .Estos productos de con1bust ión inco m-
pleta se forman debido al goteo del asado sobre el carbón, y
Hidrólisisde la succinilcolinapor una colinesterasaatípica. La succ inilcoli- son volatilizados y redepositados en la car11e. El ZLu1 10 de po-
na es un bloqueante neu romuscu lar que se utiliza para obtene r rela- melo es, por el contrar io, un inhibid or del citocro 1no
jación muscular de efecto rápido y corta durac ión. Este fármaco es
CYP3A4 int estinal, responsable del metabolismo de prin1er
ráp idamente metabo lizado porque es hidrolizado por una colineste -
rasa plasmát ica. Existe una pequeña proporción de individuos que en
paso de múltiples fárn1acos. La inhibi ción del zun10 de po-
lugar de colinesterasa normal tiene n una colinesterasa at ípica, o melo se produce en el intestino, pero no en el hígado. La
seudoco linesterasa, que posee una afinidad mucho menor por la conce ntración de cit ocro1uo CYP3A4 intestinal se reduce un
succ inilcolina. Si se les administra succinilcolina, incluso en dos is 47 % 4 horas después de la ingest ión de zumo de pomelo
moderadas, puede provocarse parálisis durade ra y muerte por ap- (200 mi), y el efecto se mantiene durante 24 horas.
nea. Esta anoma lía se transmite de forma autosómica recesiva. El
gen portador de la seudocolineste rasa se dist ribuye por toda la po-
blación hu mana de forma irregula r, pero siempre en proporción baja. Factores farmacológicos
Está ausente en japoneses, esqu imales e indios ame ricanos del sur,
pero en algunos grupos étnicos la proporción pude llegar al 2 % [bri- Inducciónenzimática
tánicos, portugueses y as iát icos].
QLa exposición a un fármaco pu ede provocar aumento de la
Hay otras anomalías genéticas que condicionan alteraciones me- actividad tnetabolizante de la fracció n microsómica en di-
tabólicas. Existen metabolizadores anorma lmente lentos del aceta l- versos tejidos . Este fenómeno se co noce como indu cció n
dehído que deriva del alcohol, en particular entre los as iáticos. Estos
enz im ática . El efecto es consecuenc ia de la estimu lació n es-
individuos presentan intoleranc ia al alcohol. Exis ten metabolizado-
res lentos de fenitoína. que se intoxican fácilmente con este antiepi- pecífica de la síntes is de determinados sistemas enzimáticos
léptico. Se han sugerido también anoma lías genét icas en la metila- microsomales.
ción de la mercaptopur ina y la azatioprina, la oxidación de teofilina, Q_ Las enzimas cuya síntes is es i11ducible pertenecen a las
tolbutam ida y nifedipino, la sulfoxidación de carbocisteína y la familias del citoc romo P-450, las glucuroniltransferasas y las
N-oxidación de trimetilamina. Se sabe tamb ién que los mongólicos glutatión-transferasas . La mayoría de las sustancias indu cto-
presentan sens ibilidad especia l a la atrop ina, y ello se ha relacionado ras del citocromo P-450 indu cen tarnbién los sisten1as enzi-
con una alte ración en la metabo lización de este compuesto. La causa
mát icos propios de la fase 11de metabolización. Frecue nte-
podría se r tamb ién la mayor elast icidad de la musculatu ra del iris en
esta raza. ◄◄ mente, el grado de inducción de los citocromos P-450 es
superior al de las enzimas de los procesos de conjugación y
Dieta puede ocurrir un desequilibrio entre la generación de meta-
bolitos producidos en reacciones de fase I (alguno s de ellos
Las proteínas y los hidratos de carbono ejercen acciones con- tóxicos) y la velocidad a la cual dichos metabolicos reactivos
Q trapuestas sob re la oxidación de los fárrnacos. La dieta hiper- se inact ivan.
proteica au,nenta el contenido de citocro mo P-450 en los Q La inducción enzim át ica ocurre fundamentalmente en el
microsomas hepáticos y el peso del hígado ., ocasionando u11 hígado. Tambié11 se produce en grado lim itado en riñón,
increrner1to en el metabolis1no oxidativo de algunos fármacos aparato gastrointestinal, glándula suprarrenal, pulmó11, pla-
(p. ej., teofilina). Las dietas deficientes en proteínas y con centa, piel y páncreas. Un determinado inductor puede afec-
Q exceso de hidratos de carbono, por el con trario, tienden a tar a un a o a varias formas de citocromo P-450 y, a su vez,
reducir la actividad enzimá tica n1icrosomal. Tamb ién se re- un a reacción metabólica puede ser inducida por más de un a
duce con el ayu no. La dieta hipoproteica pu ede ade más redu- Qsusta ncia indu ctora. La mayo ría de las veces, las susta ncias se
cir el flujo renal y, consecuentemente, la elimin ación de los comportan co 1n.o inductor es de su propio metabo lis1n o.
fár1nacos. La presencia de calcio, potasio y ácido ascórbico
~ favorece el n1etabolis1no de los fármacos . Hay que considerar ►► Los inductores del sistema de monooxigenasas del citocromo
además la posibilidad de que la dieta con tenga sustancias co11 P-450 se agrupan, como mínimo, en cinco clases: a) tipo fenobarbital
capac idad para inducir o inhibir enzimas biotransformantes o barbitúrico, b) tipo hidrocarburos aromáticos policíclicos, c/ tipo
es teroides anabolizantes, d) etano l y e) clofibrato. Se diferencian por
específicas (v. «Indu cción enzin1ática» e «Inl1ibición enzimá- la forma enzimática que resulta afectada de manera preferente. Se
tica >), más adelante en este apartado). Estas sustancias son e11 describ irán los tres primeros , que son los más conocidos . En la ta-
ocasiones conta 1ninantes, pero existen también algunos ali- bla 2-3 se muestran algunos ejemp los.
n1entos que son indu ctores o inhibidores enzimáticos . Así, las
verduras crucíferas (p. ej., berza, repollo , coles de Bruselas, Inductoresde tipo fenobarbital. Estos compuestos inducen la síntesis
nabos y rábanos) inducen las enz im as P-450 y awnentan al- de citocromo P-450, citocromo P-450-reductasa y otras enzimas que
participan en el metabolismo. Esto se asoc ia con la proliferación del
gu nas reacciones de oxidación y de glucur onidación . Las me-
retículo endoplásm ico liso. Aumenta también la actividad enzimát ica
tilxantinas (cafeína, ceofilina y teobron1ina), presentes en be- de los microsomas , el peso del hígado, la circulación sangu ínea he-
bidas gue se consumen en abundancia (café, colas, té o pática. el flujo biliar y ciertas proteínas hepát icas. Sus efectos apa re-
chocolate), son también capaces de modificar algunos proce- cen en 2-3 días . El mayor número de fármacos inductores puede in-
sos 1netabólicos . El cons utno de carnes asadas a la brasa con cluirse en este grupo.

booksmedicos.org
CAPÍTULO 2 Metabolismo y exc rec ión de los fármacos 43

Inductores de tipo hidrocarburos aromáticos policíclicos. El más conocido ta boli smo por causa del tabaco. Sólo lo sufr en los que requ ieren el
es el 3- met ilcolan treno, que aumen ta la cantidad de citocromo cit ocromo CYP1A2. ◄◄
P-450, pero no la de citoc romo P-450- reductasa, y su efecto se aso-
cia con la apar ición de una oxidasa terminal cual itat ivamente dife-
rente. A diferencia del fenobarb ital, incremen ta sólo el tamaño del Inhibición enzimática
hepatocito, produciendo sólo un ligero aumento de la masa hepática.
sin cambios morfológicos importantes. El período de latencia hasta Las enz imas biocransfonnantes puede n tambié n ser inh ibi-
que aparecen sus efec tos es sólo de varias horas. Este compues to das por diversos productos, incluidos los fármacos . Un fár-
produce una estimulación enzimática selectiva l im itada. acelerando maco puede reduc ir o inh ibir el metabo lis1no de otro cuan -
sólo el metabol ismo de unos pocos sust ratos . El efecto carcinógeno do ambos son n1etabolizados por sistemas enz imát icos
de algunos hidroca rburos policíc licos se asoc ia a un aumento de la
com w1es. La escasa especificidad de las enzimas oxidativas
for mación hepát ica de produc tos oxidantes altamente reactivos
microsomales en relación con sus sustratos dete rm ina que
lp . ej ., epóxidos ) que pueden dañar el ADN.
resulte fácil la ocupación del centro activo de la enzi1na, p ro-
Inductores de tipo esteroidesanabolizantes. La adm inist ración de testos - duc iéndose, en general , una inh ibición co rn petitiva, en la
terona o met iltestosterona incremen ta el metabo l ismo hepático, que es difícil definir qué fármaco actúa como sust rato y cuál
pero no se conoce el mecanismo por el cual estas sustanc ias indu- es el inhibid or. La consecuenc ia clíni ca sería un incremento
cen el me taboli smo microsomal. El espectro de susta ncias que au- en la sem ivida del fármaco cuyo n1etabo lisn10 es inh ibido ,
mentan su velocidad meta bóli ca con estos compues tos es parecido au1nen tando usualn1ente su actividad farmaco lóg ica. La in-
al del fenobarbita l. La admin istración simultánea de estero ides y fe -
h ibición del m etabolis1no pod ría, sin e1nbargo, red ucir el
nobarbita l da lugar, además, a una sumación de efectos. por lo que
probableme nte la inducción ocurre a través de mecan ismos disti n-
efecto de los fármacos que tienen mecabolitos activos. Escas
tos. Los efectos de los estero ides anabolizan tes tardan mucho en interacc iones no tienen generalmente significación práctica
aparecer. entre 2 y 3 semanas . Cuando se administran. no aumenta in vivo, porq ue la inactivac ión de casi todos los fármacos
el peso del hígado. ni el contenido de proteína. ni la cant idad de cito- p resent a una cinética expo nen cial de p rime r orden, y no un a
cromo P-450. ◄◄ ~ cinética lineal de orden cero. Es dec ir, la act ividad de las
enzi1nas metaboliza.nt es casi nw1ca es lin1ita nte de la veloci-
Q Las consecuencias clínicas de la inducc ión enzimática son dad de mecabolizac ión, puesto que las concentraciones de
variadas . En princ ipio, diferirán si el mecabolito que se pro- los fármacos están, en general , muy por debajo de las nece-
duce es inactivo o activo. Cuando se forman metabolitos sarias para saturar estas enzimas. De esta forma, la compe -
inactivos, la ind ucción ocasiona d ism inución en la intens i- t encia entre sustratos se red uce. N o obsta n te, debe esperarse
dad o la duración del efecto del fármaco . La supresión br us- una inh ibición sign ificativa del meta bolismo de los fármacos
ca de l ind ucto r puede ento nces conduc ir a un cuad ro de que presentan un a cinética de inactivación de orde n cero.
Q
toxic idad. En ocasiones se p roduce aucoind ucción y puede Los ejen1plos mejo r estab lecidos son la fenicoína y el d icu-
aparecer tolerancia farmacocinéc ica si se admi nistra de for- maro l.
ma crónica el inductor . Cuando el metabolico es la forma
cerapéucicamente activa del fármaco, la inducción puede ►► Pocas sustanc ias conoc idas poseen un prolongado y acusa do
provocar un aumento de activ idad, y si el metabo lico es tóxi- efect o inhibidor del sistema microsoma l enzimát ico. y ninguna tiene.
por el momen to, aplicaciones cl ínicas. Estos compues tos const itu-
co, la ind ucción aLunen ta la toxici dad. Existe la posib ilidad
yen, sin embargo. un instrumento para investigación y caracter ización
de tratar con fárn1acos inductores algu nas enfermedades de sistemas enzimáti cos m icrosomales. Se han asoc iado, además.
causadas , en parte, po r una inm adu rez del sisten1a microso - a insect ici das. El más ut ilizado es el SKF-525A (~-d ieti lamino-
mal hepático. Se puede , por ejemp lo, adminis trar u11 induc- et i l-2.2-difenilpe ntanoato; proadifeno).
tor enzitnácico, como el fenobarbical, a niúos recién nacidos El metabo lismo m icrosoma l se inhibe tamb ién con monóxido de
que presentan un déficit de glucuroni ltransferasa . car bono y agentes hepatotóx icos que destruyen el citocromo P-450.
Existen asimismo sustanc ias que lo inhiben transfo rmando el cito-
Un fármaco ind uctor pu ede tamb ién ind ucir la prod uc-
cromo P-450 en citocromo P- 420 inactivo.
ción de una enzima sin tet izan ce. Por ejemp lo, determ inados r, Los fármacos pueden inhibir tambié n enzimas que metabol izan
fárn1acos (ba rbitú ricos, pirazolonas, sulfa midas, cloroqu ina ~ sustancias endógenas activas. En ocasiones, esta característ ica resul -
y algu nos antiepilépt icos) puede n desencadenar en algu nos ta terapéuticamente úti l. Un ej emp lo lo const ituyen los inhibido res
Q
pacientes crisis de porfiria aguda, porque estos fármacos in- de la monoam inooxidasa IIMAO) ut ilizados como antidepresivos, que
ducen la enzima 0-atnino levulín ico-sintetasa (o-ALA-sinte- ocasionan pers istenc ia de neurotransmisores adrenérg icos en la si-
tasa) y originan la síntesis de porfirinas anormales. naps is. Otro ejemplo es el de los inhi bidores de la acetilcoli nestera-
sa, que resultan útiles en distintas afecciones porque provocan acu-
mulac ión de acet ilcoli na en la sinapsis colinérgica. La inhib ición de la
►► La inducción enzimática no es sólo un prob lema farmaco lógico. dopa-decarbox ilasa con carbidopa o benseraz ida puede. tamb ién.
Diversos contaminantes amb ienta les. sustanc ias presen tes en la resu ltar útil en la enfermedad de Park inson. Asimismo. la inh ibición
dieta y tóxicos de la civilización son inductores enzimát icos impor - de la aldeh ido- deshidrogenasa por el disul fi ram se ut iliza para la
tantes. El alcohol, por ej emplo, es un inductor enzimático. Los cir ró- deshabituac ión del paciente alcohólico. El metronidazo l y las sulfa-
ticos alcohólicos que aún no padecen una disminución evidente del m idas hipoglucem iantes bloquean también la enzima aldehído-des-
func ionalismo hepáti co son capaces de meta bolizar algunos fárma - hidrogenasa, y el paciente no debe ingeri r alcohol cuando se adm i-
cos más rápida y sign ificativamente que los no alcohólicos . El hábito nist ran.
de fumar probablemente induce el sistema de oxidasas m ixtas m i- La adm inistrac ión de un fármaco inhibidor puede tamb ién provo-
crosoma les, sobre todo las reacciones de hidroxilación y desmet ila - car la respuesta correspondiente a la fal ta de formación de un pro-
ción. En la placenta de muj eres fumado ras crón icas existe mayor ducto final. Por ej emp lo, la inhibición de la xant inooxidasa por el
act ividad hidroxilasa que en las no fumado ras. No todos los fármacos alopur inol bloquea la oxidación de las hipoxantinas a xantinas y, fi-
sometidos a estas reacciones sufren. sin embargo, aumen to del me- nalmen te, la formación de ácido úr ico. ◄◄

booksmedicos.org
44 SECCIÓN I Principios generales

Factores patológicos concentración libre en el plasma sangtúneo. La edad y las


sitttaciones patológicas pueden condicionar, sin embargo,
Se han n1encionado algt1nas enfermedades hereditarias en las también la filtración de los fármacos en el glomérulo renal.
que se alteran detern1inadas vías metabólicas. En los capítu-
los 67 a 69 se aborda 1nás a1nplia1nente la alteración del me- Secreción tubular
tabolisn10 de los fár1nacos en diversas situaciones patológi-
cas. ~ Las células de los túbulos renales pueden secretar los fár-
macos desde el espacio peritubular a la luz de los túbulos
t EXCRECIÓN renales. La secreción pasiva ocurre en la part e más proximal
del túbulo renal. Para el transporte activo, los fármacos uti-
~ Se denon1ina excrec ión de fár1nacos a la salida de éstos y de lizan, en general, sisten1as a través de los cuales se secretan las
sus metabolitos desde el sistema circulatorio al exterior del sustancias naturales del organismo. Estos sistemas corres-
organismo. Las vías de excrec ión son los órganos, o sistemas, pond en a dos mecan ismos tubulares distintos. Uno secreta
a través de los cuales se lleva a cabo dicha salida. Las prit1ci- un grupo heterogéneo de co1npuestos , la 1nayoría de ellos
pales vías de excreción son el riñón, el pulmón y el sistema anior1es orgánicos (ácidos) . Este 1necanisn10 secreta sustan-
hepatobiliar. El riñón es el órgano más in1portant e para la cias de producción natural, como el ácido úrico, y su fun-
excreción de la mayoría de los fármacos, y el puln1ón lo es ció n normal es la elin1mación de metabolitos, como los con-
para gases y fárn1acos volátiles. Las sustancias excretadas en jugados de glicina, los sulfatos y los glucurónidos . El otro
las heces son principalmente fár1nacos ingeridos no absorbi- mecanismo secreta bases endógenas, co1no colina e histami-
dos , o metabolitos excretados en la bilis y no reabsorbidos en na, y diversos cationes orgánicos (bases como el cetraetila-
el intestino. Vías de menor cuantía son las glándulas saliva- 1no11io).Arnbos siste1nas son relativamente no selectivos, y
les, el estómago, el intestino, el colon, las glándulas sudorí- los iones orgánicos de carga similar pueden competir por el
paras, la 1nama, las glándulas lagrimales, el pelo y la piel. transporte. Pueden ser, aden1ás, bidireccionales, de forma
que algunos con1puestos se secretan y se reabsorben activa-
Excreción renal mente (p. ej., el ácido úrico). El transporte es, sin e1nbargo,
fundamentalmente secretor.
QEl principal órgano de excreción es el riñón, glándtJa espe- Q Cuando los fármacos se excretan por secreción tubular, no
cialmente destinada a ello, con abundante irrigación, que importa que el fármaco esté parcialmente ligado a las proteí-
recibe el 25 % del gaseo cardíaco. Esta vía de excreción es nas plasmáticas , siempre que la unión sea reversible , dado
particularn1ente relevante para fárn1acos que se eliminan en que, w1a vez que la fracción libre es extraída del plas1na por
fonna inalt erada o como metabolitos activos. De hecho, los las células tubulares, la fracción ligada se disocia rápidainente
fár1nacos, al ser excretados por el riñón, alcanzan en la orina y el fármaco acaba por pasar totalmente a la orit1a. No obstan-
concentraciones mucho más elevadas que en el plasma san- te, es importante tener en cuenta que la capacidad de trans-
,
guineo. porte puede saturarse por concentraciones airas de sustrato.
Diver sos procesos están Íllvolucrados en el acceso de los
fármacos a la orina. El plasma sanguíneo se filtra compleca-
n1ent e en los capilares del glomérulo renal. Los fármacos que
están disueltos en el plasma pueden así pasar a la luz de la
nefrona. La arteriola eferente que sale del glomérulo conti-
Glomérulo renal
núa hacía el túbulo renal, con cuya pared entra en contacto,
y el contenido de la sangre que no pudo filtrarse tie11edes-
pués la opción de pasar a la luz tubular por secreción pasiva Nefrona
o activa. Los fármacos que se encuentran en los cúbulos re- 10 mmHg
Filtración
nal es, porqu e han sido filtrado s por el glon1érulo o secreta-
Cápsula
dos, pueden reabsorberse parcial1nente, lo que ocurre en la de Bowman
mayoría de los casos, o completa1nente. Así, la cantidad final
de fár1naco que se excreta por la orina es la resultante de la
filtración glomerular y de la secreción tubular, menos la re-
Secreción
absorción tubular (fig. 2-4) .
Luz
Filtración glomerular Reabsorción
tu bul ar ...., ___ _,. Reabsorción

QLos capilares del glomérulo renal poseen abundantes poros


intercelulares, a través de los cuales pasan todas las molécu-
Figura 2-4. Procesos que condicionan la excreción rena l de los fár-
las, con excepción de las que tien en un tamaño muy grande macos. La filtración se rea liza a expensas de un gradiente de presión
y de las proteínas. Todos los fármacos disueltos en el agua hidrostática, consecuenc ia de la pres ión arter ial en el glomérulo
plasmática, no unidos a las proteínas y con un peso n1olecu- [50 mmHg en condiciones normales). a la que se oponen la presión
oncótica de las proteínas plasmát icas (30 mmHg) y la pres ión hidros-
lar inferior a 70 kDa, se filtran, por lo tanto, en el glomérulo tática de la cápsula de Bowman [10 mmHg). De esta forma. resulta
y pasan desde los capilares a la cápsula de Bown1an en una que en condiciones normales la pres ión hidrostática efectiva de fil-
cuantía que depende, en principio, exclusiva1nente de su tración será 1OmmHg.

booksmedicos.org
CAPÍTULO 2 Metabolismo y exc reció n de los fármacos 45

Reabsorción tubular
Bicarbona to
QLos fár1nacos filtrados por el glomérulo, o secretados, que se sódico
encuentran en los túbulos renales pueden ser reabsorbidos
por las células del ep itelio tubular y volver, así, a la circu la-
ción general. Algunos compuestos se reabsorben activamen -
Luz tubular
te, pero por lo general los fárn1acos se reabsorben pasiva -
mente en los cúbulos proximal y distal por un proceso de
difusión simp le. La reabsorción del fárm aco depende de su
-• tPH
coefic iente de partición lípid o/agua y de su gradiente de io-
nización, ya que las células del epitelio tubular se compo rtan pH = 6 11 No se
Q como 1nembranas lipoideas. La reabsorción p asiva de las sus - 99 ,9 % Tf reabsor~e
ta ncias ácidas y básicas depende, lógicamente, del pH del
medio. El grado d e ioniz.ació11para los ácidos y bases débiles Eliminación
depende , asimismo, de su constante de disociación (pK.), y
puede decirse que los ácidos y bases débiles presentan este
fenómeno de reabsorción pl-I-dependiente si su pK. se halla,
respectivame nt e, ent re 3 y 7,5 y entre 7,5 y 10. Dado que
normalmente la orina es ácida, los ácidos débiles requieren , - 150
e: Ácido salicí lico
de codos modos, bastante tiempo para ser excretados por el ·-
.§ 125 Aclaramiento
riúón. El 1netabo lismo tiende a trar1sfor1narlos en ácidos -E (ml/min)/pH orina •

rnás fuertes que se ionizan y excretan mejor. La excreción :::-100


<U
e: I
renal de los ácidos débiles, como barbitúricos, salicilatos o
su lfam idas, aun1entará en la orina alcalina , y la de las bases
~
~
-~
75

50
/
,../
débiles, como anfetaminas o guinidina, lo hará en la orina E
Q ácida. En las intoxicaciones por fármacos es posible, de he- <U

-u
~ 25
__
cho, acelerar la excreción 1nediante la apropiada alcaliniza - et
o +---.--,-~-,---r-.---,---, ,----
ción de la orina con bicarbonato só dico o mediante su acidi -
1 2 3 4 5 6 7 8 9 pH orina
ficación co n cloruro amónico. La alcaliniza ción de la orina, l 9.1 50 90 99 99,9 Ionización (%)
por ejen1plo, es muy efect iva para acelerar la elimin ac ión del
ácido aceti lsalicí lico (6.g.2-5).
Figura 2-5. Influencia del pH de la orina sobre el grado de ionización
►► La relación entre la concentración urinaria [C.)y la concent ración y la excreción renal del ácido acetilsalicí lico. Pequeñas modificacio-
plasmática ICP) puede deducirse de la fórmula de Henderson -Hassel- nes del pH conllevan gran des variaciones en la fracción ionizada y
bach a partir del pH plasmático lpHPl.del pH urinario [pH.I y del pK. excretada.
del fármaco, según se seña la a continuación.

Para ácidos: el contrar io, aumenta hasta un 50 % el aclaram iento renal de algu-
nos fármacos , en parte debido al aumento del flujo sanguíneo .
CufCp = 1 + 1QIPHu • PKal Se sabe que la excreción de un compuesto puede modificarse al-
1 + 1QIPHp- pKal terando el pH de la orina. Los agentes que dete rioran o favorecen la
filtración glomerular, y los que compiten con la molécula en cuestión
Para bases:
por los sitios de unión en las proteínas plasmát icas, pueden también
variar su índice de excreción. Los diuréticos que aumentan el flujo
urinario por inhibición de la reabsorc ión tubular de iones y agua pue-
den aumentar el índice de excreción de los compuestos que se reab -
r, sorben durante su tránsito por el túbulo renal. Los diferentes com-
El hecho de que la alteración del pH urina rio provoque, o no, ~ puestos aniónicos compiten, además, entre sí para secretarse por
camb ios significativos en la eliminación de un fármaco depende del las células tubulares, y este hecho puede aprovecharse para mejora r
grado y la pers iste ncia del cambio de pH y de la participación de la algunos tra tamientos. Por ejemplo, el probenecid es una sustancia
reabsorción pas iva dependiente del pH en la eliminación total del inerte que compite e inhibe la secreción act iva tubular de la penicili-
fármaco. r, na. Los cationes orgánicos compiten también entre sí por el mismo
sistema de transpor te en el tú bulo renal. Los cationes no compiten,
!:11
Factores y agentes que modifican la excreción renal sin embargo, con el sistema o bomba aniónica, ya que los mecanis-
mos de transpor te en uno y otro caso son distintos.
r, La edad condiciona la excreción renal. En los niños premat uros y en r, Existen también sus tanc ias capaces de disminuir la reabsorción
tJlos recién nacidos durante el primer mes de vida existe una inmadu- de un compuesto y aumentar. así, su eliminación. Como ejemplo
!:11
rez de los mecanismos de filtrac ión y secrec ión tubular renal. En el cabe citar los agentes uricosú ricos. Estos agentes presentan, en rea -
anciano también está reducida la función rena l. La masa renal [ta- lidad, un efecto paradójico, puesto que según la dosis pueden modi-
maño y número de nefronasl y el flujo renal dism inuyen. Se produce ficar la reabsor ción de ácido úrico o actuar sobre su mecanismo de
un descenso en el filtrado glomeru lar por disminución de la perfu- secreción , aumentando o disminuyendo por consiguiente su excre-
sión cortical y atro fia de la corteza rena l, de forma que a los 65 años ción. La disminución de la excreción se produce generalmente con
la filtración está reducida aproximadamente un 30 %. También dis- dosis bajas, y el aumento con mayores concent raciones. Esto suce -
minuyen la secrec ión y la reabsorción tubulares. En el embarazo , por de, por ejemplo, con el ácido acetilsalicí lico.

booksmedicos.org
46 SECC IÓN 1 Prin cipios generales

0 ELIMINACIÓN:
EXCRECIÓN
1 desde la circulación a la bilis por difusión pas iva (si son pequeñas
molécu las liposolubles) o por transpo rte activo. En el s istema he-
• Se denomina excreción a la sal ida de los fármacos y de sus me- patobiliar hay tres mecanismos de transpo rte activo que funcionan
tabolitos desde el sistema circulator io al exterior del organis- contra gradien te, y son frecuentes las relaciones bilis/plasma de
mo. Las principales vías de excreción son el riñón, el pulmón y 50/1 o mayores. Tanto los aniones orgán icos como los cationes or-
el sistema hepatobiliar. El riñón es el órgano más importante gánicos son transpo rtados activamen te a la bilis por sistemas simi-
para la excreción de la mayoría de los fárrnacos. El sistema he- lares a los que transportan estas sus tancias en el tú bulo rena l. Hay,
patobiliar le sigue en importancia corno vía de excreción. Sin además, un terce r sistema transportado r de estero ides, glucósidos
embargo, el órgano más importante para la excreción de los cardiotónicos y sus tanc ias a fines. Es un meca nismo de transporte
gases y fármacos volátiles es el pulmón. act ivo para moléculas s in ionizar que contienen grupos lipófilos.
• La cantidad final de fármaco que se excreta por la orina es la Estos tres procesos de transporte act ivo son distintos e indepen -
resultante de la filtración glorneru lar y la secrec ión tubular, dientes entre sí.
menos la reabsorción tubular. Muchos fármacos se concentran en la bilis en forma activa, cir-
• La eda d condiciona la excreción renal. Los niños prernatu ros y cunstanc ia que puede aprovecharse con fines tera péut icos. La excre-
los recién nacidos durante el primer mes de vida presentan una ción biliar de ampicilina o rifampicina puede , por ejemplo. ser útil en
inmadurez de los mecanismos de filtración y secreción tubula r infecciones de las vías biliares. La excreción biliar de algunos fárma-
renal. En el anc iano también está reducida la función renal. cos. corno digoxina y oxazeparn, compensa, además, en parte la dis-
minución de la excreción rena l en enfermos rena les.
La excreción por el estómago, el intestino y el colon sigue los
Excrec ión por ot ras vías principios generales de transpo rte por membranas . La excreción por
las mucosas correspond ientes puede llevarse a cabo por difusión
n La excreción pulmonar es impor tante para los anestésicos gene rales pas iva o por transpor te activo pero, en todo caso , los fármacos excre-
M(éter, halotano, óxido nitroso, etc.). Estos compuestos se eliminan tados pueden reabsor berse de nuevo, y la excreción es bastan te len-
siguiendo las leyes de los gases . Cuando están disue ltos en el plas - ta. Algunas bases débiles, como la morfina. pasan del plasma al jugo
ma , tienden a alcanza r un equilibrio con la tensión parcial de gas en gástr ico, donde se ionizan y se acumu lan. El tratamien to de la intoxi-
el aire alveolar, de acue rdo con la ley de Henry y de su coeficiente de cación rnorfínica por lavado de estómago se basa en este proceso de
partición sang re/a ire, o coeficiente de Ostv,iald. Si este coeficiente es eliminación gástr ica.
elevado, la sustancia se eliminará lentamen te (éter). pero si es bajo n La excreción por la saliva, el sudo r y las lágr imas es cuant itativa-
lo hará con mayor rapidez (óxido nitroso). En todo caso. deb ido a la ti mente poco importante. La eliminación de los fármacos por es tas
extensa superficie (100 rn2l. la gran vascularización y el delgado gro- vías depende principalmente de la difusión de la forma liposoluble
sor de la membrana alveolar (alrededo r de 0,5 tlml. la eliminación de no ionizada a través de las células epiteliales de las glándu las. Pue-
gases y líquidos volátiles por esta vía es muy rápida. de haber tamb ién sec reción activa a través de los conductos de la
Los fármacos son excretados en el tubo digest ivo por las glándu - glándu la, y se produce, además, reabso rción del fármaco no ionizado
nlas sa livales, el estómago , el sistema hepa tobiliar y el colon. El sis- de la secrec ión primaria, probablemente a través de estos conduc-
fj tema hepatob iliar es el segun do en importancia corno vía de excre- ntos. Dado que los fármacos pasan a la saliva principalmente por di-
ción después del riñón (fig . 2-61. Mfusión pasiva. su concen tración en ella suele guardar una relación
Los compuestos que se eliminan por la bilis tienen, en gene ral, con la concentrac ión libre del fármaco en el plasma. Por esta razón,
un peso molecular a lto. Muchos son der ivados conjugados que se
forman por la biotransfo rrnación hepá tica. Los grupos polares tam -
bién favorecen la eliminación biliar. Algunos fármacos sin capac i- 0 ELIMINACIÓN
: EXCRECIÓN
11
dad para ionizarse, corno, por ejem plo. los glucós idos cardiotóni-
cos, se eliminan tamb ién por la bilis. En este caso. la eliminación • Todos los fármacos disueltos en el agua plasmática, no unidos
puede esta r relacionada con el elevado peso molecu lar y la presen - a proteínas y con un peso molecular inferior a 70 kOa, se fil-
cia de res iduos hidroso lubles (hexosas ). También se eliminan por la tran por los poros intercelulares de los capilares del glomérulo
bilis ciertos compuestos organornetálicos . Los fármacos pasan renal.
• Los fármacos pueden secretarse de forma pasiva en la parte
más proximal del túbulo rena l, pero por lo general se secre tan
Hígado Sistema activamente en el túbulo renal, utilizando para ello sistemas
hepatobiliar poco se lectivos que sec retan aniones y cationes orgánicos na-
Biotransformación turales. Cuando los fármacos se excretan por secrec ión tubu-
._,,.. -

, Formación ·
·,

lar, no importa que el fármaco esté parcialmente ligado a las


de gluc urónidos Formación· · proteínas plasmáticas , siempre que la uni6n sea reversible .
de bilis
• Los fármacos filtrados por el glornérulo, o secretados en los
túbulos renales, pueden ser reabsorbidos por las células del
Fármaco epitelio tubular rena l, volviendo así a la circulación general. Por
Vesícula Difusión pasiva lo común, se reabsor ben en los túbulos proximal y dista l por un
biliar
Transporte act ivo proceso de difus ión simple, que es más intenso en orina ácida
para los ácidos débiles, y en orina alcalina para las bases débi-

Eli minación
renal
l conducto
les. Sin emba rgo, algunos compuestos se reabsorben activa-
mente en los túbulos renales, y algunos, como el ácido úrico, se
secretan y reabsorben allí activamente.
Hidrólisis por
Intestino
~-glucu
ronidasa
s • La excreción por el estómago , el intestino y el colon es bastante
lenta, y los fármacos excretados por las mucosas correspondien-

• Hidrosoluble
Reabsorción

Circulació n portal
• Intestino
tes pueden reabsorberse de nuevo. La excreción por la saliva,
el sudor y las lágr imas es cuantitat ivamente poco importante,
pero la saliva puede ser útil para monitorizar indirectamente las
concentraciones libres de algunos fármacos. La excreción por
• Liposoluble
la leche sólo es relevante cuando se trata de un fármaco tóxico
Heces que la madre ingiere en grandes cantidades. La excreción por
Figura 2-6. Sistema hepatobiliar y circuito ente rohepá tico. la piel, el pelo y las uñas, sólo tiene utilidad forense.

booksmedicos.org
CAPÍTULO 2 Metabolismo y excreción de los fármacos 47

la saliva puede ser útil para monitorizar indirectamente las concen- sens ibles meta les tóxicos (arsénico. mercur io. etc.l. lo cual tiene uti-
traciones libres de algunos fármacos, corno fenitoína, carbarnazep i- lidad forense.
na, antipirina, cafeína o teofilina. Para inferir cor rectamente la con-
centración plasmát ica de un fármaco a partir de los niveles salivales,
éstos deben obtene rse en la fase farrnacocinét ica de eliminación, Eliminación por diálisis
desca rtando absolutamente una posible absorc ión de sustancia . En Cuando existe insuficiencia rena l, los fármacos se acumu lan progre-
consecuencia, deben evitarse los estudios de bioequivalencia, utili- sivamente en el organ ismo. Los episodios de diálisis liberan al orga-
zando sólo datos salivales. Por otra parte, cuando el compuesto pasa nismo de productos endógenos y de solutos dializables, entre ellos
a la sal iva por transporte act ivo (p. ej., el litio), la concentrac ión sali- f'l los fármacos . Para que un fármaco sea hernodializable debe tener
val es mayor que la plasmática. Por las lágrimas se eliminan concre- ~ un peso molecular bajo. difundir con facilidad a través de la mem-
tamente los yoduros. brana de diális is y ser transferido con rapidez desde los tejidos a la
Las células epiteliales de las glándulas mamar ias se comportan sangre . Debe tener, además, un volumen de distribución pequeño. y
corno membranas lipoideas . A través de ellas se excretan, por lo tan- no presentar excesiva afinidad por las proteínas tisulares ni por las
to. las sustancias liposolubles y la fracc ión no ionizada de los ácidos proteínas plasmáticas. ◄◄
y bases débiles. La relación ent re la concentración en la leche (Ctl y
la concentración plasmát ica (CPl puede deducirse de la fórmula de
Henderson -Hasselbach a partir del pH plasmático (pHPl. del pH de la t CINÉTICA DE ELIMINACIÓN
leche (pH,l y del pK. del fármaco , según se señala a continuación.

Paraácidos: La cinética de eliminación es n1uy parecida a la cinética de


absorción (v. cap . 1).
Ci/Cp = 1 + 1QIPHt - pKal
1 + 1QIPHp - pKal
Constante de eliminación y semivida
Parabases:
C,/Cp = 1 + lOIPKo-PHtl ~ La velocida~, con la que los fárrnacos se eli_minan del organis -
1 + 1QlpK8 - Pflpl 1110es func,on de una constante , denon11nada constante de
l"I El pH de la leche mate rna es algo inferior al pH del plasma. En eliminación (1(.). Esta constante indica la probabilidad que
~ consecuenc ia, se excretan más fácilmente por la leche las bases dé- tiene una molécula de eliminarse en la unidad de tie1npo.
biles. pero sin grandes diferencias. Tienden a acumularse en ella los Por ejemplo, cuando un fármaco tiene una K de 0,02 h- 1,
fármacos de carácter básico con pK. elevado, como cafeína, efedr ina, puede decirse que esca probabilidad es de un 2 %, pero si
eritromicina, tiourac ilo y algunos antihistamínicos. Los no electróli- tiene una Kcde 0,2 h-1, esta probabilidad es de un 20 %. La
tos. como el etanol y la urea , llegan fácilmente a la leche , y alcanzan
constante de eliminación expresa habirualmente la elin1ina-
en ella la misma concentración que en el plasma, con independencia
del pH de la leche. La concentración en la leche depende también de ción total del fárn1aco del organisn10, englobando codos los
la unión del fármaco a las proteínas del plasma y a las proteínas de la procesos de eliminación. Sin en1bargo, puede hablarse de
!'1leche (caseína, lactalbúrninal. Algunos fármacos pasan también a la una constante de eliminación propia de cada uno de estos
tJleche mediante transporte activo. No obstante, la cantidad de fárma- mecar1ismos (biotransformación, excreción renal, etc.). La
co eliminado por la leche es generalmente pequeña, por lo que, en constante de eliminación es, por lo tanto, la suma de las
principio, sólo son importantes los medicamentos tóxicos para el niño constantes individuales del metabolismo farmaco lógico y de
que la madre consuma en grandes cantidades . Esto sucede, por
la excreción.
ejemplo. con la morfina en toxicómanas, la nicotina en fumadoras, y
también con antibióticos, como la penicilina administrados en dosis
muy elevadas durante per íodos prolongados. Se consideran especial- l"I►► La mayoría de los mecanismos de eliminación (biotransforrna-
mente peligrosos, asimismo, el alcohol, los fármacos antitiroideos , el ~ ción. filtración, secreción act iva cuando no está saturada ] son de or-
yodo radiactivo, el litio, el cloranfenicol y los fármacos antineoplás i- den uno. La velocidad de eliminación (disminución de la concentra -
cos. En estos casos habrá entonces que presc indir de la lactancia. ción plasmática por unidad de tiempo) es entonces mayor cuando las
También debe vigilarse la administrac ión de isoniazida, sulfamidas, concentraciones plasmát icas del fármaco son altas. El descenso de
meprobamato, difenilhidantoína, cafeína, teofilina, barbitúricos, anti- las concentraciones plasmát icas es, además. exponencial en una re-
palúdicos y salicilatos en forma crónica. Asimismo, hay que tener en presen tación numérica, y rectilíneo en una representación sem iloga-
cuenta que, a veces, aunque difundan cantidades pequeñas a la leche, rítmica, siendo entonces K. la pendiente de dicha recta (fig. 2-71. Sin
éstas pueden se r suficientes para ocasionar sens ibilización en el lac- embargo, si se satura el mecan ismo de eliminación. el número de
tante. Éste es el caso de las penicilinas (tabla 2-41. moléculas que se elimina por unidad de tiempo permanece constan-
Otras vías de excreción, de muy escasa importancia, son el pelo y te, y el proceso se ajusta a una cinética de orden cero. En ella. el
la piel. Estas vías ofrecen la posibilidad de detectar con métodos descenso de los niveles plasmáticos es lineal en una representac ión
numér ica. Esto se ha desc rito. por ejemp lo. con la difenilhidantoína y
l"llos sal icilatos. No obstante, lo más común es que los procesos satu -
Tabla 2-4. Fármacos peligrosos en la lactancia ~ rables se ajusten a una cinética de orden mixto de Michaelis-Menten,
Alcohol• Meprobamato de forma que mientras las concentrac iones plasmáticas están por
Antineoplás icosª Morfina enc ima de los valores de satu ración. la cinética de eliminación es de
Antipalúdicos Nicotina orden cero. pero cuando las concentraciones bajan por debajo del
Antitiroideos• Penicilina (sensibilización) valor de satu ración, la cinética de el iminación pasa a ser de orden
Barbitúricos Salicilatos uno lfig. 2-81. ◄◄
Cafeína Sulfamidas
Cloranfenicol• Teofilina ~ La semivida de eliminación (r 112, en la cinética de elin1i-
Difenilhidantoína Yodoradiact ivo• nación por ar1alogía con la sen1ivida de absorción , t 1n,, en la
lsoniazida cinética de absorción) se conoce normalmente como vida
Litio•
, Especialmente peligrosos .
inedia (v 112), y es el cien1po que carda la concentración plas-
rnática de un fármaco en reducirse a la mitad . Será menor

booksmedicos.org
48 SECCIÓN 1 Principios generales

A B A B
30 40 •
\\
-
111 111 111 111
-~
.... -~
.... o
:¡:; •
u

'111 •111
20 .. ·111
E
\ '111
E •
E
u,
E
u, u,
''••
• u,
1Orden O
•••
-o.e:
Cll 20
'\ -
Cll
o.
e 10
Cll
o.
e
'•
\


-o. -------------------
Cll

e: .!Orden l


-o
\.
•O t!/2e •O

..
o fOrden O'•\ 'ºu

- - -
o o •
... 10
111
.... ... 5
111 111 •
--------, -------------- ...
111

e
GJ ' ·' · e
GJ
e
GJ
u
., lOrden 1 e:
GJ
u

u o •
e:
o ....__,
"· u e:
o
t 1120
. e
o
e:
8

"-·=
•·
u 2 • u
o o
o 20 40 60 80 100 o 20 40 60 80 100 o 8 16 24 o 8 16 24
Tiempo Tiempo nempo nempo

Figura 2-7. Descenso de las concentrac iones plasmáticas de un fár- Figura 2-8 . Descenso de las concent raciones plasmá ticas de un fár-
maco cuando se elimina por un proceso de primer orden, en repre - maco cuando se elimina por un proceso de orden mixto, en represen -
sentac ión numérica (Al y sem ilogarítm ica (B].t 1120: semivida de elimi- tación numérica (Al y sem ilogarítm ica (B1.La eliminación es inicial-
., mente de orden cero y pasa a ser de primer orden cuando la
nac1on.
concent ración plasmá tica baja por debajo de la satu ración del meca-
nismo de eliminación.
cuanto más rápida sea la eliminación del fármaco. Este valor
tiene gran importancia para el diseño de la pauta de admi -
del fármaco del compar timento central al periférico. pero tamb ién
nistración, y está relacionado con la constante de elimina - depende del retorno del fármaco desde el compart imento periférico
ción mediante la siguiente fórn1ula: al cent ral y de la eliminación. La constante de disposición /3rige la

V112 = 0,693/K.
A
~ En el modelo monocompartimenta l. en el que existe un único
compart imento central, el descenso de las concentraciones plasmá -
ticas depende exclusivamente de la constante de eliminación K•. y la
velocidad de eliminación se cuan tifica sin problemas en función de
r'Iesta constan te. En el modelo bicompart imental. la velocidad con la
ti que el fármaco desaparece del plasma depende tamb ién de los pro-
Tiempo
cesos de distribución. Por eso, la velocidad con la que el fármaco
desaparece del plasma se cuant ifica mediante las constantes de dis-
pos ición a. y /3, que dependen de la constante de eliminación (K. =
B
K13 ). y tamb ién de las constantes de distr ibución de paso del fármaco
desde el compartimen to central al periférico (K12 ]. y de retorno del
fármaco desde el compartimen to periférico al centra l (K21l Uig. 2-9 1.
CP

- ........
u
(':!
e:
~
u
a.
••~
....... A:
C .. .,. JI
•• .
La constante de disposición a rige la primera fase, que es la fase K12 K21 O
u ••••
ráp ida distr ibutiva. Esta constante depende principalmente del paso • ~
• .....
Dx f ~ CC e: 1----,----,----,
..J
Tiempo

(.'f CINÉTICA DE ELIMINACIÓN 1

• La velocidad con que los fármacos se eliminan del organismo


es función de una constante, denominada constante de elimi- e
nación. que indica la probabilidad que tiene una molécula de CPS
eliminarse en la unidad de tiempo. '
K12 K2l
• La mayoría de los mecanismos de eliminac ión (biotransforma -
ción. filtración y secreción activa cuando no está satu rada) son Ka CC Ke
Dxf ---'- .....+ ► y
de orden uno, y la velocidad de eliminación es entonces mayor
cuando las concentraciones plasmá ticas del fármaco son más
altas. ..J
e:
Tiempo
• Si el mecanismo de eliminación se satura, el proceso se ajusta CPP
a una cinética de orden cero. No obstante, habitualmente los
procesos de eliminación saturables se ajustan a una cinética de
orden mixto, de Michaelis-Menten. en la que la eliminación es
de orden cero mientras las concentraciones plasmáticas están Figura 2-9. Esquema de los modelos monocompartimental (Al. bi-
por encima de los valores de saturación , y el proceso pasa a ser compartimen tal (Bl y tricompartimenta l (C). con las constantes que
de orden uno cuando las concentrac iones bajan por debajo del permiten en cada caso cuantificar la eliminación de los fármacos. El
valor de saturación. curso temporal de las concent raciones plasmá ticas, tras una admi-
• La semivida de eliminación es el tiempo que tarda la concen- nistrac ión intravenosa . res ulta respectivame nte u na curva monoex-
trac ión plasmát ica de un fármaco en reducirse a la mitad. Este ponencial. biexponencial y triexponencial. CC: compartimento cen-
valor está relacionado con la constante de eliminación y es im- tral; CP: compart imento per iférico; CPP: compartimento periférico
portante para decidir la pauta de administración . profundo; CPS: compart imento periférico supe rficial; D: dosis ; f:
fracción de abso rción.

booksmedicos.org
CAPÍTULO 2 Metabolismo y excreción de los fármacos 49

0 CINÉTICA DE ELIMINACIÓN 11

• La depu ración o aclaramiento renal de una sustanc ia es el vo-


lumen de plasma que a su paso por el riñón es liberado de esa
sustancia en la unidad de tiempo. Este concepto se utiliza para
donde Cl es el aclaramiento (depuración o clearance)(expresa-
expresar la cuantía de la excreción renal. do en ml/min); Cu es la concentración de la sustancia en la
• El aclaramiento efectuado mediante diversos órganos de elimi-
orina (en mg/1nl); Yu es el flujo urinario (en 1nl/min) , y Cr
nación es aditivo. El aclaram iento extrarrenal de mayor impor- es la concentración de la sustancia en el plastna (en 1ng/ml).
tancia es el hepát ico, que es fundamental para fármacos que
presentan una eliminac ión no restrict iva. ►► Una sustancia puede filtrarse en el glomérulo y no ser ni reab-
• La cinética de un fármaco es lineal cuando sus constantes de sorbida ni secretada en los tú bulos renales, en cuyo caso su depura -
absorc ión, distribución y eliminación no varían con el tiempo y ción mide el volumen del filtrado glomeru lar. Esto sucede con la
tampoco varían cuando se modifica la dos is. Los mecan ismos creatin ina, cuyo aclaramiento perm ite evaluar de forma aproximada
para la no linealidad gene ralmente afectan a la eliminación. el posible grado de insuficiencia renal en un paciente.
Puede considerarse que el aclaramien to representa el volumen
de distr ibución aclarado en la unidad de tiempo. De hecho. este pa-
segunda fase, que es la fase len ta posdistribut iva, en la que se ha al- rámetro se relac iona con el volumen de distribución (V0 ] mediante la
canzado el equilibrio entre el compart imento central y el periférico, y constante de eliminación (K 0 l. según se expresa a continuación:
en la que las concentrac iones plasmáticas dism inuyen principalmen -
te por la eliminación. No obstante, también intervienen en esta cons- Cl =K.V 0
tante el paso de los fármacos a los tejidos y su retorno. La relación
entre las constantes de dispos ición, y las constantes de distribuc ión y Sabiendo la relac ión que existe ent re la semivida de un fármaco
eliminación, se puede establecer a partir de las siguientes fórmulas: (v112] y su constante de eliminación, es posible también establecer las
siguientes ecuac iones:
a f~= K 13 K 21
_ 0,693 V0 . _ 0,693 V0.
a + p = K , 2 + K 21 + K 13 el - , V112- Cl .
V112

La constante pes importan te para predecir el curso temporal de


los niveles plasmáticos . Se utiliza en el modelo bicompartimen ta l en Es importan te, s in embargo. tener presente que el aclaramiento
lugar de K. para el cálculo de la pauta de administración. En este no depende de la constante de eliminación y del volumen de distribu-
modelo, la semivida p [t 112~] es el tiempo que tarda en reducirse a la n ción. Es rea lmente la constante de eliminación, y por lo tanto la se -
mitad la concentración plasmática durante la fase j3. H mivida, la que depende del aclaram iento y del volumen de distribu -
ción. Así pues, la semivida es un parámetro derivado que cambia en
t 112~ = 0,693/13 función del clearancey del volumen de distribución. Por consiguien-
te, puede se r un mal índice de la eliminación de un fármaco.
Para calcular la dosis de mantenim iento en el modelo bicompar- El aclaramiento efectuado mediante diversos órganos de elimi-
timental se utiliza, además, el volumen de distribución en el equ ili- nación es aditivo. La eliminación de un fármaco puede deberse, de
brio estaciona rio (V0 EE].Como puede verse en la s iguiente ecuación, hecho, a procesos ocurr idos en el riñón, el hígado y otros órganos . Si
en su cálculo aparecen las constantes K12 y K21, así como el volumen se suman todas las depurac iones de los dist intos órganos, la suma
de distr ibución en el compart imento central [V0 ]. que se calcula a será el aclaramiento sistémico total.
part ir de las concentraciones plasmá ticas. M En cuanto al aclaram iento extrarrenal, el de mayor importanc ia
H es el hepático, que resulta fundamental para algunos fármacos. El
VoEE = Vo__ K""12~
+~ K
""'2:.:.
1_ acla ramiento sanguíneo de estos fármacos está limitado por la cir-
K21 culación sanguínea hepática: es decir, cuando la capacidad para me-
tabolizar es grande , el aclaram iento se aproxima al flujo sangu íneo
En el modelo tricompart imental hay que tener en cuenta, ade-
del órgano. Los fármacos depurados eficientemente por el hígado,
más , el acceso y el retorno al compa rtimento periférico profundo.
como clorpromaz ina, diltiazem, irnipram ina, lidocaína, morfina, pro-
Aparecen por ello las constantes K13 (de paso a este compartimento]
pranolol, etc., no tienen. por lo tanto, restring ida su velocidad de eli-
y K31 [de retorno desde éll. En este caso , la caída de las concen tracio-
minación por los procesos intrahepáticos , sino por la velocidad a la
nes plasmát icas es de tipo triexponencial: es decir. además de las
que pueden ser transpo rtados por la sangre hasta los sitios hepát i-
fases de disposición a y~. hay una tercera fase de disposición ultra-
cos de eliminación. En este caso, los cambios del aclaramiento in-
lenta con una constante denominada :rt o y. ◄◄
trínseco. debidos a inducción de enzimas o enfermedad hepática , no
tienen relevancia. Los cambios en la unión a proteínas, por enferme -
Aclaramiento: concepto y utilidad dad o por interacciones competitivas de fijación, carecen asimismo
de efecto en el aclaram iento cuando los fármacos tienen una propor-
El término aclaramiento (cfearance)indica la capacidad de ción de extracción hepát ica elevada. Estos fármacos presentan una
eliminaciónno restrictiva. La depu ración de los fármacos con baja
un órgano, o de la totalidad del organismo, para eliminar un proporción de extracción hepát ica se ve, en cambio, afectada por las
fármaco. Expresa los n1ililicros de plasn1a (o líquido biológi- modificaciones de aclaram iento intrínseco. En este caso, los cam-
co) que ese órgano, o el organis1no completo, aclara (es de - bios de circulación sanguínea tienen, sin embargo, poco efecto. Al-
cir, de los que elimina totaln1ente el fármaco) en la unidad gunos de los fármacos con baja proporción de extracc ión hepát ica se
de tiempo. unen. además. en un alto porcenta je a las proteínas del plasma (más
g La depuración o aclaramiento renal de una sustancia es, del 80 %]. El aclaramiento hepát ico dependerá entonces de los cam-
bios en la capac idad metabólica, así corno de la mayor o menor unión
concretamente, el volu men de plasn1a que a su paso por el
a las proteínas plasmát icas. Se dice que estos fármacos tienen una
riñón es liberado de dicha sustancia en la unidad d e tiem- eliminaciónrestrictiva.Cabe, por último, la posibilidad de que los fár-
po. Este concepto se utiliza para expresar la cuantía de la macos presenten una baja fracción de extracción hepática y una
excreción renal, y pu ede calcularse 1nediante la siguiente pobre unión a las proteínas del plasma. El aclaramiento hepát ico
fór1nula : depende entonces sobre todo de la capacidad metabólica del hepato-

booksmedicos.org
50 SECCIÓNI Principiosgenerales

cito. pero es relat ivamen te independiente de los cambios en el flujo r, ►► La c inét ica de eliminación dosis - depend iente puede ser de tipo
sanguíneo y en la unión a las proteínas del plasma. ◄◄ Mcrec iente o decrec iente. En el primer caso, el nivel aumenta más de
lo que corresponde a la dosis; es lo que ocurre cuando se satu ra el
sistema metabolizador de la difenilh idantoína o del sa licilato. En la
t CINÉTICALINEALY NO LINEAL cinética de el iminación dosis -dependiente de tipo decrec iente, el ni-
vel aumenta menos de lo que correspondea la dosis; es lo que ocu-
~ La cinética de un fármaco es lineal cuando sus constantes de rre por la saturación de la un ión de l valproato a las proteínas plas -
absorció11, distribución y eliminación no varían con el tiem- máticas. Las principales consecuencias de la saturac ión de la un ión
po, ni cuando se modifica la dosis. En este caso l1ay una rela- con proteínas son las opuestas a las de ta saturación de l metabolis-
ción lineal entre dosis adnlinistradas y niveles estables alcanza- mo. Cuando ambas coex isten , pu ede n anularse prác ticamente sus
efectos res pect ivos y, de forma sorprendente, puede aparecer una
dos, permai1eciendo constante el tiempo que se tarda en
cinética lineal. Esto sucede, por ejemplo, dentro de ciertos límites de
alcanzar el nivel estable. Se dice, por el contrario, que un fár- concen traciones, para el ácido salicílico. Puede existir tamb ién una
maco tiene una cinética no lineal cuando sus constantes de cinética tie mpo-d epen diente . Es el caso de la carbamazepina, cuyo
absorción, distribución o eliminación va.rían con el tiempo o metabolismo está sometido a fenómenos de autoinducc ión. En este
con la dosis. Los 1necanismos para la no linealidad pueden caso. la semivida después de la primera dosis es el doble de la que
afectar a cualquiera de los procesos de absorción, distribución se observa en la fase estab le. Cuando existe una cinét ica tiempo-
o eli1ninación, pero en general la cinética no lineal se debe a dependiente por un fenómeno de autoinducción en e l metabo lis mo,
el resultado, en cierto modo, es también opuesto a l que se observa
saturación de la w1ión con prot eínas, n1etabolisn10 hepático o
con la saturac ión de los mecanismos de metabolizac ión . ..
transporte renal activo del fármaco y afecta a su elin1inación.

Bibliografía En: Evans WE, Schentag JJ, Jus ko WJ, eds. Applied phannacoki-
netics : principles of cherapeutic drug monitoring , 3ª ed. Vancou -
Buracr.i S, Lavine JE. Dru gs and che liver. Advances in n1ecabolism, ver: App lied Therapeucics, 1992.
coxicicy,and cherapeutics. C urr Opin Pediacr 2002; 14: 601 -7 . Rowland M , Benec LZ, Grahan1 GG. Clea ran ce concepts in pharma -
Co nne y AH. Phan n aco logical in1plicacions of n1icrosome enzyme in- cokin etics. J Pharrnacokiner Biophar m 1973; I: 123-36.
duction . Pharn1acol Rcv 1967; 19: 317-66. Rush1nore TH, Kong ANT. Pharn1acogenon1ics, regulation an d sign-
Dorne JL, Walton K, Slob W, Renwick AG. Hun 1an variabilicy in pol- aling phase I and II d ru g n1etabolizing enzyn1es. Curr Drug Me rab
y1norphi c CYP206 1netabolism. Is r.he kin etic default un certaint y 2002; 3: 481 -90.
facror adcquace? Food Chc1n Toxicol 2002; 40 : 1633-56. Scheuplein R , Charnley G, Dourson M. Differential scnsiriviry of
Guengcrich FP. Cytochrome P-450 3A4 : regulation and role in drug children and adules to chem ical roxicity. I. Biological basis. Regul
n1etabolisn1. Annu Rev Pharmacol Toxico! 1999; 39: 1-17. Toxico ! Pharrnacol 2002; 35: 429-47.
Hl avica P. N -oxidacive transforrnation of free and N-s ub st ituced ami - Sosa Del Cerro P,Fraile Mar cos C . Prescripción de medicamento s en
no functions by cicochrom e P450 as means of bioactivation and una unidad de hen1odiálisis. Aren Farm 2000; 2: 404-1 O.
dcroxicacion. Drug Mcrab Rcv 2002; 34: 451-77 . Thumcl KE, Wilkinson GR. In vitro a.nd in vivo drug inccraccions
Kanc G, Lipsky J. Drug-grap efruit juice interactions. Mayo Clin Proc involving human CYP3A. Ann u Rev Pharmacol Toxicol 1998; 38:
2000; 75: 933 -4 2. 389 -4 30.
Lcvinc RR, Pclikan E W Mechanisms of drug abso rtion and cxcrc- Tuckcr GT. Clinical implicatíons of gencric polin1orphisn1 ü1 drug
tion. Ann Rev Pharmacol 1964; 4: 69-84. merabolism. J Pharm Pharmacol 1994; 46 (suppl 1): 417-24.
Nebert DW, González FJ. Cytochrome P-450 gene expression and Walter -Sacki P, Klotz U. lnflu ence of diet and nutritional status on
regulation. Trends Ph annacol Sci 1985; 16: 160 -4 . drug merabolism. Clin Pharn1acokiner 1996; 31: 47 -64.
Nelson DR, Koyman s L, Kan1ataki T, Sregeman JJ, Feyere isen R, Weiner l M. Mechanis1ns of drug absorcion and excrecion. Annu Rev
Wax1nan DJ y cols. P450 superfamily: updace on new sequence s, Pharn1acol 1967; 7: 39-56.
gene 111apping,accession ntunbers and non1enclacure. Phannaco- W ilkinson GR , Shand DG. A physiologic approach to hepatic drug
genecics 1996 ; 6 : 1-42. dearance. C lin Phannacol The r 1975; 18: 37 7-90.
Park BK, Kitteringhan1 NR, Pirn1ohamed M, Tucker GT. Relevance W iUiams JA , Rin g BJ, Cantrell VE, Jones DR , Ecksrein J, Rucerborie s
of indu ction of human drug-mcrabolizing enzyn1es: pharmacolog- K y cols. Comparative mctabolic capabiliries of CYP3A4, CYP3A5
ical a nd coxicological in1plications. Br J Clin Pharmacol 1996; 4 1: and CYP3A7. Drug J'v[ecab Dispos 2002 ; 30: 883 -91.
477-91. Wood AJ, Zhou HH. Erhni c differences in drug disposition and re-
Relling MV, Evans WE. Genetic pol ymor phi s1ns of drug merabolism. sponsiveness. Clin Pharmacokinet 1991; 20: 350-73.

booksmedicos.org
Fundamentos de la interacción
fármaco-receptor

F. Gago Badenas

• Perspectiva histórica • Bases quimicofísicas de la interacc ión fármaco -receptor


• Non1enclatura y c lasificación de los receptores • Medida del antagonis mo y definición del pA 2
• Concepto de agonismo y antagonismo en relac ión • Estudios de fijación de radioligandos
con el efecto farmacodiná 111ico • Activación de l receptor y agonismo sesgado
• Cuantificación de la respuesta: curvas dosis-efecto • Relacio nes estructu ra-activida d y diseño de nuevos fármacos

Si la fisiología se ocupa de la func ión , la anatomía de la estructura, y la bioquímica de la química del cuerpo vivo, entonces la
farmaco logía se ocupa de los cambios en función , estructura y prop iedades quími cas del cuerpo ocasiona dos por las sustanc ias
q uímicas . Del mismo modo, la pato logía se ocupa de los cambios que sobrevienen po r la enfermedad. Como resultado, su rge para la
F<1rmaco logía una relación particularmente estrecha con la qu ímica, y el trabajo puede conduc ir de forma bastante natural, sin hacer
un hincapié especial en los aspectos prácticos, a la aplicación terapéutica o (en el caso de las reacciones adversas) a la toxicología.

w. D. M. PATON
Annual Review of J)harmacologyand Toxicology1986; 26: 1-22.

Cuando un qwmico sintet iza un compuesto que hace algo ext raordina rio a un sistema biológico, este compuesto entra en una clase
de sustancias qLún,icas de élite y queda clasificado co1110fármaco.

T P. [ÚNAKJ N
PharmacolopcaLanaLysisof drug-receptorinteraction, 1987.

. . .sabían 10s que el receptor unía histamina, de modo que era una cuest ión de mantener la afinidad y perder la eficacia ...

SIR JAMES W. BI.ACK


Annual Review of PharmacoLogyand Toxicology1996; 36: 1-33.

,
t PERSPECTIVA HISTORICA !acético investigador alemán Paul Ehrlich. El antagonismo mutuo
entre pilocarpina y atropina en experimentos sobre la glándula sali-
►► Hasta la segunda mitad del siglo x1x. la notoria potencia y la espe- val submax ilar del gato llevó a Lang ley, hac ia 1875,a reflexionar so-
cificidad de acc ión de remed ios como la morfina, el curare , la quinina bre la naturaleza de la unión de los fármacos a las células y a propo-
o la digital se explicaban de forma vaga haciendo referencia a u nos ner que estos alcaloides se combinan con la célula formando
poderes químicos extraordinarios y a unas afinidades por ciertos ór- complejos de la misma manera que lo hacen dos sustancias quími-
ganos y tejidos. Hoyen día se acep ta sin ningún género de dudas que cas inorgánicas. Razonó asimismo que el hecho de que predominara
la mayoría de los fármacos actúan mediante su fijación a macromo- el efecto de una sus tancia sobre el de la otra debía depender de sus
léculas espec íficas (receptores). que se encuen tran tanto en la su- concentraciones relativas en el s itio de acción y de sus respect ivas
perficie como en el inter ior de las células , lo que da lugar a camb ios afinidades químicas. Exper imentos posteriores con músculos des -
en su actividad biofísica o bioquímica. nervados sobre los que el cura re era capaz de abolir las contracturas
Fueron realmente dos los fundadores del concepto de receptor. a inducidas por nicotina le llevaron a concluir, igualmente, que estas
principios del siglo xx:el fisiólogo inglés John N. Langley y el multi- sustancias formaba n compues tos con las células musculares. Como

51
booksmedicos.org
52 SECCIÓN I Principios generales

el músculo curar izado aún era capaz de se r contra ído por est imula- tuantes y sus complejos con pequeñas moléculas. Una vez que se
ción eléctrica directa , supuso que estos venenos no actuaban direc- dispone de la estruc tura de la macromolécu la diana, una plétora de
tame nte sob re la «sustanc ia contráct il» sino sobre alguna sustancia métodos, tanto experimentales como computacionales, permite de-
acceso ria del músculo, la cual sería la responsab le de recibirlos es- sa rrollar aproximaciones racionales al diseño de nuevas moléculas
tímulos nerviosos o químicos y a la que llamó «sustancia receptiva». bioactivas. ◄◄
Paralelamente, estudios independientes sobre procedimientos de
tinción de tejidos y microorganismos llevaron a Ehrlich a postu lar
que debían existir en las células características químicas distintivas • NOMENCLATURAY CLASIFICACIÓN
que hacían posible su tinción selectiva por diferentes colorantes . DE LOS RECEPTORES
Trabajos poster iores con toxinas bacter ianas y antitoxinas [ant icuer-
pos) orienta ban en esta misma línea y condujeron al concepto de ca-
~ En farmacología generalmente se denom ina receptoresa las
dena lateral, que la célula utilizaría para fijar ciertas toxinas y que fue
sust ituido hacia 1900 por el término receptor. La existencia de qui-
macromoléculas celulares encargadas directa y específica-
miorrecepto res. postulada sobre la base de experimentos iniciales mente de la señalización quí1nica entr e células y dentro de las
11de tinción de tr ipanosomas. condujo a uno de los primeros éxitos de células. Cuando una hormona, un neurotransmisor, un men-
t:tla quimioterapia rned iante la utilización de ciertos arsenicales, como sajero intracelular o un fármaco se combina con uno de estos
el Salvarsán® y el Neosa lvarsán ®. para el tratamiento eficaz de la receptores, haciendo uso de un sitio de reconocimiento,se ini-
sífilis en los seres humanos. cia un can1bio en la función celular. Por extrapolación, se
La teoría de los recep tores, surgida a partir de dos disciplinas en
utiliza a veces el término receptor en tu1 sentido n1ás general,
principio no relacionadas entre sí, tardó en ser aceptada por la co-
munidad científica. que la consideraba basada en demasiadas conje- pero n1enos preciso, para referirse a dianas n1acron1oleculares
turas. Sin embargo. rec ibió un espa ldarazo definitivo en la década de capaces de unir fármacos, aunque aquéllas no desempeñen
1930 cuando el farmacólogo británico Alfred J. Clark comenzó a sen - un papel en la transducción de señales mediada por molécu-
ta r las bases para una aproximación cuant itativa al estud io de la ac- las mensajeras. Es el caso, entre otros , de: a) numerosas enzi-
ción de los fármacos sobre las células, movido por la necesidad de mas (es decir, proteínas que cacalizan una determinada reac-
descubrir las leyes de la química física que gobernaban las combina- ció n quím ica y cuya función puede ser inhibida por ciertos
ciones formadas entre unos y otras. A partir de cálculos de tamaño
fárn1acos); b) proteínas involucradas en el transporte de neu-
molecula r y de área de la superfic ie celular. este investigador advir-
tió que, en las bajas concentraciones necesarias para ejercer sus rotransmisores a través de membranas y su almacenamiento
efectos biológicos, sustancias endógenas como la adrenalina y la en vesículas; e) otros tipos de transportadores, tanto de iones
acetilcolina debían unirse a unos receptores que rep resentaban sólo como de pequeños solucos; d) canales iónicos operados por
una porción insignificante de la superfic ie total de las células. Su voltaje (a diferencia de aque llos cuya frecuencia de apert ura y
aproximación matemática también reconoció que, en gene ral, la tasa cierre está contro lada por la unión de un determinado nettro -
de fijación de los fármacos a las células estaba determinada por la transmisor), y e) prot eínas que fonnan parte de redes de int e-
l'lley de acción de masas y que la relación entre la concentración de racción en d ist intas rucas de señal ización intr acelular.
Mfármaco y sus efectos biológicos obedecía a una simple función hi-
perbólica. Por s imilitud con otros procesos, como, por ejemplo, la Q En este contexto, se enciende por transducción el conjun-
adsorción de moléculas de un gas a la superficie de un filamento to de pasos que perrniten vincular la unión de un sustancia
metálico estud iada por lrving Langmuir, Clark concluyó que estas química a su receptor con la generación de una señal en la
curvas hiperbólicas para la acción de los fármacos expresaban el célula en la que éste se encuentra . Por este motivo , los recep-
11equ ilibrio entre un fármaco presen te en exceso que reacciona con un tores farmaco lógicos se localizan en:
t:tnúmero finito de receptores celulares para formar un complejo fácil-
mente disociable. Más aun, la acción farmacológica producida debía
ser directamente proporcional al número de receptores ocupados. l. Membrana plasmática: recepto res para neurotran smi-
Esta teoría de ocupaciónde receptores, modificada adecuadamente sores, factores de crecimiento, trofinas y morfógenos , cicoci-
para tener en cuenta los recep tores de reserva y la capacidad del nas, hor1nonas circulantes y escírnulos sensoriales (olor, sa-
fármaco para producir un efecto tras la unión. const ituye actualmen - bor, colores, etc .).
te la base del análisisfarmacodinámico. 2 . Membranas de organelas : receptores imp licados en la
En las últimas tres décadas, la biología molecular ha proporcio- liberación de iones calcio desde depósitos de almacenam ien-
nado la base genét ica para el concepto de receptory ha clarificado la
to intracelular, por ejemp lo.
evidencia farmacológica acumulada durante muchos años sobre su
enorme diversidad. La clasificación de los receptores para la acetil- 3. Cicoso l: recep tores que, eras la unión del ligando, 1ni-
colina en nicotínicos y musca rínicos realizada por Sir Henry Dale en gran al núcleo celular (traslocación), donde, habicualrnente
1914 o la famosa distinción establecida por Raymond P. Ahlquist en en forma de dírneros, regulan la transcripción de genes,
1948 entre receptores adrenérgicos a y 13no hicieron sino marcar el corno es el caso de los receptores de hormonas esteroideas y
comienzo de una serie de subdivisiones y esquemas de subclasifica - tiroideas.
ción de familias de receptores a las que hoy se añade de forma siste-
mática abundante información procedente de los correspond ientes
Lo más corriente es no1nbrar y clasificar a estos receptores
genes codificantes. De hecho, en muchos laborator ios de investiga-
ción se trabaja en la actua lidad de forma sistemát ica con receptores atendiendo a los n1ediadores frent e a los cual es responden, lo
que incorporan sustituciones puntuales en alguno de los am inoáci- que equivale a referirse a su especificidadquímica. En mucho s
dos de la cadena polipeptídica, grac ias a técnicas bien establecidas casos, el prin1er mediador conocido fue el ligando natural , y
de mutagénes is dirigida, y también con receptores quiméricos. así se habla, po r ejemplo, de receptores adrenérg icos (adrena-
Por otro lado, la elucidación a nivel atómico de las estructuras de lina), colinérgicos (acetilcolina), estrogén icos (est.radiol) o de
muchas macromo lécu las de relevancia farmacológica, principal-
insulina. Otras veces, como en el caso de los receptores op ioi-
mente mediante técnicas de criomicroscop ia electrón ica, difracción
de rayos Xy espectroscopia de resonanc ia magnética nuclear, permi- des, la denominación del receptor se basó original.menee en la
te hoy en día visualizar represe ntaciones muy detalladas de algunos respuesta a ciertos productos naturales exóge nos, y su carac-
de estos receptores, sus ensamblados con otras prote ínas interac- terización precedió la identificación de los rnediadores peptí -

booksmedicos.org
CAPÍTULO 3 Fundamentos de la interacción fármaco -receptor 53

dicos endógenos (encefulinas, dinorfinas y endorfinas) . Un seguido empar·ejar con su ligand o endógeno (y, en ocasiones,
criterio similar se utilizó para subclasiflcar los receptores coli- exógeno) más probable cabe citar : a) GPRl 74 y lisofosfati -
, • I• • I• I
nerg1cos en 1nuscar1n1cos y n1cot1n1cos, segun sus respuestas dilserina , b) GPR55 y lisofosfatidilinositol, e} GPR81 y lac-
diferenciales a los alcaloides naturales muscarina y nicotina, y tato, d) GPERy estradiol, e) GPR99 y leucotrieno E4 ,f)TA,
los receptores adrenérgicos , en a y ~, de acuerdo con la in- y aminas traza, como la ~-feniletilamina, la tirainina y la
tensidad de su respuesta a una serie de agonistas naturales y octopamina y g) GPRl 07 y la neuronostatina.
sintéticos. Las letras griegas tan1bié11 se han utilizado para Merece tenerse en cuenta que no siempre es posible de-
subclasificar los receptores opioides (o, K, µ) au11quela Unión ducir inequívocan1ente las características operacionales (o la
Int ernacional de Farmacología (IUPHAR) reco1nienda , en función) de un receptor a partir de su estructura: diferencias
este caso, su sustitución por subíndices con números arábigos en un único anlinoácido pueden afectar de forma importan-
(OP 1, OP 2 y OP 3), de modo similar a como se hace con los te a las características de reconocimiento de fárn1acos de un
recep tores que responden a la histamina (H 1, H 2 y H 3), la receptor (p. ej., los receptores de neurocinina NK, humanos
doparnina (D 1-D 5) y otros neurotrar1smisores. Para los recep- y de rata), ni.ientras que receptores con homologías de se-
tores del ácido y-aminobutírico se etnplean subíndices con cuencia más bajas pueden no mostrar diferencias apreciables
letras (GABAAy GABA 8) y para los de serotonina (5-hidroxi - (p. ej., los receptores hun1anos 5-HT, 8 y 5-HTto, o los re-
triptan1ina), una con1binación de nún1eros y letras, por ejem- ceptores de somatostatina sstt y ssr4) . Por esto resulta esencial
plo, 5-I-IT 1A> 5-HT 3, etc ., al igual que con los subtipos de establecer para cada receptor la potencia y el grado de selec-
Q
receptores adrenérgicos y otros. La aparente incoherencia de tividad de diversos fármacos, tanto agonistas con10 antago-
esca terminología, que se ha visto consolidada por el uso, no nistas, y proporcionar una cuantificación adecuada de los
es intencionada y obedece a razones llistóricas , lo que refleja parámetros relevantes que describen su interacción.
el enorme esfuerzo que ha supuesto el reconocimiento de esta
gran variedad de receptores por numerosos investigadores, en t CONCEPTODE AGONISMOY ANTAGONISMO
n1últiples sisten1as biológicos diferentes y mediante la utiliza- EN RELACIÓNCON EL EFECTO
ción de técnicas experimentales muy diversas. FARMACODINÁMICO
Como se verá detalladamente en el capítulo 4, los recepto-
res suelen clasificarse primero en clases, atendiendo a la es- La respuesta farmacológica comie11za tras la formación de
tructura tridimensional ya conocida (o esperada a partir de su un complejo entre la molécula de fármaco y su sitio de ac-
secuencia primaria de aminoácidos) y a la ftmción bioquími- ción . El elemento crítico que determina la especificidad de
ca que se deriva de ella, y después en subclases o familias . esca respuesta es el reconocimiento, por parte de un recep -
Con la disponibilidad de la inforn1ación genómica cornpleta tor celular, de las moléculas de fárrnaco, más móviles debi-
de un nún1ero cada vez mayor de organismos (p . ej., http:// do a su menor tamaño y al hecho de que se encuentran er1
www.ncbi.nlm.nih.gov/genome/), incluido el ser humano, disolución. En este sentido cabe recordar que, por lo gene-
existen propuestas muy avanzadas (v. http://www.guideto- ~ ral, los fármacos mitnetizan, 1nodulan o antagonizan las
pharmacology.org/) para el desarrollo de un esquema de cla- acciones de neurotransmisores, hormonas u otros mediado-
sificación más sistemático, análogo al código alfanumérico res químicos que las células utilizan para comunicarse entre
establecido por la Comisión de Enzimas de la Unión Inter- sí y coordinar sus actividades o para controlar sus propias
nacional de Bioquímica y Biología Molecular (IUBMB), funciones.
que tenga en cuenta no sólo la información estructural (rele- Atendiendo a su capacidad de provocar una respuesta bio-
vante para el modo de transducción de la señal) sino también lógica por sí mismos eras for1nar el complejo con el receptor,
elementos adicionales relacio11ados con sus características se distingue entre fármacos agonistasy antagonistas.Los ago-
operacionales. Cuando se complete y adopte por la comuni- nistas dan lugar al inicio de una respuesta, de forma análoga
dad científica, esta clasificación debería facilitar sin ningún a como lo hace el ligando endógeno, mientras que los anta -
tipo de ambigüedad el establecimiento de hipervínculos en- gonistas simplemente ocupan el receptor pero, al bloquearlo,
tre las bases de datos de nucleótidos y proteíi1as (p. ej., impiden que el agonista ejerza su acción, lo cual tan1bién
http://W\V\'V.ncbi.nlm.nih.gov/) y los extensos datos existen- puede 1nanifestarse como w, efecto biológico en condiciones
tes sobre función receptora y características relacionadas con adecuadas. Es el caso de la atropina estudiada sobre animales
las propiedades y acciones de fármacos (p. ej., l1rrp://www. de experimentación por Langley a principios del siglo XX , que
drugbank.ca/). provoca, entre otras acciones , sequedad de boca o dilatación
La homología existente entre las secuencias de nuevos ge- de la pupila como consecuencia del bloqueo de las acciones
nes descubiertos y las de miembros conocidos de estas fami- del neurotransmisor natural acetilcolina, o de la pilocarpina,
Q
lias l1a co11ducido al tértnino receptores huérfanos, que hace otro agonista de origen natural pero e11este caso procedente
referencia al hecho de que los ligandos y la función de algu- del arbusto J>iloca1pus jaborandi. Los agonistas, a su vra., se
nas de estas proteínas codificadas en el genon1a aún no han dividen en agonistascompletos(o «puros») y agonistasparciales,
podido ser asignados, del 1nismo modo que hay algunos su- según sean, o no, capaces de producir un efecto máximo . El
puestos ligar1dos para los cua les todavía no se ha identificado hecho de que existan agonistas con distinta capacidad de pro-
su correspondiente receptor. Este carnpo abre nuevas e inte- vocar una respuesta pone de manifiesto cierto espectro conti-
resantes perspectivas en lo que se denomina farmacología nuo entre agonistas y a11tagonistas, más que un efecto de tipo
inversa,y puede servir para caracterizar nuevas dianas farma - «todo o nada». Debido a que presentan simultáneamente este
cológicas potenciales. Como ejemp los recientes de «desorfa- dobl e carácter, a los agonistas parciales se los denominó en un
nización » de algunos de estos receptores porque se han co11- principio dualistas.

booksmedicos.org
54 SECCIÓN I Principios generales

La mayoría de los agonistas actúan uniéndose al receptor Ltn estímulo que es igual al producto de la eficacia del ago-
en el mismo sitio que ocupa el agonista endógeno (sitio or- nista por la proporción de receptores ocupados . Si bien la
tostérico), aunque una 1ninoría (agonistasaLostéricos o activa- ocupación fracciona! (receptores ocupados con respecto a
dores)lo hace fijándose a un sitio diferente . Algtinos agonis- receptores totales) abarca valores comprendidos entre O y l,
tas, corno el glutarnato, por ejemplo, pueden requer ir, para se considera que los valores teóricos de eficacia pueden ser
ser eficaces, la presencia de otro ligando (en este caso, la gli- mucho mayores que la unidad, y que la función que relacio-
cina), que se une a una regió11discinca de una de sus macro- 11ael estímulo cor1 el porcentaje de respuesta máxima no es
moléculas receptoras (el conocido como receptor NMDA; lineal, sino que se aproxima a su valor 1n:bcimo de for1na
v. cap . 4). En condiciones como ésta, nos referin1os al gluta- asintótica. De acuerdo con esto, ya no se requiere una ocu-
mato co1no el agonistaprimario, y a la glicina como el coago- pación fracciona! alta para que se produzca el efecto 1náxi-
Q nista. Cuando la unión de agonista y antagonista es mutua- mo, y se explica por qué es posible obtener respuestas equi-
mente excluyente, se dice que el antagonis,no es competitivo, valentes para grados distintos de ocupación. El término
y puede deberse a que el sitio de unión para arnbos sea el eficaciaintrínseca, introducido posteriormente por Robert F.
mis1no, a que an1bos sitios sean adyacentes y se solapen o a Furchgott con10 el cociente entre la eficacia del agonista y la
que se unan a sirios diferentes, pero de cal modo que la concentración coral de receptores en ese tejido, denota la efi-
unión de uno de ellos impida la unión del otro por un me- cacia asociada con un único receptor.
canismo alostérico . A menos que el antagonista se una cova- g No obstante, se sabe de ciertas n1utaciones puntuales en
lentemente al receptor, el a11tagonismo será superablesi re- algunos receptores que conllevan su activaci6n constitutiva;
vierte al aumentar la concentración de agonista presente y se es decir, estos receptores mutados son capaces de estimular al
perlnite que se alcance el equilibrio (antagonismocompetitivo sistema efector en ausencia de agonista. Más aun, experi-
reversible).En los casos de antagonismo no competitivo, ago- mentos en células rransfectas y en anin1ales transgénicos han
nista y antagonista pueden estar silnulcáneamente unidos a puesto también de 1nanifiesto que la sobreexpresión de un
sitios diferentes. deternunado receptor celular puede llevar aparejada su esti-
La observación repetida de que podía obtenerse una mis- mulación per1nanente, de n1odo que es posible alcanzar la
ma respuesta farmacodinámica con distintos agonistas para respuesta máxima también en ausencia de agonista. Estas
grados de ocupación desiguales indicaba que su capacidad observaciones apoyan el conocido como modelo de Losdos
para <<perturbar»el receptor (o para alterar la proporción de i1estados,según el cual los receptores se encuentran en equili-
receptores en la conformación activada) no es necesariamen- t! brío entre dos estados interconvertibles, uno basal o funda-
te la misma. Esto llevó a pensar que el nexo entre unión y mental (R), y otro activado o excitado (R*). El estado activa-
activación debía de ser flexible, lo que hizo necesario modi- do es aquel cuya conformación se considera acoplada al
ficar la teoría ocupacional simple. Con este fin, E. J. Ariens siste1na fisiológico efector, en tanto que el estado fw1darnen-
(1954) definió el término actividad intrínseca, a, que se in tal corresponde a la conformación predominante en ausen-
~ terpreta como u11amedida de la probabilidad de que un re- cia de liga11dos. Los agonistas típicos desplazarían el equili-
ceptor ocupado adopte una conformación activa. Sus límites brio hacia la forma activada del receptor, por la cual tnuestran
son a = 1 para los agonistas completos y a = O para los an- mayor afinidad . Los antagonistas competitivos tradicionales
tagonistas. Valores intermedios corresponden a los agonistas (antagonistasneutros) no alterarían el equilibrio al presentar
parciales, que darían lugar a la activación de sólo una frac- afinidades se1nejantes por los dos estados . Oti-o tipo de li-
ción de los receptores que ocupan. gandos, para los que se ha propuesto el término agonistas
Esta 1nodificación de la teoría ocupacional si1nple de Clark inversos,se unirían preferentemente al receptor en su estado
todavía considera que, para conseguir una respuesta máxima funda1nental (o a la for1na cerrada de un canal iónico), redu-
con un agonista completo, se requiere la ocupación máxima ciendo así la fracción de receptores en estado activado (efica-
de los receptores (es decir, que todos los receptores estén ocu- cia negativa). Un ejemplo pionero de esta clase de fármacos
pados por el agonista). Sin embargo, desde los primeros expe- lo constituyen las ~-carbolinas proconvulsivantes, que se
rimentos quedó claro que, en algunos tejidos, ciertos agonis- unen a la forma cerrada del receptor GABAA,disminuyendo
tas pueden producir el efecto máxi,no aun cuando sólo así el paso de iones cloruro al interior celular y au,nentando
ocupen u11apequeña fracción del total de receptores. En estos la excitabilidad neuronal. Al día de hoy, este modo de acción
casos resulta posible inactivar algu11os de los receptores, por ha pasado de ser una curiosidad puntual a un dogma acepta-
ejemplo, mediante la aplicación de un ai1cagonista competiti- do, y muchas 1noléculas originalmente descritas como anta-
vo irreversible, sin que se reduzca la respuesta máxima (aun- gonistas frente a un determinado receptor (p. ej., haloperi-
que la curva que relaciona el efecto con la concentración del dol, clozapina, metoprolol, famotidina, losartán) han tenido
agonista se desplazará a la derecha). Se dice entonces que el que ser reclasificadas como agonistas inversos debido a que
tejido tiene receptoresde reserva,aunque esta capacidad de- son capaces de bloquear la actividad constitutiva de estos
pende tanto del tejido como del agonista . Así, puede ocurrir receptores (fig. 3- 1) .
que un principio activo que se comporta como agonista par-
cial en Ltn tejido, acn1e como agonista completo en ou·o teji- • CUANTIFICACIÓNDE LA RESPUESTA:
do con una mayor capacidad de reserva de receptores. CURVASDOSIS-EFECTO
Para poder explicar de forma cuantitativa la manera en
que diferentes agonistas varían en su capacidad de producir Cuando se estudia el efecto de los fármacos , especialmente
una respuesta, Robert P.Stephenson (1956) propuso que la en preparaciones de órgano aislado, suele representarse de
Q combinación de un agonista con sus receptores se traduce en for1na gráfica el porcentaje del efecto máximo posible fren-

booksmedicos.org
CAPÍTU LO 3 Fundamentos de la inte racc ión fármaco -receptor 55

E [Fl
l 1l
~

~
~
100 - • - Agonista completo
- Agonista parcial

~ --- · Emáx CESll+ [F]

<V
o
'@¡
-·-o
•O

..0
60
- • - Antagonistaneutro
- - Agonistainverso
.-•l

. ---•---:•
donde Em:1x es el efecto máximo que es capaz de producir el
fármaco F, y C .E50 es la concentrac ión eficaz 50, o co ncentra -
ción que produce un efecto igual al 50 o/ode Em~x• Este tipo

_ . _.
de representación pertnite cotnparar de forrna rnuy sencilla
<V
t; 20
CI>
,,.•,,,,,
......... ./ ,
las potencias relativas de distintos fármacos que actúa n sobre
:::1
a.
"' •-·-·==-•--.•-•---
·=== •-- • un mismo receptor, sien1pre que las curvas obtenidas sean

~- .
111
c: -20 .....
... Q
aprox imadamente paralelas (fig. 3-3) . Cuanto mayor sea la
potenc ia, menor será la concentrac ión necesaria para produ -
- 12 - 10 -8 -6 cir cierto nive l de efecto (típ ica pero no necesariamente el
log[fármaco] 50 o/ode EmáJ, de forma que la curva correspond iente al
fármaco más potente será la que se encuentre más a la iz-
quierda, hacia valores de concentración más pequeños.
Figura 3- 1. Clasif icación de la ef icacia frente a un recep tor acoplado
a proteína G que muestra cierto grado de activac ión const itutiva. La
Para un fármaco detern1inado con respecto a un estándar
producción de segundo mensajero se expresa como porcenta j e de su de referencia , el cociente entre sus respectivo s valores de
concentración en condiciones basales. es decir, en ausencia de li- CE 50 (o la diferencia de sus logaritmos) nos proporcionará
gandos. Nótese la escala logarítm ica del eje de abscisas y cómo la una medida de su potencia relativa. Por otra parte, para el
afinidad de un agon ista parcial, a pesar de su menor eficac ia, puede
ser mayor que la de un agonista completo. Los antagonis tas neutros estudio del antagonismo, una posib le medida consiste en
no causan ningún efecto por sí mismos, a diferencia de los agonistas observar có1no la presencia de lllla concentrac ión fija del an -
inversos, provistos de eficac ia negativa, que son capaces de inhibí r la tagonista, B, afecta a la curva concentración-efecto obtenida
activ idad constitutiva basal.
para un detern1inado agonista, A. En el caso de un antago-
nista con1petitivo reversible típico, se apreciará u11desplaza-
miento de la curva hacia la derecha (6.g. 3-4) : es d ecir, para
te al logaritmo de la concentración molar de fár1naco cualquier nivel de efecto (debido exclusivamente al agonis-
(cua11do se perfunden tejidos in vitro y se exponen a la ta), será necesaria una concentración de agonista mayor que
aplicación de un bolo de fármaco, las concentraciones ab- la requ erida cuando el antagon ista no estaba presente, y
soluta s son in ciertas, por lo q ue se prefie re especificar la cuanto mayor sea la concent ración de antagon ista utilizada,
cant idad o dosis de fármaco añad ido). Para n1uchos ago- n1ayor será el desp lazamiento de la curva hacia la derecha .
nistas, este tipo de representación se traduce en una curva La aproximación inicial y más sencilla para explicar el ori-
sigmoidea (fig. 3- 2), en la cua l la porción co1nprendida gen de codas estas curvas fue la de Clark, quien postuló que
entre el 20 y el 80 o/ode la respuesta 1náxima es aproxima- el efecto observado para algunos fármacos inhibidores era
da1nente lineal. proporcional a la fracción de receptores ocupados, [FR]:
La relación entre el efecto, E, y la concentración de fár-
E [FR]
maco aplicada, [F], puede describirse empíricamente por la --- ---- =PF.'? (2)
E.,., [R,0 ,.,l
ecuac ión de Hill:
donde PFR representa la proporción o fracció n de sit ios de
unión ocupados por el fármaco , y [RcomiJ,
la concentración
total de receptores.
0
E 75
4
íij' :~ 50
·¡:
E 25

-
~
·-
.s
]
"' -8 - 7 - 6 - 5 -4
100 Fármaco A - • -
Fármaco B - • -
Fármaco e - •- /
•' -
-
-- ~ !?-•
• -•
/' i{P'-'- ¡/
-
•- ·
·-

¡•
log M [agonista]

Lavado Lavado avado Lav


ado

o
o
80 Fármaco D - • -
_Fa_·rm
_a_c_o _E _-_•_-.,,.¡
V
-{
· ff
t/ r
¡ E 60 . • 1
Lavado Lavado ! ><
•<V
E 40
J 2o -.
~
20 . 1/ •
30 nM 100 nM 300 nM 1 ,M
~
/
3 ,M 10 ,M 30 M IJJ
:l.
[Agonista]
o •~
- --•' --~•¿:¡1-- r
-12 - 11 -10 -9 -8 -7 -6 -5
Figura 3-2. Resultados de un experimento farmaco lóg ico típ ico en el log [Ml
que se mide la dependenc ia de un efecto biológico (p. ej., la contrac -
ción, la secreción, los cambios de conductancia a iones o la produc-
ción de un segundo mensaje ro] con la concentración de agonis ta Figura 3-3. Representación semi logarítmica de las curvas concen -
añadida. Entre adic iones suces ivas de agonista existe un período de tración-e fec to para una serie de fármacos. Cada punto está repre-
lavado que dura varios minutos. La curva sigmo idea de la gráf ica re- sentado por la med ia de var ios experimentos ± desviac ión estándar.
presen ta cada respues ta ind ividual como porcenta je del efecto máxi - La lí nea horizontal discontinua representa un efecto igual al 50 % del
mo en función del logar itmo de cada concentrac ión de agon ista ut ili- efecto máx imo y sirve para calcula r la concen t rac ión eficaz 50 ICE50 ].
zada. Las potencias relativas serían en este caso: A> 8 > C:: O>> E.

booksmedicos.org
56 SECCIÓN I Principios generales

velocidad con que los complejos ligando-receptor existentes


~

.,,
<O - • - Asolo se disocian . En estas condiciones podemos escribir:
240 - - 10- 9 M de B
<O
-----------------
~ •4--
.o
--
o
o
220
-- - • - 3 x 1o-9 M de B
- • - 10- 8 M de B
- • - 3 x 1o--8M de B
/2 : \,00%
[Ligando ] x [Receptor] x k 0 " = [Ligando - Receptor] x k011

/ // 0
qJ
qJ
200
qJ
"O 180 El reordenainiento de esta ecuación conduce a la defini-
·-
qJ

.l!l
i::
qJ
160
140
-------------------
7 ·-1 -j ¡L---7 ""
---;~-:1o ción de la constante aparente de disociación en el equilibrio,
Ki:
...
o • • / ✓•
-.s
o
a. 120
100 •-
~::::::.¿.=,,-,•

[Ligando) x [Receptorl _ 1+.J.-fR+=k.11= K,,
[Ligando - Receptor ] - 'TlRJ' k00
( )
3

-
~
LLJ o
10--8 10~ 10-5 Resu lta fácil comprobar que cuando las concentraciones
[Agonista] (M)
molar es de receptores libres y de receptores ocupados son las
rnismas, es decir [receptor] = [ligando - receptor], el ligando
ocupa la mitad de los receptores disponibles y su concentra-
Figura 3-4. Desplazam iento de la curva concentración-efecto de un ción es precisament e la Kt. En otras palabras, la Ki no es sino
agonista, A, como consecuenc ia de la presencia en el medio de dife -
rentes concentraciones fija s de un antagon ista competit ivo reversi-
la concentración (molar, M) de ligando que, en el equilibrio,
ble, B. Obsérvese la escala logarítmica de las concentrac iones . Para da lugar a una ocupación del 50 o/ode los receptores, y no
conseguir una respuesta equivalen te (típicamente el 50 % del efecto debe confundirse con la k 0.ff(= k._1), q_ue es una constante ci-
máximo) son necesarias concentraciones de agonista tanto mayores nética y se 1nide en unidades diferentes (miu - 1). El inverso
cuanto mayor es la concentrac ión de antagonista presente.
de la Kd es la K., o constante aparente de asociación e11el
equilibrio, que se 1nide como M - 1 y no debe confundirse con
• BASES QUIMICOFÍSICAS DE LA INTERACCIÓN la k 0n (= k. 1), qu e es la constante de velocidad de asociación
FÁRMACO- RECEPTOR medida en unidades de M - 1min - 1•
Otro término que resulta útil en farmacología es el de
~ Los resultados de la gran mayoría de los experimen tos far- ocupaciónfraccionai, que designa el grado de ocupación de
macológicos se explican mediante una sencilla aplicación de los receptores en el equilibrio en función de la concentración
la ley de acción de masas . Las principales excepciones a esta de ligando:
regla serían aquellos casos en que el receptor resulta modifi- ., f . l [LR] [LR]
cado químicamente por el ligando (como los recep tores Ocupac1on racc 1ona = P LR = -- = ---
[R,.,.¡] [R] + [LR)
adrenérgicos a.1 por la fenoxibenzan1ina o los recep tores
muscarín.icos de acetilcolina por la mostaza de propilbencil- Expresando la concentración de receptores libres en fun-
colina). E11general, el proceso (reversible) de unión o fija- ción de la K,¡:
ción de un ligando (del latín ligare,pegar, unir) a una pobla-
[R] = Kd[LR)
ción homogénea de receptores se puede repres enta r como: [L)
kon
Ligando + Receptor ◄ ► Liga ndo - Receptor es posible relacionar directament e la ocupación fracciona!
k o11
con la concentración del ligando y su constante de disocia-
.,
donde k 0,, y k0.ffson las constantes microscópicas de velocidad c1on:
de asociación y disociación, respectivamente. [LR) [L]
El acopla1nienco de ambas especies quúnicas se lleva a PL R = --- - --- [4]
[R,.,.1l Kd + [L)
cabo cuando el ligando y el receptor colisionan en la orien-
tación adecuada y con energía suficiente para formar un La repres entación gráfica de la ocupación, generalmente
complejo. La velocidad de asociación (número de veces qu e expresad.a corno porcentaje del total de receptores, frent e a la
se produce la unión por un idad de tiempo) es igual al pro- concentración de ligando libr e da lugar a una curva hip erbó-
ducto [ligando ] x [receptor ] x k.m y ambas especies mole- lica de saturación (isotermade adsorciónde Langmuir) o, si se
culares pern1anecen unidas durante un período de tiempo to1na11los logaritn10s de las concentraciones (representac ión
aleatorio. La velocidad de disociación (número de veces semilogarítmica) , a una curva sigmoidea simétrica (fig. 3-5) .
que se produce la separación de los componentes del con1- Es fácil comprobar que cuando [ligando ] = O, la ocupación
plejo por unidad de tiempo) es igual al producto [ligando - será cero, cuando [ligando] sea muy alca (muchas veces el
receptor ] x k 0ff Se da por hecho que ambas moléculas per- valor de la KJ,la ocupación fracciona! se acercará al 100 %
man ecen inalt eradas después de disociarse (al conu·ario de de forma asintótica, y cuando [liga11do] = Kd, la ocupación
lo que ocurre, por ejemplo, en una reacción enzimática) y será del 50 %.
se considera que la probabilidad de que se produzca la diso- Para que este modelo sea correcto deben cumplirse los
ciación es la misn1a en cualquier instant e de tiempo (el re- sigtúentes supuestos: a) todo s los receptores son igualmente
ceptor no «sabe» cuánto tien1po ha per1nanecido unido al accesibles a los ligando s y presen tan la misma afinidad; b) el
ligando) . ligando no se altera tra s la unión; c) la unión es reversible; d)
La situación ideal de equiJjbrio o, de forma más realista, los receptores sólo pueden estar o Libres u ocupados (no se
~ el estado estacionariose alcanza cuando la velocidad de for- consideran estados de ocupación parcial de un receptor indi-
mación de nuevos complejos ligando -receptor es igual a la vidua l), y e) sólo una fracción muy pequeña del ligando se

booksmedicos.org
CAPÍTULO 3 Fundamentos de la inte racc ión fármaco -recepto r 57

Según la ecuación [2], la potencia de los fármacos es fun -


ción principalmente de su afinidad, de modo que debería
100 ------ - ---- --------- ---- ----- ----------- -
consegu irse la mitad del efecto máximo con concentraciones
de fármaco no muy diferentes de las que dan lugar a una
ocupac ión del 50 o/ode los receptores. En otras pa lab ras, los
e
valores de [F] calculados para obte ner tanto un 50 o/ode ocu-

·¡:; 50 pación (K,¡)co1no un efecto igua l al 50 o/odel efecto 1náximo
ni
o.
:;¡
(CE 50) deberían ser parecidos en condiciones ideales. Sin
u
o embargo, especialmente para los agonistas, puede haber di-
ferencias sustanciales entre estos dos valores, debido sobre
todo a la ausencia de linealidad en la función que relaciona
la ocupac ión con el efecto, la cual, de hecho, puede ser plu
log [concentración] Q
ridi1nensional. Por lo tanto, los térm_inos pot encia, afinidad
y eficacia deben utilizarse de forma precisa.

Figura 3-5 . Isoterma de adsorción de Langmu ir, que rep rese nta la
fij ación del ligando a los recep tores en función de la concentración t MEDIDA DEL
, ANTAGONISMO
de liga ndo añad ida. La hipérbo la resul tante se transfo rm a en una Y DEFINICION DEL pA2
curva sigmo idea en la representación semi logarítm ica. En ocasiones
se normaliza el eje de abscisas dividiendo las concent raciones por la Con objeto de obviar una definición de la compleja relación
constante de disociación (Kdl. de modo que éstas se expresan como
mú ltiplos de la Kd. existente entre la fracción de receptores ocupados por un
agonista y la respuesta fisiológica, Sir Jol1n H. Gaddum
( 1937) introdujo la ingeniosa idea de usar respuestasequiva-
une a los receptores, por lo que la concent ració n de ligando lentes: determi11ó la relación concentración- respuesta para
libre es aproximadamente igual a la conce ntr ació n tota l que un agonista, A, solo y a continuac ión en presencia de una
se añade. concentración fija de un antagonista competitivo reversible,
Entre las transformaciones gráficas utilizadas tradicional- B (fig. 3-4). En el equ ilibrio , la proporción de receptores
mente para convertir las curvas hiperbólicas o sigmoideas de ocupados por A (p.w) (y, por lo canco, responsab les del efec-
ocupación de receptores en rectas se encuentran: a) la repre - to) habrá disminuido er1presencia de By estará determinada
sentación en doble recíproco (análoga a la de Lineweaver - por la siguiente modificación de la ecuación [4]:
Burk que caracter iza la interacción enzima-sustrato); b) la (A')
representac ión. de Scatc hard (que se verá 1nás adela nte), y PAR
= ------ [7]
c) la representación de Hill, que este mismo investigador apli- KA 11+
[:~)+[A']
có posteriormente (1913) para definir la unión del oxígeno a
la hemoglobina. La formulación inicial de esta última es aná- donde KAy K8 son las respectivas constantes de ilisociación
loga a la ecuación [4]: del agonista y del antagon ista. La fijación de B al receptor
[LR] [L]"H excluye la unión de A, pero la relación ent re la ocupación
[5] por A y la respuesta desencadenada no varía, de 1nodo que a
[Rlmax K/H + [L)"H
igua ldad de respuestas la fracción de receptores ocupados
con la salvedad de que canto [L] como la constante de diso- por A debe ser la misma:
ciación del ligando tienen co1no exponente n H, el denomina- [A] _ [A']
do coeficientede Hill, que es una med ida de la cooperacividad. ------ [8]
KA+[A] KA1+ [B] + [A']
Cuando la ecuación [5] se reordena y se toman logaritmos, se
Ka
obtiene :
[L R]
Reordenando y despejando:
log ----- 1= nH log [L] - nH log Kd [6]
[A'] _ = [B]
1([LRlm., - [LR]l 1 [9)
[A) Ka
La representación de la ecuación [6] proporciona una rec-
ta cuya peniliente (la deno1ninada pendiente de Hill) es nH y El cociente entre las concentraciones de agonista necesa-
cuyo punto de corte con el eje de abscisas (que se correspon- rias para producir, en presencia ([A']) y en ausencia ([A]) de
de con el 50 o/ode ocupación de los receptores) es igual a la antagonista, una respuesta equiva lente (típicainente la mitad
K,¡.Si nH no es significativainente d_iferente de 1,0, el proce- del efecto 1náximo), se conoce con10 la razón de dosis. Este
so de fijación obedece a la ley de acción de masas como se ha valor sólo depende de la concentración del antago nista ([B])
presen tado a11teriorn1ente . Cuando nH > 1,0, sin e1nbargo, y de su constante d e disociación (K 8), que puede así deter-
no puede considerarse que el ligando se fija a una sola clase minarse sin necesidad de conocer la Ki del agonista (l(,J .
de receptores que no interacc ionan entre sí, ya que la ocupa- La escala pA. fue introducida por Heinz O. Schi ld en
ción de tu1 sitio de unión por una mo lécula de ligando está 1947 como una medida e1npírica del an tagonismo farmaco-
aumentando la probabilidad de que otros sitios resulten lógico . Este investigador definió el pA, como «el logaritmo
ocupados por otras moléculas (cooperatividad positiva). negativo en base 10 de la concentración 1nolar de un fártna -
Cuando nH < 1,0, puede tratarse de cooperatividadnegativa co antagonista capaz de reducir el efecto de una dosis 111últi-
o de la existencia de múltiples clases de sirios de unión. ple (x) de un fármaco agon ista a aque l que produce una do -

booksmedicos.org
58 SECCIÓN I Principios generales

sis úni ca». Como se verá más ade lant e, el múltiplo x (o razón antagonisn10 compettttvo. Por otra parte, si los puntos se
de dosis, d) más int eresante es 2, por lo que puede definirse ajustan a un a recta de pen diente unidad , la intersección con
~ el pA2 como el logaritmo del in.verso de la conce ntra ció11 el eje de abscisas nos da una medida del log K 8 o, si se cam-
molar de antagonista que hace necesario duplicar la concen- bia el signo, del pK 8 , que se define co1no el logari tmo nega-
tración de ago nista para obtener el 1nismo efecto que cua n- tivo de la co nstante de disociación. Tanto el pA 2 como el
do el antagon ista no está presente . .Es fácil in1aginar que no pK 8 proporcionan est im aciones fidedignas de la afinid ad de
se llega a una esti1nación de esca cantidad 1nediante ensayo y los antago11istas co1npetit ivos por los receptores. Estos valo-
error hasta dar con esa concentración exacta de antagonista. res se utilizan luego tanto para con1parar antagonistas en un
El procedimiento seguido en la práctica es el recomendado mismo sisten1a como para cuantific ar el grado de antagonis-
por el propio Sch ild, que consiste en medir las razones de mo de un a misma molécula sob re diversos receptores, lo que
dosis para un aban ico de concen tr aciones de antago nista tan da una idea de su selectividad y pern1ite distinguir entre sub -
amplio como sea posible. Cuando éstas se representan como tipos de receptores.
log(d-1) frente al logaritmo del inverso de la concentrac ión A diferencia de lo que oc ur re en un sisten1a biológico ce-
molar de antagonista, se obtiene u11a recta cuyo punto de rrado en condiciones de equ ilibrio, como es un baño de ór-
corte con el eje de abscisas (d = 2) proporciona la medida del ganos o un tubo de ensayo, en ur1 sistema abierto co1no es
pA2 (fig . 3-6) . un organ ismo ente ro la durac ión del efecto de un fármaco
Para ent end er su signific ado, tomen10s logar itm os a am- (prin cipal n1ente para antagonistas e inhibidores enzin1áti -
bos lados de la ecuació n [9]: cos) no depende estricta n1en te del valor de la Kd sino que
(A']
está determinada por la velocidad global de disociación del
log [Al - 1 = log [Bl - log Ka (1O) co1nplejo ligando-receptor. Ésta viene definida por la k .u(o 0

su recípro co, el tie·rnpo de residencia,,:) si el mecanismo de


que, por analogía con el pK. y el pH, puede reescribirse: interacción impli ca un solo paso, tanto pa ra la asociación
con10 par a la disociación (como se ha co nsiderado aquí para
log lx - 1) = - log K8 - pA, [ 11l derivar la ecuac ión [3]), pero adquiere una forma n1ás com-
plicada cuando la fijación inicial del ligando al recepto r va
donde pA, es el logaritmo negativo de la concentración mo- seguida por un proceso de isomerización del receptor a otro
lar de antagonista, y x el nú1nero de veces que hay que au- estado conformacional que presenta mayor afinidad por el
mentar la concentración del agon ista en pr esenc ia del anta - ligan do debido a una mejor complemen tari edad . Este se-
gonista para obtener el mismo efecto . Para el caso concr eto gundo proceso puede prolongar de forma muy significativa
en que la razó n de dos is valga 2: la sem ivida del com piejo binario ligando-receptor, y por
cons igu iente el efecto del fárn1aco, sobre todo en aqu ellos
log Id - 1) = - log Ka- pA2 [12) casos en que la reversión a la conformación basal del recep-
tor es lenta. En casos extren1os, la recuperación de la función
que corresponde a la ecuación de una recta de pendiente del receptor requiere la síntesis de nueva proteína.
unid ad.
,
Es práctica corriente realizar este tipo de representación t ESTUDIOSDE FIJACION DE RADIOLIGANDOS
para co 1nproba r si los puntos experi 1nent ales dan lugar a una
recta con una pendiente significativ ame nte diferente de 1, Alrededo r de 1970 se desarrollaron los prin1eros expe ri1nen-
en cuyo caso los datos son incompatibles con la hipótesis del tos con ligandos marcados radiactiva1nente (radioligandos),
que se basan en dos conceptos ingeniosos y simples a la vez:
en prirner lugar, si un ligando presenta afl11idad por una dia-
na macromolecular (como mostraron durante años los esru-
2,5 dios farmaco lógicos clásicos), debería ser termo dinámi ca-
mente posible medir la fijación del ligand o al receptor
2 • sien1pre que se pudiera separa1· el complejo ligand o-r ecep tor
....
~

del ligando libre. En segundo lugar , el etiquetado de ligan-


1 1,5
,:¡
~
• dos con isótopos radiactivos adecuados (p. ej., tritio, 3 H)
ti.O
o 1 hace posible la detección sensible y rápida del complejo li-
• gando-receptor , aspecto clave ya que los métodos qtúmicos
0,5 PA2 no ofrecen suficiente sens ibilid ad.
~-.•••¡ La fracción de radioligando que se ha fijado al receptor
o (R) se denomina unida (bound en la ter n1ino logía anglosajo-
7,5 8,0 8,5 9,0
na), mientras que la libre (free)es la que perman ece sin unir.
- log [Bl (M) Las conce ntr aciones de ligando tant o unido (B) como libr e
(F) pu eden medirse experimentalmente, por lo que resulta
Figura 3- 6. Representación de Schild obtenida a partir de los datos po sible sustittti r estos términos en la ecuación [3], qu e repre-
mostrados en la figura 3- 3, calculando para cada concentración de senta el estado estacionari o, para obtener :
antagon ista, [B). la razón de dos is, d. El punto de corte de la recta con
el eje de abscisas Id= 2) proporciona directame nte el pA2. Nótese que
si se rep rese ntara en abs cisas directamente el log [B) la pendiente F [ R) = i<.i
[13)
de la recta de regresión camb iaría de signo. B

booksmedicos.org
CAPÍTULO 3 Fundamentos de la interacc ión fárn1aco-receptor 59

Dado que F y B son variables independientes y se desea ma la concentración (Cl 50) de éste que bloquea en un 50 %
determinar la K,¡, es necesario cuantificar la concentración la unión del radioligando (o desplaza del receptor un 50 %
de receptores sin tmir, lo cual no es técnica.mente posible. del radioligando unido) (fig. 3-8) . A partir de este valor se
Sin embargo , como: puede calcular la constante de disociación en el equilibrio
del inhib idor co1npetitivo (K;) mediante la ecuación de Y.
IR] + ILR] = IR,.,.11 Ch eng y W. H. Prusoff (1973):

K= Clso [ 15]
la concentración de receptores sit1 ocupar puede expresarse :
' + [Radioligando]
1
] - [LR)= Bm,x- B
[R] = [Rtotol Kd
En cuanto a esta ecuación , hay que tener en cuenta que la
La concentracióntotal de receptores[R,0 ,_.
J, es decir, el nú- K; es una propiedad del ligando sin etiquetar respecto a ese
rnero máximo de sitios de unión, es de hecho otro pará1ne- receptor en particular, rn ientras que la CI 50 es una propiedad
tro experimental deseado, al que en la jerga de laboratorio se del experimento . Si las condiciones del experitnenco cam -
conoce como Bmdx · Por lo tanto : bian, por ejemplo, el tipo de radioligando (con una Kddife-
rente) o la concentración de radioligando utilizada , la Cl 50
F IBmáx- B) - K
B
- d tainbién cambiará pero la K; no resultará afectada.
3 . Experitnentos cinéticos: mientras que en los experi-
y reordenando: 1nentos anteriores se incuba hasta que la fijación alcanza el
estado estacionario, los ensayos cinéticos miden el ctirso
B = F Bm,x (14] tempora l de la u11ión (o la separación) de las dos especies
K-0+ F
moleculares ('t), para determinar las constantes de velocidad
Esta últin1a ecuación, que recuerda la ecuación de Mi- de asociación y d isociación, respectivamente, las cuales, jun-
chaelis-Menten de la cinética enz imática, deja claro cuál es el tas, también pern1iten calcular la Kd (ecuación [3]).
diseño experimental. Tene1nos una variable independiente
(F) y una variable depe11dience (B), y los resultados del expe- Para determinar cuánto radioligando se ha asociado con
rimento nos deben permitir calcular las dos cantidades de el receptor y cuánto radioligando permanece libre, pueden
interés: K,¡y Bm:ix
· etnplearse técnicas de centrifugación o de diálisis en el equi -
Los protocolos corrientemente utilizados son de tres tipos : librio, pero lo más frecuente es recurrir a la filtración al va-
cío, dado que la mayoría de las 111acromoléculas diana son
l . .Experimentos de saturaciónde unión: se derern1ina la insolubles por encontrai ·se localizadas en n1e1nbranas bioló-
fijació11a los receptores en presencia de concentraciones cre- gicas, o se pueden insolubilizar mediante técnicas bioquími-
cientes de radioligando (fig. 3-7). cas (p. ej., con polietilenglicol). Dado que el radioligando
2. Experimentos de competición de unión («desplaza- pued e fijarse a otros componentes de la preparación ., es ne-
1niento ») : se mide la fijación de una única concentración de cesario corregir por la unión no específica,la cual sue le calcu -
ra.dioligando (con una K,¡conocida.) en presencia de concen - larse utilizando como competidor el mismo ligando ((frío»,
traciones crecientes de un co,npetidor no rn arcado y se esti- es deci r, no rnarcado radiactivainente .
La fon n a rnás común de represencai· los datos de fijación
es la conocida co1no representaciónde Scatchard (fig. 3-7 , re-
....., 30 - 1
cuadro interior), que da lugar a una recta y per1nite estimar
o ¡ T
o
o
,..; 25 -
-------=--- 1
-X
c,:s
,_e:
20 -
T
--..
~ 0,04 •
100 -

~
e0. • e o o
-o .::: 80 -
ti)
-o
15 - , { l o,03
e
-8
o.
0,02
• "'

'
..,_
·-e: e:
o
:::, o
u
b.O E0,0 1 • •). -o -o
e:
ti)

~
0
10 -, • $ ., ti)

·-b°o·-
0. 5 -
~ 0,00 ............ -..- ...... ~ •
o·- ~ea, 40 -
Q
• O 40 80 !20 l óO
B (fmol/mg d• prote lna) ~ ~
a:: o0.
-..
-..
ligando B
ligando e
o
o
.'!

1 2 3 4 5 6
- 20 - -.. Ligando A

[Radioligando libre] (nM) 0- t---,~....,,.,-,..,.,....,,_,..,.,.,.,,,.,......-,.'°"'..,-°'""T


10 13 10 11 10· 9 10 7 10 5
[Concentración] (M)
Figura 3-7. Experimento de saturac ión con un radioligando. Se re-
presentan tan to la isoterma de adsorción de Langmuir [hipérbola]
como la transfo rmación de Scatchard [rectal. El valor de las desinte- Figura 3-8 . Experimento de desp lazamiento de un rad ioligando uni-
graciones por minuto (DPM]en el contador de centelleo está corre - do por una serie de compuestos que actúan como ligandos competi-
gido para la fijación específica. Para este ligando resultan unos valo- dores. Obsérvese la escala logarítmica del eje de abscisas. La línea
res de Kd = 0,38 ± 0,03 nM y Bm,x= 152 ± 25 fmol/mg de proteína. B/F discont inua representa un desplazam iento del 50 % de radioligando
representa la proporción ligando unido/ligando libre. unido. El orden de afinidades por el receptor estudiado es B > C > A.

booksmedicos.org
60 SECCIÓN I Principios generales

Bmáx
como el punto de corte con el eje de abscisas y ](,¡ como ción del correspondiente efector permanecen inalterados,
el inverso de la pendiente cambiado de signo: pero se encuentra bloqueada una mayor activación por la
~ adición de un agonista . Los agonistasinversos,por el contra-
(16] rio, al presentar mayor afmidad por el receptor en forn1a R,
no sólo inh iben su isomerización al estado R*, sino que pue-
Aunque esta transformación es tnuy práctica desde el den revertir este estado conformacional activado al estado
pw1to de vista gráfico, no es conveniente para el cálculo di- basal.
recto de estos valores por regresión lineal, ya que distorsiona Aunque el n1odelo anterior pueda parecer sofisticado en
el error experimental. Los datos deben analizarse mediante exceso, la realidad es aun más compleja . Hoy en día se reco-
regresión no lineal utilizando un progratna adecuado. I(d es noce que un GPCR puede adoptar más de una conforma-
una constante del fármaco, con un valor único para cada ción activa tras la unión de un agonista, cada una de las
~ tipo de receptor farmacológico. En este sentido, ](,¡ puede cuales puede activar una red de señalización diferente, típi-
utilizarse para clasificar fármacos y resulta útil para distin- camente la mediada por una proteína G y la dependiente de
guir entre distintos subtipos de receptores. las co11ocidas como ~-arrestinas 1 y 2. La unión del GPCR
En el caso de algunos receptores 1netabotrópicos de a una de estas isoforrnas se asoció inicialmente con el fenó-
membrana (v. cap. 4), las curvas de desplazamiento obteni- meno de desensibilización del receptor tras su activación de-
das en ensayos de con1petición entre antagonistas y antago- bido a una fosforilación por cinasas específicas del receptor
nistas marcados daba11 lugar a pendientes pronunciadas (GRK) pero posteriormente se fue haciendo evidente que
(seudocoeflcientes de Hill de 1), pero las curvas de compe- estas proteínas no sólo participa11 en el proceso de internali-
tición correspondientes a los agonistas originaban pendien- zación del GPCR, sino también en rutas de señalización in-
tes 1nenores que la unidad. Se encontró que la forma de es- dependientes de las proteínas G. El hecho de que ciertos li-
tas últimas curvas era cotnpatible con la existe11cia de, al gandos sintéticos, a diferencia de la mayoría de los agonistas
menos, dos estados del receptor en ausencia de nucleótidos naturales, sea11capaces de estabilizar selectivainente sólo un
de guanina (G): uno de alta afinidad, dependiente de iones subconjunto de las conformaciones activadas del receptor
magnesio y lentamente reversible, y otro de afinidad más hace posible una separación de funciones (selectividadfun-
baja que predomina en presencia de concentraciones altas cional). En la actualidad se está intentando aprovechar este
de análogos no hidrolizables de guanosintrifosfato (GTP) agonismosesgado(fig. 3-9) para identificar fármacos que ac-
(p . ej., Gpp[NH]p = guanil-5' -imidodifosfato o GTP-yS = tiven preferentemente sólo uno de los mecanismos de seña-
guanosina 5' -0-[3-tiotrifosfato]). La interpretación tem- lización y no el otro, con la esperanza de que este tipo de
prana de estos hechos fue que, para descr ibir la transición agentes pueda presentar ventajas terapéuticas.
de una for1na a otra, era necesario introducir un tercer com-
ponente, además del ligando y del receptor. Estos hallazgos t RELACIONES ESTRUCTURA-ACTIVIDAD
llevaron al descubrimiento de las proteínas G por Alfred G. Y DISEÑO DE NUEVOSFÁRMACOS
Gil1nan y colaboradores.
Muchos de los fármacos hoy disponib les en la industria far-
,
t ACTIVACION DEL RECEPTOR macéutica fueron caracterizados en su día mediante técnicas
Y AGONISMO SESGADO convencionales de cribado o barrido (screening)fenotípico
consistentes en evaluar en la batería 1nás amplia posible de
Como consecuencia de lo descrito anteriormente, el proceso ensayos biológicos el mayor número posible de sustancias .,
de activación de Wl receptor acoplado a una proteína G tanto de orige11natural (terrestre o marino) como sintético,
(GPCR) se tiene que describir mediante un modelode com- elegidas más o menos al azar. Con este procedimiento se
plejo ternarío,que en su forma revisada comúnmente acepta- consigue identificar nuevas «cabezas de serie», o moléculas
da es un modelo alostérico que predice una isomerización prototipo, pertenecientes a una clase estructural determina-
espontánea del receptor entre un. estado basal inactivo (R) y
un estado activado (R*). En condiciones nativas y en ausen-
cia de agonista, el equilibrio entre escas dos for1nas está des-
plazado hacia R, aunque sie1npre existirá en u11 instante
100 -

75
.....
Agonista 1

••"
•.•.
100 - Agonista 1
,• ........
dado una pequeí1a población de receptores en la forma R*, ~ •' , 75 I
I•
~

:::!! o·
lo que permitirá la formación del complejo R*G, responsa-
ble de la activación del sisten1a efector. El modelo predice
o
~
....50
· ' ,é
f.,•
,..!1,•Agonista 2
¡¡,;:
-N 50 ¡ Agonista 2

... ,. -~
· ·
uJ

..
uJ
•••
,,
que la adición del agonista no convierte directatnente al re-
ceptor de R en R*, a diferencia del dogina anterior (induc-
25
....••..• 25
...
••••• -
o o
ción conformacional),sino que el agonista se une preferente- log [agonista] (M ) log [agonista] {M )
mente a receptores que ya se encuentran en forma R*
(selecciónconformacional), lo que desplaza el equilibrio de
ison1erización existente en favor de esta forma a costa de re Figura 3- 9.Agonismo sesgado sobre un receptor acoplado a proteí-
Qceptores en forn1a R . Los antagonistasneutros son los que na G (GPCRI.La capacidad de los agonistas 1 y 2 para producir los
efectos E, (mediado por la producción de un segundo mensa jero a
presentan afinidades similares por los estados R y R*, de través de un efector activado por su correspondiente proteína G]y E2
modo que no afectan este equilibrio de forma significativa; (mediado por el reclutamiento de una ~-arrestina por parte del re-
en esta situación, el acoplamiento a la proteína G y la activa- ceptor fosforilado] puede variar en gran medida.

booksmedicos.org
CAPÍTULO 3 Fundamentos de la interacc ión fárn1aco-receptor 61

0 GLOSARIO DE ALGUNOS DE LOS TÉRMINOS compuestos en fármacos potenciales pero, al estar basado
FARMACOLÓGICOSMÁS USUALES fundamentalmente en técnicas de ensayo y error, consume
mucho tiempo y requiere grandes recursos económicos .
• Afin idad. Tendencia de ligandos y receptores a formar comple- Los primeros intentos dirigidos a incrementar la probabi-
jos entre sí.
lidad de sintetizar un análogo activo o de encontrar una nue
• Agonista. Ligando que, al unirse a los receptores , altera la
proporción de los que se encuentran en estado activado, lo que
Q
va molécula cabeza de serie se basaron en el hallazgo de co-
se traduce en una respuesta biológica. Los agonistas conven- rrelaciones entre la estructura quÍtnica de una serie de
cionales aumentan esta proporción, mientras que los agonistas cornpuestos y su actividad biológica. De ahí surgieron las
inversos (en ocas iones denominados también antagonistas ne- famosas siglas QSAR , acrónimo de quantitative structure-
gat ivos, en contrapos ición a los antagonistas neutros). la redu-
cen.
activity re/,ationships(relaciones cuantitativas estructura-acti-
vidad), hoy en día un término de uso corriente tanto en el
• Agonista inverso. Antagonista que, además de bloquear los
efectos de los agonistas, es capaz de reducir la actividad cons- proceso de diseño de nuevos fármacos como en la racionali-
titutiva basal del receptor. zación de las propiedades far1nacológicas de una serie de sus-
• Agonista parcial. Agonista que, en un tejido dado y en unas tancias sobre la base de sus características fisicoquímicas. Su
condiciones determinadas, no puede desencadenar un efecto origen, sin embargo, se remonta a 1868 en Edirnburgo,
tan grande como el de un agonista completo, aun cuando se cuando A. Crun1 Brown y Thomas R. Fraser escribieron su
utilice en concentrac iones elevadas.
célebre ensayo sobre la conexión entre la constitución quí-
• Antagonista. Fármaco que reduce la acción de otro, genera l- mica y la acción fisiológica de las bases amónicas derivadas
mente un agonis ta. Aunque existen el antagonismo químico, el
antagon ismo funcional o fisiológico y antagon ismos indirectos, de la estricnina, brucina, tebaína, codeína, morfina y nicoti-
probablemente el más relevante en farmaco logía es el antago - na. En los ítltimos 25 años hemos asistido a una auténtica
nismo compet itivo, que ocurre cuando la unión de agonista y revolución en el desarrollo de los métodos de QSAR , y en la
antagonista a un mismo receptor es mutuamente excluyente. actua lidad codos los centros de investigación farmacéutica
• Eficacia. Término utilizado para expresa r el modo en que dis- hacen uso de alguna de estas tecnologías para optimizar la
tintos agonistas varían en su capacidad de producir una res - rentabilidad de sus síntesis quf1nicas y n1ejorar sus expectati-
puesta aun cuando ocupen la misma proporción de receptores.
vas de dar con una nueva sustancia que pueda ser explotada
• pA2• Medida del grado de antagonismo, que suele calcularse comercialmente. La creciente sensibilidad social ante nuevos
mediante la representación de Schild.
procesos patológicos, como la enfermedad de Alzl1eirner o
• Potencia .Expresión de la actividad de un fármaco, ya sea en
té rminos de la concentrac ión o cantidad necesarias para pro- cierras viriasis, la prevalencia de alcas casas de mortalidad por
ducir un efecto determ inado o bien, pero de forma menos reco- distintas enfermedades, como las cardiovasculares y neoplá-
mendable, con respecto al efecto máximo que se puede alcan- sicas, el descubrin1iento de nuevas dianas fannaco lógicas
zar con él. (como las provenientes de los proyectos genó1nicos) y la im-
• «Razón de dosis». Término muy arra igado, que debería sust i- periosa necesidad de innovación e11una industria muy com-
tuirse por «razón de concentrac iones», referido al cociente en-
petitiva son algunos de los factores que proporcionan un
tre la concentración de agonista que da lugar a un efecto dete r-
minado en presenc ia de una concentración de antagonista y la ímpetu adicional a la búsqueda más racional de nuevos
concentración de ese mismo agonista que produce el mismo agentes terapéuticamente eficaces y con menos efectos ad-
efecto cuando el antagon ista no está presente. versos.
• Receptor. Macromolécula celular implicada directa y específi- Q Prácticamente todos los métodos que relacionan la estruc-
camente en la seña lización química que se produce tanto entre tura quírnica con la actividad biológica en la actualidad con-
células como dentro de la célula. Por extens ión, macromolécu-
la biológica con la que interacciona un fármaco. sideran las propiedades de las moléculas en eres dirnensiones
(3D-QSAR). Estudia11do la respuesta del receptor a la unión
• Receptor huérfano. Receptor para el cual aún no se ha identi-
ficado el ligando endógeno. de distintos compuestos química o estructurahnente relacio-
nados resulta posible, en muchos casos, inferir la topología
• Receptor quimérico. Proteína cuya secuencia de aminoácidos
contiene segmentos provenientes de dos o más receptores na- aproximada del sirio receptor mediante cartografiado (map-
tivos. ping). Este procedimiento indirecto per 1nite, por una parte,
• Representación de Scatchard . Modo de representar los datos delin1itar parcia lmente la naturaleza y la disposición geon,é-
de fijación de ligandos a recepto res que da lugar a una recta y trica de los grupos funcionales que resultan esenciales para la
permite estimar los parámetros de la unión. actividad (el denominado «farrnacóforo») y, por otra, distin-
• Representación de Schild. Gráfica que representa el log (d - 1) guir distintos subtipos de un mismo receptor. El abordaje
frente a la concentración de antagon ista, donde des la «razón más directo, consistente en la resolución de la estructura tri-
de dosis», la cual perm ite calcu lar el pA2•
din1ensional de la macromolécula diana a escala atómica, así
• Tiempo de residencia. Duración temporal del complejo binario como la de sus cornplejos con distintos ligandos, l1a superado
ligando-receptor.
recientemente 1nuchos de los problemas técnicos derivados
del hecho de que muchos receptores farmacológicamente im-
da y con potencial en una área terapéutica concreta . A con- portantes son proteínas de membrana, inherentemente flexi-
tinttación, se llevan a cabo modificaciones químicas dirigi- bles y que necesitan ser expresadas de forn1a recon1binante en
das a producir «análogos» de esas estructuras con una mayor cantidades suficientes para los estudios cristalográficos y de
actividad, un mejor perftl farmacocinético o una menor in- microscopia electrónica. Debido a numerosos avances tecno-
cidencia de efectos colaterales . Este método de descubri - lógicos en muy variados frentes, en la actualidad disponemos
1niento de nuevos agentes con actividad biológica es intere - de un buen nú1nero de estructuras detalladas de GPCR
sante porque puede convertir nuevas clases estructurales de de distintas farnilias (http://gpcr.scripps .edu), así como de

booksmedicos.org
62 SECCIÓN I Principios generales

receptores ionotrópicos (p. ej., nicotínico de acetilcolina, rar los resultados experimentales con los datos teóricos y po -
GABAA, 5-HT 3, AMPA y NMDA) y catalíticos . sibilitan la generación de hipótesis y predicciones cuantitati-
Los gráficos moleculares interactivos, aseq uibles hoy en vas, por lo que constituyen herramientas muy poderosas
día a cua lquier usuario de un ordenador personal (v. http:/ / para diseñar nueva s moléculas con afin idad por un sitio re-
j mol.sourc eforge.net/ y http:/ /www.pymo l.org/), permiten ceptor deter1nin ado en una .macromolécula biológica de in-
fácilmente la representación y manipu lación de sistemas '
teres.
1noleculares cotnplejos . Su visualización proporciona tu1a ~ Una vez conseguido un buen ligando para un receptor,
información espacial n1uy detallada que es esencial para queda un largo catnino hasta que el fármaco potencial pueda
comprender la interacción en tre ligandos y receptores ma- integrarse como n1edican1ento en el arsenal terapéutico.
cromoleculares . Además, gracias a progresos 111uynotables Unas característ icas farmacocinéticas inadecuadas, la apari-
en otras n1uchas y variadas disciplinas, existe actua lmente un ción de efectos secundarios inaceptables o la biotransforma-
a1nplio arsenal de nuevas metodologías, tanto experimenta- ción en un metabolito tóxico son algunos de los factores que
les como teóricas, qu e permit en crear mode los tridim ensio- pu eden hacer que ui1 compuesto, en principio prometedor,
nales de ligandos y receptores , estudiar sus preferenc ias y vuelva a los laboratorios de investigación en un intento de
cambios conforn1acionales, dilucidar la naturaleza y magni - opt irnización. Por esta razón, cada día cobra mayor pujanza,
tud de las fuerzas interatómicas que gobiernan su interac - especialmente en las fases ten1pranas de l proceso , el deno mi -
ción y analizar el comporranúento dinát11ico de cada molé- nado cribado virtual, entendido como un conjunto de pro-
cula por separado y de sus respectivos comp lejos. Es tos cedimientos computacionales (farn1acología in silico) que
procedimientos ayudan a comprender mejor las sutilezas de sirven de complemento y refu.erzo a las técnicas experimen-
estos siste1nas en una escala submolecular, permiten compa- tales más tradicionales.

Bibliograf ía Neubig RR, Spedding M, Kenakin T, Ch ristopoulos A; lncernation-


al Union of Pharn1acology Corn rniccee on Receptor No1ncncla-
Alexander SP,Benson 1-IE,Faccenda E, Pawson AJ, Sharn1an JL, Sped- ture and Drug Classification. XXXVIII. Updace on terms and
ding M y cols.; CGTP Collaborators. T he Concise Cuide to phar• symbols in quantitacive phannaco logy. Pharmacol Rev 2003; 55:
macology 2013/ l 4. Br J Phannacol 2013; 170: 1797-867. 597-606.
Gago F.Molecular simulations of drug-recepror complexes in antican- Ratnala VR, l(obilka B. Understanding rhe ligand-recepror-G pro-
cer research. Fucure Med Chen1 2012; 4: 1961-70. cein cernary con1plexfor GPCR drug discovery.Methods Mol Biol
Jenkinson DH, Barnard EA, I-loyerD , I-Iumphrey PP. LeffP,Shankley 2009; 552: 67-77.
NP. Internacional Un ion of Pharinacology Co1n1nittee on Receptor Shoichet BK, Kobilka BK. Strucrure-based drug screening for G-pro-
Non1enclarure and Drug C lassiflcation. IX. Reco1nmendations on tein-coupled receptors. Trends Pharmacol Sci 2012; 33: 268-72.
cern1Sand syn1bols in quancitarive pharn1acology.Pharmacol Rev The IUPHAR Compendiun 1 of receptor characrerizarion and classifl-
1995; 47: 255-66. cation, 2• ed. London: IUPI-IAR Media, 2000.
Kenakin TP. A pharmacology pri1ner:rheo1y,applications, and n1ech- Tumn1i110PJ, Copeland RA. Residence ti1ne of receptor-ligand con1-
ods, 3' ed. Elsevier Acadenüc Press, 2009. plexes and irs effecc on biological function. Biochemistry 2008;
Kenakin T, Chrisropoulos A. Signalling bias in ne\v drug discovery: 47: 5481-92.
detection, quantiflcacion and thcrapeutic i1npacc.Nac Rev Drug Yiolin JD, Cro1nbic AL, Socrgel DG , Lark l'vf\'v'.Biascd ligands ac
Oiscov 2013; 12: 205-16. G-procein-coupled receprors: pro1nise and progress. Trends Phar•
Lefkowitz RJ, Shenoy SK. "fransduccion of receptor signals by ~-ar- n1acolSci 2014; 35: 308-16.
rescins.Science 2005; 308: 512-7. Weis Wl, Kobilka BK. SrrucruraJ insighrs inco G-prorein-coupled re•
Munson PJ. Ligand: a compurerized analysis ofligand binding daca. cepror activation. Curr Opin Struct Biol 2008; 18: 734-40.
Mechods Enzymol 1983; 92: 543-76.

booksmedicos.org
Aspectos moleculares
de la interacción de los fármacos
con sus dianas farmacológicas

M. Á. Moro Sánchez, O . Hurta do Moreno


y J. M . Prad il lo Justo

• Introducción • Enzin,as
• Canales iónicos - Inhibición enzimática
- Canales iónicos dependientes de voltaje - Activación enzimática
o de potenc ial - Otras modificac iones
- Otros canales iónicos • Transportadores
• Recepto res - Transporte activo primario
- Receptores asociados a canales iónicos - Transporte activo secundario: sistemas
- Receptores acoplados a proteínas G de cotransporte y antitransporte
o receptores 7TM - Ejemplos de interacción con fármacos
- Receptores catalíticos • Otras dianas de acción de los fármacos
- Receptores nucleares • Consideraciones finales

,
a INTRODUCCION modo de poros y permiten el flujo selectivo y rápido de de-
terminados iones (del orden de 108 iones/s) a favor de un
Para produc ir un efecto, los fármacos
,
deben interactuar con gradiente qu ímico y eléctrico. Así, tienen un papel funda-
moléculas diana en el organismo . Estas suelen ser de naturaleza mental en la fisiología celular, ya que sus señales alteran el
proteica, si bien, en ocasiones, se encuentran de naturaleza li- potencial de 1nembrana o la composición ión ica intrace lular.
pídica o lipoproteica e inc luso ácidos nucleicos. Uno de los t i- ,Existen, además, algunos cana les permeables a otras sustan-
pos más frecuentes de proteínas sobre las que actúan los fárma- cias, como agua y pequeños solucos.
cos son los receptores,estructuras 1nacromoleculares encargadas Un canal puede estar abierto de manera permanente,
directa y específicamente de la señalización quírnica entre las con lo que el gradie11te químico y eléctrico será el único
células y dentro de ellas. Para ello, permiten la unión sdectiva condic ionante para el paso de los iones específicos, pero es
de ligandos endógenos o exógenos, a lo que responden con una más frecuente que se encuentre cerrado y se abra en respues-
n1odificación específica de las funciones celulares. Otras pro- ta a seña les específicas. Las seña les capaces de activar u n
teínas uti lizadas habitual1n ente con10 dianas farn1acológicas
son los canales iónicos, las enzimas y las moléculas transporta-
0 DIANASPRINCIPALESDE ACCIÓNDE LOSFÁRMACOS
doras. De forma coordiI1ada, la Unión Internacional de Far-
macología Básica y Clínica (IUPHAR ., lnternational Union of • Cana le s iónicos.
Basicand Clinicaf Pharmacofogy)y la British Pharmacologi,cal • Receptore s de mem br ana .
Society(BPS) crearon la Guía de la Farmacología IUPHAR/
• lono tróp icos o as ociados a cana les ión icos .
BPS (IUPHARIBPS Cuide to Pham1acology)co1no un portal
de información farmacológica. Esta guía cont iene una sección • 7TM o acop lados a prote ínas G.
con información detallada sobre las diferentes familias de dia- • Catalít icos.
nas, que incluye propiedades farmacológicas, fisiológicas, es- • Rece pto res nuclear e s .
tructurales, genéticas y fisiopato lógicas de cada una de ellas.
• Enzimas.
• Transpor tadores .
a CANALES IÓNICOS
• Otras proteí nas .
QLos canales iónicos so11estructuras formadas por macro1no- • Otras dianas no prot e icas IADN, etc .L
léculas proteicas que acraviesar1 la mernbrana plasmática a

63
booksmedicos.org
64 SECCIÓN I Principios generales

ca11aliónico dependen del tipo de canal de que se trate. Así, Canales iónicos dependientes de voltaje
existen canalesoperadospor ligandos,que se activan por me- o de potencial
diadores extracelulares, generalmente neurotransmisores,
que interactúan con don1inios específicos de la 1nolécula ~ Constituyen un gran grupo que , como su non1bre indica ,
que confor1na el canal. Otros, como los canales dependien- pern1iten el paso selectivo de algunos iones, principalmente
tes de voltaje (o de potencial), se abren en respuesta a mo- Na+, Ca 2• y K+, en respuesta a un cambio en el potencial de
dificaciones del potencial de n1embrana, como, por ejem- n1embrar1a. El resultado de este paso consiste e11cambios de
plo, una despolarización. En algw1os casos, los canales tipo eléctrico, como variaciones en el potencial de membra-
iónicos se activan por estímulos n1ecanosensitivos, como la na que incluyen la propagación y la modulación de los po-
presión osmótica o la curvatt1ra de Lamembrana, o por estí- tenciales de acción, o en cambios no eléctricos, principal -
mulos como el frío, el calor, el mentol o las sustancias pi- n1ente el aumento de la concentración intracelular de Ca 2 \
cantes. que actúa como un segundo mensajero capaz de activar y/o
Aparte de las señales que gobiernan la apertura de los ca- regular numerosas funciones celulares, como fenómenos de
nales, existen mecanismos intracelulares de regulación,que secreción, contracción, apertura de otros canales, actividad
incluyen modificaciones por fosforilación o por interacción de enzimas rnetabólicas o de señalización, expresión génica,
,
directa con deter1njnadas moléculas, como pueden ser ligan- etcetera.
dos citoplasmáticos de pequeño tamaf10, proteínas G, pro- Los canales dependientes de voltaje tienen una construc-
teínas de andan1iaje y otros canales iónicos . ción similar (fig. 4- 1). De su secuencia de aminoácidos se
Los canales iónicos muestran selectividad tanto para el deduce que se traca de proteínas homólogas que descienden
tipo de iones que dejan pasar a su través co1no para el estí- de un ancestro común , un canal iónico bacteriano. Todos
mulo que los activa . Esca selectividad es muy estricta en el ellos esr.án forrnados por varias subunidades que constituyen
caso de los canales dependientes de voltaje. LLnaestructura rransmembrana con simetría cuádruple atra-
En general, los canales se hallan cerrados, y se abren en vesada por un poro acuoso. En general, en su boca externa
respuesta a señales específicas . Los estadosen que puede en- presentan el dián1etro 1nás estrecho, que funciona como un
contrarse el canal son los siguientes: filtro de selectividad. El vestíbulo interior es más ancho, y se
estrecha de nuevo en su cara citoplasn1ática. Tiene dorninios
• Estado de reposo: canal cerrado y susceptible de ser acti- que permiten detectar cambios de potencial (sensor de vol-
vado. taje) y ser diana de diversos mecanismos reguladores.
• Estado activo: canal abierto. G subunidad principal es la a (en el canal de Na•) o a 1
• Estado inactivado o refractario: canal cerrado, pero que (en el canal de Ca 2• ), con una secuencia lineal de 1.800-
no responde a estí1nulos de apertura. 4.000 aminoácidos. Esta gran subunidad es responsable de
todas las propiedades características de los canales depen-
En los canales dependientes de voltaje, la inactivaciónse dientes de voltaje, corno el poro, las compuertas que abre11o
produce inmediatamente tras la activación , por un mecanis- cierran el canal, el sensor de voltaje y los sitios de unión de
mo que parece debido a cambios conformacionales que ha- algunas toxinas. Las restmtes subunidades (/3, y y 6) se con-
cen que los dominios citoplasmáricos del canal interfieran sideran auxiliares o reguladoras,y participan en funciones
con el poro de éste, taponándolo. En los ca11alesoperados con1plementai ·ias, co1no la de conferir la capacidad de inac-
por transmisores, el estado refractario se provoca tras una tivar el canal. Respecto a la estructura del cana l, la subuni-
exposición prolongada del receptor al ligando , en un proce- dad a o a , del canal de Na• o Ca 2 +, respectivamente
so que se conoce como desensibilización;ésta se debe nor- (fig. 4-1), muestra cuatro dominios (I-IV) dispuestos en si-
malrnente a la fosforilación y, a menudo, a la subsiguiente metría cuádruple. Cada dominio tiene, a su vez, seis seg-
internalización de los receptores. mentos a -hélice transmembrana (S 1-S 6) y un bucle reen -
Como se ha mencionado, dependiendo del tipo de señal trante entre el segmento quinto y sexto, que forma la parte
que los activa, se distinguen, por un lado, los canalesoperados más estrecha del poro y que se conoce con10 «bucle del
por transmisores,que se estudiarán dentro de otra familia de poro»; los seg1nentos S5 y S6 de cada dominio constituyen las
dianas 1noleculares de fármacos, los receptores,en concreto paredes del poro, mientras que el segmento S4 contiene nu-
los receptoresionotrópicos.Por otro lado, existe otra gran fa- merosas argininas que le otorga11 cargas positivas. Gracias a
milia , constituida por los canalesiónicospropiamente dichos, ello, el segmento S4 constituye la parce principal del módulo
que se describe en este aparcado. Esca gran fainilia de canales sensor de voltaje, en el que también participan otros seg-
iónicos está formada principalmente por: mentos (S 1, S2 y S3), permitiendo al módulo su exposición
alterna a los dos lados de la membrar1a y su contacto con el
• Canales iónicos dependientes de voltaje: canales de Na♦, módulo compuerta y con e] poro. A1nbos extre1nos carboxi -
canales de Ca 2 ', la mayoría de los canales de K •, algunos lo y amino terminales son intracelulares. Se incluyen en este
canales de Cl-, canales caciónicos de potencial transitorio aparcado la mayoría de los canales de Na+, Ca 2• y K+, los
(TRP, transient receptorpotentiaÍ), canales catiónicos es- TRP y los activados por nucleótidos cíclicos.
pecíficos de los espermatozoides (Catsper, cation channel
ofsperm), canales regulados por nucleótidos cíclicos, etcé- Canales de Na'
tera.
• Otros canales iónicos: la 1nayoría de los canales de CJ-, Los canales de sodio son canales iónicos dependientes de vol-
acuaporinas, conexinas y panexinas, entre otros. taje selectivos para el paso del ión Na • que están presentes en

booksmedicos.org
CAPÍTULO 4 Aspectos mo lecu lares de la interacción de los fármacos con sus dianas farmaco lógicas 65

Bucle del poro


Subunidad f:\ 14 \

N
l 11 111 IV

Exterior
)
+
"

Interior

C N e
Canales Na. Subunidad a 1 e

Bucle del poro

y
l 11 111 IV
N
Exterior
1 +
+
.. 11'
+
1nterior

N e Subunidad a
e
Canales ca .

Figura 4- 1. Estructura esquemática de los canales iónicos dependientes de voltaje de Na• y Ca2• • En los canales de Na• dependien tes de volta-
je (Navl. la subunidad a está formada por una cadena pol ipeptídica sencilla con cuatro dom inios (1-IVl. cada uno con seis segmentos t ransmem -
brana (S1-S61.Con ella se ensamb lan las subun idades ~. p113 y Pu•• Los canales de Ca2• depend ientes de voltaje (Cavl son sim ilares a los de Na·
en su subunidad a 1. Poseen hasta 4 subunidades aux iliares asociadas: a 2, [3, y y o.

la membrana plasmática de la mayoría de las células excita- Na+ taponando el poro mediante la interacc ión con residuos del do-
bles. Como se ha mencionado, estos canales están formados minio S6 . Además, por sus acc iones en célu las excitab les, pueden
ut ilizarse como fármacos antiarrítm icos moléculas que bloquean
por una subunidad a, que es la más voluminosa (260 kDa) y
los canales del Na• (v. cap. 22) y anticonvu lsivantes o ant iepilépt icos
la primordial para las funciones del canal. La región del poro como fenitoína , car bamaz epina, lamotrigina y valproato , aunque
posee cadenas de ácidos grasos que se extienden hacia el inte- este últ im o tiene un efecto débil sobre los canales de Na·) lv. cap. 14).
rior de la cavidad central, lo que permite el acceso de fárma- Por su papel en la excitabi lidad eléct rica de neuronas senso riales,
cos hidrófobos de pequeño tamaño que bloquean el canal. son importantes en la sensac ión dolorosa, por lo que bloqueantes
Aunque se han clonado varias secuencias, en mamíferos se como la carbamazepina se ut ilizan en el tratam iento de la neura lgia
del trigémino . Aunque, en genera l, estas moléculas no muestran una
expresan, al menos, nueve subunidades a distintas, que dan
clara selectividad por un tipo específico de canal del sodio, eviden-
lugar a d iferentes canales caracterizados farmaco lógicamente
cias recien tes sugieren la importanc ia del canal Nav1.7 en la señali-
y denon1inados, secuenc ial1n ente, Na, ] .1, Na, 1.2, Na,.1.3, zación del dolor , lo que apunta a la posibilidad futu ra de util izar blo-
Na , 1.4, Na,1.5, Na , 1.6, Na,.1.7, Na,1.8 y Na,1.9. Además, quean tes selectivos de este canal para el tra tamie nto de diferentes
prese11tan subunidades subsidiarias (~ 1, ~ 2 , ~ 3 y ~4) , confor- tipos de dolor. ◄◄
madas por un dominio N terminal extracelular de gran tama-
ño, un segmento transmembrana único y un dominio cito- Canales de Ca 2+
plasmático corto, que pueden tener un pape l rnodulador
específico según el tejido en el que esté situado el canal. Los cana les del calcio (Ca 2 • ) depend ientes del voltaje son
Los canales de Na+ presenta n sitios de fijación específicos complejos heterooligo1n éricos. inc luyen, por una parte , la
para determinadas 1noléculas, co1no toxinas de ani1nales in- subunidad principal a,, que forma el poro, contiene los ras-
feriores. Así, algunos poseen sitios de unión para tetrodoto- gos característicos de los canales dependientes de voltaje y
xina (TTX) y saxitoxina, que provocan el bloqueo del canal. posee los sirios de unión para prácticamente codos las molé-
No codos los canales muestran la misn1a afinidad frente a la culas que los activan o bloquean . Las 1O subunidades a, que
TTX, hecho que se uti liza para su caracterización (ta - se han clonado se agrupan en tres familias:
bla 4- 1). Por ejemplo Na,1 .5, Na vl,8 y Navl .9 son mucho
1nenos sensib les al bloqueo que el resto; asin1ismo, poseen • Canales sensibles a dihidropiridinas (DHP) y activa.bles
sitios de unión externos para neurocoxinas polipepcídicas por alto voltaje (tipo Lo Ca,I .x).
que deprimen la inaccivación o desplazan la activación de • Canales insensibles a DHP y activa.bles por aleo voltaje
estos canales y sitios de unión hidrofóbicos para toxinas li- (Cav2 .x, correspondientes a los tipos P/Q, N y R).
posolub les que originan su apertura (como bacracotoxina, • Cana les activables por bajo voltaje (tipo T, Ca,3.x) (ta-
veratridina y aconit ina) . bla 4-2) .

►► Entre los pr inci pales fármacos que actúan sobre estos canales se La termino logía P/Q se ha adoptado por la dificultad de
encuentran los anestésicos locales , que lo hacen sobre el canal de separar los componentes P y Q en muchos tipos celulares.

booksmedicos.org
66 SECCIÓN I Principios generales

Su estructura es similar a la descrita para los canales de Na •,


> cíñ ro <1> con una subunidad principa l a, acompañada de subunidades
~ E •O E c .....
·-X e
?: e
,aMro-
N u'°
.8
C'O
CIJ
auxiliares a.2/0, ~ y y (fig. 4- 1) . Se cree que los canales nativos
c.. 1 >- o ::, de la familia activab le por alto voltaje resultan del ensambla-
~ ~t1 't,_¡g -o er -
.~
__.
~ ro e
ºC:QJ

L -
e
Q do de subunidades 0. 1, ~ y a.2/o.Las subunidades y sólo pare -
v> - - -41-.o a.
<C 1-
cen asociarse con el canal de múscu lo esquelético Cavl. l.

> e ►► Los canales de Ca2 ' desempeñan funciones esenc iales para la
E •O
~
.... ,o~
e'° u célu la. Están presentes en las cé lulas excitables. Tienen dos pape les
<O
-t
~
·-u 1 >-
·- (/) fundamenta les: a diferenc ia de los cana les de Na•, no se inactivan
v, ro ti 0(O E
.> .ui. bruscamente. por lo que pueden proporc ionar una corriente de en-
u-;:c~ trada ma nten ida para estímu los despola rizantes de larga durac ión.
<(

-
> :;:; ' <I)
E ro
.
ro
Además , son el único nexo de transducc ión de seña les ent re la des -
polar ización y las ac tividades no eléctricas (contracción muscu lar.
- E ~,.,., e ro e.....<1> <1>
...., secreción . expresión génica . etc. ] controladas por fenómenos de ex-
~ c • ·x e •->< ero-e . ro ero -
~
~
, , ·-
c e-- ·- o
•O N
1 ro c
-
o ·-
....,-o
o ·c .8 Q)
o::::>oo::,o
e 'x Q) e citac ión. Los canales L (de alta conductancia y corr iente de larga du -
._.,,
v,
u
ro 11 · - · -
-o"º u ....
ro ro '"O CíO.....,
o o_ ·x CTC..
o _
ración] median la entrada de Ca2 ' en células que experime ntan pro-
> i.na_u L L
·..-::; º~ ,ro m
u > a:: > -m><1>
L.-a,ro-'a,
<Ü.:e"'O V} .:9.-o cesos de contracc ión o sec rec ión en respuesta a despo larizaciones
<( m 1- largas o estables. Son tamb ién la fuente de en trada de Ca2• para
procesos lentos , como la expres ión génica. Varios fármacos de gran
1
> ·zv, m utilidad clínica, como las dihidropiridinas , el verapamilo y el diltia -
E ~ E
e o-- .S --
·=
XC
o ·-
m
<1l C1>
e -
•- e
x<ll-c
C1>
.....
• rn e
<ll-
zem , actúan bloqueando los canales Len el corazón y el múscu lo liso
.... -o a, e ·x 2
,oN
· -u 1 <ti
-o c o ·._ .2
0::100::::>0
a, vascular [v. caps. 22, 25 y 26). Por su parte, los canales N, P/Q y R
ro 11 ·- •O U+-' ...., r;r a.
·~
> O.'ü
V,
c:i 'rtl (O
m ro
L L º CT
'"O
L
º _O.. ·x
-Q)ro-QJ
º _ contro lan la entrada de Ca2• en diversas neuronas centra les y perifé-
u > a:: > -m><1> a:;~-oVl.:9-o ricas , modulando la liberac ión de neuro transmisores excitadores e
<( CD 1-
inhibidores.
Aparte de los importan tes fármacos ya existentes que actúan so -
> 'Z
1
'ui m - bre cana les de Ca2• (dihidropiridinas. verapamilo o diltiazeml. hay en
E ~ E ·x
e ro
;,¡ -o ~ o··=e:
- la actualidad un gran interés por el desarro llo de antago nistas del
=it
v,
c.,
c
"0
·-U 1 -O
N __,
e
ro •O
ro 11 ·-
> ln a. ·u
-o
-·-
0 L.
U +-'
mm
Ca2• de tipo N por su implicación en la transmis ión de la seña l dolo-
·z o ,ctJ ro L L rosa . Por ello, se ha aprobado la ziconotida, análogo sintét ico de la
u > a:: > -m>CIJ
w-conotoxina MVIIA, toxina con propiedades analgésicas procedente
<( CD

> ·.;:;E '


- <I)
m
. o
- - -o
1
o
1
o
1
de l veneno del pequeño molusco Conos magus . Otra diana terapéut i-
ca reciente relac ionada con los canales de Ca2' es la subun idad a 2ó.

--
• CIJ c<(CIJ
-
"-1' "11: E~~ e ro -u
·x c
...ca.>o
L.. o -o ou = -e Dos fármacos an ticonvulsivantes, la gabapentina y la pregabalina ,
~

Z
• :;!
c..
-e c.,
IA

·-
U
c
,o M

<ti
o ·- o
1
11
rn c
°O ,Q
· - ·-
._.

O'i::,

u-
m ro
<1l CIJ CIJ .o
e: ......
....,- 2
·-L. X C •<1J C •<1J ::> O
o roo e ro O c cr a.
• - ro -
::1.(!) C1> e que se unen a las subunidades a 2-ó 1 y a 2 -ó2 y reducen la entrada de
calc io en la cé lula, disminuyen la liberación de neuro trasm isores ex-
> u:, a. u L'- ~ Q) L. ·- Q) L •- 0 -->
·.;: ro ro t:i' .. ...., C1> ::::, 0 X ::,o><-a, citadores en el as ta poster ior de la médula, por lo que es tán indica·
u > O::> m> ~ CT O.. ,B r::r a. ..8:: "'O
<( m l/J dos para el tratamiento del dolor neuropático (en especial la neuro-
patía diabética, la neura lgia post herpét ica y la neura lgia tr igeminal l.
·-
~
(11
111

o
M "(
> ·.;:;E
E ~<X)
' <I)
m
_e ro
XC
.
<1l C1>
e -
·-
x e ro- • ro
e -e
<1>
así como de cris is epilépt icas, fibromia lgias y ansiedad. También se
ha investigado el canal de Ca2• en re lación con la migraña. Hasta el
> .,..• -.. , e .• e o•
~ ·- o·--o
...,
e (O -
~ o "' L.. o ·-X C1> momento se ha comercia lizado la flunarizina, antagonista de l calcio
(11 ,l U
•O N
'ü 1 ~ e
-
ou ·c
-
4,..J ...,

o ::, o o ::, o
'C Z V, '"O CT O.. ..... cr a.
<tJ 11 ·- •O
> ~ 0.'ü ~~ . que se usa en la profilaxis de la migraña. Por otra parte, la presencia
oL.. _,,o -<V ·-X º-
- ·z o ,ro ro
11'1
(11
u > a:: > -m>CIJ áj ~ ¡;;, ~ E. - <1>
"O "'
~ de una mutac ión del Cav2.1 en pacientes con migraña hemip léjica
e <( m 1- ·-
(11 fam iliar sug iere la posibilidad de que fármacos que actúen en estos
'C
e -
> :;:;E ' <I) . <1l -
cana les pudieran usarse en un futuro para el tratam iento de es te y
(11
a.
(11
'C
N
. :ri
. ... c.~
E
u ·
rn co
·-e .__.
o
. .=
m
X C
o·-
(O
C'tl
ero-- ...B
QJ
x e ..~
CQ)

--- ·-
ro~
_U')
e
otros tipos de migrañas.
En la mayoría de las células, la corr iente de calcio es regu lada
~ ~
U
,oN -:-9 C<1>!:o:::eEo
o
'C Z
.f .A ·-u
- •
1
-o •O
ro 11 ·- ,_
ro e O L ·- ::, o -o ::, o "'
um -ro ~ CT O.. O c:r C. (1) O')
C'0
por influenc ias externas, en particular por neurotransm isores u hor-
o > .,, a. u ....,0~1-0
o, 0 -1-'
monas que afectan a la producción de segundos mensaje ros, princi-
·.;::; o "'°ro
L L • - __, a, ...., ~ u e
11'1
(11
u > a:: > -m><1> ~.:e.-o.!!~-o~~ palme nte por la activación de receptores acoplados a proteínas G,
<( CD l/J
'C
11'1
_,
(11
111 > ·.;:;E 1
- "'
m
.
como se verá más adelante. Estos segundos mensa jeros son capa -
ces de modular la act ividad de los cana les de Ca2• genera lmen te por
e .!:::(O procesos de fosforilación (p. ej., la fosforilac ión por proteinc inasa A
111 ....• -~ O
E~"'
Ce,º XC
u c N ·- o ·-
_-o mediada por el nucleót ido AMPcíclico [AMPc]); además, algunas su-
.,.. ~ •O -
11'1
o .f v,c., ·-u 1 ro e o ·c
u .,_J
Z ro '"•o
ti ·- m ro
bunidades act ivadas de las proteínas G pueden actuar directamente
> >t'l 0. "ü L L
(11
'C ·;:
u > ó "''°
a:: ro
> -ro CIJ
>
sobre estos canales. Otro tipo de regu lac ión es la interacción de asas
e
•o
<( CD intrace lulares de alg unos canales con otras prote ínas de seña liza-
·- -z
u
u
Vl
- ción intracelu lares . como las proteínas de la maquinar ia sinápt ica

- = "'
111 o <1l
·-
u
o ->
u
e
m
(s intaxina, SNAP25, sinaptotagm inal, los receptores de rianod ina y la
11'1
111
_, z -CIJ
CIJ -u
CIJ
calmodu lina. ◄◄
u :g
_,_
111
o
ro
u "'C1>
.....
'¡:"'
-ro
e
Vl
Vl C'O
Q) ::::::
L•-
"'-o
<1> Vl
- o
e > Canales de K·
E m ·z

~-
111 CIJ o O
-o (O (lJ u
ai:: - ·-
CD u l,J ::::, CIJ
:E ro e er-
O L ::1 ·- <1> o (lJ Son los 1nás senc illos y aparecen ya en .levaduras y otros p ro-
ü-o
z J- <(
-
m Vl
cariotas, por lo que se cons ideran los canales origina rios. Se

booksmedicos.org
~
--
"'0
~
e
r-
o
""'
Tabla 4-2. Clasificación de los canales de calcio dependientes de voltaje )>
. . V,
1
-o
1

NOMBRE
L DE CA2•
CANA

DELGE
N
a.J
[SUBUNIDAD ] CA,1.1

CACNA1S
CA,1.2

CACNA1C
CA,1.3

CACNA1D
1
CA,1.4

CACNA1F
l_
CA,2.1

CACNA1A
CA,2.2

CACNA18
1
1
CA,2.3

CACNA1E
l CA,3.1

CACNA1G
CA,3.2

CACNA1H
CA,3.3

CACNA1/
J
(1)
Q.
o
V,

(HGNCI 1 3
1
o-
(1)
Activación 1 Alto voltaje Alto voltaje Alto voltaje Voltaje Bajo voltaje n
intermedio e
J
p.¡
lnactivación Lenta Moderada Rápida Rápida 1
Moderada ro
V,
por voltaje
o..
(1)
Tipo de corriente L P/0 N R T -
p.¡
Activad ores [-J-(S) -Baf.K8644, FPL64176, [-J- ISI- [-! - !SI- :::i
SZ[+)-IS -202- 791 BayK8644 BayK8644
,...,.
(1)
¡¡:i
Bloqueantes Diltiazem, verapamilo Verapamilo - - - Ni2'' Mibefradilo Mibefradilo Mibefradilo n
n
del i;::anal (antagonis tas) (an tagonista ) (antagonista) [antagon ista).
Ni2•
(an tag o ni st al. [antagonista).
o-,
Ni 2• Ni2• :::i
[antagonista ) !antagon ista) [antagonista) o..
1 (1)

Bloqueantes .del Calciseptina {antagonista) - - ro-conotoxina oi-conotox ina o-


canal selectivos MVIIC GVIA, MVIIA,
MVIIC, CVID
.....
V,

P..,,
de familia --,
o subfamilia (antagonistas) 3
p.¡
lnhibidores Nifedip ino [antagonista ) N itrendipino b
Selectivos: - Selectivo: Kurtoxina Kurtoxina
n
o
de procesos de linh ibición lª oo-agatoxina IVA SNX482 (antagonista) !antagonista) V,

n
apertura/cier re lp ri ncipa lmente [antagonista) o:::i
(galing) componente PI V,
y IVB e
V,

ª Ca,,1.3 se activa a potenciales más negativos que Cav1.2 y no es completamente inhibido por antagonistas dihidropiridínicos. o..
• Ca, 1.4 es menos sensible a antagonistas dihidropiridinicos que otros canale .s Ca, 1.

p.¡
:::i
HGNC: H1.1rr¡an
GenomeOrganisation(HUGO)GeneNomenclature Committee. p.¡
V,

iiJ
--,
·
3
p.¡
n
o
o,
(JQ
nc.,
V,

a-,
'-1
68 SECCIÓN I Principios gene rales

0 CANALESIÓNICOS cuatro subunidades distintas, y el canal queda forn1ado por


un tetrámero (fig. 4-2) .
• Se clas ifican, de manera genera l, en: Se han encontrado más de 70 genes que codifican distin-
- Canales depend ientes de voltaje (Ca2• , Na·, K·, TRP, activa-
dos por nucleótidos cíclicos, etc.).
tas subunidades de los canales de K+, que se agrupan, según
- Otros cana les iónicos !Cl-, acuaporinas, etc.l. sus propiedades estructurales y fu11cionales, en tres familias
• Perm iten el flujo pasivo de iones a favor de gradiente y sirven
principal es:
para mantene r o alte rar el potenc ial de membrana, así como la
concentración iónica intrace lular. Familia 6TM/1 P. Sus subu11idades están formadas por seis seg-
• Los canales iónicos dependientes de voltaje producen cam- mentos transmen1brana y un dominio o bucle P formador de
bios de tipo eléctr ico (variaciones en el potencial de membrana poro (fi.g.4-2) . Relacionados estructuralme11te con los cana -
que incluyen la propagac ión y la modulación de los potenciales les comentados en el aparcado anterior, los canales6TM-IP
de acción) o camb ios no eléctr icos (principalmente el aumento
de la concentración intrace lular de Ca2·, que actúa como se- están constituidos por homotetrámeros o heterotetrámeros
gundo mensa jero}. de las subunidades principales (4 x 6TM - l P), incluso entre
• A nivel estructu ral, los cana les iónicos depend ientes de voltaje subfamilias, y a menudo son suplementados por subunidades
están const ituidos por varias subunida des transmembrana con auxiliares. La terramerización hace que se reúnan los cuatro
s imetría cuádruple atravesad a por un poro acuoso. Una sola bucle s P para forn1ar la estrecha boca exterior del poro y el
subun idad de los canales de Na• la] y Ca2 • (a,il, la principal,
constituye el poro y está típicamente formada por cuatro domí- flltro de selectividad iónica . Esta familia engloba la subfan1i-
nios 11- IV). cada uno con seis segmentos transmembrana (S1- lia de canales dependientesde voltaje Kv (rectificadores tar-
S6} y un bucle reentra nte (bucle del poro) entre el quinto y el díos), la subfa1nilia KCNQ, la subfamilia EAG (ether-a-go-go)
sexto segmento. A esta subun idad se unen varias subunidades
accesor ias. En los cana les de K', el poro está constituido por
y las subfamilias de canalesactivadospor Ca2• Kc.-
varias subunidades: dependiendo del subtipo, cuatro subunida-
des 6TM-1P (6 segmen tos transmem brana y 1 bucle formador ►► Los canales depend ientes de voltaje Kv incluyen, a su vez, los ca-
de poro cada una }.cuatro subun idades 2TM-1Po dos subun ida- nales K. 1.1-1.8 (Shaker}. K,2.1-2.2 {Shab), Kv3.1-3.4 {Shal) y Kv4.1-
des 4TM-2P. K.4.3 {Shaw). Son responsables de la alta permeabil idad al K• en la
• Los canales iónicos depend ientes de voltaje también incluyen mayoría de las células excitables. En el corazón, por su papel en el
los cana les TRP {transient receptor pot ential), los activados por inicio de la repolarización final, son muy importantes en el control de
nucleótidos cíclicos , los de protones dependientes de voltaje, la duración del potencial de acción cardíaco . La subfam ilia KCNQ
los Catsper y los canales de dos poros. engloba los canales K,7, entre los que se encuentra K,7.1.implicado
en la re polarización del potencial de acción ventr icular. Por su parte,
• Otros canales iónicos son los canales de K·, las acuapor inas y
los canales de fuga de sodio. la subfamilia EAGlether -a- go-go; KCNHen seres humanos) incluye
los miembros Eag (K, 1O). Erg (ether -a-go -go related gene , K. 11}y Elk
• Inte racción con fárm acos: son diana molecular de varios fár- lether-a-gogo-like K-channel; Kv121.que producen corr ientes de acti-
macos .
vación lenta. Los Kc., por su parte, engloban la subfamilia Maxi-Ca o
- Canales de sodio: esta familia son la diana molecu lar de los
fármacos anes tés icos locales, varios ant iar rítmicos [de cla- Slo !con alta conductanc ia; con 6TMo 7TM; Kc.1.1, Kc,4.1-4.2y Kc.5.1)
se II y algunos ant iconvulsivantes lfenitoína, carbamaze pina, y SK [con baja conductancia; Kc,2.1-2.3 y Kc,3.1). Los canales K.,5 y
lamotrigina}, entre otros . K.9 no expresan corrientes, pero regulan la actividad de otros cana -
- Canales de calcio: varios antihipertensivos, ant iang inosos y les Kv. ◄◄
antia rrítmicos (verapam ilo, diltiazem, dihidropiridinas }.y al-
gunos ant iconvulsivantes (gabapent ina, pregabal inal y anal-
gés icos lziconotida), para la prevención de migrañas (fluna- Familia 2TM/1 P. Son canales rectificadores de entrada o K¡,;
rizinal, etcétera . sus subunídades están constituidas por dos seg1nentos trans-
- Canales de potasio: varios antiarrítmicos (de clase 111). algu- membrana que flanquean a un dominio P formador de
nos antianginosos lnicorandill. ant ialopécicos lminoxidill,
hipoglucemiantes (sulfonilureasl. contra la escle rosis múlti-
poro, y que se ensamblan formando un tetrámero. Incluye
ple (4-aminopiridina}, ant iepilépticos (retigabina}.etcétera. los cai1ales rectificadores internos clásicos o K ;,2.x, los cana-
- Canales TRP: ana lgés icos (capsa icinal. les acoplados a proteínas G o K;,3 ..x: , los canales sensibles a
ATP o K;,6.x/SURx (KKrP), que heceromerizan con el recep -
tor de sulfonilureas (SUR), y los cana.les de transporte de K•
trata de una familia ampliamente diversificada qu e pennite (K;, 1.1, K¡,4.x, K¡,5.1 y K;,7 .1). En esta fam ilia, el complejo
la salida de K•. En consecuencia , son reguladores fundamen-
tales de procesos de excitabilidad, participando en varias Canales Ky
funciones ., como ayudar a mantener el potencial de reposo
Bucle P Bucles P Bucle P
de la célula, repolarizarla tras un episodio despolarizante, hi- ¿
perpolarizarla, etc. Contro lan así la frecuencia y la forma de /4 ! N
la onda del potencial de acción, la secreción de hormonas y
neurotra nsmisor es, y el potencial de mernbrana de la célula.
Su actividad puede regularse por voltaje, por calcio, y por N
neurotransn1isores y sus vías de señalización . Si bien con dis-
tintas arquitecturas, la mayoría de estos canales se reconocen e
por rasgos característicos, co1no la presencia, revistiendo el 2TM/ 1P 4TM/2P 6TM/ 1P
poro, de las regiones «asas P» o <<bucles P»,y una secuencia
Figura 4-2 . Estructura esquemática de los canales de K•dependien-
de consenso denominada «secuencia ftrrna,>de los canales de
tes de voltaje !Kv!. Los canales K. presentan cuatro subunidades a
K•. En vez de un canal formado por cuatro dominios de una similares , cada una con un dominio único, además de subunidades
mis1na subunidad , como los que se han descrito, se trata de auxiliares.

booksmedicos.org
CAPÍTULO 4 Aspectos moleculares de la int eracción de los fármacos con sus dianas farn1acológicas 69

del canal es un tetrámero de la subunidad principal a, que es dos, se agrupan en seis subfamilias: TRPC (canónica).,
2TM. Poseen, además, subunidades auxiliares . TRPM (melastatina)., TRPV (vaniloide), TRPA (anquirina),
TRPP (po licistina) yTRPML (muco lip ina) .
►► Los K;,2.x dan lugar a la corriente IK,.que normalmente determi - Aw1que la n1ayoría de los canales TRP son catiónicos con
na el potencial de reposo de las libras de Purkinje, así como de los selectividad limitada por el calcio, existen mie1nbros selectivos
miocitos auriculares y ventriculares cerca del potencial de inversión
para el K·. Contr ibuyen a la fase 3 de repolar ización cardíaca. Aparte
del calcio (TRPY5 yTRPV6) y selectivos del sod io (TRPM4
del corazón, también se encuentran en células endoteliales, en célu- yTRPM5). Adernás, algtu10s transportan cationes no canó11i-
las muscula res lisas, en el tú bulo colector corticorrenal y en neuro - cos, co1no hierro (TRPMLl) o magnesio (TRPV6). Estos
nas , en las que se localizan en el soma y las dendritas y donde deter - canales TRP son activados por numerosos estímu los, que in-
minan el potencial de reposo y controlan la excitabilidad neurona l. cluyen moléculas orgái1icas como capsaicina, alicina o n1en-
Los canales K,,3.x son responsables de la corriente de K+gene rada tol, lípido s o productos del metabolismo lipídic o co1no diacil-
por est imulación del receptor M2 por acetilcolina [IKA chl. responsable glicerol, anandarnida, metabolitos de la vía del ácido ara-
de la disminución de la frecuencia cardíaca por el nervio vago. Los
canales K,,6.xse encuentran en gran densidad en las membranas del
q uidónico, etc., y cambios en la temperatura ambiental. Por
sarcolema cardíaco. En el corazón son quiescentes debido a la alta ejemplo, TRPVl y TRPM8 funcionan corno sensores de mo-
concentración interna de ATP,pero se abren en respuesta a agresio - dificaciones de la ternperatura ambie11tal, si bien carnbios de
nes metabólicas como la isquemia, y son importantes en la protec- 1OºC tienen in1portantes efectos en otros TRP, como TRPV2,
ción que confiere el precondicionamiento isquém ico cardíaco. « TRPV3 yTRPV4; TRPM2, TRPM 4 yTRPM 5, yTRPAl.

Familia 4TM/2P o K2p. Sus subunidades están formadas por ►► Las propiedades funcionales de muchos de los canales TRP ha-
cuatro segmentos transmembrana y dos bucles P formado- cen que puedan actuar como sensores celulares. La est ructura de
res de poros. Mie11rras que los canales 2TM/1P y 6TM/1P estos canales consta de seis dominios transmembrana [S1-S6] con
un poro entre los dominios S5 y S6. Carecen de un sensor de voltaje
se ensamb lan como tetrámeros, parece que los canales
característico de los canales iónicos dependientes de voltaje. Los do-
4TM/2P forn1an dímeros con el fin de n1antener la sirnetría minios amino (NI y carboxilo (C) terminal son intracelulares. En la
de cuatro subunidades a alrededor del poro . 1-lay eviden- porción N term inal existen, en algunos subtipos de canales TRP,
cias de que pueden formar heterodímeros entre subfamilias complejos de secuenc ias repetidas de anquirina, secuencia que pue-
(p. ej., K2 r3.l con K 2r9,l). No se ha alcanzado un consenso de actuar con proteínas y otras dianas intrace lulares (fig. 4-3) .
claro sobre su no1nenclacura 11-isobre su clasificación en De las seis subfamilias de canales TRP, la más importante y co-
nocida es la TRPVo vaniloide (TRPV1-TRPV6). TRPV1-TRPV4son re-
subfamilias. Estos canales son impor tantes en el estableci-
ceptores térmicos. Por su interés farmaco lógico, el TRPV1 es el más
miento del potencial de reposo, en la regulación de la exci- importante . Es un receptor polimodal y bastan te «promiscuo», ya
tabilidad celul ar, y en el incremento de la permeabilidad a que es activado por muchos est ímulos como la capsaicina (principio
K • en célu las que necesitan cransponar iones K•. act ivo del pimiento picante o chile]. calor con capacidad les iva. H·
extrace lular, etc. (fig . 4-41. Está implicado en el desarro llo de la hi-
►► Entre los fármacos que actúan sobre canales de pota sio depen - peralges ia térmica inflamator ia y puede contribuir a la detección de
dientes de voltaje se encuent ran los antiarrítmic os de clase 111 calor doloroso. Los TRPV2se activan con calor, pero con tempe rat u-
lamiodarona, sotalol, droneradona . etc., v. cap . 22). que actúan ras mucho más altas (fig. 4-41, y posiblemente no sean termosenso -
como bloqueantes de varios de estos canales. Bloquean varios cana - res en los se res humanos. aunque se han implicado rec ientemente
les de potas io el minoxidil (activador de cana les de potasio que se en la inmunidad innata. TRPV3y TRPV4son termosensibles, y TRPV4
utiliza para evitar la alopecia androgénica en adultos). el nicorandil quizá también mecanosens ible. Por su parte, TRPV5 y TRPV6son ca-
(activador de canales de potasio utilizado para la prevención y el tra- nales catiónicos se lectivos del calcio implicados en la absorc ión y
tam iento a largo plazo de la ang ina de pecho crónica estab le). las reabsorción de este cat ión en el epitelio del intestino y del túbulo
sulfonilureas lhipoglucem iantes que bloquean los canales de pota- renal. Los canales TRPM lmelastat ina) comprenden ocho subt ipos
sio dependientes de ATP). la 4-aminopiridina (bloqueante de canales (TRPM1-TRPM81.El TRPM8se act iva por frío y por agentes farmaco-
de potas io Kv1 utilizado para mejorar la marcha en la esc lerosis múl- lógicos que provocan sensación de frescor, como el mentol, partici-
tiple) y la retigabina , ant iepiléptico que actúa fundamenta lmente por pando en la te rmosensación de temperaturas frías (fig. 4•41. El canal
la apertura de los cana les neuronales de potas io K,7.2 (KCNQ2)y TRPA1 part icipa en la nocicepción, en neuronas sensor iales. Se acti-
K,7.3 (KCNQ3).entre otros. •◄ va por sustancias acres como el aceite de mostaza, la alicina y la ci-
namaldeh ído, entre otras. Parece que puede activarse también con
temperaturas bajas. Los TRPP1-TRPP3 se conocen también como
Canales TRP
poliquistinas, ya que mutaciones en estos canales producen riñón
Los canales TRP se encuentran en la frontera entre los de - poliquíst ico, una enfermedad autonómica dominante en las que las
células epiteliales del riñón están alteradas. Los TRPML1-TRPML-3
pendientes de voltaje y los operados por ligando. Se trata de o mucolipinas se localizan en vesículas intrace lulares. El canal más
una familia con casi 30 canales que desempeñan diversas importante es el TRPML1, que tiene un papel en el transpo rte de
funciones, que inclu yen la sensación térmica, la sensación endosomas en la vía endocitótica tardía. Los TRPCfueron los prime-
por esámu los químicos y el transporte de magnesio y de ros TRP descub iertos en mamíferos, pero su función no está clara.
hierro , en tre otras. Estos canales presentan seis dominios En gene ral, se acepta que se activan en la señalización por recep to-
transm .embrana (6TM) (fig. 4-3) y extremos amino y car- res acoplados a proteínas Gq/11 o por receptores tirosincinasa .
El crecimiento en la investigac ión de los cana les TRP ha puesto
boxilo terminales intracelulares y de gran tamaño . Como
de manifiesto funciones de estos cana les en numerosas áreas tera -
otros canales 6TM, forman una estructura cuaternaria gene- péut icas, que incluyen el dolor, indicaciones pulmonares, oncología,
ralmente hon1otetramérica y, en ocasiones, heterotetraméri- neurología y trastornos genét icos. Posiblemente el área del dolor es
ca, lo que da origen a canales selectivos para cationes con la más desarrollada. Hasta el momento, se han comercializado en
diversos modos de activación y variadas propiedades de per- España varias formulac iones de capsaicina. en crema y en parche
rneación. En rnamíferos, según su hornología en aminoáci- transdérmico, para el tra tamiento del. dolor neuropático periférico,

booksmedicos.org
70 SECCIÓN I Principios generales

TRPC TRPA

s s s s
T'
...iC.I
-<...,::.:
CajaTRP
Dominio PDZ
(TRPC4,TRPC5)

N c c
N
Repeticiones
de anquirina
TRPM TRPP

s. $ I

N c N c
Región Quinasa
de homologia TRPM (TRPM6, TRPM7)

TRPV TRPML

Dominio PDZ
(TRPV3)
N e N c
Repeticiones
de anquirina

Figura 4-3 . Estructura esquemática de los canales catiónicos de potencial transitorio ITRPI.TRPAlanquirinal. TRPC!canónica), TRPMlmelas-
tatinal. TRPML lmucolipinal.TRPP lpolicistina) y TRPVlvaniloidel. Estos canales presentan subun idades con seis dominios transmembrana, que
se ensamblan como una estructura cuaternaria homotetramérica o heterotetramérica .

como neuropatía diabética, dolores musculares, etc. Existen varios mas visual y olfativo de los vertebrados. Son canales catióni-
fármacos en desarrollo preclínico y clínico en la actualidad. ◄◄ cos independientes de voltaje formados como tetrámeros, en
los que cada subunidad presenta una arquitectura 6TM, con
Canales iónicos activados por nucleótidos cíclicos el dominio formador de poro entre TM5 yTM6. Se carac-
terizaron por pri1nera vez en los fotorr ecepto res de los basto-
Los cai1ales CNG (cyclicnucleotide-gated)son responsables nes de la retina, donde se utilizan para la transducción de
de la señalización en células sensitivas primarias de los sisee- señales, acrivados por el nucleórido GMP cíclico.
Ajo
Canela Orégano
Wasabi Alcanfor Chile
Cannabinoides Mentol Tomillo Ajo
Mostaza Eucalipto! Clavo Alcanfor

J wn} V'<PU' ~ ] J
m J
T 1
TRPAl TRPM8 TRPM3 TRPV4 TRPV3 TRPVl TRPV2

20 30 40
1111111 1 11
Di
11 1 1 ,_ ,_ , 1 ,_,_LLI
• 14

'- ' J
Figura 4-4 . Estímulos de activación de los principales canales catiónicos de potencial transito rio [TRPI.

booksmedicos.org
CAPÍTULO 4 Aspectos n1oleculares de la interacción de los fármacos con sus dianas farmacológicas 71

A este grupo también pertenecen otros canales, como los • RECEPTOR


ES
presentes en los cilios de las neuronas olfativas sensibles al
AMPc y en la glándula pineal. Los nucleótidos actúan me- ~ Con anterioridad se han definido los receptores como las
diante su fijación al dominio C terminal de la subunidad macromoléculas celulares encargadas directa y específica-
proteica. Otros canales a los que se un en los nucl eócidos 1nente de la señalización química int ercelular e intrac elular
cíclicos son 1.os HCN (hyperpolariza,tion-activatedcyclic nu- (v. cap. 3). Para ejercer esta función, el receptor, además de
cleotide-gated), eag y de terminados canales de potasio de poseer un componente para la fijación y el reconocin1iento
planeas. Los HCN subyacen a las corrientes marcapasos de selectivo de detern1inadas moléculas, interactúa con el efec-
muchas células excitables, como las células cardíacas y las tor, elemento responsable de la respuesta biológica. De
neuronas . acuerdo con la localización , la estrucn1ra molecular y la na-
turaleza de los mecanismos de transducci6n(conjunto de pa-
►► Otroscanales. Entre los canales iónicos dependien tes de voltaje sos que vinculan la unión de una sustancia química con su
se incluyen otras familias, como los canales de protones dependien- receptor rnediante la generación de una señal en la célula en
tes de voltaje IH, 1), los canales Catsper 1Catsper1 -Catsper4 ) y los
la que se encuentra), se distinguen cuatro superfamilias de
canales de dos poros ITPC1-TPC2l. ◄◄
receptores, tres de ellas localizadas en la n1embrana plasn1á-
tica, y una cuarta de localización intracelular:
Otros canales iónicos
• Receptores de men1brana plasmática :
Canales de Cl·

Los canales de Cl- constituyen un grupo funcional y estruc- Receptores asociados a canales iónicos o ionotrópicos:
turalmente muy diverso de canales selectivos para aniones. receptores acoplados directamente a un canal iónico y
Están implicados en procesos como la regulación de la exci- sobre los que actúan neurotransrnisores rápidos. Se tra-
tabilidad de neuronas y de los músculos esquelético, cardía- ta de los canales iónico s operados por trans1nisores,
co y liso; la regulación del volun1en celular; el transport e definidos previamente como canales operados por li-
cransepitelial de sales; la acidificación de compartime11cos gando (v. «Canales iónicos», antes).
intracelulares y extracelulares; el ciclo celular, y la apoptosis. Receptores acoplados a proteínas G (GPCR, G-protein
Excluyendo los operados por receptor que se verán más ade- coupled receptors),7TM o metabotrópicos: receptores
lante (receptores ionotrópicos de GABAA y glicina), los ca- con siete segmentos transmembrana que se acoplan a
nales de Cl- incluyen miembros de la subfamilia de canales los sistemas efectores por medio de una proteína G. En
ClC sensibles a voltaje, los activados por calcio CaCC, los de este tipo se encuentran los receptores de 1nuchas hor-
alca conductancia (n1axi-Cl-), los canales regulador es de la monas y de n eurotra nsn1isores «lento s>>.
conduccancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR, Receptor es catalíticos: receptores con un segrnenco
cysticfibrosis transmembraneconductanceregulator),y los re- transmembrana (lTM) que integran un sistema intra-
gulados por volumen (VRAC). celular enzi1nático, que suele ser cirosincinasa. Incluye
los receptores de insulina y de varias citocinas y facto-
Acuaporinas res de crecimiento, entre otros .

Las acuaporinas (AQP) son una familia de canales de men1- • Receptores intrac elulares:
brana que per1niten el paso de agua y solutos de pequeño
tamaño a través de la membrana plasmática. Hasta la actua- Receptores 11ucleares:son proteínas intracelulares solu-
lidad se conocen 13 miembros. Los principales son las acua- bles, de localización nuclear, aunque en ocasiones se
porinas propiamente dichas y las acuagliceroporinas, depen- encuentran en el citosol. Los receptores de hormonas
diendo de su permeabilidad al glicerol. Las subunidades esteroideas, l1ormona tiroidea , retinoides y vitamina D
.
individuales de AQP presentan seis d.ominios transmembra- pert enecen a este opo.
na con una si1netría inversa entre los primeros tres y los últi-
mos tres dominios. Receptores asociados a canales iónicos
Las AQP funcionales existen como tetrámeros, pero cada
subunidad contiene un poro separado, por lo que cada ca- QLos receptoresasociados a canales iónicos, también conoci-
nal posee cuatro poros . Algunos estudios sugieren que las dos como receptores ionotr ópicos, son proteínas integrales
AQP pueden ser diana de nuevos fármacos para el trata-
miento de enfermedades infla1natorias , migraña, ede1na ce-
rebral , glauco1na, obesidad y cáncer, aunque este punto si- 0 TIPOS DE RECEPTORES
gue en estudio.
• Macromoléculas de señalizac ión. Poseen un lugar para la fija-
ción y el reconocimiento select ivo de determinadas moléculas,
Canal de fuga (pérdida) de sodio no selectivo e interactúan con el efector , elemento responsable de la res -
puesta biológica.
~ El canal de fuga o de pérdida de sodio (sodium leak channe/s, • Por su localización, se diferencian los receptores de membra -
Nav2.1) pertenece estructuralmente a la familia de canales de sodio na, que incluyen los ionotrópicos, los asociados a proteínas G
dependientes de voltaje, los cuales, a diferencia de éstos, son insen- IGPCR)o 7TM17segmentos transmembrana) y los catalít icos, y
sibles al voltaje y poseen selectividad iónica y propiedades farmaco - los re ceptores nucleare s.
lógicas distintivas. ◄◄

booksmedicos.org
72 SECCIÓN I Principios generales

de membrana que contienen un poro que permite el flujo A N


regulado de determinados iones a través de la membrana
plasmática . De esta manera , el receptor y el canal forman
parte de una n1isma estructura , en la que el dominio recep- -- e
tor se localiza en la porción extra.celular de la membrana, en
un lugar de fácil acceso para el ligando. El flujo iónico a
través del poro es pasivo y está regido por el gradiente elec- M,
X 5
troquímico de los iones permeados. El estado del canal está
regulado por la unión de un neurotransmisor a un sitio or-
tostérico, lo que determina un cambio conformacional que
da lugar a la apertura del poro . La apertura puede regularse,
además, por la unión de moduladores endógenos y exóge11os B N
a sitios alostéricos.
Q Esta familia de receptores es responsable de la transmi-
sión sináptica rápida, e11escalas de tiernpo de milisegundos,
en el sistema nervioso y en la unión neuromuscular. Este
cipo de transmisión in1plica la liberación de un neurotrar1s- M3 M,
misor desde la neurona presir1áptica y la subsiguiente activa- i.- -- X 4
ción de receptores de localización postsináptica que median
una señal eléctrica, fásica, rápida (el potencial postsináptico -- e
excitador o inhibidor). La mayoría de estos receptores son e
complejos macromoleculares heteromultiméricos de gran
tan1año, con1puestos generalmente por ct1atro o cinco subu-
nidades que se disponen ordenadan,ente dentro de la mem-
brana formando un poro.
►► Además de su papel en la neurotransmisión fásica, algunos de
estos receptores también parti cipan en una forma tónica de regula-
ción neuronal que resulta de la activación de receptores extrasináp -
M,
x3
ticos por niveles ambienta les de neurotransmisor. Además, la expre-
sión de estos receptores en célu las no excitables sugiere que pueden N--- --- e
existir funciones adicionales.
Las subunidades que componen el comp lejo están codificadas Figura 4-5 . Unidad básica de los receptores ionotrópicos pentaméri -
cos (bucle -Cysl (Al. de glutamato/aspartato (B) y purinérgicos P2X [Cl.
por múltip les genes; tal diversidad de combinaciones resulta, en
cada subfamilia, en una ampli a variedad de receptores que difieren
en sus propiedades farmacológicas y biofísicas, y en patrones var ia-
dos de expresión en el sistema nervioso y en otros tejidos . ◄◄
En cuanto a su estructura, los miembros de esta familia
están constituidos por un complejo pentamérico de subuni -
Los receptores ionotrópicos pueden ser excitadoresselectivos dades ho1nólogas que forman un canal en el eje central; cada
de cationes(nicotínico de acetilcolina , 5-HT 3 de serotonina, subunidad posee 4 seg1nencos TM (M 1-M 4), de los cuales el
ionotrópico de glutamato y purinérgicos P2X) e inhibidores segmento M 2 constituye el revestimiento del poro. En cada
selectivosde aniones (GABAA y glicina). Según su estructura subunidad, los extremos N y C termi11al son extra.celulares,
(flg. 4-5) , se clasifican como se explica a continuación. y se sitúan en el sitio de unión del ligando, en el dominio
extra.celular N terminal, de gran tamaño (flg. 4-5) . Uno de
Receptores ionotrópicos pentaméricos los receptores cuya estructura ha sido ampliamente estudia -
da es el receptor nicotínico.
Esca superfamilia engloba los receptores de acecilcolina nico-
tínicos, GABAA, glicina, de seroconina 5-HT 3, y los canales Receptornicotínicode acetilcolina
activados por cinc. Son estructuras pentarnéricas que tam-
bién se conocen como receptores bucle-Cys(Cys-loop)por la El car1al asociado a este receptor pern1ice prir1cipal1nente el
presencia - ausente en sus ancestros procariotas - de un bucle paso de Na +, si bien también admite el de K• y Ca 2 ' . Es un
de residuos formado por un puente disulfuro en el dominio pentámero compuesto por cuatro tipos de subunidades dife -
extra.celular de las subunidades que los constituyen (flg. 4-5). rentes (a, B,y y b), con la subunidad a duplicada, lo que
La activación de estos receptores resulta en la despolariza- origina formas corno a 2~yb o a 2 Bcb (fig. 4-6). Las cuatro
ción o la hiperpolarización de la n1embrana en la que se en- subunidades , cada una con cuatro dominios a-helicoidales,
cuentran , según sea el movimiento iónico que genere. Así, se organizan alrededor de la cavidad central que configura el
son despolarizantesel receptor nicotínico, cuya activación canal iónico. El extremo N terminal de cada subunidad a
por la acetilcolina abre el canal y facilita la entrada de Na + (y, contiene el sitio que fija la acetilcolina, de modo que son dos
en menor grado, la de otros iones) y el receptor 5-HT 3, cuya las moléculas de acetilcolina que deben unirse para que el
activación por la serotonina permite la entrada de cationes canal se abra eficientement e.
monovalentes. Por otro lado, el receptor GABAA permite el Este receptor es de gran importancia, ya que es el respon-
paso de CI- y será, por lo general, hiperpolarizante. sable de la transmisión en la placa motora y e11diversas si-

booksmedicos.org
CAPÍTULO 4 Aspectos mo lecu lares de la interacción de los fármacos con sus dianas farn1acológicas 73

Receptoresnicotínicoshomoméricos unos 0,5 nm, el canal es permeable a algunos aniones orgá-


nicos de pequeño tamaño.
El receptorde glicina tiene, también, estruetura pentamé-
rica (bien un hon1opentámero 5a, bien un comp lejo de 2a
y 3~). En el extremo N terminal de las subunidades a se si-
túa el sitio de unión para la glicina y para su antagonista, la
estricnina . Ade1nás, tiene subu11idades ~ cuya región bucle
intracelular está asociada a la gefirina , proteína que se w1e
por su otro extremo a proteínas del citoesqueleto , lo que
Receptoresnicotínicosheteroméricos
permite el anc laje del recep tor a la sinapsis.

Receptores ionotrópicos de glutamato/aspartato

Una segunda familia de receptores ionotróp icos, de natura-


leza tetramérica, está constituida por los receptores degluta -
mato selectivos a cat iones . Los aminoácidos L-gluta1nato y
L-aspartato son neurotransmisores excitadores en el sistema
nervioso central . Actúan en varios tipos de receptores : los
receptores sinápticos de glutamato rápidos son receptores
Figura 4-6. Estructura del receptor nicotínico de acetilcolína. Las
subunidades del canal (a 2 , ~. y y o) forman un grupo alrededor de un ionotrópicos, que se describen a continuación, a diferencia
poro central , ensamb lándose como homopentámeros o heteropentá - de tll1 segundo tipo (metabotrópico), q ue está acoplado a
meros. En cada subun idad a hay un l ugar de fijación de acetilcol ina. proteínas G . Los receptores ionot róp icos presentan varios
subtipos, que se deno1ninan de acuerdo con el análogo que
se comporta como agonista más selectivo: NMDA (N-metil-
napsis. Ade1nás de la acetilcolina, otros de su.s agonistas son D-aspartato) ., AMPA (ácido a-amino-3-hidroxi-5-metil-4-
la nicotina, la epibatidina y el 1, l-dimetil-4-fenilpiperazinio isoxazo lpropiónico) y kainato , porque fija ácido kaínico.
(DMPP), dependiendo del subtipo. Sus antagonistas especí- Estos receptores difieren de los receptores pentaméricos
ficos ü1cluyen el alcaloide d-cubocurarina y el veneno de ser- (homoo ligoméricos o heterooligoméricos) en secuenc ia, arqui-
piente a-bungarotoxina . cecttua y origen evolutivo. En este caso, el comp lejo que for-
n1a el canal es un tetrámero. Cada subun idad con1prende un
Receptor 5-HT3 extren10 ex:tracelular a1nino terminal de gran long itu d, un do-
minio extracelular de unión a ligando, tres segmentos trans-
El único receptor io11otrópico de la serotonina pertenece membrana (M 1, M 3 y M 4), un bucle P (o de unión a fosfato)
también a esta familia. Su canal permite el paso de cationes. reentrante que recubre el canal (M 2) entre los segmentos M 1 y
M 3, y un dominio carboxilo ter min al intracelular (fig. 4-5) .
Receptores GABAA
y glicina La diversidad de estos receptores se deriva de la existencia
de, al menos, nueve genes para los no-NMDA (AMPA
En estos canales, la ape rtura del canal produce la ent rada de GluAJ-GluA4 y kainato GluKJ-GluK5) y siete genes para los
Cl- al interior celular. Los neurotransmisores responsab les NMDA (GluNI , GluN2A-GluN2D y GluN3A y GluN3B),
de la activación del canal son los an1inoácidos y-amiI1obutí- de la existencia de variantes de empalme (splicing)y de distin-
rico (GABA) y glicina (Gly). El GABA actúa de manera di- tas combinaciones de las diferentes subunidades. Todos ellos
ferente según el tipo de receptor al que se una: GABA Aes un se encuentran en neuronas centrales . Los receptores no-NMDA
receptor ionotrópico con un cana l de Cl-, y GABA 8 , un re- son responsables de la señalización excitadora rápida del siste-
ceptor acop lado a proteínas G. 1na nervioso centra.!. Por su parte, los receptores
NMDA . tienen
El receptor GABAA tiene una estructura pentarnérica características de permeabilidad distintivas (fig. 4-7) : aunque
(a.12~1 2y2 es la más común), similar a la del receptor nicotí - participan en la ge11eración de señales eléctricas, su papel
nico. Entre las cinco subunidades for1nan el complejo en el principal no es desencadenar la elevació11de la co11centración
que se encuentra el canal de Cl- y los sirios a los que se fijan it1tracelular de Ca 2' en respuesta a su estimulació11 conjunra
diversas moléculas con capacidad para regu lar la actividad por agonistas y por cambios de potencial , co1no se verá a
del canal. Así, la bicuculina y la picrotoxina actúan sobre continuación . Para ello, su permeabilidad al catión Ca 2+ es
diferentes subunidades del receptor con acciones inhibido- 5-10 veces superior que a Na • o a K•, y no se desensibilizan
ras: la prim era, como antagonista selectivo, reduce los po- can rápidan 1ente co1no los no -NMDA. Ade1nás, muestran
tenciales inhibidores postsinápticos inducidos por el GABA, dependencia de voltaje, aumentando su conductancia cuan-
y la segunda actúa como bloqueante del canal. Otras molé- do la célula está despo larizada y siempre que el glut amato esté
culas, por el contrario, aumentan el tamaño o la duración de presente, para lo que la despolarizac ión libera al cana l de l
los potenciales inhibidores postsinápticos desencadenados bloqueo dependiente de voltaje que sobre él ejerce un catión
por el GABA , y actúan como moduladores alostéricos; es el extracelular fisiológico, el Mg 2 +; así, en reposo , este receptor
caso de las benzodiazepinas , los barbitúricos, el etanol y al- no se activa por sus agonistas si existen concentraciones sub -
gunos estero ides. Aunque en condiciones fisiológicas el clo- 1nilimolares de Mg2•. Sin embargo, si la célula está despolari-
ruro es el ión que penetra por el poro con un diámetro de zada, se elimina el bloqueo por Mg 2• (p. ej ., por activación

booksmedicos.org
74 SECCIÓN I Principios generales

GluNl GluN2 mérica, que permiten el paso de Na •, K• y Ca 2• y, excepcio-


N N
nalmente , Cl -. En este caso, el canal parece estar formado
Cinc
---- lfenprodilo por eres subunidades de dos segmentos TM; los extremos N
Dominio
N termina l
y C terminales son intracelulares y poseen un gran bucle
extracelular al que une el ligando (fig. 4-5) . Hasta el 1no-
Poliaminas mento se han clonado 7 proteínas distintas (P2X ,-P2X 7).
Protones
Dominio Los receptores funcionales nativos exisce11co1no ho1nopolí-
de unión Gly meros o heteropolín1eros. Estát1 distribuidos en w1a gran
a ligando variedad de tejidos y se cree que intervienen en nun1erosos
Exterior procesos fisiológicos , que incluyen la neurotransmisión can-
Mg2·
DizociIpi na to central con10 periférica, la contracción del músculo liso y
nterior
1
Fenciclidina procesos inflamatorios.
Dominio
e terminal e ►► Existen antagon istas de P2X2, como la ivermectina, que se ut ili -
e zan desde hace var ios años en el tratamiento de las helmintiasis. Los
Figura 4-7. Modelo esquemático del receptor N- meti l-o- aspartato P2X3 como homómero (P2X3 -P2X3 ) y como heterómero (P2X3 -P2X2 ) se
(NMDA). que muestra las subun idades GluN1 y GluN2 . Agonistas : expresan en neuronas sensor iales e intervienen en los procesos de
glutám ico (Glu) y glic ina [Glyl. Bloqueantes: dizocilpina , Mg2•. detección de la señal dolorosa. Los P2X7 parecen estar invo lucrados
en procesos inflama tor ios con activación de la microglia. ◄◄

previa de un receptor no-NMDA), y el canaJ del receptor


Superfamilia de canales de Na operados
4
por receptor
NMDA se abre dura.nte decenas de rnilisegundos, lo que per-
mite la entrada de Ca 2+. Gracias a este mecanismo, estos re- Esca superfamilia incluye los canales íónicos sensores de áci-
ceptores son capaces de detectar la coincidencia de w1a des- do (ASIC), los cana les de Na epiteliales (ENaC) , los canales
4

polarización postsináptica y una liberación de glutamato en activados por FRMF-anuda (FaNaC) de invertebrados, las
la sinapsis, a lo que responden con una elevación intracelular degenerinas (DEG) de Caenorhabditis elegans, canales de
del segundo mensajero Ca 2 • . Drosophilamelanogastery varios canales «huérfanos».
Los canalesENaC (epithelialsodium channels)se expresan
►► El receptor NMDA está formado por heterómeros obligados que en células epiteliales, neuronas y otras células excitables. Son
pueden formarse con las subunidades GluN1, GluN2A, GluN2B, estructuras heteromu.1timéricas constituidas por subunída -
GluN2C, GluN2D, GluN3A y GluN3B. La activac ión de los receptores
des homólogas a, ~ y y, en los que cada subunidad contiene
NMDA que cont ienen subun idades GluN 1 y GluN2 requiere la unión
de dos agonistas: gl utamato a GluN2 y gl icina a GluN1. El requer i- dos segmentos TM a-helicoidales conectados por un bucle
m iento mínimo para la expresión funcional ef iciente de los recepto- extracelular de gran tamaño, y extremos atnino y carboxilo
res NMDA in vitro es un ensamblado diheteromér ico de GluN1 y, al ter1ninales citoplasmáticos cortos. En las células epiteliales
menos, una variante de GluN2, adoptando una disposición dimérica del túbulo renal, las vías respiratorias, el colon distal y las
de heterodímeros en el domin io extracelular . Además , hay ensam- glátidulas exocrinas se encargan de la reabsorción de Na +.
blados triheteroméricos más complejos, con múltiples subtipos de
Son los canales que median la reabsorción de sodio en la re-
GluN2 o de Glu3 que se generan in vitroy pueden darse in vivo.
El receptor NMDA contiene varios sit ios de regulación . Uno de ellos
gión distal, sensible a aldosterona, de la nefrona, y en el tú-
tiene que ocuparse por glicina o o-serina para que el receptor pueda bulo colector renal. Los ENaC están regulados en el riñón
ser activado por un agonista, compo rtándose éstos como coagonistas . por la aldosterona , la vasopresina, la angiotensina 11,la insu-
Además de los sitios para los agonistas endógenos glutamato y glici - lina y los glucocorticoides, y se bloquean con los diuréticos
na, existen sitios adicionales de modulación inhib idora de importancia amilorida y triamtereno (v. cap . 24).
fisiológica para Mg2 •. Zn2• y protones. La inhibición independiente de Los canalesASIC (acid-sensingion channefs)se expresan
voltaje por Zn2• . con alta afinidad por el dominio amino term inal extra-
primariamente en neuronas centrales y periféricas , donde
celula r e independiente del estado de actividad del canal, es altamen -
te selectiva de subunidad (GluN2A-GluN2D1. El receptor tamb ién se
modulan la transn,isión sináptica y a nivel periférico partici-
modula alosté r icamente tanto posit iva como negativamente por este- pan en la seña lización del estímulo doloroso, de manera que
roides endógenos neuroactivos de manera dependiente de la subuni - la activación de estos canales está i1nplicada en la percepción
dad. El bloqueo tónico por protones de la función del receptor NMDA del dolor. Por ejemplo, en los nociceptores participan en la
se atenúa por poliaminas, mientras que los antagonistas no competi- sensibilidad neuronal a la acidosis. Además se expresan en
tivos ifenprodil y traxoprodil aumentan la fracción de receptores blo- otras localizaciones. Se ha propuesto su participación en
queados por protones. Además, determinados compuestos (fenciclidi-
na o PCP, ketamina y dizocilpina o MK-801) antagon izan select iva, pero
procesos de memoria y aprendizaje, lesión neuronal isqué -
no competit ivamente, la activación producida por NMDA, actuando mica, degeneración axonal autoin1nune, dolor postoperaro-
como antagon istas. Una vez activado el canal y dado que per mite la rio, terminación de crisis ep ilépticas, etc. Los ASIC están
entrada de Ca2', se activan numerosos mecanismos intracelu lares de- constituidos por subunidades que contienen dos dominios
pendientes de Ca2•. que amplificarán y complicarán la respuesta a tra- TM y se ensamblan como homocrímeros o hecerocrímeros y
vés de segundos y terceros mensajeros. ~ dan lugar a canales permeables a Na • operados por protones
e independientes de voltaje. Así pues, los ASIC se activan
Receptores ionotrópicos purinérgicos P2X por H• exrracelulares , cuya concentración aumenta al dismi -
nuir el pH (p. ej., en un proc eso inflamatorio), lo que per -
Una fa1nilia distinta de receptores ionotrópicos son los re- mite la entrada de Na • por el poro del canal. Por esca razón,
ceptores de ATP/nucleótidos purinérgicos, de topología tri- los ASIC se consideran canales iónicos activados por ligan-

booksmedicos.org
CAPÍTULO 4 Aspectos n1oleculares de la interacción de los fármacos con sus dianas farn1acológicas 75

do, en este caso los H •. Detectan cambios de pI-1 (se activan forma ubicua en multitud de tipos celulares y participan en una gran
cuando disminuye el pH extracelular) que se producen en variedad de fenómenos de señal ización por Ca2• (neurotransm isión,
secreción, etc.). Sus activadores endógenos incluyen Ca2• y ATPcito-
algunas alteraciones como la isquemia, la esclerosis múltiple sólicos . Otros activadores son la cafeína. la rianodina y la suram ina.
o la epilepsia, por lo que emergen como dianas terapéuticas El dan trole no actúa como antagonista, mientras que la procaína y el
potenciales para el tratarniento de trastornos isqué1nicos, el rojo rutenio son bloqueantes del canal.
dolor, la epilepsia, la tos, la resistencia a la insulina, etcétera. Los canales activados por cinc IZAC) son miembros de la familia
de receptores ionotrópicos pentamér icos o bucle-Cys. Por su estruc-
►► Varios estudios indican que los ca na les ASIC se inhiben por el tura son, posiblemente, homopentámeros de subunidades 4TM que
diurético amil orida y por varios antiinflamatorios no esteroideos forman un canal selectivo a cationes con actividad constitut iva. ◄◄
IAINE).actuando como antagonistas. También se han identificado di-
versas toxinas antagonistas de estos canales. como psalmotoxina,
APETx2y mamba lginas. Receptores acoplados a proteínas G
o receptores 7TM
Otros receptores gSon numerosas las hormonas, los neurotransmisores «len-
Se consideran dentro de este grupo. además, el receptor de inositol- tos>>y los estímulos sensoriales que ejercen sus efectos a tra -
1.4,5-trifosfato (IP3). el receptor de rianodina y los canales ZAC.Los vés de los receptores de men1brana asociados a proteínas fija-
receptores de inositol-1 ,4,5- tri fosfat o (IP3 R) son canales de libera-
doras de nucleótidos de guanina (proteínas G), también
ción de Ca2• operados por ligando situados en lugares de almacena -
miento de Ca2• intracelular. como el retículo endoplásm ico. Son res-
denominados receptores acoplados a proteínas G (GPCR) o
ponsab les de la movilización de los depósitos de Ca2• intrace lular y receptores 7TM o heptahelicoidales, gue reciben este nom-
tienen un papel primordial en la señalizac ión por Ca2• intracelular en bre porque constan de siete segmentos transmembrana e in-
multitud de tipos celulares. Son estructuras tetramé ricas que se teracciona11 con una proteína fijadora de nucleótidos de gua-
asoc ian con algunas proteínas, como la calmodulina. El IP3 es su ac- nina, o proteína G , que activa sistemas efectores como
tivador endógeno, así como el Ca2• citosólico. Se han descrito como enzimas o canales iónicos que producen cambios a corto
antagonistas el fosfatidilinositol-4,5-difosfato IPIP2). el decavanadato plazo (p. ej., en el tono n1uscular y en procesos metabólicos)
y la cafeína.
De mane ra similar. los receptores de ri anodina (RyRsl se locali-
y a largo plazo (p. ej., en el crecimiento y la diferenciación
zan en organelas de almacenam iento/liberac ión de Ca2• intracelula r: Q celular). Hasta la fecha, se l1an identificado en el ser humano
la familia incluye tres subtipos IRyR1.RyR2y RyR3)que se ensam- rnás de 800 miembros de esta familia. La mitad desempeñan
blan como estructuras tetramér icas de gran tamaño. Se expresan de funciones sensoriales, mediando el olfato , el gusto, la per-
cepción de la luz y la señalización por feromonas, y la otra
mitad es responsable de la interseñalización por ligandos ,
0 RECEPTORESIONOTRÓPICOS
entre los que se encuentran desde pequeñas moléculas hasta
• Proteínas integrales de membrana con un poro que permite el péptidos y proteínas grandes; de hecho, son las dianas de la
flujo de determinados iones a través de la membrana plasmá - mayoría de los fármacos de uso clínico, a pesar de gue sólo
tica, regulado por la unión de un neurotransmisor a un sitio o una minoría se utiliza en terapia.
sitios ortostér icos del receptor.
• Son responsables de la transmisión sináptica rápida en el sis -
tema nervioso y en la unión neuromuscular. Estruct ur a
• Se subdividen en:
- Pentámericos o bucle-Cys: estructuras pentámeras de su-
g.Los receptores 7-rM constan de una cadena polipeptídica
bunidades 4TMcuya activación produce la despolarización o sencilla , con una arquitectura típica de siete regiones trans-
la hiperpolar ización de la membrana en la que se encuen - membrana con estructura a-helicoidal, conectados por asas
tran. Incluyen los receptores nicotínico, 5-HT3 , GABAAy glici- intracelulares y extracelulares alternantes (6.g. 4-8) . La su-
na. perficie extracelular del receptor, que incluye el extremo N
- De glutamato/aspartato . Estructuras tetraméricas con 3TM
y un bucle P. Incluye los receptores NMDAyno-NMDA(AMPA terminal , varias asas extracelulares y porciones exofaciales de
y kainatol. varios dominios TM , dese1npeña un papel crítico en la
- Purinérg icos P2X:estructu ras tr iméricas de subunidades de unión de los ligandos. Para los ligandos pequeños, la zona de
2TMy un gran bucle extracelular al que une el ligando.
- Super familia de canales de Na• operados por receptor. In- fijación se localiza entre los segmentos a-helicoidales en el
cluye los canales iónicos senso res de ácido (ASIC).los cana- ir1terior de la mernbrana. Los ligandos peptídicos, de tnayor
les de Na• epiteliales (ENaC, epithelial sodium channels). los tamaño, se fijan probablemente en zonas más superficiales.
canales activados por FRMF-amida IFaNaC) de invertebra - Por otra parte, la superficie intracelular del receptor, forma-
dos, las degenerinas (DEG)de C. elegans. canales de D. me-
lanogaster y varios canales huérfanos. da por asas intracelulares, el dominio C termina l, así como
- Otros: receptor de IP3 , receptor de rianodina y ZAC. los extremos citoplasmáticos de los dominios TM, so11im-
• Interacción con fármacos: algunos ejemplos de fármacos que portantes para la interacción y la activación de proteínas G.
tienen como diana molecular receptores ionotrópicos son los
bloqueantes neuromusculares y la vareniclina (para la desha-
bituación tabáqu ica] sobre el receptor nicotínico, las benzodia- Clasificación
zepinas como moduladores alostéricos del receptor GABA A,
ant ieméticos como ondansetrón como antagonis tas del recep- Se han e1npleado varios esquemas de clasificación para los
tor 5-HT3 • la memantina (para la enfermedad de Alzheimer) GPCR . El esquema de clasificación que se presenta aquí es el
sobre el receptor NMDA(putativo), la ivermectina [para la hel- GRAFS (puede encontrarse más inforn1ación en http://wvrvv.
mintiasis) como antagonista P2X2,antidiuréticos como la ami-
lorida y el triamtereno sobre ENaC. etcétera. guidetopharmacology.org/GRAC/GPCRLiscForward), que
los divide en cinco clases, que se describen a continuación .

booksmedicos.org
76 SECCIÓN I Principios generales

-N Zona de fijación sos reguladores . El alto grado de conservación de la secuen-


1
de ligando cia de estas proteínas en eucariotas subraya las semejanzas en
t / el contro l funcional de los proceso s que regulan, entre los
r~ ¡~ :::l ~ ::: ~

~ ¡,,,. .. que se encuentran la síntesis de proteínas, las vías secretoras,


la señalización intercelular e intracelular y la proliferación y
la diferenciación celulares. Según la estructura de sus subu-
., ., ., ... ... ,- .. n.idades y su peso molecular , las proteínas G se dividen en
- proteínas G heterotriméricasy la supeifarnilia Ras, de peque-
Zona de acoplamiento ñas GTPasas monoméricas. Este capítulo, enfocado en los
a la protelna G •
procesos de señalización de los GPCR, se enfocará en las

primeras .
'e
Figura 4-8 . Estructura básica de los receptores 7TM,acoplados a Estructuray ciclo de activaciónde las proteínas G
proteínas G. heterotriméricas

QLas proteínas G heterotriméricas son, como su nombre indi-


Familia rodopsina (clase Al. Constituye la fan1ilia de 1nayor ca, heterotrí1neros forn1ados por las subunidades a, j) y y.
tan1año, e incluye ligandos con gran diversidad esn·uctural . Los nuc leótidos de guanina se fijan a la subun idad a , que
El rasgo distintivo es un conjunto de unos 20 aminoácidos posee actividad enzimática GTPasa. Las subunidades By y
localizados en la mitad citoplasmática del núcleo del recep- permanecen asociadas como un co1nplejo BY. Las tres subu-
tor, necesario para la estabilidad del receptor y/o para regular nidades se encuentran ancladas a la n1embrana mediante
los cambios conformacionales que acompañan a la activa- una cadena de ácidos grasos, y pueden difundirse libremente
ción del receptor. Esta familia con1prende varios subgrupos, por la me,nbrana.
entre los que se encuentran receptores de estímulos sensiti- En la figura 4-9 se muestra el mecat1is1no por el que ac-
vos (rodopsina, opsinas, etc.), hormonas glucoproteicas túa una proteína G. En el estado basal, el complejo BY y el
(FSH, LH/CG, TSH), péptidos (angiotensina 11, bombesi- complejo a-GDP están asociados formando un trímero
na, bradicinina, endotelina, neuropéptido Y, neurotensina, a c 0 pj)y. En este estado, el hecerotrímero puede ser reconoci-
oxitocina, opiáceos, somatosratina, etc.), aminas biógenas do por un receptor 7TM activado por su ligando y, como
(acetilcolina, dopamina, adrenalina, noradrenalina, histami- resultado de esta interacción, el GDP se disocia de la subu -
na, serotonina) y otros receptores variados (ATP/UTP [P2Y], nidad a y es reemplazado po r G 'f P, en un proceso depen-
leucocrienos, PAF, proscanoides, rron1bina) . diente de Mg 2+, lo que produce un can1bio confor1nacional
y la disociación de la subunidad a del complejo j)y. Las su-
Familia secretina (clase 81. Está constituida por un pequeño bunidades a-GTP y BY separadas son las formas activasde la
grupo de receptores (15 genes en los seres humanos) para proteína G, responsables de la activación de los sistemas
hormonas polipeptídicas. Incluye receptores para calcitoni - efectores. El proceso finaliza cuando el GTP es hidro lizado
na, el péptido relacionado con el gen de la calcitonina por la propia actividad GTPasa de la subunidad a y se forma
(CGRP), glucagón y secretina, entre otros. de nuevo el heterotrín,ero. Aden,ás, existen unas proteínas
qu e se pued en asocia r con a-GTP y acelerar su activ idad
Receptores metabotrópicos de glutamato !clase C). Esca fatnilia GTPasa, las proteínas «reguladoras de la señalización por
está formada por los 8 subtipos de receptores metabotrópi- proteínas G >, (proteínas RGS) . Éste no es el único punto de
cos de glutatnato (mGluRs), un receptor sensor de calcio de finalización de la señalización, ya que existen otros mecanis-
la glándula paratiroides, el receptor GABA 8 , tres receptores mos que incluyen acciones inhibidoras de las propias proteí -
de gusto tipo 1, entre otros. nas G , así como procesos de desensibilización de los recepto -
res (v. más adelante). Por otra parte, existen ta1nbién
Familia frizzled !cla se F). Incluye, entre otros, receptores para proteínas que se conocen como «activadoras de la señaliza-
lipoglucoproteínas secretadas de la fa1nilia Wnt. ción por proteínas G » (proteínas AGS).

Familia de adhesión . Están relacionados filogenéticamente ►► El intercambio GDP/GTPy la hidrólisis de GTP representan los
con la clase B, de los que se diferencian por poseer un extre- dos pasos limitantes del ciclo de act ivación de las proteínas G. Están
estrechamente regulados por proteínas accesorias que aceleran o
mo N terminal que se corta por autoproteólisis en un sitio dificultan estos procesos modulando sus constantes cinéticas, y que
conservado . La claseE (recep cores de AMPc) no se encuentra difieren según la isoforma Ga. Estas proteínas reguladoras son:
en vertebrados.
• Factores de intercamb io de nucleótidos de guanina (GEF,guanine
nucleotide exchange factors). que interaccionan con Go y estimu-
Transducción de señales de los receptores 7TM:
proteínas G lan el intercambio de GDP por GTP, acelerando la generac ión de
la forma act iva.
• lnhibidores de la disociación de nucleótidos de guanina (GOi, gua-
las proteínas G (proteínas que unen GTP o GTP-binding nosine nucleotide dissociation inhibitors). que estabilizan Ga en una
proteins) funcionan mediante la unión al nucleótido GTP y forma inactiva unida a GDP;la mayoría poseen un motivo conser -
la hidrólisis de éste a GDP, y se comportan como interrup- vado denom inado GPR (G protein regulatory) o Gol oco !interacción
tores moleculares que sirven de base para 1nultitud de proce - «Gaí/ -Loco»I, que interacciona específicamente con Go;1• y está
0

booksmedicos.org
CAPÍTU LO 4 Aspectos mo lecu lares de la int eracció n de los fármacos co n sus dianas farmaco lógicas 77

Estado basal Agonista Activacióndel receptor

Efector Efector
-
(1
"

GDP GTP ·· ··• GDP

t
- Efector
+- Efector

"
'V
'

13 l
RGS
:7 ,-

GDP + P, GTP

ActividadGTPasa Estado activo


Figura 4-9 . Ciclo de activación-inactivación de los recepto res 7TM.GDP:guanos indifosfato: GTP: guanos intrifosfato: RGS: proteínas regulado -
ras de la seña lización por proteínas G.

directamente implicado en prevenir la disociación de GDPy tam- Por su parte, las G,2113 [a 12 y a 13) regulan la familia Rho de GTPa-
bién la reasociación de Go-GBy,por lo que exhibe funciones dua les. sas, y pueden act ivar un amp lio pane l de efectores como las fosfoli-
• Proteínas activadoras de GTPasa [GAP,GTPase-activating prote - pasas D, entre otras. ◄◄
ins ), que antagon izan la act ividad de los GEFacelerando la hidró-
lisis de GTP,lo que favorece la vuelta al estado de reposo y la
Originalmente se pensó que la señalizac ión de las proteí -
term inación de la señalización por la proteína G. Dentro de este
grupo, la familia principal es la de los reguladores de la seña liza- nas G estaba rnediada únicamente por el complejo a-GTP,
ción por proteínas G (RGS,regulators of G protein signaling). ◄◄ y que el papel de l comp lejo activo ~y era sólo el de facilitar
al anclaje de Ga a la n1embrana plasmática y estabilizar su
Tiposde proteínas G heterotriméricas estado inactivo. Sin embargo , en la actualidad se sabe que
existen al 1nenos seis proteínas G By 12 y, y que el complejo
QA pesar de la semejanza estructural y mecánica de las proteí- BYejerce de mediador para activar sistemas efectores especí-
nas G, las respuestas a la activación de cada receptor m ues- ficos, como canales de K• K;,3 .x (I1v\CJJ, PLC-~, algunas iso-
tran una gran especificidad, gracias a su diversidac.{molecular formas de adenili lciclasa (II, IV, VII) y Src-cinasas, o la inhi-
(tabla 4-3) . En genera l, sus propiedades están detern1inadas bició n de otros co.mo aden ililciclasa I o canales de Ca 2• (N,
por el tipo de subunidad a, de la que se han descrito más de P/Qy R).
20 cipos distintos que dan lugar a cuatro subfamilias de pro-
►► Existen defectos en este sistema de seña lización que pueden pro-
teínas G según su homología funcional y estructural: G,, G;, ducir enfermedades, incluido el cáncer, y que se deben a mutac iones
Gq Y G12113- puntua les , somáticas o gerrni na les , en posiciones críticas de la se-
cuenc ia de aminoácidos del receptor o de alguno de los componentes
►► La subfamilia G, forma un grupo de proteínas G la,, a 0ul cuyo sis - de la proteína G [en particular la subunidad al. así como modificacio-
tema efector es la adenililciclasa [EC4.6.1.1), a la que est imulan au- nes inducidas por agentes externos, como la exotoxina de Vibrio cho -
mentando la producción de AMPc: la principal dentro de este grupo lerae o la de la difteria (toxina pertussis). La primera inhibe la hidróli-
es la subun idad a,, sis tema efector de importa ntes GPCRcorno son sis del GTP por la Ga, al producir la ADP-ribosilación de un residuo
los receptores [3-adrenérgicos, varios receptores sero toninérgicos y crítico de arginina, lo que resulta en la inhibición de la actividadGTPa-
los receptores D1 de la dopamina y H2 de la histamina. sa y en una act ivación permanente de la proteína. La segunda, por el
Al contrar io que la anter ior, la subfamilia G; (u ;, a a ,, a,, a 9u,,I
0 ,
contrar io, bloquea la activación por el receptor de una Gri; al causar la
inhibe la aden ililciclasa, disminuyendo los niveles de AMPc.Además, ADP-r ibosilación de una cisteína, con pérdida de función. ◄◄
la mayoría de las isoformas tamb ién activan canales de K• o inhiben
canales de Ca2• • Las principales subun idades, CX; y a están acopla-
0 ,
Sistemas efectores de las proteínas Gheterotriméricas
das a GPCRcomo los receptores colinérgicos musca rínicos M2 y M4,
los receptores a 2-adrenérgicos y los receptores 5-HT1 de la seroton i- Los sisten1as que se ven afectados por las proteínas G son sus
na, entre otros. dianas o sistemas efectores. Entre ellos, destacan la adenilil -
La subfam ilia Gq, con varios miembros [aq, a 11, a 1. , a 15 y a 16l. de
los que el principal es aq, tienen como primer efector a la fosfolipasa
ciclasa, la PLC-~, otras fosfolipasas co1no la D y la A 2, y
C f3IPLC-f3)a la que activan, lo que resu lta en la degradac ión de PIP2 también canales iónicos .
en dos segundos mensajeros, IP3 y diacilglicerol (DAGI.Se acoplan a
importantes GPCR,como los receptores a 1-adrenérgicos, los recep- ►► La adenililciclasa (fig. 4-1 O)es una glucoproteína que se localiza
tores rnuscarínicos M1, M3 y M5 , el receptor histaminérgico H1 y el en la membrana plasmática, de la que se han identificado hasta
recepto r de seroton ina 5-HT2• ocho isoformas diferentes, que se agrupan en tres subfam ilias con

booksmedicos.org
78 SECCIÓN I Principios generales

Tabla 4-3 . Ejemplos de ligandos endógenos, receptores y sus proteínas G


LIGANDO RECEPTOR PROTEÍNAG j
Am inoácidos Glutámico mGlu 1, mGl u5
mGlu2 , mGlu3, mGl u4, mGlu6.
mGlu 7, mGlu8
GABA GABA,¡1, GABA82 Gvo
Am inas biogén icas Dopam ina 0 1, 0 5 G,, G01,
D1, 03, D, Gv.
Adrena li na y noradrena li na a l A• a 1B, U 1O G q111
a 2A, U20 , a2 c G;10
13
,. 132 G,
j33 G,, G¡¡ 0

Seroton ina 5HT 1A, 5- HT 1a, 5- HT10, 5- HT1F G;1.


5- HT2A, 5- HT20 , 5- HT2c G q111
5-HT,, 5-HT 5 • 5- HT6 • 5-HT 7 G.
Acet il coli na M,, M3,Ms G q111
M2, M, G;10

Histam ina H1 G q111


H2 G,
H3, H, Gv.
Iones Calc io CaSR G q111
G ;10

Lípidos Anandamida CB, , CE½ Gvo


Leuco trienos BLT 1,BLT2 G¡¡0, Gq 111
CysLT1• CysLT2 Gq111

Prostanoides
Tromboxano A2 TP Gq111
PGE2 EP, Gq111
EP2, EP. G.
EP3 G;10,Gc¡111
, G~
PGD2 DP G,
PGF2., FP Gq111
PGl2 IP Gs
Lipoxinas ALX G;
Pépt idos y pro teínas Opioides 6, 11'., fl, NOP
Soma t ostatina SSTt-s
Angiotens ina 11 AT, G q/l lo G;¡.
AT2 G;213 (tiros infosfatasa
y serin treohi nfosfatasa)
Endotel ina ETA G q111, G,
ET8 Gq¡11. Gv0

Brad icin ina B1, 82 G q111

Nucleós idos y nucleó tidos ADP/ATP/UTP P2Y1 , P2Y2 , P2Y,, P2Y 6, P2Y1, Gq111 G
P2Y11 Gq111. •
P2Y12, P2Y13 Gv.
Adehos ina Al , A3 Gv.
A2A, A2 B G,
Quim iocinas CCR1-CCR10 Gvo
CXCR1- CXCR6 Gu.
CX3CR1, XCR1, G;,o
ACKR2-ACKR3 Arres tina
ADP: adenosindifosfato; ATP: adenosin tridosíato; GABA: ácido y-amino butír ico; UTP: uridintr ifosfato .

una est r uctu ra simila r: dos por ciones cada una con seis segm entos enzimas regulado ras de l metabolismo , de proteínas que in tervienen
TM y dos segmentos citop lasmá ticos en lo s que puede residir la ac- en la cont racción o en la síntesis de neu rotransm isores, y cambios
ti vidad cata lítica. Esta enzima es capaz de generar AMPc a part ir de en los movim ientos de Ca2 • y en la expresión de genes. La aden ili lci-
ATP en presenc ia de Mg2' . El AMPc acti va a una ser intreon incinasa clasa es diana de dos proteínas G: G,, que produ ce su estimula ci ón, y
espec ífica. la pro teincinasa depend iente de AMPc o PKA, y su acción G;10, que la inh ibe.
termina cuando el AM Pe es hid roli zado por fosfodieste rasas especí - La pro teína Gq tiene como sistema efector a la isozima 13 1 de la
fi cas a 5'AM P. La PKA fosfor ita proteínas de carácter diverso y, con fosfolipasa C (PLC-fJI. La PLC Uig. 4- 10) es una enzima que hid roliza
ello. se produce la activac ión o desac tivación de cana les ión icos. de el enlace éster fosfa to de los fosfo lípidos, entre ell os el de l PIP2, y da

booksmedicos.org
CAPÍTULO 4 Aspectos n1oleculares de la int eracción de los fármacos co n sus dianas farmaco lógicas 79

Adenililciclasa{AC) Regulaciónde la señalización

Los fenómeno s de desemibilízación de los receptores GPCR


- Gcx¡
- se manifiestan como una falta de respuesta tras una activa-
ción sosten ida de éstos. Este proceso tiene lugar por un con -
ATP AMPc junto de modificaciones postraduccionales sobre los recepto -
~ fodiesterasas
res, pero tarnbién i11tervienen mecanismos rranscripcionales
5'-AMP y traduccionales. Ello supone diferentes 111odificaciones y
asociaciones con proteínas que, de forma muy rápida, n1odi-
fican las respuestas del receptor .
rc análes iónicos
- Proteinas i mplicadas en la síntesis de neurotransmisores
- Proteínasimpllc~das en 1~exp,esló11degenes
"'
1 En la porción intracelular del receptor, principalmente en
- Proteínas:impli cadas en la regulac ión y tos efectos del Ca
2
• los bucles citoplasmáticos y la cola C ter1ninal, existen ami-
- Enzimas del metabotis,no
noácidos que pueden ser fosforilados por cinasas, por Io ge-
neral serintreonincinasas, como la PKA, la PKC y otras cina-
Fosfolipasa C {PLC) sas específicas de estos receptores (GPCR-cir1asas, GRK) . La
fosforilación por PI<Ay PKC afecta a varios sustratos, no
sólo los receptores (desemibiliw.ciónheteróloga),y por lo ge-
LC
neral implica una modificación del estado funcional del re-
GQ---- ----+ DAGI- ceptor , principalmente la reducción de su interacción con la
/ proteína G. Por el contrario , la fosforilación ejercida por las
GRK es selectiva de estos receptores (desensibilizaciónhomó-
loga). Al receptor fosforilado se unen las proteínas intracelu-
ca2+ ➔ - Secreción
lares f3-arrest inas , principalmente las B-arrestinas l y 2, una
- Activ~ción plaquetaría
1ón de h::1
- .Regul<1c expresión génica
1 de cuyas funciones es desensibiliza r el receptor e internali-
- Cfecim1enloy difeienen,c16ncelulare$
- Metabolismo zarlo en vesículas recubiertas de clatrina (fig. 4-11) .
Retículo
endoplásmico Plasticidad sin.iptic a

Transducción de señales de los receptores 7TM


Figura 4-10 . Sistemas efectores de proteínas G. DAG:diacilglicerol; independientes de proteínas G. Agonismo sesgado
IP3 : inositol-1,4,5-trifosfato; IP3R: receptor de IP3 ; PIP: fosfatidilinos i-
tol-4,5-bifosfato; PKA:proteincinasa A; PKC: proteincinasa K. El paradig1na de la seña lización a un estado on u off de los
receptores ~fM 1nediado por el acopla1niento a proteínas G
se ha visto superado por el descubrimiento de que algunos
lugar a IP3 y DAG,ambos con función de segundos mensajeros. Por
un lado, el IP3 activa un receptor espec ífico del retículo endoplásm i-
co, que se abre y perm ite la sal ida de Ca2• libre al citosol, el cua l, a su
ª
ligandos promueven respuestas celulares independiente-
mente de estas proteínas. En la actualidad, se sabe que los
vez, actúa como tercer mensa jero, iniciando fenómenos como la con-
tracción muscular . la secreción de glándulas exocrinas y la libera- 0 RECEPTORESASOCIADOSA PROTEÍNASG O 7TM
ción de neurotransmiso res y hormonas, as í como la act ivación de
enzimas y fenómenos de citotoxicidad. Para ello, el Ca2• puede fijarse • Constan de 7TM; interacc ionan con u na proteína fijadora de nu-
cleótidos de guan ina (proteína G) que activa sistemas efectores
directamente a las proteínas, o bien el efecto puede mediarse a tra -
[enzimas o canales iónicosl que producirán camb ios a corto o a
vés de otras proteínas fijadoras de Ca2 • , como la calmodulina (CaM). largo plazo.
De este modo, el complejo Ca2 '- CaMregula la actividad de proteinci-
nasas , fosfodiesterasas, óxido nítrico-sintasas const itutivas y ATPa- • Se clasifican en seis fam ilias, siendo las más importantes far-
sa dependiente de Ca2• . Por su parte, el DAGest imula la prote incina- macológicamente la clase A lo fam ilia rodopsinal, la clase B (o
familia secret ina) y la clase C !receptores metabotró picos de
sa C o PKC, cuyas isoenzimas se translocan a la membrana por la glutamato).
elevación de Ca2• • actuando así ambos mensajeros de manera s inér-
gica. La PKC modifica canales iónicos, receptores y enzimas, lo que • Transducc ión de seña les:
- Mediante proteínas G heterotrimér icas: proteínas formadas
supone una modificación de la secreción celular, la activación de
por las sub unidades a. (3y y. En la mayoría de los casos, el
plaquetas, la regulac ión de la expres ión de genes, procesos de creci- tipo de subun idad a determina el efecto, interactuando con
miento celular y diferenciación, etc. Tras la acc ión, DAGse fosforita y sistemas efectores como la adeni lilciclasa. las tosfolipasas
forma ácido fosfatídico, e IP3 se desfos forila y se acopla al ácido fos- C y D, los cana les iónicos, etc. Se regulan por dese nsibiliza-
fatídico para formar fosfatidilinositol. ción heteró l-oga IPKAy PKC) u homóloga IGPCR-cinasas o
La fosfolipasa D hidroliza preferen temente la fosfatidilcolina, con GRKl.que lleva a la intern alización del receptor tras su inte -
lo que produce ácido fosfatídico y colina, y su actividad se encuentra racción con ~-ar rest inas.
regulada por isoenzimas de la PKC. - Independiente de proteínas G. Intervienen otros mecan is-
Las proteínas G pueden act ivar canales iónicos por mecanismos mos, como las propias ~-ar restinas.
directos e indirectos. La activación directa significa que la proteína - Agonismo sesgado. Se da cuando diferentes agonistas, ac-
tuando sobre un mismo receptor, rec lutan diferentes vías de
G opera directamente sobre la molécu la del canal. En ocas iones , la
señalización.
subun idad a actúa sobre el canal, y en otras el responsab le es el
complejo ~Y,como en los cana les de K· abiertos por el receta r mus - • Interacción con fármacos : son diana de multitud de fármacos
ca rinico de acet ilcolina M2. La activación indirecta implica que la que incluyen agonistas puros o inversos y antagon istas, que ac-
túan sobre el sitio ortostérico del rece ptor, as í como de modu-
proteína G provoca la liberación de segundos mensaje ros y sus
ladores alostér icos. Se está estudiando el desarro llo de ligan-
correspondientes respuestas, los cuales, al final, actúan sobre el dos sesgados.
cana l. ◄◄

booksmedicos.org
80 SECCIÓN I Principios generales

( Gs
Fosforilación
.
..
j G¡ p .
Fosfonlac1ón
PITJJlIJ
lp
mediada por mediada por GRK ¡1-Arrestinas
PKA y unión de
(!-arrestinas
Señal 1
Señal 2

Exteriorización j señal 31.,_


,
Desfosforilación p ...,....,,..
.P
p-Arrestmas

Figura 4- 11. Ciclo de desensib ilización de receptor . GRK: cinasa de receptores acoplados a prote ínas G; PKA: prote incinasa A.

receptores TM dan lugar a una plétora de rucas de seí1aliza- mientras que los qu e utilizan vías dependientes de proteínas
ción moduladas por múltiples mecanismos además de las G se denominan agonistassesgadosa proteínas G. En realidad,
proteínas G, entre los que se encuentran B-arrestinas, GRK se conocen pocos ligandos que se comporten Út1icamente
y otros efectores . Así, aunque identificadas inicialmente como sesgados a proteínas G, ya que la mayo ría, en menor
con10 n1ediadores de la desensib ilización de los receptores n1edida, tai11bién activa11 la ruta de la B-arrest ina (6g. 4-12) .
7TM, las B-arrestinas (1 y 2) se reconocen actualmente como Es posible que la dicotomía prot eína G/B-arrestina se
auténticas proteínas adaptadoras que transduce11 señales a modifique y amplíe por la inclusión de vías adicionales. El
múltiples vías efectoras, como las cinasa de proteína s activa- concepto de agonismo sesgadotambién incluye el l1echo de
das por micógenos o MAP-cinasas (MAPK), la cirosincinasa que diferentes agonistas de un mismo receptor muestren se-
Src, el factor nuclear kappa B (NF-KB) y la fosfatidil-inoso- lectividad por una proteína G o po r ot ra. De hecho , el con-
Q
tol-3-c inasa (PI3K) . El descubrimiento de moléculas capaces cepto de agonismo sesgado es una propiedad del complejo
d e act ivar dist intas vías tras int eraccionar con un 1nismo re- ligando- recepto r, de man era que pueden existir tanto ligan -
ceptor ha dado lugar a los conceptos de agonismo sesgado dos con10 recep tores sesgados. Dentro de este co1nplejo pue-
(también denominado selectividadfuncional, eficaciacolateral de incluirse, además, el sesgo dependiente del estado proto-
o trdficopor estímulo). Así, los agonistas que desencadenan mérico o heteromérico de los receptores, como se verá a
preferentemente rutas de señalización dependientes de continuación. En el capítulo 3 pued en encontrarse más de-
B-arrestina se han denominado agonistassesgadosa ~-arrestina, talles sobre este concepto.

A 8
Agonista
e

~ f -Arrestinál:

l
Segundos
,, ,
..
,
Segundos
l ..
,

,•

mensajeros DesensibiI izaeión mensajeros Desensibilización

l
Efecto
lnternalización

Efecto
l Señalización
• Cinasas
• Control transcripcional
• Transactivación
Tráfico
• lnternalización
• Traslocación

Figura 4-12 . Señalizac ión mediada por proteínas G y [3-arrest ina. Al En el modelo clásico, la señalizac ión está med iada por proteínas G, y la
desens ibili zación, por f3-arrest inas. Bl En el modelo actual, la unión del ligando resulta en la activación de la señal ización por proteínas G y
[3-arrest inas, así como en la desensib ilización e internalización por estas últimas. Cl En un sistema con agonismo sesgado (por [3-arrestina en
el ejemp lo), la señalizac ión sólo tiene lugar por una de las vías. GDP: guanosindifosfato ; GRK: cinasa de receptores acoplados a proteínas G
(GPCRl. (Tomado de Reiter y cols., 2012 l

booksmedicos.org
CAPÍTULO 4 Aspectos moleculares de la interacción de los fármacos con sus dianas farn1acológicas 81

Activación del receptor independiente 3 . Los reactivos utilizados selectivos de heterón1eros alte-
de la unión de un ligando rar las propiedades de éste.

En la mayoría de los casos, la activación del receptor se pro- La tabla4 -4 muestra ejemplos de heterómeros que cum-
duce tras su unión. Existe una vía alternativa, que consiste plen varios de estos criterios.
en la activación de receptores 7TM por la acción de protea- Si bien hasta la fecha la heteromerización de receptores
sas; estos receptores recibe11 el nornbre de receptores activa- GPCR de la clase A ha sido arnpliatnente caracterizada en
dos por proteasas (PAR, proteinase-activatedreceptors).Así, células l1eterólogas, no existe en todos los casos una dernos -
los PAR constituyen una familia de receptores 7TM, en los tración fehaciente de su presencia en los tejidos nativos . La
que la activación desenmascara una secuencia en el extremo comprensión del potencial terapéutico de los heterómeros
an1ino terminal del receptor, que actúa como un ligando de de GPCR dependerá, pues, del entendimiento de sus pro-
éste, uniéndose a él, mientras por el otro extremo permanece piedades farmacológicas, tanto en sistemas heterólogos
unido al cuerpo principal del receptor (fig. 4- 13). Tras la como in vivo. El esclarecimiento de las consecuencias fisioló-
activación, el receptor se inactivará por un proceso de desen- gicas y patológicas de estas propiedades permitirá descubrir
sibilización, por el cual el receptor se internalizará eras expe- su potencial terapéutico, al revelar la mejor 1nanera de rno-
rin1entar fosforilaciones. dular la función del heterómero para obtener beneficios te-
, .
Esta fa111iliaincluye al menos cuatro subgrupos (PAR1- rapeuttcos.
PAR4), que se distinguen en las secuencias del ligando uni- Los heterón1eros n1ejor caracterizados hasta la fecha,
do y en la sensibilidad para activarse por serin -proteasas. como óOR-µOR, son, posiblemente, los primeros que al-
Uno de los PAR 1nás conocidos es el receptorde trombina, canzarán fases clínicas. En este sentido, cabe destacar que la
de11ominado también PARl, que es sensible a la acció11de la eluxadolina, un óOR agonista-µOR antagonista activo por
trornbina , y es asimisrno activado por otras proteasas de la vía oral y que ejerce sus efectos a través del hecerótnero óOR -
cascada de la CO¾,<TUlación. ~tOR, ha sido aceptada por la Food and Drug Administration
(FDA) (recon1endación positiva de la Agencia Europea de
Heteromerización de receptores acoplados Medicamentos cuando se redactó este capítulo) para el trata-
a proteínas G o 7TM miento del síndrome del colon irritable co11 diarrea predo-
.
1n1nante.
Clásicamente se ha considerado que los receptores 7TM exis-
ten y ftmcionan en la merr1brana plasrnática como proteínas Interacción con fármacos
1nono1néricas que se activan por la unión de w1a 1nolécula de
agonista a una de receptor. Sin en1bargo, en los últi1nos años, La interacción n1ás obvia de los t-irtnacos que actúan en_los
cada vez más estudios ponen de manifiesto la existencia de receptores 7TM es la unión al sitio activo o unió11 del ligan-
procesos de heteromerizaciónprincipalmente entre miembros do endógeno (ortostérico)del receptor. De hecho, son nutne-
Q
de la familia A (o rodopsina) de GPCR. Estos heterómerosse rosos los fármacos que actúan, bien como agonistas (puros,
definen como complejos macromolecu.lares compuestos de, parciales o inversos) o bien como antagonistas en este nivel
al menos, dos unidades receptoras funcionales (protó1neros) (tabla 4-3) . Aden1ás, si bien aún no se conoce su potencial
con propiedades bioquímicas diferentes de aquellas de sus definitivo, existe un enonne interés po r el desarrollo de li-
componentes individuales por separado . Para de1nostrar que gandos sesgadoscomo fármacos, con el fin de aumentar al
los receptores originan heterómeros, es necesario proporcio- máximo los efectos beneficiosos y reducir al mínimo los ad-
nar evidencia de que: versos. En la tabla 4- 5 se muestran algunas de las posibilida-
des terapéuticas que teóricamente permitirían este tipo de
1. Los componentes del heterómero coloca.lizan e inte- moléculas .
raccionan físicamente , bien directamente , bien a través de Alternativamente a los ligandos ortostéricos, los fárma-
proteínas intennediarias de alosterismos. cos pueden unirse en una localización diferente de la del
2. Los heterómeros exhiben propiedades diferentes de las sitio de unión del ligando, pero con capacid.ad de inducir
del protómero. y/o estabilizar conformaciones específicas del receptor (alos-
térico)que determina11 su actividad, aumentándola o dismi-
P.roteinasa nuyéndola. Así , se habla de moduladoresalostéricospositivos
o negativos, respectivan1ente. Dos moduladores alostéricos
de GPCR de cornerciaJización reciente son el maraviroc ,
modulador del receptor de tipo 5 de quimiocinas (CCR5,
C-C moti/ chemokine receptor),comerc ializado para el trata-
miento de la infección por el virus de la inmunodeficiencia
hun1ana (VIH), y el cinacalcet, modulador positivo d.el
GPCR de clase C receptor sensor de calcio (CaSR, calcium
seming receptor),indicado para el hipeniroidismo en adul-
tos . Gentry y cols. (2015) ofrecen información sobre mo-
Estadobasal Estadoactivado duladores alostéricos representativos de GPCR , tanto endó-
Figura 4-13 . Activación de receptores activados por proteinasas genos como exógenos, así como ejem.plos de moduladores
!PAR). alostéricos sesgados.

booksmedicos.org
82 SECCIÓN I Principios gene rales

Tabla 4-4 . Ejemplos de heterómeros de receptore s Tabla 4-5 . Posibles aplicaciones terapéutica s
acoplados a proteínas Gª de la selectividad funcional y la señalización sesgada
C RITERIOS H ETERÓMEROS C RITERIOS P OSIBLEAPLICACIÓN
H ETERÓMEROSSNC R ECEPTO
R/ DIANA EF ECTO
CUMPLIDOS NOSNC CUMPLIDOS TERAPÉUTICA

60R- uOR 1, 2, 3 f~1AR-f12.


AR 2, 3 Tirotropina (TSH] Activación G0 q > G0, Síntes is se lectiva
'
<~OR-K
OR 1, 3 P2AR-AT1 2 de hormona tiroidea

KOR-~tOR 3 ~2 AR-EP1R 2 13-Adrenérg ico Activación G0 • > G01 Insu ficiencia ca rdíaca
congest iva
µOR-GRPR 1, 3 P2AR-B2R 2, 3
Histam ina f AMPc >> Trastornos
µOR-NK1 3 a 7cAR-AT1 2 respues ta neurops iquiátricos/
60R- CB1 2, 3 a 1A/8 AR-CXCR4 1. 2, 3 alérgica neurodegene rat ivos
µOR-CB1 3 AT1-ETB 1, 2 GPR109 G0 ; >> activación ¡ Triglicéridos s in
~-arres tina sofocos cutáneos
A2A-CB1 1, 2 AT1-PGF2R 2
a.-Adrenérgico t Activación Hipotens ión con baja
02R- OTR 1, 2 ETA-ETB 1, 2 13-arrest ina sedación
02R-GSHR1a 1, 2 AT1-CB1 1, 3 Dopamina 02 ! Fos forilac ión Perfil mejorado
A1-A2A 1, 2 AT2-RXFP1 2. 3 MAP-cinasas + del tratam iento
A1-mGlu1q
! interna lización de la es quizofrenia
1. 2 PAR1-PAR2 2. 3
Parath ormona Activación Tratamiento mejorado
A2A-D2R 1, 2, 3 PAR3- PAR4 2 IPTHl se lect iva de de la osteoporos is
A2A-mGlu5 1, 2 PAR1-PAR4 2 13-arres tina
D1R-D2R• 1, 2, 3 PAR1-PAR3 2 Opioides ¡ 1nteracción con Analges ia con
5-HT2A-0 2R 2 PAR2-PAR3 2
~-arres tina ! tole ranc ia/
! dep resió n
ORHR1-V1bR 2 CXCR4
- CXCR7 2 respiratoria/
5-HT2A-mGlu2 1,3 ChemR23-CCR7 2 ¡ es treñimiento
02SR-04R 2. 3 ChemR23-CXCR4 2 Dopam ina D1 ! 1nternalización Tratam iento mejora do
de .la enfermed ad
MT1-GPR50 2 AT1-CCR2 2 de Park inson
5-HT2C-MT2 3 uOR-CCR5 2 Angiotens .ina t Activación Terapia
'
a l B AR-D4R 1, 2 CCR2-CCR5 2, 3 de !3-arrest ina/ antihipertens iva con
l act ivación efecto antiapoptót ico
f\1AR-04R 1. 2 CCR2-CXCR4 2, 3 de proteínas G Efecto
02R -SSTR2 3 CCR5-CXCR4 2,3 antihipertensivo
AT1-SCTR con cardioprotecc ión
3 GPR55/CB2 1, 2
MT1-MT2 1, 2, 3 Serotonina t Interacción Tratam iento
con PTEN de la adicción
Adaptado de Gomes y cols., 2016.
' Los heterómeros que se enumeran cumplen los criterios establecidos, t internalizac ión Psicos is/depresión
detallados en el texto. Losindicados en cursiva indican heterómeros para de receptores
los que las evidencias son contradictorias. Pépt ido liberador Bloqueo Tratam iento del
SNC: sistema nervioso central. del receptor +
de gastr
. . ina/ cánce r de pulmón
arg1n1na- es timulac ión microcítico
.
vasopres 1na ERK
Recepto res catalíticos
13-Adrenérgico Bloqueo Tratamiento mejorado
~ los receptores catalíticos son receptores de membrana, nor- del receptor + de la insuficiencia
ma lmente de estructura dimér ica (al menos en su estado ac- est imulac ión ca rdíaca conges tiva
ERK
tivado, ya que a menudo es monomér ica en estado inactivo),
que incluyen el dominio de unión al ligando y dorninios fun- Varios receptores t Internalizac ión Numerosos cá nceres
7TM de recep tores
cionales en una única cade11a po lipeptídica. El dominio de sobreexp resados
unión al ligando se sitúa en la superficie extracelular de la
Adaptadode Kenakin, 20 11.
membrana plasmát ica y está separado del dominio func ional ERK: cinasa regulada por señales extracelulares; MAP: proteínas activa-
por un dominio senc illo transn1en1brana (1TM) de 20- das por mitógenos; PTEN:fosfatiditinositol-3,4,5-trisfosfato-3-fosfatasa.
25 an1inoácidos hidrófobos . Este dorn inio funciona l, locali-
zado en la cara intracelu lar de la membrana plasrn ática, se
caracteriza, bien por poseer actividad catalítica, es dec ir, acti- llevan asociada y sus n1ecanismos de señalizac ión (tabla 4-6) .
vidad enzimá tica p rop ia, o bien po r in teractuar con enz imas A cont inuac ión se descr iben algw1os de los m ás in1po rcantes.
específicas independ ien tes, de donde recibe su nombre esta
fami lia. los agon istas endógenos son pép tidos o prote ínas Receptores con actividad guanililciclasa particulada:
cuya unión puede ind ucir la d imer ización del recepto r y ori- receptores de péptidos natriurét1cos
ginar su foro1a funcional. Pertenecen a este grupo varios re-
ceptores, algunos de nome nclatura aún provisiona l, que se Se trata de la familia más pequeña de l grupo de receptores
clasifican en varias fan1ilias según la actividad enz imática que catalíticos. El GMPc es un segundo mensajero capaz de ac-

booksmedicos.org
CAPÍTULO 4 Aspectos mo lecu lares de la interacción de los fármacos co n sus dianas farmaco lógicas 83

Tabla 4-6. Clasificación de los receptores catalíticos mero presenta una única po rción transmen1brana y activi-
Receptores con actividad guanililc iclasa particulada: receptores dad guan ililciclasa (guanililcíclasaparticulada) en su dom i-
del péptido natriurético nio intracelu lar. En su porción externa N terminal se
Receptores con actividad cinasa encuentra el dom inio que actúa como receptor de varias
Receptorescon actividadcinasaintrínseca honnonas peptíd icas, co.rno los factores natriuréticos de au-
• Receptores tirosincinasa con act ividad in tr ínseca IRTK) rícula, de cerebro y de t ipo C (NPR -A, NPR -B y NPR -C).
- Tipo 1:receptores ErbB (factor de crecimiento epidérmico Otro miernbro de esta familia es el receptor GC-C, al que se
[EGF]l
- Tipo 11: recep tores de insulina
unen la guanilina y la uroguanilina.
- Tipo 111:recep tores PDGFR, CSFR, Kit, FLT3
- Tipo IV: receptores de VEGF [factor de crec im iento Receptores con activídad cinasa
endotelial vascu lar)
- Tipo V: recepto res de FGF [facto r de crecimien to En este apartado se incluyen los receptores con act ividad ci-
de fibroblastos)
- Tipo VI: PTK7/CCK4 nasa intrínseca, bien t irosincinasa, bien serintreortincinasa.
- Tipo VII: receptores de neurotrofina /TRK También se describirán otros receptores con actividad cinasa
- Tipo VIII: fam ilia ROR extrínseca, como los receptores de citocinas y el de GDNF.
- Tipo IX: MuSK
- Tipo X: receptores de HGF (facto r de crecimiento
de hepatocitos ) Receptores tirosincinasa
- Tipo XI: receptores TAM [TYR03-TK, AXL-TK y MER-TK).
- Tipo XII: receptores T IE de angiopoyetina Los receptores tirosincinasa (RTK) son la fa1nilia más im-
- Tipo XIII: receptores de efr inas porta11te en este grupo. Estos receptores, que n1edian las ac-
- Tipo XIV: RET ciones de una gran variedad de ligandos, como las hor1nonas
- Tipo XV: RYK
- Tipo XVI: fam ilia DDR [receptor de colágeno)
polipeptídicas y proteicas, citocinas y factores de crecimien-
- Tipo XVII: receptores ROS to, son modulado res clave de procesos celula res críticos,
- Tipo XVI11 : fami lia LMR como los procesos de prol iferación, diferenciac ión, superv i-
- Tipo XIX: receptores de tirosinc inasa de leucocito [LTK) vencia y metabolismo celular, la 1nigración celular y el con-
- Tipo XX: STYK1 trol del ciclo celular. En el genoma humano se l1an identifi-
• Receptores serintreonincinasa [RSTKI
- Tipo 1: receptores de activina o cinasas semejantes
cado, por lo menos, 58 RTK, que se clasifican en diversas
a receptores de activina [ALK ) subfam ilias (tabla 4-6) .
- Tipo 11 La estructu ra básica general de estos receptores compren-
- Tipo 111 de un do n1inio eJl.'tracelular de unión al ligando, un segrn en-
- Heterómeros funcionales RSTK ro hélice transmembra na, una región citop lasrnática que
Receptorescon actividadcinasaextrínseca
• Receptores de citocinas
contiene la actividad tirosincir1asa (e11ocasiones dividido en
- Tipo 1 dos don1inios por una inserción que se conoce cotno inser-
• Receptores de IL-2 ción de la cinasa) y regiones reguladoras en el extremo C ter-
• Receptores de IL- 3 minal. Excepciona lmente, el receptor funciona l de insulina,
• Receptores de IL- 6
miembro de esta familia, deriva de un solo producto génico
• Receptores de IL-12
• Receptores de prolacti na que es cortado a nive l postraducc ional en dos pépt idos que,
- Tipo 11 con posterioridad, se entrecruzan n1ediante puentes disu lfu-
• Receptores de inter ferón ro y forma11 un heceroterrámero (fig. 4-14) .
• Receptores de IL- 1O E11 cuanto a la activación y transducción de señales, la
• Receptores de IL- t
• Receptores de IL- 17
unión del agonista a su dotninio extracelu lar desencadena la
• Receptores de GONF [factor neurotrófico der ivado din1erización (en algunos casos, oligomerización) de los re-
de las célu las gliales) ceptores RTK mo nomér icos (fig. 4- 15) . Un pequeño sub -
Otros receptores grupo de RTK forma multímeros incluso en ausencia de li-
• Receptores con actividad ti rosínfosfatasa gando. "fras la dimerizac ión, la actividad t irosincinasa de
• Receptores de reconocimie nto de pat rones cada monómero fosforila un conjw1to de residuos de cirosi-
- Familia de receptores análogos de tipo Toll[TLR):
na en su pareja dimérica, proceso que se denom ina autofos-
TLR1-TLR11
- Familia de receptores aná logos de tipo NOD [NLR): forilación. Estos dominios fosforilados sirven como sitio de
N00 1-NOD2, NLRC3-5, NLRX1, NLRP1-6 ensamblado con comp lejos proteicos específicos (proteínas
- Familia de receptores de manosa intracelularesde señalización), lo que lleva a la estimulación
• Receptores del factor de necrosis tumoral de mú ltip les vías de tra11sducció11de señales . Por lo general,
• lntegrinas
estos do1ninios son o una secuencia bien conservada de unos
100 anúnoácidos, denon1 inada zona SH2 (hon1óloga al pro-
ruar sobre proteincinasas, fosfodiesrerasas de nucleót idos ducto oncogénico Src), o dominios de fijación a fosforirosi-
cíclicos y otras proteínas, que se for1na por la acción de la na (PTB, phosphotyrosinebínding). Las proteínas intrace lula-
guanili lciclasa y es me rabo lizado por fosfodiesrerasas . Ade- res de señalización, con dominios Sl-12 o PTB, sue len estar
más de la guanili lciclasa soluble, que se menciona 1nás ade- forn1adas por móduloscon distintas ftu1ciones. Estas proteí-
lante, como receptor de membrana está la familia de recep- nas de señalización se activarán en respuesta a la activación
tores de péptidos nacriuréticos, que se caracterizan por de receptores 1TM por tres 1necanismos principa les según
conformar una proteína homodünera, en la que cada monó- los módu los implicados: por rranslocación a la membrana,

booksmedicos.org
84 SECCIÓN I Principios generales

A Factores de C Insulina La inactivación o regulación a la baja de estos receptores


crecimiento
a se lleva a cabo por varios procesos , como endocitos is, ubi-
quirinación y posterior hidrólisis, o por acción de proteinti-
rosina-fosfatasas.

TK TK TK Receptores serintreonincinasa

Los receptores serintreonincinasa (RSTK ) poseen también


B Cltocinas
actividad intrínseca, en este caso, serintreonina, en la unidad
funcional heterodímera. Entre los liga11dos de estos recepto-
res se encuentran algunas citocinas, como el factor de creci-
miento transfonna.nte j3 (TGF-j3, transforminggrowthfactor)
y la proteína 1norfogénica ósea (BMP, bone morphogenetic
p protein). Se agrupan er1 dos subfamilias según su estructura,
p P\ ATP
p
los tipos I y II (tabla 4-6) , a los que se une un tercer grupo ,
TK inactiva ADP el tipo III , de proteínas accesorias o correceptores . La unión
Figura 4-14. Estr uct ura general de los receptores catalít icos. A) Re- del agonista inicia la formación de w1 complejo de RSTK de
ceptores con activ idad tirosincinasa (TKI intrínseca. B) Receptores tipo I y II, posiblemente heterotetramérico. La proteína de
que se asocian a tiros incinasas intracelulares. tipo 11fosforila el do1ninio cinasa del co1npañero de tipo I,
causa el desplaza1niento de proteínas acompañantes y per-
rnite la unión , y fosforilación de algunos miembros de la fa-
por un cambio conforrnacional o por fosforilaciór1 de tirosi - milia Smad. Estos migran al núcleo donde regulan la trans-
na. Existen varios tipos de proteínas