ca, Joan Heller Brown y Nora Laiken ACETILCOLINA Y SU RECEPTOR MUSCARINICO COMO OBJETIVO Los receptotes de acetilcolina muscarinicos en el sistema nervioso perférico se encuentran principalmente en las cé- lulas efectoras auténomas inervadas por los nervios para- simpéticos posganglionares. Los receptores muscarinicos también estén en los ganglios auténomos y en algunas lulas (p. ej, eélulas del endotelio vascular) que, paradsjica- ‘mente, reciben una inervacién colinérgica escasa o nula, En. el sistema nervioso central (SNC), el hipocampo, la corteza yeeltélamo tienen gran densidad de receptores muscarinicos. La acetilcolina (ACh, acetilcholine), el ncurotrans- rmisor natural para estos receptores, précticamente no tie- ne aplicaciones terapéuticas sistémicas debida a que sus acciones son difusas y su hidrdlisis es répida, la cual es catalizada por la acetilcolinesterasa (AChE, acetilchalines- terase) y la butirilcolinesterasa plasmiética. Los agonistas muscarinicos imitan los efectos de la ACH en estos pun- tos, Hstos agonistas suelen ser anélogos de la ACh pero con accién prolongada o alcaloides naturales, algunos de los cuales estimulan receptores nicotinicos lo mismo que mus- carinicos En el capitulo 8 se describen los mecanismos de ac- cis de la acetileolina endégena en las membranas postsi- napticas de las células efectoras y neuronas que representan, diferentes tipos de sinapsis colinérgica. Para recapitular, estas sinapsis se encuentran en: 1) lugares efectores auté- rnomos incrvados por nervios parasimpaticos posgangliona- res (0, en las glindulas sudoriparas, por nervios simpsticos posganglionares); 2) ganglios simpaticos y parasimpiticos y Ja médula suprarrenal, inervada por los nervios auténomos preganglionares; 3) placas terminales motoras en el mseu- Io esquelético, inervadas por los nervios motores sométicos, y 4) algunas sinapsis en el SNC (Kmnjevic, 2004), donde la acetileolina puede tenet acciones presinépticas 0 postsi- nipticas. Cuando se administra la acetilcolina por via pa- renteral, puede tener acciones en todos estos lugares; sin embargo, dada que es un compuesto de amonio cuaternario, su penetracién en el SNC es escasa y Ia cantidad de ace- Agonistas y antagonistas de los receptores muscarinicos tileolina que Mega a las zonas periféricas en el caso de un flujo sanguinco bajo es limitada debido a la hidrélisis por la batirilcolinesterasa plasmtica Las acciones de la acetilcolina y los farmacos afines en los sitios efectores auténomos se designan como musca- rinicas, lo eval se basa en la observacién de que el alcaloide rmuscarina tiene una accién selectiva en esos sitios y produ- ce los mismos efectos cualitativos que la acetileolina, Las acciones muscatinicas 0 parasimpaticomiméticas de los fér- ‘macos que se expondran en este capitulo précticamente son equivalentes a los efectos parasimpsticos de la acetileolina enuumerados en el cuadro 8-1, Los receptores muscarinicos estén presentes en los ganglios auténomos y la médula su- prarzenal pero su funeisn principal es modular las acciones nicotinicas de la aceilcolina en estos lugares (cap. 11). Enel sistema nervioso central los receptores muscarinicos tienen ‘una amplia distribucién y participan mediando muchas reac- ciones importantes. Las diferencias entre las acciones de la acetilcolina y otros agonistas muscarinicos en gran parte son cuantitativas y hay una selectividad limitada para un érgano 1u otto, Todas las acciones de la acetilcolina y sus andlogos, en los receptores muscatinicos pueden set bloqueadas por Ia atropina Propiedades y subtipos de receptores muscarinicos Los receptores muscarinicos se caracterizaron inicialmente porel andlisis de las respuestas de eélulas y Grganos en la pe- riferiay el sistema nervioso central. Por ejemplo, los efectos diferenciales de dos agonistas muscarinicos, el betanccol y el MeN-A-343, sobre el tono del estinteresofégico inferior llevaron ala designaci6n inicial de los receptores muscarini- 0s como M, (ganglionares) y M, (eélula efectora) (Goyal y Rattan, 1978). La elonacién de los eDNA que codifican los receptores muscarinicos permitis identifiar cinco produc- tos génicos dstinivos (Bonner etal., 1987), ahora designados como receptores muscarinicos M, aM, (cap. 8). Todos los re- ceptores muscarinicos conocidos son receptores acoplados ala proteina G que a su ver se acoplan a diversas e¢lulas220 vigoToovwavsounaNn cefectoras (cap. 3). Aunque la selectividad no es absoluta, la estimulacién de los receplores My, M, y Mg produce hidrs- lisis de los polifosfoinositoles y movilizacién del Ca? in- {racelular como una consecuencia de Ta activacién de la via G,-PLC (cap. 8), o que da por resultado diversas respuestas mediadas por Ca**. En cambio, los receptotes muscatinicos M, y M, inhiben a la adenilatociclasa y regulan canales i6ni- cos especificos a través de su acoplamiento con las proteinas G sensibles a la toxina pertussis G, y G, (cap. 3) EE punto de unign dl neurotransmisor endégeno de acetileo- lina, punto ortostérico (Neubig etal, 2003), est& muy conservado enire los subtipas de receptores muscarinicos (Hulme etal, 2003), Por analogia con la posiciém del retinal en el punto ortostérico de la estructura del receptor de rodopsina de mamilero (Palezewski et al, 2000), 1 punto de fijacién ortostérico dela acetilcolina al pare- cet se sta hacia las regiones extracelulares de una hendiura for- ‘mada por varias de las siete hslices transmembrana del receptor. Se piensa que el dcido aspéttico presente en la poreién N-terminal de Ia tercera helice tansmembrana en los cinco subtipos de receptor smuscarinico forma un enlace iénica con el niteégeno cuaternario catiénico en la actilolina y el nitrégeno terciario o custemario de los antagonistas (Caullield y Birdsall, 1998; Wess, 1996). Los cinco subtipos de receptor muscarinico tienen una disti- bbucién amplia tanto en el sistema nervioso central como en los tei- ddosperiféricos:lamayorpartedelaseélulasexpresanporlomenasdos subtipas (Abrams et al, 2005; Wess, 1996, Wess etal, 2007). La Identificaci6n de la funcién que desempetia un subtipo espectico en Ia mediacién de una respuesta muscarinica especilica a la ace- ‘leolina ha sido difcil debido ala falta de agonisias y antagonistas selectivos de los subtipos. En tiempos ms reciente se han uilizado las téenicas de abordaje genética para esclarecer las funciones de cada subipo (Wess etal, 2007). Estas técnicas han permit crear ralones mutantes con alelos nls para los genes de cada uno de los subtipos de receptor muscarinico (Gomeza et al, 1999; Hamilton cecal, 1997; Matsui etal, 2000; Wess, 2004, Yamada et al, 2001, 2001). Todos estos ratones con supresién génice del receptor mus- carinico son viabes y féiles. La alteracin fenotipica minima que acompafia a Ia delecién de un solo subtipo de recepter indice una redundancia fuscional entue los subtipos de receptor en diversos {ejidos. Por ejemplo, para la abolicién de la broncoconstriccién co- linérgica, la salivacin, la consticeién pupiar y la contraccién de la vosiga generalmente es necesara la delecién de mis de un solo subtipo de receptor. Esos estudios de atones con supsesisn génica hhan permitide comprender mejor las funciones de los subtipos in- dividuales de receptores muscarinicos (Wess et al, 2007: cuadro 8-3); muchos de los hallazgos son compatibles coa los resultados ‘obtenidos en la ubicacién de los subtipos de receptor muscarinico presentes en los teidos humanos (Abrams et al, 2006). Aunque existe un nimero muy importante de receplores, el receptor M, es cl subtipo predominante en el control colinézgico del corazén, en tanto que el receptor M, es el subtipo que predomina en el cantral colinétgico del mesculo liso, las glindulas seeretora y el ojo. El receptor M, tiene una funcién importante en la modulaciém de la wansmisin colingrgicanicotiaica en los ganglios. Aunque se han identificado antagonistas que pueden distin- uir entre los diversos subtipos de receptores muscarinices, por To general ha sido dificil erear agonistas y antagonislas sclectivos dado que se conserva en alto grado el punto ortestérico en todos los subtipos (Conn et al, 20096). Los teveptotes muscarinicos al parecer poseen puntos de unin alostéricos topogrificamente dife- rentes y por lo menos ino est situado en las asas extracelulaes y ‘en los segmentos mas externas de las diferentes hélicestransmem- Dbranosas: estos puntos estén menos conservados en los subtipos de receptares que el punto de unin ortostético y por tanto ofrecen Ja posibilidad de ditigir mis acciones a ellos que son selecivas de subtipo (Birdsall y Lazareno, 2005; May ctl, 2007), Las ligandos {que se unen a los puntos alosiéricos se denominan moduladores alostéticos, porque pueden cambiar la configuracién del receptor para modular la afinidad o la eficacia del ligando ertosérico. Se han logrado avances en el desarrollo de moduladores slostéricos positivos selectivas (PAM, positive allosteric modulators) como opciones importantes para los férmacos con selectividad para los subtipos de receptor muscarinico, sobre todo en el sistema nervioso ‘central (Conn st al, 2009, 20096). Los moduladores alostércos negatives (NAM, negative allosteric modulators) selectivos, que actdan en un punto alostérico reduciendo la teactividad del subti- po de receptor muscarinico espectfico para la acetilcoina, también ‘pueden en un futuro converts en firmacos terapéaticos importan- les, En los dos casos los moduladores no activan los receplores por s{mismas, pero pueden potenciar (en l caso de Ios PAM) o inhibir (en el caso de los NAM) Ia activacién del receptor por la acetlco- ina en subtipo(s) de receptor muscarinico espectfico(s). Asimis~ ro, se han identiicado agonistas alostéricos que parecen mediar Ja activacién del receptor a través de un punto alostérico dstintive incluso cuando no hay un agonista ortostérico (Nawaratne et al. 2008), Otro mecanismo potencial para lograr Ia selectividad es & lravés del desarrollo de ligandos ortostéicos/alostéricos bitSpicos brides, los evales interaccionan con el punto ortostético y con un punto alostéico, un mecanismo que, segin se demosiré reciente- mente, explica los efectas especiicos del agonistaselectivo de M, MeN-A-343 (Valant ota, 2008), Efectos farmacolégicos de la acetilcolina En el capftulo 8 se coments la influencia de la acetilcolina y la inervacién parasimpética en diversos 6rganos y tejidos: gut se hard una descripcién mas detallada de los efectos de Ia acetilcolina como fondo para comprender la base fisiol6- gica de las aplicaciones terapéuticas de agonistas y antago- nistas de receptores muscarinicos. Sistema cardiovascular. La acctilcolina tiene cuatro efec- os principales sobre el sistema cardiovascular: + Vasodilatacién. + Disminucisn de la frecuencia cardiaca (efecto cronotrs- pico negativo). + Disminucién de la velocidad de conduccién en el nodo auriculoventricular (AV) (efecto dromotrépico negativo), + Disminucién de la fuerza de la contraccién cardiaca (efecto inotrépico negativo) El dltimo efecto tiene menos importancia en los ven- tuiculos que en las auriculas. Algunas de las respuestas antes mencionadas pueden ser encubiertas por los barorrecepto- res y ottos reflejos que amortiguan las respuestas diectas @ la acetilcolina. ‘Aunque la acetilcolina raras veces se administra por via parenteral, sus acciones cardiacas son importantes de- bido a los efectos cardiacos de glucdsidos cardiacos, anti- arritmicos y muchos otros férmacos se deben por lo menos ‘en parte a cambios en la estimulacién parasimpética (vagal)del corazén; ademés, laestimulacisn aferente de las visceras durante las intervenciones quirirgicas pueden incrementar en forma reflja Ia estimulacién vagal del corazén a inyeccién intravenosa de una pequefia dosis de acetileolina produce un descenso transitorio de Ia presién arterial debido a vasodilatacién generalizada (mediada por el 6xido nitrico [NO] endotelial vascular), Io cual suele acompaiarse de taquicardia refleja. Se necesita una dosis bastante mas alta para ver los efectos directos de la acetl- colina sobre el corazén, por ejemplo, el desencadenamiento de la bradicardia o el bloqueo de Ia conduccién del nodo AV. La vasodilataciGn generalizada producida por la ACh administrada en forma exégena se debe a la estimulaci6n de los receptores muscarinicos, sobre todo del subtipo M, (Khurana, etal, 2004; Lamping etal, 2004), situados en las estulas del endotelio vascular pese a la carencia evidente de inervacién colinérgica. La ocupacidn de los teceptores por elagonista activa la via de G,-PLC-IP,, lo cual leva ala ac- tivacién dependiente de la Ca2*-calmodulina de la NO sin- tasa endotelial y la produccisn de NO (factor de relajacién derivado del endotelio) (Moncada y Higgs. 1995), que se difunde hacia ls eélulas de misculo liso vascular adyacen- tes y produce su relajacién (Furchgott, 1999; Ignarro etal. 1999) (caps. 3 y 8). Si se Iesiona el endotelio, como ocurre en diversos estados fisiopatol6gicos, la ACh actia predomi- nanfemente sobre los receptores M, situados en las células dde misculo liso vascular y ocasiona vasoconsticcisn. ‘Aunque la acetileaina endégena no desempea un papel importante en la egulacién fisoligca dl tono vascular perilic, hay indicios de que los rellojos baroreceptor 0 quimionoveptor ola estimulacién diecta del vago pueden desencadenas vasodiataién coronaria parasimpética mead por la aetlclina ylaproduccién consecuiva de NO por el endoteho (Fegl, 1998), Sin embargo, ni €l tena vasodilatador parasimpstico ai el vasoconstectr simpstica tienen una paricipacién importante en fa zeglacicn del luo sane uineo corenaro en rlacién con ls efectos dela tensin de oxige- po loca, la activaciin de los conducts de K gp 1s factres mata blicos auorzeguladeres como la adenosine (Bere y Levy, 2001) a acctilcolina afecta dtectamente a la fancién cardiaca y también de manera indirecta a través de la inhibicién de a estime lacién adrengica del corazén, Los efectos eardhacos dela acctleo- lina son mediados principalmente por los receptores muscarinicos M, (Stengel tal, 2000), que se acoplan a GG, Los efects dee tof consisten en tn incremento de la cariente de K' activada por [ACh (yea) debida a a activacién_ de los conducts de K-ACh, tuna distncidn de la cortiente de Ca de tipo T ,) debida a lainhibicién de los conductos de Ca? de tipo Ly una reduccién de la comiente det marcapasocardigco() debids aa inhibicién de Jos conductos de HICN (marcapaso) (DiFranceso y Tromba, 1987) Los efectos indizectosconssten en una dsminucign del AMP cil 0 mediada por G, que se coatrapone y contrarresta al increment el AMP ciclco mediado por B, adrenérgicos/G., yl inbibicién de Ia liberacign de noradrenahna en las teminaciones nerviosas Simpiicas. La inhibicién do la iberacién de noradeenalina ests 1mediada por receptores M, y M, presindptios, que on estimula- dos por la ACh liberada en ls terminaciones nerviostsposganglio- pares parasimpsticas adyacontes (Trendelenburg cl, 2005). Asi snismo, hay eceptores M, presinspicos que inbiben la iberaign de accuileoina por las teminaciones nerviosas posganglionares Parasimpiticas cn el corazdn humane (Obethauser, 2001). En el nodo SA, cada impulsocandiaco normal comienza con la despolarzacién esponténea de las eélulas de marcapaso (cap 29). A un nivel extio (el potencial de umbra) esta despolariza- cin inicia un potencial de acci6n, La acetilolinalentifca la fte- cuencia cadiacadisminuyendo sobre todo a frecuencia de despo- larizacién esponténea: por tanto, se retrasa el aleance del potencial Lusbral lo mismo que los fenémenos sucesivos del cielo cardiao. Hasta hace poco tiempo se aceptaba en general que los efectos arenérgicos beta colingrgicos muscarnicas sobre In trecuencia cardiac se debian sla regulacién dela corriente del marcapaso ca diaco (1). Los hallazgos inesperados através de la deleciGn gené- tica de HCN4 y la inhibicién farmacolégica de 1, han generado ‘una teria altemativa, aunque debatids, en torno & la funcién del rmarcapaso que haria las veces de un “seloj" de Ca? intracelular Lakatta y DiFrancesco, 2009) y podtia medias los efectos de la aceilcolina sobre la frecuencia cardiaca (Lyashkoy et al. 2008). En las auriculas, la acetleolina produce hiperpolarizacién y una disminucién de la duracién del potencial de accién al in- crementat la Ty acy La acetilcolina también inbibe la formaciéa de AMP cielico y fa liberacién de noradrenalina, reduciendo la contractilidad auricular. La frecuencia de la conduccién del puso no es afectada 0 se puede incrementar en respuesta ala acetileo- lina; el incremento probablemente se debe a la activacin de los conductos del Na*adicionales en respuesta ala hiperpolaizacién provocads por la aceilealina. En cambio, en el nodo AV (que tiene potencies de accién dependientes de los conductos de Ca; cap. 29), laacetlcolina rleatiza la conducci6n einctementa el period reftactaio al inhibi la Te, la disminucién de la conduccién AV es la causa de bloguco cardiaco completo que se observa cuando se administran por via parenteral grandes cantdades de agonistas colinérgicos. Con un ineremento del tono parasimptico (vagal). com el producigo por los glucésidos digitslicos, el aumento del periodo refractatio del noda AV contribuye a isminuir a frecuen- cia de transmisin de los impulsos auriculares anémalos alos ven- teculos y por tanto disminuye la frecuencia ventricular durante el aleteo ola fibrilacién auricular Lainervacién colinrgica (vagal) del sistema de His-Purkin- je y el miocardio ventricular es escasa (Kent eta, 1974; Levy y Schwartz, 1994 y los efectos de la acetilvolina son ms leves que Jos observadios en las auiculasy en os tejdos ganglionares, En los ventricles, la acetilcolina, sea liberada por la estimulacién vagal © aplicada directamente, tiene un leve efecto inotrépico negaivo: esta inhibicin es muy evidente cuando hay una estimulacién adee- nérgica concomitante © un tono simpatico subyacente (Brodde y Michel, 1999; Levy y Schwartz, 1994; Lewis et al, 2001), El au- tomatismo de las fbras de Punkinj se suprime y se incrementa el umbl para a blag ventricular (Kent y Epsteia, 1975) Vias respiratorias. El sistema nervioso parasimpatico de- sempefia una funcién importante en la regulacién del tono bronquial. Una serie diversa de estimulos produce ineremen- tos reflejos de la actividad parasimpatica que contribuyen a la broncoconstriccién. Los efectos de la acetilcolina sobre el sis- tema respiratorio consisten no s6lo en una constricci6n bron- guial, sino también en un aumento de la secrecién traqueo- bronquial y una estimulacién de los quimiorreceptores de los ccuerpos carotideo y aGrlico, Estos efectos son mediados sobre todo por os receptores muscarinicos M, (Fisher etal, 2004) Vias urinarias. La inervacién sacra parasimpética produce contraccién del misculo del cuello de la vejiga, un aumento de la presisin para orinar y peristaltismo de los uréteres. Es- zat 6 O1NLav> SODINFUVISNW S3¥01d393Y $07 3d SVISINODVINY A SVISINOSY |ne IL NOID9aS vigoToovwavsounaNn {as respuestas son difiiles de observar con la administracién de acetilcotina debido al flujo sanguineo deficiente de los SODINFUVISNW S3¥01d393Y $07 3d SVISINODVINY A SVISINOSY |226 vigoToovwavsounaNn La dificultad para crear subtipos de agonistas selectivos de receplor muscarinico, asi como Ia ineficacia y los efectos seeun- arios periféricos importantes de los agonistas muscarinicos dis- pponibles, ha sido motivo para investigar otros métados de activa- cidn selectiva de los subtipos de receptor muscarinica especificos, ‘coma los agonistas alostéricosy los moduladores alostéricos posi- Livos (PAM, postive allosteric modulators) (Conn etal, 2009) Los activadores selectives de subtipo muscarinico son tiles en el twatamiento de otras trastomos del SNC, como la esquizofrenia y la farmacodependencia, y tambign como analgésicos (Conn et aL, 2009). Por ejemplo, la xanomelina, un agonista muscarinico con cierta selectvidad para los subtipos M, y M, que estaba en sesarrollo clinico para la enfermedad de Alzheimer, tiene propie- ddades antipsicéticas en modelos animales y eficacia terepéatica ce pacientes con esquizoftenia (Mirza etal, 2003; Shekhar et al, 2008), Acetilcolina. Aunque la acetilcolina pocas veces se admi- nistra por via parenteral, se uiliza por via tépica para pro- ducir miosis durante las intervenciones quintngicas oftalmo- légicas; se instila en el ojo en una solucién al 1% (cap. 64. Metacolina. La metacolina se administra mediante inhala- cin para el diagnéstico de la hiperreactividad bronquial en los pacientes que no tienen manifestaciones clinicas de asma (Capo et al., 2000). Si bien los agonistas muscarinicos pue- den causar broncoconstriceisn y un incremento de las secre ciones traquecbronguiales en todas las personas, los pacien- {es asmiéticos responden con una broncoconstsiceién intensa y una disminucién de la capacidad vital. Por consiguien- ie, las contraindicaciones para las pruehas con metacolina comprenden una limitacién grave del flujo de aite por las vias respiratoras, infarto de miocardio reciente o accidente cerebrovascular, hipertensién no controlada o embarazo. La respuesta a la metacolina también puede acentuarse 0 pro- longarse en los pacientes que toman antagonistas fs adrenér- gicos. Durante las pruebas se debe tener a mano el equipo de reanimacién de urgencia, oxigeno y medicamentos para teatar el broncoespasmo grave (P. cj. agonistas B, adrenér- sicos para inhalacién). La metacolina se comercializa como tun polvo que se diluye con cloruro de sogio al 0.9% y que se administra a través de un nebulizador. Betanecol. El betanecol afecta principalmente a las vias trinarias y al tubo digestivo. En el aparato genitourinatio, el bbetanecol es wil para tratar la retencién urinaria el vacia- miento inadecuado de la vejiga cuando no hay ua obsteuc- cién orgénica, como en los pacientes con retenciGn urinaria posoperatoria, neuropatia autGnoma diabética y en deter- minados casos de vejiga hipotnica, midgena o neurdgena crSnica (Wein, 1991); de esta manera, se puede evita la in- serciGn de sondas para la evacuacién de la orina, Cuando se utiliza de forma prolongada, se administran 10 a 50 mg de farmaco por via oral tes a cuatro veces al dia; se debe administrar con el estémago del paciente vacfo (es decir, 1h antes 0 2h después de una comida), para minimizar las néu- seas y el vomito. En el tubo digestivo, el betanecol estimula el peris- {altismo, incrementa la motilidad y aumenta la presin del cesfinter esofégico inferior en reposo. Anteriormente se utili- zaba el betanecol para tratar la distensidn abdominal posope- ratoria, la atonia géstrica, la gastroparesia, el leo adinémico y el reflujo gastroesofigico; en la actualidad se dispone de Farmacos mis eficaces para tratar estos trastornos (caps. 45, y 46). Carbacol. El carbacol se wiliza por via t6pica en oftalmo- logfa para tratar el glaucoma y provocar miosis durante la intervencién quirirpica; se instila en el ojo mediante una solucign del 0.01 al 3% (cap. 64, Pilocarpina. Se utiliza el elorhidrato de pilocarpina para tatar la xerostomfa que ocurre tras la radioterapia por le- siones en érganos de la cabeza y el cuello 0 la relacionada ‘con el sindrome de Sjégren (Porter et al., 2004; Wiseman y Faulds, 1995), un trastorno autoinmunitario que se presenta ‘en especial en mujeres con alteraciéin de las secreciones, s0- ‘bre todo las salivales y las lagrimales (Anaya y Talal, 1999). ‘Mientras el parénquima salival conserve parte de su funcién, se logra un aumento de la secrecién salival, se facitita la deglucién y hay una mejora subjetiva de la hidratacisn de la cavidad oral, Los efectos secundarios son caracteristicos de a estimulacién colinérgica y la sudoracién es In mani festacién més frecuente, La dosis habitual es 5 a 10 mg tres veces al dia; se debe reducir la dosis en los pacientes con disfunci6n hepatica Se utiliza la pilocarpina por via tépica en oftalmolo- fa para tratar el glaucoma y como un mistico, Se instila en cl ojo mediante una solucién desde el 0.5 al 6% y también se puede administrar a través de un implante ocular (cap. 64). Cevimelina. La cevimelina, un derivado quinuelidinico de Ia acetilcolina, es un agonista muscarinico que tiene una gran afinidad por los receptores muscarfnicos M, presen- tes en los epitelios lagrimales y de las glindulas salivales. La cevimelina tiene una acciéa sialogoga prolongada y se acompaiia de menos efectos secundarios que la pilocarpina (Anaya y Talal, 1999). La cevimelina también aumenta las secreciones lagrimales en el sindrome de Sjégren (Ono et al,, 2004). La dosis habitual es 30 mg tres veces al dia Contraindicaciones, precauciones y efectos adversos [La mayor parte de las contraindicaciones, precauciones y efec- tos adversos son consecuencias previsibles de Ia estimulacién del receptor muscarinico. Por consiguiente, son contraindicaciones importantes para cl empleo de agonistas muscarinicos: asma, en- fermedad pulmonar obstructiva erénica, obstruccién de las vias lrinatiaso del tubo digestivo, enfermedad acidopéptica, enferme- ddades cardiovasculares que se acompaian de bradicardia, hipoten- sin ¢ hipertiroidismo (los agonistas muscarinicos pueden desen- ‘cadenarfibrilacién auricular en los pacientes hiperiroideos). Los efectos adversos frecuentes son dinforesis, diartea, elicos abdo- minales, néuseas y vémito y ottos efectos secundarias digestvos: ‘una sensacién de opresién en la vejiga urinaia;dificultad para la acomodacién visual, e hipotensién, que puede reducir gravemente €l flujo sanguineo coronatio, especificamente si ya est alterado.Estas contraindicaciones y los efectos adversos por lo general no son probleméticos con la administracién (pica oftlmica, Texicologia 1a imoxicacién por la ingestién de plantas que contienen pilocar- pina, mascarina o arecolina, se caracteriza prineipalmente por la intensficacién de sus diversos efectos parasimpalicomiméticos y es parecida a la producida por el consumo de hongos del géner0 Inocybe (descritos en la siguiente secci6n. Bl tratamiento consiste en la administrcién parenteral de atropina en dosis suficientes para cruzar la barzera hematoencefélica y medidas para brindar apoyo a las vias tespirataras yal sistema cardiovascular y contra- restar ol edema pulmonar, Intoxicacién por hongos (micetismo). Desde siglos se ha conoci- o Ia intoxicacién por hongos. Se dice que el poeta griego Euripi- des (6. Va, C) perdi a su esposay tes hijos por esta causa, En los \ltimos atios se ha estado incrementando el aGmero de casos de infoxicacién por hongos como resultado de la popularidad actual el consumo de hongos silvesires. Diversas especies de hongos contienen muchas (oxinas y especies del mismo género pueden contener diferentes toxinas ‘Aunque Amanita muscaria es a fuente a partir de la cual se aislé la muscarina, es tan escaso su contenida del alcaloide (0.003%) que la muscarina no es la causa de los principales efe {os t6xicos. Concentraciones mucho més altas de muscarina estén presentes en diversas especies de los géneros Inocybe y Clitocybe. [Los sintomas de intoxicacién atribuible a la muscarina se presen~ tan al cabo de 30 a 60 min desu ingestin; consisten en salivacién, Iagrimeo, néusea, v6mito, cefaleas, alteraciones visuales, e6lico abdominal, dissrea, broncoespasmo, bradicardia, hipotensién y chogue. El tratamiento con atropins (1 a2-mg por via intramuscu- Jar cada 30 min) bloguea estos efectos (Goldfrank, 2006; Koppel, 1993) La intoxicacién producida por A. muscaria y especies rela- cionadas con la Amanita se debe a las propiedades neurol6gicas y alucinégenas del muscimol, el icido ibotSnico y otros derivados isoxasélicos. Estos compuestos estimulan los receptores de nodcido excitadores e inhibidoses. Los sintomas fluetian desde instabilidad, inguietd, ataxia, alucinaciones y deliio basta som- nolencia y sedacién, El tratamiento suele ser de apoyo; se ulilizan las benzodiazepinas cuando predomina la excitci6a; la alzopina a ‘menudo exacerba el deliti. Los hongos de la especie de Psilocybe y Panacolus con- tienen pailocibina y derivados afines de la triptamina, También ceausan alucinaciones de duracién breve. Las especies del géne- 0 Gyromitra (falsa colmenilla) producen trastornos digestivos y hepatotoxicidad tardfa, La sustancia téxica, acetaldehido de ‘metilformilhidrazona, se convierte en el organismo en hidrazinas reactivas. Aunque se han notficado muertes por insuficiencia he- ptica y renal, son mucho menos frecuentes que con los hongos ‘gue contienen amatoxina, La forma mis grave de micetismo es producida por Ama- nita phalloides, teas especie del género Amanita y especies de ls géneros Lepiota y Galerina (Goldtrank, 2006). Estas especies coniribuyen en més de 90% a todas los casas de muerte, La inges- lin minima de 50 g de A. phalloides (mightcap letal) puede set ‘morta. Las principales toxinas son las amatoxinas (amanitina alfa y beta), un grupo de octapéptidos ciclicos que inhiben a la RNA polimerasa II y de esta manera bloquean la sintesis de mRNA. Esto produce muerte celular, manifestada sobre todo en la mucosa el tubo digestivo el higado y los riflones. Los sintomas iniciales, que a menudo pasan inadvestidos o que cuando se presentan se ddeben a las otras toxinas, son diarrea y eélicas abdominales, Un pperiodo asintomético que dura 24 b va seguido de disfuncign he- pética y renal. La muerte ocurte al cabo de cuatro a siete dias de insuficiencia renal y hepética (Goldfrank, 2006). El tratamiento en gran parte es de apoyo: Ia penicilina,e] ido tiéctico Ia silibini- ra son anlidotos efieaces, pero los datos se basan en gran parte en estudios anecdétivos (Keppel, 1993), Debido a la gravedad de la toxicidad y a que las estategias de tratamiento de la intoxicacién por hongos dependen de la es- pecie que se ingiera, se dehe tratar de identifier. Otros sintomas son tardios, lo que limita la uilidad de lavado géstico y la admi- nistracién de carbén activado. Los centros de control toxicol6gico regionales en Estados Unidos mantienen informacién actualizada sobre la incidencia de intoxicaciéa en laregin y los provedimicn- tos de tratamiento, ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR MUSCARINICO Los antagonistas de receptor muscarinico comprenden: 1) Jos alealoides naturales, atropina y escopolamina; 2) los desivados semisintéticos de estos alealoides, que difieren principalmente de los compuestos originatios en sus ca- racteristicas farmacocinélicas o su duraciGn de accién, y 43) los derivados sintéticos, algunos de los cuales muestran Selectividad para los subtipos de receptores muscaifnicos Bnire estos sltimos vale la pena de mencionar dos catego sigs, la homatropina y la wopicamida, que tienen una accidn de duracign més breve que la atropina y la metescopolami- na, el ipratopio y el Gotropio, que son derivados de amo- nio cuaternarios y no cruzan la bartera hematoencefélica ni ficilmente eruzan las membranas, Los derivados sintticos aque poscen algin grado de selectivided por el receptor son pirenzepina, la cual muestra selectividad por los receptores ™M;,y darifenacina y solifenacina, que muestran selectividad pata los receptores My, Los antagonistas muscatinicos evitan los efectos de 1a acotileolina al bloquear su unién a los receplores mus- cartnicos presentes en las eélulas efectoras en las uniones neuroefectoras parasimpiticas (y colinérgicas simpéticas), en los ganglios periféricos y en el sistema nervioso central En general, los antagonistas muscarinicos producen excaso blogueo de los receptores nivotinicos, Sin embargo, los an- tagonistas derivados de amonio euatemario por lo regular ‘uestran un mayor grado de actividad de bloqueo nicott- nico y por tanto tienen més posibilidades de interfer en la transtisign ganglionar o neuromuscular. Si bien muchos efectos de los antagonistas musea- rfnicos se pueden prever si se comprenden las respuestas fisiolégicas mediadas por los receptores muscarinicos en Jas uniones neuroefectoras parasimpaticas (y colinérgicas simpéticas), a veces sc observan respuestas paradéjicas Por ejemplo, en las terminaciones nerviosas parasimpaticas posganglionares estén presentes receptores muscarinicos de diversos subtipos. Puesto que el bloqueo de los receptores presinipticos por lo general aumenta la liberacisn de neu 225 6 O1NLav> SODINFUVISNW S3¥01d393Y $07 3d SVISINODVINY A SVISINOSY |226 rotransmisor, los efectos presindpticos de los antagonistas IL NOID9aS vigoToovwavsounaNn muscarinicos pueden contrarrestar su blogueo sobre el re- ceptor postsingptico. El bloqueo de los receptores muscat nicos moduladores en los ganglios periféricos representa un mecanismo adicional para las respuestas paradéjicas. Una consideracién importante en la aplicacién tera- péutica de los antagonistas muscarinicos es que las funcio- nes de diferentes érganos tienen una sensibilidad variable al blogueo de receptor muscarinico (cuadro 9-2). Dosis pequefias de atropina deprimen la secrecién de las glindu- las salivales y bronquiales y la transpiracién. En el caso de dosis més altas, se presenta dilatacién pupilar, se inbibe Ja acomodaci6n del cristalino a la vista cercana y se blo- quean los efectos vagales sobre el corazén de manera que se incrementa la frecuencia cardiaca, Las dosis més altas antagonizan el control parasimpstico de la vejiga urinaria y el tubo digestivo, lo cual inhibe la miccién y reduce el {ono y 1a motilidad intestinal. Se necesitan dosis més altas para inhibir la motilidad géstrica y sobre todo la secrecién, Por consiguiente, las dosis de atropina y la mayor parte de los antagonistas muscarinicos afines que deprimen la se- crecién géstrica suelen afectar casi siempre la secrecién salival, la acomodacién ocular, la miceién y la motilidad del tubo digestivo, Esta jerarquia de sensibilidades relativas no es una consecuencia de las diferencias en la afinidad de Efectos de la atropina en relacién con la dosis DOSIS (ma) FECTOS 05 Bradicardi lve; algo de sequedad de ‘boca inbibicién dela suderacin 1 Delinia sequedad de boca: sd: aceleracin cardiaca, a veces precedia de bradicara;dilatacion leve de las pupilas 2 ‘Taquicandi, palpitaciones; sequedad intenta de la boca; diataciéa pupae; visién eereana un poco borrasa 5 Los sintomas seialados pero mis acentuados;diicultad para habla y degli; inquietad y fatga;cefalea; piel seca y caliente; difculad para la ‘miceién; reduccién del peristalismo intestinal Los sntomas sesilados pero més acentuados; plo ripidoy abil el inis préticamente est obiterado; la visién es muy borrosa; piel con ruber calor, sequedad y escarat; ataxia, nguietud y excitacin; alucinaciones y delirio; estado de coma 210 Ta lio ews doy ind pon pd eur par one te neti anigee due rete bv sits: rej come an rete fe Como we cro, eg come wo mailg, cle Comoe fg oe come la atropina por los receptores muscarinicos en estas zonas, pues Ia atropina carece de selectividad para los diferentes sublipos de receptor muscarinico. Los factores determi- nantes mas plausibles son el grado en que las funciones de diversos Srganos terminales son reguladas por el tono parasimpstico, la “inactivacién” de los receptores y de los mecanismos de seflalizaci6n, la participacin de neuronas y reflejos intramurales y Ia intervencién de otros mecanismos reguladores. La mayor parte de los antagonistas muscarinicos elf- nicamente disponibles no son selectivos y sus acciones son un poco diferentes a las de la atropina, que es el prototi- po del grupo, Ningén antagonista selective de subtipo de receptor, incluida la pirenzepina, es del todo selectivo (es decir, se puede utilizar para definir un solo subtipo de recep- tor en relacisn con todos los demas subtipos de receptores), De hecho, la eficacia clinica de algunos compuestos puede surgir a partir de un equilibrio de las acciones antagonistas sobre dos o més subtipos de receptor. Historia. Los antagonistas de receptor muscarinico naturales atro- pina y escopolamina son alealoides de Ia belladona (Solanaceae). Los antiguos hindGes conocian los preparados de belladona y por ‘mucho tiempo los han utlizado los médicos, Durante la 6poca det imperio romano y en la Edad Media, el arbusto solanacco letal a menudo se uilizaba para producir un envenenamiento misterioso y amenudo prolongado, lo que lleva Linneo a lamatlo el axbusto tropa beladona, en honor a Atopos, la mas vieja de las tes dio- sas del destino, a que corta el hilo de la vida, El nombre belladona se deriva del supuesto empleo de este preparado por las mujeres italianas para diatar sus pupilas; se sabe que las modelos de modas ‘de nuestos dias uilizan este mismo recurso para lograr un atracti- vo visual. La atropina (¢,-hiosciamina) también se encuentra en la Datura stramonium (0 estramonio). La escopolamina (-hioscina) se encuentra prineipalmente en Hyoscyamus niger (beleso). En la India, se quemaba la rai y las hojas del estramonio y se infalaba ‘el humo para trata el asma, Los colonizadores briténicos observ: ban este ritual e introdujeron los alealoides dela belladona en la rmedicina oecidental a prineipios del devenio de 1800. El estudio exacto de las acciones de la belladona data del sislamiento dela atropina cn su forma pura por Mein cn 1831. Be- zold y Blocbaum (1867) demostraron que la atropina blaqueaba jo efectos cardiacos de la estimulacién vagal, en tanto que Hei- \denhiain (1872) deseubei6 que evitaba la secreci6n saliva produci- dda por la estinulacién de la cuerda del timpano. Se han proparado richos andlogos semisintéicos de los alesloides de la belladona y un gran ndmero de antagonistas de receptor muscarinico sin- ‘ético, principalmente con el propésito de modificar la actividad ‘del tubo digestivo o de la veiga sin causar sequedad de la boca 0 silatacin pupilar Caracteristicas quimicas. La atropina y la escopolamina son és- teres formados por la combinacién de un fcido aromtico, acido tw6pico y bases orgénicas complejas, sea tropina (tropanol) 0 esco- pina. La excopina dfiere de l atropina slo por tenet ua puente de oxigeno ent los étomos de carbono designados como 6 y 7 (lg. 9-2), La homatropina es un compuesto semisintético producido ppor la combinacién de la base tropina con el éeido mancélico. Los derivados de amonio cuatemario correspondientes, modifica- ‘dos mediante la adicion de un segundo grupo metilo al nite6geno, son nitratos de metilatropina, bromuro de metescopolamina y me-yo ‘ © CH,OH e 0-c-cH C ) : VS HQ chy ay W OM Hes oy oe oct. occ a we ae ote S CH, “Oo Oo Figura 9-2. Formulas extracturales de los acalides de la beladona y andlogos semisintétics y sitétcos. La C en color rojo identifica un tomo de carbone asimétic. Llbromuro de homatropina. El ipratropio y el totropio también son andlogos cuaternatios de la atropina esterficados con dcidos aromiéticos sinticas. Un compuesto similar, el bromuro de oxi- tropio, un derivado cuaternario de la escopolamina con un N-etl susttuido, se comercializa en Europa. Relaciones entre estructura y actividad. Un ésterintacto de to- pina y dcido t6pico es indispensable para la accién antimuscars- nica, pues ni el écido libre nt el alcohol basico muestran actividad antimuscarinica importante, Bl grupo hidroxilo libre presente en la porcién acilo del éster también es importante para la actividad. Cuando los desivados de amonio cuaternatio de la atropina y la escapolamina se administran por via parenteral, por lo regular son is potentes que sus compuestos progenitores para bloquear las actividades muscarinicas y ganglionares (nieotinicas). Cuando los Aerivados cuatemnarios se administran por via oral, se absorben de ‘una manera deficiente y erstica, ‘Tanto el écido tropico como el mandélico tienen un centro enantiomérico (C en rojo y en negrta en las {érmulas de la Hi. 9-2), La escopolamina es I-hioscina y es mucho més activa que la <@-nyoscina. La atropina es una mezcla racémica producida durante Ia extraccidn y consta de dl-hiosciamina, pero la actividad anti- smuscarinica xe debe casi en su tolaidad al sémero I natural. Los esivados sintéticos muestran una amplia gama de estructuras que reproducen espacialmente el écido aromitico y el nitrégeno de la atropina vinculado, Mecanismo de accién. La atropina y los compuestos afines com- piten can la acetilclina y tos agonistas muscarinicos por un sitio de ijacién comin en el receptor muscarinico, Puesto que el anlago- nism que ejetce la atsopina es competitive, se puede soslayar si se incrementa lo sufciente la conceatracién de ACh en los receptores ‘muscarinicas del érgano efector. Los antagonistas del receptor mus- carinio inhiben las respuestas ala estimalacién del nevio colingsgi- co posganglionar con menos eficacia que los que inhiben las respues- las alos ésteres de colina inyectados, La diferencia se explica por ct hhecho de que la iberacin de ACh por las terminales nerviosas coli nétgicas ocurre muy cerca de los receplores, lo cual da por esultado concentraciones muy allas del neureizansmisor en los receptors. Efectos farmacolégicos de los antagonistas muscarinicos Los efectos farmacolégicos de la atropina, el prototipo de antagonista muscarinico, proporcionan una buena base para Ja comprensién de las aplicaciones terapéuticas de los di- versos antagonistas muscarinicos, Los efectos de otros anta- gonistas muscarinicos se mencionarén sélo cuando dificran rotablemente de los de la atropina. Los principales efectos farmacol6gicos de las dosis crecientes de atropina, resumi- dos en el cuadro 9-2, ofrecen una guia general en torno a los problemas relacionados con la administracién de esta clase de compuestos. Sistema cardiovascular Corazén. El principal efecto de la atropina sobre el cora- zn consiste en modificar la frecuencia cardiaca. Aunque Ia respuesta predominante es la taquicardia, la frecuencia cardiaca suele disminuir transitoriamente con las dosis elf- nicas promedio (0.4 a 0.6 mg; cuadro 9-2). La bradicardia es moderada (4-8 latidos por minuto menos) y no sucle pre- sentarse tras la inyeccién intravenosa rapida, No hay modi- ficaciones concomitantes de la presién arterial o del gasto cardiaco. Este efecto inesperado se ha atribuido al bloqueo 227 SODINFUVISNH $3¥O1d393Y $07 3d SVISINODVINY A S¥ISINOSY FENNEL E)228 vigoToovwavsounaNn de los receptores muscarfnicos M, presinapticos presentes cn las terminaciones nerviosas posganglionares parasimpa- ticas en el nodo senoauricular que normalmente inhiben la liberaci6n de acetilcolina (Wellstein y Pitschner, 1988) Las dosis més elevadas de atropina producen taquicar- dia progresiva al bloquear los receptores M, en las células del marcapaso del nodo SA, antagonizando de esta manera cltono parasimpstico (vagal) del corazén. La frecuencia car- diaca en reposo se incrementa en ~35 a 40 latidos por minuto cn los varones jévenes que reciben 2 mg de atropina por via intramuscular. La frecuencia cardiaca maxima (p. ¢., en res- puesta al ejercicio) no se altera con la atropina. La influencia de Ia atropina es més notoria en adultos j6venes sanos, en quien es considerable el tono vagal. Durante la lactancia y cn la vejez, incluso las dosis altas de atropina pueden no ace- lerar el corazn, La atropina sucle producir arritmias cardia- cas, pero sin sintomas cardiovasculares importantes. 1a atropina puede abolir muctos tipas de bradicardia va- gal rellja o asisolia, por ejemplo, la debida a le inhalacién de vapores initantes, la estimulacién del seno carotideo, la presién ejercida sobze los globos oculates, la estimulacién peritoneal 0 la inyeccién de medio de contraste durante el catcterismo cardiaco, 1a aropina también evita o suprime bruscamente la bradicardia 0 Ia asistolia causada por los ésteres de colina, los inbibidotes de la acetlcolinesterasa u otros férmacos parasimpaticomiméticos, asf ‘cama el paro cariaca por la estimulacién eléctrica del vago. La eliminacién del tono vagal cardiaco por la atropine también puede faciltar la conduecién auriculoventicular (AV), La avopina acorta el periodo reftactario funcional del nado AV ¥ puede incrementar Ia frecuencia ventricular en los pacientes {que tienen fibrilacidn o aleteo auricular, En determinados casos de blogueo AV de segundo grado (p.¢., bloqueo AV de Wencke- bach), en los que la actividad vagal constituye un factor etiolbgico (coma en el caso de la toxicidad por digital), la atropina puede atenuar el grado de bloqueo. En algunos pacientes con bloqueo AV completo, la [recuencia idioventzicular puede acelerarse eon Ih azopina; en ottos se estabiliza, La atropina puede mejorar el estado clinico de los pacientes con infarto de la pared inferior © posterior del miocardio al aliviar la bradicardia sinusal o nodal {grave o el bloqueo auriculoventsicular. Circulacién. La atropina en dosis clinicas contrarresta por completo la vasodilatacién periférica y el descenso brusco de la presin arterial que producen los ésteres de colina, En cambio, cuando se administra sola, su efecto sobre los vasos sangufneos y la presi6n arterial no es importante ni constan- tc. Este resultado se debe a que la mayor parte de los lechos vasculares carecen de inervacién colinérgica significativa [A dosis toxieas y a veces a dosis terapéuticas, la atropina dilata los vasos sanguincos cutancos, sobre todo en la zona de congestién (rubor por Ia atropina). Esta puede ser una reaccién compensadora que permita la irradiacisn del calor para compensar la clevacién de la temperatura provocada, por la atropina que puede acompaisar a la inbibiciGn de la (ranspiraci6n, Aparato respiratorio. Aunque la atropina puede causar algo de broncodilatacién y disminuir las secreciones tra- queobronquiales en las personas normales al bloquear el tono parasimpético (vagal) en los pulmones, sus efectos sobre el sistema respiratorio son més importantes en los pacientes con enfermedades respiratorias. La atropina pue- de inhibir a broncoconsticcién causada por la histamina, In bradicinina y los eicosanoides, lo cual supuestamente tefleja la participacién de la actividad parasimpstica refleja (vagal) en la broncoconstricci6n desencadenada por farma- cos. La posibilidad de blogueo de los efectos broncocons- Ueictores indirectos de estos mediadores constituye la hase del empleo de los antagonistas de receptor musearinice, junto con los agonistas de receptor adrenérgico beta, en €l tratamiento del asma (cap. 36), Los antagonistas mus- carinicos también participan de manera importante en el tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crSnica (cap. 36) La atropina inibe las secreciones de la nariz, la boca, la faringe y los bronquios y por tanto seca las mucosas de las vias respiratorias. Esta avcién es muy notable cuando la secrecién es ‘excesiva y constituye Ia base del empleo de atropina y otros ago- nistas muscerinicos pars evitar que los anestésicos por inhalacién inritantes como el distilster incrementen la secrecién bronquial Si bien los anestésicos por inhalacién mis recientes son menos insitantes, ambién se uizan antagonistas muscatinicos para dis- rinuir larinorrea que acompafa al resfriado comin oa la rinitis alérgica y no alérgica, No obstante, la reduccin de la seerecién ‘de moco y la depuracién mucociliar pueden dar por resultado ta- pones de moco, un efecto secundario potencialmente adverso de los antagonistas muscarinicos en pacientes con enfermedades de las vias respiratorias, Ojos. Los antagonistas de receptor muscarinico bloquean las respuestas colinérgicas del esfinter pupilar del iris y el ‘misculo ciliar que controla la curvatura del cristalino (cap. 64), Por consiguiente, dilatan la pupila (midriasis) y pata- lizan la acomodaci6n (cicloplejia). La amplia dilatacién pupilar da por resultado fotofobia. El cristalino queda fijo para la visi6n lejana, los objetos cercanos se ven borrosos y ‘pueden aparentar menor tamafio, Se suprime la constriccién ppupilar normal en respuesta a la luz o tras la convergencia de los ojos. Estos efectos se pueden presentar después de la administracién local o sistémica de los alealoides. Sin embargo, las dosis sistémicas habituales de atzopina (0.6 mg) tienen escaso efecto ocular, en contraste con las dosis similares de escopolamina que producen midriasis evidente y pé ida de la acomodacién. La aplicacién local de atropina produce ‘efectos oculates de duracién considerable; los redlejos de acomo- ‘dacién y pupilares pueden no restablecerse del todo durante sie- tea 12 dias. Por consiguiente, se prefieren otros antagonistas de receplor muscarinico con duraciones de aecién més breves como ididticos en el ejercicio elinico oftalmol6gico (cap. 64). La pi- Tocarpina y ls ésteres de colina (p.e.,carbacol) en concentracio- nes suficientes pueden invert los efectos oculares de la atropina Los antagonistas de receptor muscarinico administrados por via parenteral ejercen poco efecto sobre la tensién intraocu- Jar excepto en los pacientes predispuestos a glaucoma de éngulo cerrado, en quienes la presin a veces aumenta de forma peligro- sa, El aumento de la presién ocurre cuando la edmmara anterior es cesttecha y el iris obstruye la salida del humor acuoso hacia lastrabéculas. Los antagonistas muscarinicos pueden desencadenar lun primer atague en los easos no reconocidas de este trastorno selativamente infrecuente. En los pacientes con glaucoma de dn- gulo abierto, es inusual una elevacién aguda de la presién. Los {érmacos atropinicos por lo general se pueden utilizar de manera ingcua en este dhimo trastorno, sobre todo si el glaucoma se esté watando en Forma apropiada, Tubo digestivo. El conocimiento de las acciones de los agonistas de receptor muscarinico sobre el estémago y el Intestino dio origen al empleo de estos férmacos como an- tiespasmédicos para tratar los trastornos del tubo digestivo y la tleera péptica. Si bien Ia atropina puede suprimir por completo los efectos de Ia acctilcolina (y otros farmacos parasimpaticomiméticos) sobre la motilidad y la secreci6n, inhibe s6lo parcialmente las respuestas gastrointestinales a Jn estimulacién vagal. Esta diferencia que es muy notoria en los efectos de la atropina sobre la motlidad intestinal se puede atribuir al hecho de que las fibras vagales pre- ganglionares que inervan el tubo digestivo forman sinapsis ro s6lo con las fibras colinérgicas posganglionares, sino también con una red de neuronas intramurales no colinér- gicas. Estas neuronas que constituyen los plexos del siste- rma nervioso entérico utilizan mélliples neurotransmisores 6 neuromoduladores como serotonina (S-HT), dopamina y péptidos, cuyos efectos no son blogueados por la atropina ira explicacisn de que la atropina inhiba s6lo parcialmen- te las respuestas gastrointestinales a la actividad vagal, es que la estimulacidn de la sectecién de gastrina est media- da por el péptido liberador de gastrina (GRP, gastrin-relea- sing peptide), no la acctileolina. La célula parietal secreta {cide en respuesta a un minimo de tes agonistas: gastrina histamina y acetilcolina; asimismo, la estimulacién de los, receptores muscarinicos sobre las eélulas enterocromatines producira la liberacién de histamina, La atropina inhibe el componente de la secrecién de Acido que se debe a la estimulacisn musearinica de las eélulas enterocromafines (secretoras de histamina) y las células parietal (sccretoras de fcido. Secreciones. La secrecién salival es muy sensible a ta inhi- bicién por los antagonistas de receplores muscarinicos, los cuales pueden abolir por completo la secrecién Iiquida abun- dante provocada por la estimulaciGn parasimpatica, La boca se reseca y se dificulta la deglucién y el hablar. La secrecién gdstrica durante la fase cefilica y de ayuno también se re- duce notablemente con los antagonistas de receptor musca rinico. En cambio, s6lo ocurre una inhibicién parcial de la fase intestinal de la secrecién gistrica. La concentracién de Acido no necesariamente se reduce a causa de la secrecién de HCO; y se bloquea la de H. Las células géstricas que s cretan mucina y enzimas proteoliticas estén sujetas a una in- luencia vagal més directa que las células secretoras de écido y la atropina disminuye su funcién secretora, Aunque los an- {agonistas muscarinicos pueden reducir la secrecidn géstri- ca, la dosis necesaria también modifica la secrecisn salival, a acomodacién ocular, la miceién y la motilidad del tubo digestivo (cuadro 9-2). Por consiguiente, los antagonistas del receptor H, a la histamina y, en tiempos més recientes, los inhibidores de 1a bomba de protones, han reemplazado los antagonistas muscarinicos como inhibidores de la secre- cin de dcido (cap. 45), En contraste con la mayor parte de los antagonistas de re- ceptores muscarfnicos, la pirenzepina, que muestra cirta selecti- vidad por los receptores M;, inhibe la secrecin de écido gistrico, a dosis que Uenen escaso efecto sobre la salivacién ola frecuencia cardiaca, Puesto que los receptores muscarinicos en las eélulas pparitales som sobre todo receptores M, y no parecen tener una gran afinidad por la pirenzepina, se ha postulado que el receptor aque interviene en as alteraciones de la secteci6n de dcido gisttico se localiza en los ganglios intramurales (Bglen ct al., 1996). Bl bloqueo de los receplores muscarinicos ganglionares (maés que los de la unin neuroefectora) puede ser la base de la propiedad de la pirenzepina de inhibir la relajaci6n del esfinter esofigico inferior ‘qu la isiologia y la farmacologia son complejas: supuestamente la pirenzepina inhibe la secrecién de écido estimulada por el car- bacol en los ratones con bloguco génica que carecen de receplores (M, (Aihara etal, 2008). Motilidad. Los nervios parasimpiticos aumentan tanto el tono como la motilidad y relajan los esfinteres, favorecien- ddo de esta manera la expulsién del contenido del tubo diges- tivo, Tanto en las personas normales como en los pacientes con enfermedades del tubo digestivo, los antagonistas mus- carfnicos producen efectos inhibidores prolongados sobre Ia actividad motora del est6mago, el duodeno, el yeyuno, el sleon y el colon, que se earacterizan por una reduccién del tono y Ia amplitud y la frecuencia de las contracciones peris- télticas. Se necesitan dosis relativamente altas para producit tal inhibicidn, Es probable que esto sea explicable por la capacidad del sistema nervioso entérico para regular 1a mo- lilidad independientemente del control parasimpético; los nervios parasimpiticos s6lo sirven para modular los efectos del sistema nervioso entérico (cap. 8). Otros misculos lisos Vias urinarias. Los antagonistas muscarinicos reducen el tono normal y la amplitud de las contracciones del uréter y la vejiga y a menudo eliminan la intensificacisn del tono ‘uretral provocada por el férmaco. Sin embargo, esta inhibi- cin no se puede lograr cuando no hay una inhibieién de Ia salivaci6n y el lagrimeo y visi6n borrosa (cuadro 9-2). Vias biliares. La atropina ejerce una accién antiespasmédi- ca leve sobre la vesicula biliary los conductos biliares en el ser humano, Sin embargo, este efecto no sucle ser suiciente para superar 0 evita el espasmo intenso y el ineremento de Ia presién en los conductos biliares que producen los opi- ce0s. Los nitratos (cap. 27) son més elicaces que la atropina eneste sentido, Glandulas sudoriparas y temperatura. Pequefias dosis de atropina inhiben Ia actividad de las glindulas sudorfparas 229 6 O1NLav> ‘SODINFUVISNW S3¥014393U $07 3d SVISINODVINY A SVISINOSY |230 vigoToovwavsounaNn inervadas por las fibras colinérgicas simpétieas y la piel se calienla y se reseca. La sudacién puede deprimirse lo sufi- ciente para elevar la temperatura corporal, pero sélo de ma- nera ostensible después de grandes dosis 0 a temperaturas ambientales elevadas. Sistema nervioso central. La atropina tiene efectos mini- mos sobre el sistema nervioso central en dosisterapéuticas, aunque puede producir una eve estimulacién de los een- twos medulares parasimpaticos. En casos de dosis téxicas de la atropina, Ia excitaci6n central se vuelve mis notoria, lo cual desencadena inquictud,initabilidad, desorientacién, alucinaciones o delitio (véase adelante en este capitulo la descripeign de Ia intoxicacisa por atropina). A dosis todavia mayores, la estimulacién se acompaia de depresién, lo cual desencadena colapso circulatorio e insuliciencia respirato- ria tras un periodo de parilisis y coma En contraste con Ja atropina, la escopolamsina tiene efectos centrales destacados en dosis terapéuticas bajas; por tanto, se prefiere Ia atropina a la escopolamina para mu- chos fines. La base de esta diferencia probablemente sea Ja mayor penetracién de la escopolamina a través de la ba- nora hematoencefélica. La escopolamina a dosis terapéuti- cas en condiciones normales produce especificamente de- presiGn del sistema nervioso central que se manifiesta por somnolencia, amnesia fatiga y sueto sin ensofiaciones, con una reduccién del suefio de movimientos oculares ripidos (REM, rapid eye movement). También produce euforia y, por tanto, puede ser objeto de abuso. Los efectos depresivos ¥y amnésicos anteriormente se buscaban cuando se uiliza- ba Ia escopolamina como un complemento de anestésicos © para medicacién preanestésica. Sin embargo, en caso de dolor intenso, las mismas dosis de escopolamina a veces producen excitacisn, inguictud, lucinaciones o delrio. Es- {os efectos de excitacidn son parecidos a los de las dosis (Gxicas de la atropina, La escopolamina también es eficaz para evita la cinetosis, tal vez mediante el blogueo de las fas neurales que van del aparato vestibular en el ofdo inter- no al centro emético en el tallo enceflico. Durante mucho tempo se han uilizado los antagonistas de receptor muscarinico para tratar la enfermedad de Parkinson. Es- tos farmacos son complementos eficaces al tratamiento con levo- dopa (cap. 22) Los antagonistas del receptor muscarfnico también se ulilian para tralar los sfatomas extrapiramidales que suelen presentarse como efectos secundarios de la farmacoterapia con los Aantipsicéticos usuales (cap. 16). Algunos antipsicéticos son anta- gonistas de receptor muscarinico relativamente potentes (Richel- son, 1999; Roth et al., 2004) y tal vez por ello, producen menos efectos secundarios exteapiramidales, Ipratropio y tiotropio. Los compuestos de amonio cuatemario ipratropio y tiotropio se utilizan exclusivamente por sus efectos sobre el sistema respiratorio. Cuando se inhalan su accién se limita casi por completo a la boca y las vias respiratorias. La sequedad de la boca es el nico efecto secundario comunicado con frecuen- cla, ya que es muy escasa la absorcién de estos férmacos en cl pulmén y en el tubo digestivo, Se considera que el grado de broncodilatacién que producen estos férmacos refleja el grado del tono parasimpético basal, reforzado por la activa- ‘cin refleja de las vias colinérgicas que desencadenan diver- sos estimulos. En personas normales, la inhalacién de los firmacos puede conferir una proteccién précticamente com- pleta contra Ja broncoconstriceién producida por la inhala- cidn subsiguiente de itritantes como el di6xido de sulfuro, el ‘ozono 0 el humo de los cigartillos. Sin embargo, los pacien- tes con asma at6pica o los que tienen una hiperreactividad bronguial demostrable estén menos protegidos. Si bien estos frmacos producen una reduccisn notable de la sensibilidad a la metacolina en los asmiticos, se obtiene una inhibicién sms moderada de las respuestas a la que se produce con his- tamina, bradicinina o PGF,,, y se consigue una escasa pro- teccién contra la broncoconstriceién que produce la S-HT 0 los leucotrienos, Una propiedad terapéuticamente importan- te del ipratzopio y del tiotropio es su efecto inhibidor mini- mo sobre el aclaramiento mucoeiliar en comparacién con la atropina, De ahi que la selecci6n de estos firmacos para uso ‘en los pacientes con enfermedades de las vias respiratorias minimiza la acumulacisn creciente de las secreciones en las vias respiratorias bajas que se presenta con la atropina. E] ipratropio al parecer bloquea todos los subtipos de receptores muscarinicos y por consiguiente también anta- goniza la inhibicién de la liberacién de acetilcolina por los receptores M, presindpticos en las terminaciones nerviosas posganglionares parasimpiticas presentes en el pulmén; el incremento resultante de la liberacisn de acetileolina puede ccontrarrestar su blogueo de la broncoconstriccién mediada ppor el receptor M,. Por el contrario, el tiotropio muestra alguna selectividad por los receptores M, y M,: su menor afinidad por los receptores M, minimiza su efecto presingp- lico y disminuye la liberacin de acctilcolina (Bares, 2004 Disse et al., 1999). Absorcién, distribucién y eliminacién, Los alealoides de Ia be- ladona y los derivados sintéticos y semisinlsticas terciarios se absorben con rapides en el tubo digestivo, También entran en la ‘irculacién cuando se aplican localmente en ls superticies muco- sas del cuerpo, La absorcién a uavés dela piel intacta es excess, sunque algunos férmacos se absorben de manera eficiente en Ia regién posauricular (p. ¢), la escopolamina, lo que hace posible su administracion mediante un parche transdérmico). La absor- ‘i6n sisiémica de los antagonistas de receptor muscarinico cuater- narios inhalados o ingeridos es escasa, Las derivadas de amonio ‘cuaternario de los alcaloides de la belladona también penetran a través de la conjuntiva ocular con menos facilidad y los efectos ccenirales no se presentan debido a que los compuestas cuaterna- rios no ervzan la barrera hematoencefélica. La atropina tiene una fyyde hy; el metabolismo hepético contribuye a la eliminacién «de casi la mitad de una dss; la restante es excretada sin modili- ‘caciones en la orina El ipratropio se administra en aerosol o en solucién para inhalacién, en tanto que el otropio se administra como un polvo seco. AL igual que con la mayor parte de los firmavos administra- dos por inhalacién, casi 90% de a dosis se deglute. La mayor pat= te del férmaco deglutido aparece en las heces, Tras la inhalaciénsuelen presentarse respuestas maximas al cabo de 30 2 90 min y el Liotropio es el que tiene un inicio de accién més lento. Los efectos del ipratropio persisten por 4 a 6 h, en tanto que los efectos del Liotropio persisten por 24 h de manera que el férmaco se puede administra una ver al dia (Barnes y Hansel, 2004) Aplicaciones terapéuticas de los antagonistas de receptor muscarinico Se han utilizado los antagonistas del receptor muscarinico en el tratamiento de una amplia gama de trastomos clinicos, sobre todo para inhibir los efectos de la actividad parasim- pitica en el sistema respiratorio, las vias urinarias, cl tubo digestivo, los ojos y el corazén, Sus efectos sobre el siste- ‘ma nervioso central han dado lugar a su empleo en el tra tamiento de Ia enfermedad de Parkinson, el tratamiento de los efectos secundarios extrapiramidales de los férmacos antipsicéticos y 1a prevencién de la cinetosis. La principal limitacién del empleo de los compuestos no selectivos suele ser la imposibilidad de obtener las respuestas terapéuticas favorables sin efectos secundarios concomitantes, Si bien estos titimos no son graves, a veces son tan molestos que reducen el cumplimiento terapéutico del paciente, sobre todo cuando se administran a largo plazo. Hasta ahora se hha logrado la selectividad principalmente mediante la ad- ministracién local, por ejemplo, por inhalacién pulmonar 0 instilacién ocular, ya que pocos antagonistas muscarinicos disponibles muestran selectividad absoluta, H] desarrollo de moduladores alostéricos que reconocen lugares especilicos de subtipos de receptores se considera en la actualidad un enfogue importante para producir farmacos selectivos que se utilicen en el tratamiento de trastomos elinicos espe ‘onn et al,, 2009b). Aparato respiratorio. El ipratropio y el tiotropio son fir- ‘macos importantes en cl tratamiento de la enfermedad pul- ‘monar obstruetiva erniea; son menos elicaces en la ma- yorfa de los pacientes asméticos (Barnes, 2004; Barnes y Hansel, 2004; Gross, 2004). Estos agonistas se suelen uti- lizar con agonistas de receptor adrenérgico By de accién prolongada, aungue hay escasos datos indicativos de una verdadera sinergia, El ipratzopio se administra cuatzo veces al dia a través de un inhalador calibrado o un nebulizador; el tiotropio en polvo se administra una vez al dia a través de un inhalador. En el capitulo 36 se deseriben con més detalle las aplicaciones terapéuticas del ipratropio y el tiotropio. El ipratropio también esté autorizado por la FDA para su uso en inhaladores nasales en el tratamiento de la rino- rea por resfriado comtin © por rinitis perenne alérgica no alézgica. Si bien la capacidad de los antagonistas mus- carinicos para reducir las secreciones nasofaringeas puede brindar cierto alivio sintomético, tal tratamiento no afecta a Ja evolucién natural del trastorno, Bs probable que la con- \tibucisn de los antihistaminicos de primera generacién que se utilizan en los medicamentos de venta sin prescripcién ‘médica para tratar el resfriado se deba prineipalmente a sus propiedades antimuscarinicas, excepto en trastornos con un mecanismo fisiopatolégico alérgico (cap. 32). El resfriado comin sin complicaciones por lo general dura dos semanas si se trata y 14 dias si no se trata; sin embargo, los medi camentos para el resfriado comin mitigan algunos de los sintomas. Aparato genitourinario. La hiperactividad de la vejiga urinaria se puede tratar satisfactoriamente con antagonistas del receptor muscarinico, Estos firmacos reducen la presién intravesical, incrementan la capacidad y disminuyen la fre- cuencia de las contracciones al antagonizar el control para- simpatico de la vejiga; también pueden allerar la sensacin vesical durante el llenado (Chapple et al., 2005). Se pueden utilizar los antagonistas muscarinicos para tratar la enuresis en los nifios, sobre todo cuando el objetivo es un incremento progresivo de la capacidad vesical, y también para reducir Ja polaguiuria ¢ incrementar la capacidad de la vejiga en la ‘paraplejia espéstica (Chapple, 2000; Goessl et al., 2000), Los antagonistas del receplor muscarinico que se uilizan para tratar la vejiga hiperactiva son oxibutinina,tolterodina, clo- ruro de tospio, davifenacina, solifenacina y fesoterodina; en ef ccuadro 9-3 se resumen los preparados farmacéuticos disponibles y sus dosis, Si bien algunos estidios comparativos han demostrado ppequelias pero importantes diferencias en la eficacia de estos fir- macos (Chapple et al. 2005), no se sabe si estas diferencias en la elicacia tienen importancia clinica. Las reacciones adversas mas importantes son consecuencia del bloqueo del receptor muscarini- coy consisten en xerostomia, visiGn borrosa y efectos secundarios gastrointestnales como estredimiento y ispepsia. Los efectos an- Uimuscarinicos relacionadas con el sistema nerviaso ceniral, que consisten en somnolencia, mareo y confusién, son muy problemé- licos cuando se presentan en los pacientes ancianos. Los efectos sobve el sistema nervioso central al parecer son menos frecuentes con el tospio, una amina cuateraria y con la davifenacina y la solifenacina; estos Ghimos Lérmacos son relativamente selectivos para los receptores M, y por tanto tienen efectos minimos sobre los receptores M, en el sistema nervioso central, lo cual al parecer tiene una funcién importante en la memoria y la cognicién (Kay et 1, 2006). Lag efectos adversos pueden limitar la tolerabilidad de estos Férmacos con el uso continuado y disminuye la aceptacién por el paciente. La xerostomia es la causa mis frecuente de sus- pensién del farmaco, ‘La oxibutinina, el més antiguo de los antimuscarinicos uli izados en la actualidad para tralar los trastornos que cursan con, hiperactividad vesical, conlleva una alta frecuencia de efectos se- cundarios antimuscarinicos, sobre todo xerostomia, Para tratar de ssumentar Ia aceptacisn por el paciente la oxibutinina se comer- cializa en un sistema transdiérmico que se acompatia de una menor ‘frecuencia de efectos secundarios que las formulaciones orales de Liberacidin inmediata o prolongada; una formlacién de oxibutini- rng en gel tépico también al parecer ofrece efectos secundarios mas favorables: debido al metabolismo considerable de la oxibutinina oral por la isoenzima CYP3A4 entérica y hepética, se utlizan do- sis mis altas en la administracién oral que en a transdérmica; ede ser necesario reducir la dosis en los pacientes que toman iemacos que inhiben la enzima CYP3M. ‘La tolterodina muestra selectividad por la vejiga urinatia, modelos animales y en estudios cliicos, lo que da por resultado luna mayor aceplacién por el paciente, Sin embargo, los estudios en receplores aislados no revelan una selectividad especifica de subtipo (Abrams etal, 1998, 1999: Chapple, 2000), 234 6 O1NLav> ‘SODINFUVISNW S3¥014393U $07 3d SVISINODVINY A SVISINOSY |232 IL NOID9aS vigoToovwavsounaNn cuac Antagonistas de receptor muscarinico utilizados en el tratamiento de la vejiga urinaria hiperactiva NOMBRE NOMBRE Dosis DIARIA ceNEaico DE PATENTE fy (HORAS) fFormutactones* | caoutr0) “Oxibusnina IEROPAN, ot 08 25 uw 100mg" oxvrnot we 5-30 me ceLsrouE Pasche wansdéamico | 39 me 100 me Tolirodina btKo 2358 u 2mght ois ie Ame Clonsto de wospio ‘| sancruxa 20 uw 20-40.mg" 45 omg" ‘VESICARE 3 ur S10 me poring 19 LP 715mg Fesoterdina ‘roviaz 7 LP #img expend frmicticon eign Gla maaeaniglenU,canpinade de ein medi LP compriniow pr de Ibeacioe plan Puede set ces eu oe os pcs Geta ecg ine enna CYPAA Loy egos meno polengaoy aor evs erat se bane oy abla el «Se rede sds no pies con xfenin renal importa: ambi pon cst sees ea oie penis con dss ep, Puede oes est eu as ose os pees ue oma frase aba las woes CYPSAS 0 CYEZDS La inhibicion de un complemento especitico de receptores en la vejiga puede originar una sinergia y una eficacia clinica, La (olterodina es metabolizada por laisoenzima CYP2D6 para formar S-hidroximetiltolterodina. Puesto que este metabolito posee una actividad similar al farmaco original, las vanaciones de las con- centraciones de la isoenzima CYP2D6 no modifica la activided aantimuscarinica neta nila duracién de la accién del faemaco. Sin embargo, en los pacientes que no metabolizan bien la tolterodina a través de esta enzima, la via de Ia CYP3A4 asume importancia en Ia eliminacién de la tolterodina. Puesto que es dificil evaluar couales pacientes serin metabolizadores lentos, a veces es necesa- tio zeducit la dosis de tolterodina en los pacientes que tomaa los farmacos que inhiben a la CYP3A4 (por lo regular se necesitan ajustes de las dosis en quienes toman los farmacos que inhiben la (CYP2D6). Los pacientes con alteraciones renales © hepiticas im- portantes también han de recibir dosis més bajas del Farmaco, La fesoterodina es un proférmaco nuevo que répidamente es hidroli- zado para formar el metabolito activo de la tolterodina EE wospio, una amina cuaternaria, iene la misma efleacia aque la oxibutinina y mejor tolerabilidad. El trospio es el nico an- timuscarinico que se utiliza para tratar la vejiga hiperactiva y que es eliminado principalmente por los riiones; 60% de la dosis de twospio que se absorbe se excreta sin modificaciones en la orina y se necesitan ajustes de la dosis en pacientes con disfuncién renal La solifenacina es relativamente selectiva para los recepto- res muscarinicos del subtipo M, y tione un caciente de eficacis: electos secundarios favorables (Chapple et al., 2004). La solfe- nnacina es metabolizada en grado importante por la CYP3A4: por consiguiente, los pacientes que toman farmacos que inhiben a la CYP3Ad deben recibir dosis més bajas. Al igual que Ia solifenacina, la darifenacina es relativa- ‘mente seleciva para los receptores de M,. Es metabolizada por la (CYP2D6 y la CYP3A4; al igual que con ia tolterodina, esta stim via se vuelve mas importante en los pacientes que no metaboli- zan bien el farmaco mediante Ia isoenzima CYP2D6, Puede ser necesario reducir las dasis de darifenacina en los pacientes que reciben Lirmacos que inhiben cualquiera de estas isoenzimas del sistema CYP. El clothidrato de flavoxato es un féemaco con acciones cespasmoliticas direclas sobre el mesculo iso, sobre todo en las vias urinarias, que se utiliza para aliviar la disuria, la sensacién ‘de urgencia para orinar, la nicturia y otras sintomas urinarios que producen los trastornos genitourinarios (p. ej, cistiis, prostatitis, ‘uetrits). Bl lavoxato también tiene efectos antihistamsnicos, anes- \ésicos locales, analgésicos y, en dosis alta, antimusearinicos. Tubo digestivo, Los antagonistas del receptor musearinico ‘en un tiempo se ulilizaron ampliamente para el tratamiento de la tlcera péptica. Si bien pueden reducir la motilidad gas- trica y la secrecisn de aeido gastrico, las dosis antisecre- loras producen efectos secundarios acentuados, como xe- rostomfa, pérdida de la acomodacién visual, fotofobia y dificultades para la micci6n (cuadro 9-2). En consecuencia, 5 insatisfactorio el apego del paciente al tratamiento pro- longado de los sintomas de la enfermedad acidopéptica con estos firmacos, Lapirenzepina es un firmaco treiclico de estructura similar «a imipranuina que tiene selectividad para los recepiores M, con respecto a los receplores M, y M, (Caulfield, 1993; Caulield y Birdsall, 1998). Sin embargo, as afinidades de la pirenzepina por Jos reveptares M, y M, son equivalentes, de manera que no posee ‘una selectividad total por los receptores M,, La telenzepina, un anilogo de la pirenzeping, tiene més potencia y una selectividad similar para los roceplores muscarinicos M,, Los dos Lérmacos se uilizan para tata la enfermedad acidepéptica en Europa, Ja- én y Canadé, pero no actualmente en Estados Unidos. Cuandose administra la pirenzepina a dosis terapéuticas, la frecuencia de xerostomia, visién borrosa y alleraciones muscarinicas centrales es telativamente baja. No se observan efectos centales debido ala ppenetracién escasa del férmaco en el sistema nervioso central, ‘Lamayorparte de los estudiosindican que la pirenzepina (100 11150 mg al dia) logra me o menos Ia misma (ase de cicarizacion de lceras duodenales y gisticas que los antagonists del receptor H, cimetidina o ranitidina; también es eficaz para evtar la recidi- vide ls leeras (Carmine y Brogden, 1985; Tryba y Cook, 1997) Los electos secundarios obligan a suspender el fmaco en menos de 1% de los pacientes. Los estudios realizados en seres humanos than demosirado que Ia pirenzepina es més potente para inhibi la secrecién de écido gdstrico producida por estimulos neutros que por Jos agonistas muascarinicos, lo que respalda la teorfa de la ubicacién postulada de los receptores M, en las zonas ganglionares. No obs- {ante, los antagonists de receptor H, y Ios inhibidores de la bomba de protones por lo general se consideran como los frmacas actua- les de eleciéin para reducir la secreciGn de dcido géstico (cap. 43) Un gran nimezo de tastomos que se sabe o supone conlle- ‘van un ineremento del ono (espasticidad) ode la motlidad del tubo digestivo, se tratan con alcaloides de Ia belladona (pe, atropina sulfato de hiosciamina y escopolamina) solos o combinados con se- antes (p.e., enobarbital) 0 ansiolitcos (p. ej. clordiazep6xido) Los alcaloides de la belladona y sus sustituivos sintéticos reducen cl tona y la motilidad cuando se administra en dosis méximamente toleradas, ya que podria esperarse que fussen elicaces en trastornos due s6lo conllevan una contraccién excesiva del museulo liso, un aspecto que a menudo se pone en tela de juicio. Las antagonistas selectivos de M, podtrian lograr més selectividad pero es impraba- ble que sean mejor tolerados, ya que los receplores de M, también ddesempetian un papel importante en el conttal de la salivacién, Ia secrecién y Ia contraccién de los bronquios y la motilidad de Ia veliga urinaria, El glucopirolato es un antagoniste muscarinico {gue liene una estructura no relacionada con los alealoides de la belladona, que también se utiliza para reducir el tono y a motlidad el tubo digestivo; puesto que es una amina cuaternatia iene me- ros posiilidades de producirefectas adversos sobre el SNC que la atropina, la escopolamina y otras aminas terciaris. En el capil 46 se describen compuestos alternatives para el watamieato de la hipermotilidad del tubo digestivo y sus sintomas concomitantes. a diarrea relacionada con Ia iritacién de los segmentos dis- lales del intestino, como disenterias leves y diverticulitis, pueden responder a los férmavos airopinicos, un efecto que posiblemente conlleva acciones sobre el transporte de hierro y sobre la motili- dad. Sin embargo, los rastornos més graves como ladisenteria por Salmonella a colitis ulcerosay la enfermedad de Crohn, enel me- jorde los casos tienen una escasa respuesta alos antagonistas mus- carinicos. Los alcaloides de la belladona y los detivados sintéticos son muy eficaces para reducir a slivacién excesiva, pr ejemplo, la salivacisn provocada por férmacos y la que acompafa a la in- ‘oxicacién por metales pesados y la enfermedad de Parkinson, El closhidtato de diciclomina es un antagonista de recep- tor mascarinico débil que también tiene electos espasmaliticos directos no expecilicos sobre el misculo liso del tubo digestivo, A veces se uiliza para trata elsindzome de intestino ieitable con predominio de la diarrea, Ojos. Se obtienen efectos circunscritos a los ojos con la administracién t6pica de antagonistas del receptor musca- rinico para producir midriasis y cicloplejfa. No es posible produc cicloplejia sin midriasis y se necesitan concentra- ciones més elevadas o 1a aplicacién més prolongada de un determinado férmaco. A menudo es necesaria la midriasis para la exploracién minuciosa de la retina y la papila 6pti- cay en el tratamiento de Ia iridocielitis y 1a queratitis, Los midridticos que contienen belladona pueden altemarse con midticos para disolver o evitar la formacién de adherencias entre el iris cl cristalino. A veces es necesaria la cicloplejia completa en el tratamiento dela iridociclitis y la coroiditis y para la medici6n exacta de los errores de refraccién, El brombidrato de homatropina es un derivado semisintéico de la atropina (Hg. 9-2), el clochidrato de ciclopentolatoy la weopi- camida son Férmacos que se utlizan en oftalmologfa. Se prefieren estos farmacos a la tropina oa laescopolamina de apicacién tépica ddebido a su duracisn de accién més breve, En el capitulo 64 se proporciona informacién adicional sobre las propiedades oftalmo- Togicas y los preparados farmacéutios de éstos otros farmacos. Sistema cardiovascular. Los efectos cardiovasculares de los antagonistas del receptor muscarinico tienen escasa uti- lidad elinica. Por lo general estos frmacos se utilizan sélo en las unidades de cuidados coronarios para intervenciones a corto plazo o en el contexto quinirgico, La alropina se puede tomar en cuents en el tratamiento ini- cial de los pacientes con infarto de miocandio agudo en quienes el tono vagal excesivo produce bradicardia sinusal 0 blogueo del nédulo auriculoventsicular. La bradicardia sinusal e¢ la artitmnia nis frecuente que se observa durante el infarto de miocardio agu- ddo de la pared inferior o posterior. La atropina puede evitar el agravamiento clinico adicional en caso de un tono vagal inlenso 0 blogueo auriculoventsicular mediante el restablecimiento de una recuencia cardiac suficiente para mantener la estabilidad hemo- ddinémica y eliminar el bloqueo del node auriculoventricular, La adminisiracién debe realizarse con eaulela; las dosis que son de- ‘masiado bajas pueden causar una bradicardia parad6jica (deserita antes), en tanto que las dos excesivas produciran taquicardia que ‘puede extender el infarto al inerementar la demanda de oxigeno, Laatropinaa veces es ti para reducir la bradicardia grave y el sfacope que acompatian aun telejo hiperactiv del seno caroti- deo. Tiene escaso efecto sobre casi todas los ritmos veatriculares En algunos pacientes, la atropina puede climinar las extrasistoles venriculares relacionadas con una frecuencia auricular muy baja También puede reducir el grado de bloqueo auriculoventsicular cuando el aumento del tono vagal es un factor importante en el de- fecto de conduccién, por ejemplo, en pacientes con el bloqueo eu- riculoventricular de segundo grado que puede product la digital, ‘Los antagonists selectivos del receptor M, tendsfan una utilidad potencial para bloquear la bradicardia mediada por la acetlcolina el blogueo auriculoventricular. Sin embargo, en la actualidad no se comercializa ninguno para aplicacin clinica Sistema nervioso central. Los alcaloides de Ia bellado- na fueron de los primeros frmacos que se utilizaron para evitar la cinetosis, La escopolamina es el férmaco profiléc- tico més eficaz para las exposiciones breves (4 a 6 h) a los movimientos intensos, y probablemente para las exposicio- nes hasta de varios dias. Todos los compuestas que se uti- lizan para tratar la cinetosis se deben administrar en forma profilfctica; son mucho menos eficaces después que se han presentado néuseas y vomitos graves, Se ha demostrado que un preparado transdérmico de la escopolamina es muy cficaz cuando se utiliza en forma profiléctica para evitar Ia cinetosis. El firmaco, incorporado en un parche de milti- 23 6 O1NLav> ‘SODINFUVSNH S3¥014393Y $07 3d SVISINODVINY A SVISINOSY |234 IL NOID9aS vigoToovwavsounaNn ples capas, se aplica en la regién mastoidea posauricular, tuna zona donde la absorcién transdérmica del férmaco es muy eficiente y da por resultado la liberacién de ~0.5 mg de escopolamina durante un lapso de 72 h. La xerostoma es frecuente, la somnolencia no es infiecuente y en algunos individuos se presenta una visién borrosa. La midria- 5is y a ciclopejfa pueden presentarse pore] transporte inadvertide el frmaco al ojo desde los dedos después de manipular el parche. Se han comunicado episodios psicticos inftecuentes pero graves. ‘Como se mencioné anes, ya no se recomienda el uso preoperatorio de la escopolamsina para ranquilizar al paciente y producir amnesia, (Cuando se administra a personas con dolor o ansiedad grave, la es- copolamina puede provocar una crisis de conducta no controlada, Durante muchos ais, los alcaloides de la belladona y después los derivado sintéticos fueron los tnicos compues- (os titles en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson La levodopa en combinacién con la carbidopa y los antago- nistas de receptor de dopamina en la aetualidad constitayen los férmacos més importantes para traar la enfermedad de Parkinson, pero en algunos pacientes pueden necesitarse fe- ‘macos alternatives 0 concomitantes a los antagonists de re- ceptor muscarinico (cap. 22). Los antagonistas muscatinicos de accién central son eficaces para evitar los efectos secun- darios extrapiramidales como las distonfas o los sintomas de parkinsonismo en los pacientes tratados con antipsiesticos (ap. 16). Los antagonistas muscarinicos que se utlizan para Inenfermedad de Parkinson y los sintomas extrapiramidales provocados por el farmaco son mesilato de benztropina,clor- hidrato de tihexifenidilo y biperideno; (odos son aminas ter- ciarias que rpidamente acceden al sistema nervioso central, Los datos actuales desivados de estudios en los que se han uulizado ratones knockout del receptor muscarinic, férmacos se- lectivos de los diferentes subtipos y estudios clinicos de etapasini- ciales sefialan que el bloqueo selective de los subtipos de receptor smuscarinico espectfics en el SNC puede tener aplicaciones tera- péuticas importantes, Por ejemplo, los antagonistas muscarinicos selectivos M, y M, pueden ser eficaces para tratar Ia enfermedad de Parkinson con menos efectos secundatios que los anlagonistas :muscarinicos no selectivos, aunque los antagonistas M, selectivos son tiles para tratar Ia obesidad y las anomalias metab6licas con- comitantes (Wess etal, 2007). Aplicaciones en anestesia, Elempleo de anestésicos que son relati- ‘vamente no iritantes de los bronquias pricticamente hacliminado la necesidad del empleo profilictico de antagonistas de receptor mus- carinico. Se suele administra acopina para bloqueas las respuestas & los refiejos vagal provocados por la manipulaci6n quinirgica de los Srganos vseerates, Se uiliza la aropina o el glicopirrolato con neos- ‘igmina para bloquear sus efectos parasimpaticomiméticos cuan- do este Gliimo fésmaco se utliza para neutralizr la relajacién del nsculo esquelético después de una intervencién quirirgica (cap 11).A.veces se ban presentado aritias cardiacas graves, lo cual tal verse deba a la bradicandia inicial que produce la atropina en com- binacién con los efectos colinomiméticos de la neostigmina Intoxicacién por anticolinesterdsicos. Bn el capitulo 10 se des- cribe el empleo de la atropina en dosisaltas para tratar Ia intoxi= ceacién por insecticidas organofosforados anticolinesterdsicos. La atropina también se puede utilizar para antagonizar Ios efectos parasimpaticomiméticos de la piridostigmina w otros anticolines- lerdsicos que se administran para el tratamiento de la miastenia grave. No interfiere en los efectos salivales al nivel de la unién ‘nouromuscular esqueléica. Bs muy stil en las primeras etapas del tratamiento, antes que sobrevenga la tolerancia a los efectos se- ‘cundarios muscarinicos de los anticalinesterdsicos. Otras aplicaciones terapéuticas de los antagonistas muscarini- cos. Bl bromuro de metescopolamina es un derivado de amonio ‘cuaternario de la escopolamina y por lanto carece de la accién ‘central de esta Gltima. Aungue se uilizaba antes para trata la Gl- ‘cera péptica, en la actualidad se utiliza sobre todo en determinados productos combinados para el alivio temporal de los sintomas de ‘nits algica, sinusitis y resfriado cormin, EL motibromuro de homatropina, derivado metiico de la homatropina, tiene una actividad antimuscarinica menos potente {que la atropina pero cuatro veces mis poteate que un bloqueante ganglionar, Anteriormente se ulzaba para (alar el sindrome de intestino initabley la era péptica pero en la actalidad se emplea principalmente con hidrocodons en una combinacién antitusiva, Contraindicaciones y efectos adversos LLamayor parte de las contraindicaciones, precaucionesy efectos ad- versos son consecuencias previsibles del bloqueo del receptor mus- ccarinico, a saber: xerostomia, estretimiento, vsién horrosa,dispep- sia y alleraciones eognitivas. Son contraindicaciones importantes paraelempleode los antagonistas muscarinicos la obstuuccin de las vias uninaias Ia obstrucci6n del tubo digestivo y el glaucoma de Angulo cerrado no controlado (o la susceptibilidad a los ataques ide 6c). Los anlagonistas del receptor mascarinico también estén ‘SODINFUVSNH S3¥014393Y $07 3d SVISINODVINY A SVISINOSY |236 CECT TIELS 11 NOIDI3S Caulfield MP. Muscarini receptors characterization, coupling and function. Pharmacol Ther, 993, S8:319-379, Caulfield MP, Birdsall NI. International Union of Pharmacology, XVIL, Classification of muscarinic acetylcholine receptors. Pharmacol Rey, 1998, 50:279-290, Chapple CR. Muscarinic receptor antagonists in the treatment of ‘veracie bladder, Urology, 2000, S(suppl. SA):33—46, Chapple C, Khullar V, Gabriel Z, Dooley JA. The effets of antimus- carinie treatments in overactive bladder: systematic review and meta-analysis. Fur Urol, 2008, 48:5-26. 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