Pharm Res (2018) 35: 176

https://doi.org/10.1007/s11095-018-2454-x

REVISIÓN EXPERTA

Impresión 3D en aplicaciones farmacéuticas y médicas - Logros y desafíos

recientes

Witold Jamróz 1 y Joanna Szafraniec 1 y Mateusz Kurek 1 y Renata Jachowicz 1

Recibido: 29 de marzo de 2018 / Aceptado: 30 de junio de 2018 / Publicado en línea: 11 de julio de 2018
## El autor (es) 2018

RESUMEN La creciente demanda de productos farmacéuticos y dispositivos médicos ABREVIATURAS

personalizados hace que el impacto de la fabricación aditiva aumente rápidamente en los últimos 3DP Impresión tridimensional
años. La impresión 3D se ha convertido en una de las herramientas más revolucionarias y potentes abdominales Acrilonitrilo butadieno estireno
que sirve como tecnología de fabricación precisa de formas de dosificación desarrolladas A.M Fabricación aditiva
individualmente, ingeniería de tejidos y modelado de enfermedades. Los logros actuales incluyen API Ingrediente farmacéutico activo
sistemas de administración de medicamentos multifuncionales con características de liberación CANALLA Diseño asistido computarizado

acelerada, formas de dosificación ajustables y personalizadas, implantes y fantasmas Connecticut Tomografía computarizada

correspondientes a la anatomía específica del paciente, así como materiales basados ​en células dcDU Unidad de dosificación de doble compartimento

para medicina regenerativa. Esta revisión resume los logros y desafíos más recientes de la DLP Proyector de luz digital
fabricación aditiva en el campo de la investigación farmacéutica y biomédica que se han publicado DOD Gota a gota
desde 2015. Las técnicas actualmente desarrolladas de impresión 3D se describen brevemente, DOS Caer en sólido
mientras que se proporciona un análisis exhaustivo de los métodos basados ​en extrusión como el DPPO Difenil (2,4,6-trimetilbenzoil) fosfina
más investigado. La cuestión de los atributos de los printlets, es decir, la forma y el tamaño, se óxido
describe con respecto a las formas de dosificación personalizadas y la fabricación de dispositivos CE Etilcelulosa
médicos. Se destacan los innegables beneficios de la impresión 3D, sin embargo, también se FDA Administración de Alimentos y Drogas

incluye una vista crítica como resultado de las limitaciones y desafíos de la fabricación aditiva. El FDM Modelado por deposición fundida

tema regulatorio también se señala. sin embargo, también se incluye una visión crítica resultante de Caderas Poliestireno de alto impacto
las limitaciones y desafíos de la fabricación aditiva. El tema regulatorio también se señala. sin HME Extrusión de fusión en caliente

embargo, también se incluye una visión crítica resultante de las limitaciones y desafíos de la HPC Hidroxipropilcelulosa
fabricación aditiva. El tema regulatorio también se señala. HPMC Hidroxipropil metilcelulosa
HPMCAS Acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa
Imagen de resonancia magnética
Resonancia magnética

ODF Películas orodispersables

PCL Policaprolactona
PDMS Polidimetilsiloxano
PALABRAS CLAVE Impresión 3d . fabricación aditiva . bioimpresión entrega CLAVIJA Polietilenglicol)
de drogas. dispositivos médicos PEGDA Diacrilato de poli (etilenglicol)
PET-G Tereftalato de polietileno modificado con glicol
PLA Ácido polilactico
PVA Alcohol de polivinilo)
Editor invitado: Dennis Douroumis
PVP Polivinilpirrolidona
RP Creación rápida de prototipos
** Renata Jachowicz
SLA Estereolitografía
mfjachow@cyf-kr.edu.pl
SLM Fusión selectiva con láser

1 Departamento de Tecnología Farmacéutica y Biofarmacéutica, SLS Sinterización por láser selectiva

Facultad de Farmacia, JagiellonianUniversityMedical College, Medyczna 9, 30-688 Cracovia, SPPC Escaneo, impresión, pulido, fundición
Polonia T sol Temperatura de transición del vidrio
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INTRODUCCIÓN de los artículos de literatura que se han publicado en los últimos 3 años. Los enfoques

novedosos en la formulación de formas de dosificación sólidas para la terapia

Hay una motivación constante hacia nuevos conceptos en el diseño de individualizada están particularmente enfocados, sin embargo, también se mencionan

medicamentos, una mejor comprensión de las propiedades del material, la la administración transdérmica de fármacos, así como las aplicaciones biomédicas de

tecnología de fabricación y los procesos que aseguran una alta calidad de las la técnica de fabricación aditiva, incluidos implantes, modelos quirúrgicos, materiales

formas de dosificación. La diversidad de las características fisicoquímicas y bioimpresos y biorobóticos. El desarrollo paralelo de la fabricación aditiva utilizada en

biofarmacéuticas de los ingredientes farmacéuticos activos (API) debe tecnología farmacéutica y bioimpresión se resume y compara con un esfuerzo especial

considerarse y estudiarse en cada etapa del desarrollo del producto. Las realizado para señalar la evolución de la bioimpresión. Debido al hecho de que las

sustancias auxiliares también deben examinarse para fabricar la forma de aplicaciones farmacéuticas de la fabricación aditiva se encuentran en la etapa inicial de

dosificación deseada. desarrollo e implementación, no hay muchas normativas disponibles, sin embargo, se

mencionan los problemas importantes que ha presentado la FDA en 2017.

En la última década, el desarrollo de productos farmacológicos centrados en el

paciente ha estado bajo considerable atención. Se centró en nuevas formas de

dosificación y procesos tecnológicos. La creciente demanda de dispositivos

personalizados combinados con una expansión de la innovación tecnológica impulsa el

mayor progreso en medicina personalizada expresada, por ejemplo, mediante la

producción de pequeñas series de dosis seleccionadas individualmente y prótesis a

UN POCO DE HISTORIA
medida que satisfacen las necesidades anatómicas de los pacientes. Dentro de muchos

descubrimientos introducidos en el mercado farmacéutico y biomédico, se cree que la

La idea de 3DP ha evolucionado desde principios de los 70 ′ del siglo XX cuando
impresión tridimensional (3DP) es la más revolucionaria y poderosa. Esta técnica es
Pierre AL Ciraud describió el método de aplicación del material en polvo y la
reconocida como una herramienta versátil de fabricación precisa de varios dispositivos.
posterior solidificación de cada capa a través de la acción del haz de alta energía.
Sirve como una tecnología para desarrollar nuevas formas de dosificación, ingeniería de
En este caso, los materiales fundibles, como plásticos o metales, pueden usarse
tejidos y órganos, así como para el modelado de enfermedades.
teóricamente para la preparación de objetos. A principios de los 80 ′ en una patente
da derecho a: si Un proceso de moldeo para formar un artículo tridimensional en
capas ^, Ross Housholder describió una idea de la unión de arena por diferentes
Hoy en día, la impresión tridimensional es una de las ramas de tecnología, arte
materiales y Carl Deckard desarrolló un método de solidificación de lecho en polvo
y ciencia de más rápido desarrollo, y aún amplía las aplicaciones. El término
por haz láser llamado sinterización selectiva por láser (SLS).
impresión tridimensional fue definido por la Organización Internacional de
Normalización (ISO) como: si fabricación de objetos mediante la deposición de un
material utilizando un cabezal de impresión, boquilla u otra tecnología de impresora
La primera tecnología disponible comercialmente creada por Chuck Hull fue
^. A diferencia de las metodologías de fabricación sustractiva y formativa
la estereolitografía (SLA). Este método se basó en la fotopolimerización de
comúnmente utilizadas, esta técnica es uno de los métodos de fabricación aditiva
resina líquida por luz ultravioleta. A finales de los 80 ' s Scott Crump presentó
(AM) en el que las partes se preparan a partir de datos del modelo 3D en el proceso
una patente para el modelado de deposición fundida (FDM) - Una técnica que
de unir materiales capa por capa. El enfoque práctico de AM se llama creación
utiliza material termoplástico para la preparación de objetos. En los 90 ' s
rápida de prototipos (RP) ( 1 ) y sus ventajas incluyen la reducción del tiempo y los
Emanuel Sachs - científico del MIT con colegas patentados
costos de creación de prototipos, las modificaciones fáciles de un producto a un
nivel diseñado, la posibilidad de fabricar objetos pequeños, series de productos
si Técnicas de impresión tridimensional ^ basadas en unir las regiones
individualizados o estructuras imposibles de formar con técnicas sustractivas ( 2 )
seleccionadas de polvo mediante material de unión ( 3 ) Los logros más
importantes en la impresión 3D en aplicaciones farmacéuticas y biomédicas se
presentan en la Fig. 1 .

La aplicación de 3Dprinting en la ciencia y la ingeniería ha crecido desde

2012. El número de artículos científicos registrados en Web of Science Core
Collection que contiene un término si Impresión 3D ^ o si Impreso en 3D ^ en el CÓMO FUNCIONA
título aumentó de 59 en 2012 a 1573 en 2017. Además, el número de citas de
estos documentos en el mismo período aumentó de209 a Entre casi 40 años de historia de 3DP, se desarrollaron y evolucionaron
muchas técnicas diferentes con el progreso tecnológico.
12,411. Limitar los resultados de búsqueda a la categoría de farmacia /
farmacología no da ningún resultado en 2012, sin embargo, se encontraron 77 Los principales métodos se basan en:

registros hasta 2017, lo que también muestra un gran interés en los métodos 3DP
en ciencias farmacéuticas. Y solidificación en polvo,
Esta revisión está dirigida al desarrollo y los logros más recientes en el Y solidificación líquida,
campo de la investigación farmacéutica y biomédica. Y extrusión.
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Figura 2 Métodos 3DP aplicados para la formulación de fármacos.

Cada impresora 3D que funciona de acuerdo con un modo diferente

requiere material suficiente para solidificarse y la posterior fabricación del
objeto (Fig. 3 )
A pesar de la diversidad de métodos 3DP, la preparación de objetos impresos
en 3D incluye varias etapas:

Y el diseño de objetos 3D con software de diseño asistido por computadora y la

optimización de la geometría de acuerdo con las especificaciones de la impresora,

Y la exportación del modelo 3D a un formato de archivo común y reconocible

por la impresora, por ejemplo, STL que incluye solo la geometría 3D en forma
de cada dato de posición de vértice u OBJ en el que además se codifica
información sobre caras poligonales o textura de color,

Y la importación del archivo al software y la generación de capas que se

imprimirán; la altura de la capa impresa influye esencialmente en la calidad
del objeto impreso, así como en el tiempo de impresión,

Y La fabricación del objeto mediante la posterior aplicación (o solidificación) de

las capas de material dedicadas al método de impresión específico.

El desarrollo del objeto impreso en 3D se ilustra en la Fig. 4 4 .

Los métodos de impresión 3D adquieren una importancia en el campo de las

aplicaciones farmacéuticas y médicas debido a la posibilidad de una preparación rápida

de objetos a medida que pueden aplicarse en terapias personalizadas o

medicamentos. La introducción de la impresión 3D en la tecnología farmacéutica

Figura 1 Los logros más importantes en impresión 3D en aplicaciones farmacéuticas y apunta particularmente al desarrollo de formas de dosificación centradas en el paciente
biomédicas.
basadas en el diseño de la estructura. Sigue siendo una nueva dirección de

La vista esquemática de los métodos 3DP aplicados para la formulación de fármacos se investigación con potencial para crear el fármaco de liberación dirigida

presenta en la Fig. 2 .
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Fig. 3 Métodos de impresión en 3D.

Sistemas de entrega en geometrías de forma libre. Se realizan investigaciones impresoras y se llama gota sobre deposición sólida - DOS o chorro de lecho de polvo. Las

exhaustivas para las formas de dosificación oral porque esa vía de administración sigue gotas de tinta rociadas del cabezal de impresión unen la capa de lecho de polvo libre

siendo la principal y la favorita. Algunas investigaciones también se centran en formas de mientras que las partículas de polvo no unidas actúan como un material de soporte que

dosificación para administración tópica. Los ejemplos de productos impresos en 3D evita el colapso del saliente o las estructuras porosas. Después de cada paso, se baja el

demuestran el creciente interés en el diseño de medicamentos mediante el uso de objeto formado y se aplica una capa de polvo libre mediante un rodillo o un sistema de

diferentes técnicas de impresión en 3D (Tabla yo , Higo. 5 5 ) inyección de polvo y se procede al proceso (Fig. 6 6 ) Las primeras impresoras estaban

equipadas con cabezales de impresión piezoeléctricos o térmicos disponibles

comercialmente que suministraban un agente adhesivo. Los ingredientes farmacéuticos

Del polvo se levantará activos así como los agentes modificadores pueden disolverse o dispersarse en tinta o

distribuirse en lecho de polvo. Este método se usó debido a su similitud con los procesos

El primer método 3DP utilizado en el desarrollo de formas farmacéuticas se basó de formulación clásicos como la granulación húmeda y la capacidad de aplicar los

en la idea presentada en la patente titulada si Técnicas de impresión excipientes comúnmente utilizados en

tridimensional ^ ( 3 ) El modo de acción del proceso de impresión es similar a la

inyección de tinta de escritorio
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Fig. 4 El desarrollo de objetos impresos en 3D (de la ref. ( 4 4 ) con modificación).
campo de la tecnología farmacéutica, especialmente en formulaciones de dosificación sólida. Una
de las ventajas de este método es la posibilidad de ubicar con precisión la dosis exacta del fármaco
o modificar los excipientes dentro del lecho en polvo para obtener varios compartimentos con
diferente composición o modo de acción. Los atributos de calidad del producto están influenciados
por las propiedades de polvo y tinta. La altura de la capa está influenciada principalmente por el
tamaño de partículas y la fluidez del lecho de polvo, así como por la fuerza de cohesión entre las
partículas y parte de la impresora o la humectabilidad del polvo. La altura de capa más baja y la
posterior aplicación de la capa dan como resultado una fabricación más detallada y precisa de
objetos con pequeñas variaciones de masa y dosis. Los componentes de la tinta como solventes,
API o excipiente modificador pueden cambiar la viscosidad, el tamaño de las gotas e influir en la
eficiencia de la unión del polvo. Los parámetros del proceso como la velocidad de impresión, el
volumen de gotas, la distancia desde el lecho de polvo también juegan un papel importante en el
desarrollo del producto y pueden tener un impacto en la unión del polvo, especialmente entre las
capas en el eje Z. Pueden afectar negativamente la resistencia mecánica de las impresoras.
Después de la impresión, se deben realizar pasos adicionales como secado, solventes residuales y
eliminación de polvo sin unir. El método DOS se utilizó en la preparación de varios sistemas
sólidos, como los implantes con levofloxacina ( Se deben realizar disolventes residuales y
eliminación de polvo sin unir. El método DOS se utilizó en la preparación de varios sistemas
sólidos, como los implantes con levofloxacina ( Se deben realizar disolventes residuales y
eliminación de polvo sin unir. El método DOS se utilizó en la preparación de varios sistemas
sólidos, como los implantes con levofloxacina ( dieciséis ) o en combinación con rifampicina ( 41 ),
rifampicina e isoniazida ( 42 ) que exhiben una liberación modificada o pulsátil de API. También se
desarrollaron las tabletas de clorfeniramina con liberación modificada () y tabletas de
acetaminofeno con perfiles de liberación lineal ().
El método DOS es adecuado para la preparación de tabletas fácilmente
desintegrables con estructura porosa. El desarrollo en este archivo ha llevado a la
comercialización de ZipDose ® tecnología de Aprecia ® Productos farmacéuticos y el
primer medicamento impreso en 3D Spritam ® que fue aprobado en 2015 por la FDA
( 43 ) Las tabletas bucodispersables que se desintegran en segundos en
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La solución acuosa contiene el medicamento antiepiléptico levetiracetam. En el caso
de las tabletas bucodispersables, una dosis alta de API generalmente genera
problemas tecnológicos en la fabricación y el control de calidad ( 44 ) La aplicación de
técnicas 3DP permitió preparar tabletas de desintegración rápida con dosis de hasta
1000 mg ( 45 ) Ejemplo de Spritam ® demostró que DOS puede usarse en una
fabricación a gran escala de ODT altamente porosas. Sin embargo, la preparación
de tablas de liberación modificada multicomponente a gran escala de producción con
suficiente repetibilidad de atributos de calidad puede ser un desafío con respecto a
una estructura más densa de estas tabletas en comparación con ODT. Las
variaciones en la porosidad resultantes de las diferencias en la adhesión entre capas
pueden influir en el perfil de disolución de API. La aplicación de una mayor cantidad
de aglutinante prolonga el tiempo de secado y aumenta el riesgo de eliminación
limitada del solvente residual.
También se puede solidificar un polvo aplicando el haz de alta energía. Los
supuestos básicos de construcción de la sinterización selectiva por láser o la fusión
selectiva por láser (SLM) son similares al método DOS. El lecho en polvo se transfiere
de un compartimento a otro mediante un sistema de nivelación y las capas se forman
sinterizando (calentando justo por debajo de la temperatura de fusión) o fundiendo el
lecho en polvo polimérico o metálico mediante un rayo láser (Fig. 7 7 )
En este proceso, el haz de alta energía se crea generalmente por láser y la
potencia aplicada varía según las propiedades del polvo. Si bien el láser de 5 W es
suficiente en el caso de la poliamida, se requiere incluso un láser de 1 kW para la
fusión del metal. El lecho de polvo debe calentarse antes de imprimir en la cámara
de la impresora a la temperatura adecuada para los parámetros del proceso.
Después de imprimir, los objetos fabricados se incrustan en polvo y la cama debe
enfriarse lentamente para evitar el estrés. Estos pasos requieren mucho tiempo y
dependen de la cámara de la impresora.
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Tabla I Ejemplos de medicamentos impresos en 3D preparados con diferentes métodos de impresión en 3D

Método de fabricación Forma de dosificación API Excipientes Efecto Árbitro.

Sólido en polvo Caída

en sólido Implante Isoniazida Polvo: Liberación sostenida (55)

PLLA
Tinta:

Acetona,
etanole,
agua
Tabletas Captopril Polvos: Tabletas de dispersión rápida (66)

maltitol,
maltodextrina,
Tinta:

Agua
polivinilpirrolidona
Sinterización por láser selectiva Orodispersable Paracetamol hidroxipropilmetilcelulosa Comprimidos orodispersables, rápidos. (77)

tabletas vinilpirrolidona-acetato de vinilo liberación de drogas

copolímero
Estereolitografía de

solidificación líquida Tabletas Paracetamol 4- Ácido Diacrilato de poli (etilenglicol), poli Co-
aminosalicílico (etilenglicol) 300, difenil
(2,4,6trimetilbenzoil) fosfina

óxido
liberación controlada

(8)

Microagujas Insulina SG dental Suministro de insulina a la piel

resina (99)

xilitol,
manitol,
trehalosa
Gota a gota Tabletas Ropinirol Irgacure 2959 Diacrilato de poli Versión API de difusión de Fickian ( 10 )
HCl (etilenglicol) mecanicismo

Tabletas Fenofibrato Cera de abejas blanca Versión API de difusión de Fickian ( 11 )

mecanicismo

Métodos basados ​en extrusión

Deposición fundida modelando Orodispersible Aripiprazol Alcohol de polivinilo Desintegración rápida y ( 12 )

Película (s disolución
Tabletas Teofilina Hidroxipropilcelulosa, Liberación inmediata ( 13 )
Triacetina, almidón glicolato de
sodio, croscarmelosa de sodio,
crospovidona,

Extrusión a temperatura Tabletas flotantes Dipiridamol Hidroxipropil metil celulosa, Liberación sostenida, gastrofloating ( 14 )
ambiente. Celulosa microcristalina, forma de dosificación

lactosa, polivinilpirrolidona

Multi-compartimiento Nifedypina, Polietilenglicol 6000, Microcristalino Liberacion controlada ( 15 )

tableta Captopril, celulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, D-manitol,
de ment Glipizida lactosa, almidón glicolato de sodio,

Croscarmelosa de sodio, cloruro de sodio,

trometamina

volumen. Otro inconveniente es el riesgo de descomposición API después de la
exposición al rayo láser. A pesar de todas las desventajas, el método SLS se está
considerando como una forma de formulación de forma de dosificación sólida. Fina y
col. () utilizó SLS para la preparación de tabletas de paracetamol con Kollicoat ® IR o
Eudragit ®
L100 - 55. Además, Candurin ® Se agregó brillo de oro para ayudar al proceso de
sinterización. Los printlets producidos se caracterizaron por buenas propiedades
mecánicas: baja friabilidad en el rango de 0.02 - 0,56% y alta resistencia al
aplastamiento: de 284 N a más de 485 N. El contenido del fármaco fue igual al
teórico
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Fig. 5 Ejemplos de productos impresos en 3D
desarrollados por diferentes métodos 3DP con
referencias entre paréntesis.
valor. Se observaron las características de liberación independientes del pH con la
velocidad de liberación dependiente del contenido del fármaco para Kollicoat ®- formulaciones
basadas mientras que las formulaciones basadas en Eudragit® mostraron perfiles
dependientes del pH y de liberación modificada no correlacionados con la carga del
fármaco. La aplicación de otros polímeros, es decir, hidroxipropilmetilcelulosa o Kollidon ® VA
64 y la optimización de los parámetros de impresión influyeron en las características de los
printlets. El aumento de la velocidad del escáner láser dio como resultado una estructura
más porosa y una menor resistencia mecánica. En el caso de Kollidon ® Las impresoras VA
64 mostraron características de disolución rápida (más del 90% después de 5 min) y un
tiempo de desintegración rápido: 4 s ( 7 7 )
La tecnología SLS puede ser un método prometedor para obtener formas de
dosificación de liberación porosa, de desintegración rápida y modificada sin agente
aglutinante. La descomposición de las API puede ser inducida por un haz de alta energía,
especialmente durante la preparación de formas más densas. Los problemas de
estabilidad y producción.
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El tiempo parece ser un desafío importante en la aplicación SLS. La velocidad de sinterización
que influye en la porosidad de los printlets y la efectividad del proceso de impresión se puede
aumentar mediante la multiplicación de rayos láser como en las impresoras 3D de sinterización
de metales.
Convertir líquido en sólido
La idea de la fabricación de objetos por solidificación de líquido es similar a la técnica
de solidificación de polvo. Gotas de si La tinta que se rocía desde la boquilla se
deposita sobre las capas delgadas y se cura por enfriamiento de aire o en presencia
de luz de alta energía. Debido a la ausencia de lecho en polvo, la tecnología drop on
drop (DOD) o Polyjet requiere el uso de material adicional para crear soporte para
geometrías salientes. El cabezal de impresión se mueve a lo largo de los ejes X e Y
durante la impresión, el lecho de la plataforma de impresión se baja a lo largo del eje
Z por la altura de la capa después de la deposición de cada capa del material (Fig. 8 )
Diferente
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Fig. 8 Tecnología de depósito DOD.

Fig. 6 Mecanismo de impresión 3D en DOS (de la ref. ( 4 4 ) con modificación).

Las soluciones técnicas aplicadas en esta técnica dieron como resultado la posibilidad de impresión

a todo color de múltiples materiales.

La calidad del producto impreso y el método de curado dependen de las

propiedades del material de pulverización. Los primeros materiales utilizados en esta
técnica fueron ceras. En tecnología farmacéutica, se utilizaron en la formulación de
forma de dosificación de liberación modificada y en la actualidad también encontraron
aplicación en la tecnología 3DP. Se roció cera fundida sobre la plataforma de
construcción en la cámara calentada para evitar una solidificación rápida. Kyobula et
al. Prepararon tabletas matriciales que contienen cera de abejas y fenofibrato. ( 11 )
mediante la inyección de material 3D de cera fundida y la influencia de las
geometrías a medida (arquitectura de panal con diferente relación de relleno) en el
perfil de disolución. Se encontró que el diámetro celular de la geometría del panal y la
humectabilidad del material afectan el perfil de disolución de las tabletas de peso
constante. La cantidad de fármaco liberado aumentó con el diámetro y la superficie
del panal en el caso de canales de panal de tamaño medio. Para la dimensión más
pequeña del panal, la penetración del medio de disolución fue insuficiente, mientras
que la superficie de las tabletas con el panal más ancho fue menor que la estructura
de tamaño medio, lo que resultó en una disminución de la disolución del fármaco en
ambos casos. Este fenómeno puede permitir la producción de medicamentos
personalizados cuando se aplica con una combinación de diferentes materiales de
diferentes geometrías.

Los polímeros fotosensibles también se pueden usar en estas técnicas y la

Fig. 7 Tecnología SLS y SLM. solidificación de las capas se logra mediante luz UV. A
Pharm Res (2018) 35: 176 Página 9 de 22 176

Evaluar la posibilidad de la aplicación de resina de fotopolímero en la impresión

3D de medicamentos, tabletas con ropinirol HCl, diacrilato de poli (etilenglicol)
(PEGDA) e Irgacure 2959 como fotoiniciador se prepararon en un entorno con
bajo contenido de oxígeno que puede inhibir las transformaciones de curado.
Tiempo promedio de impresión de tabletas de 14 mg de masa que tienen

5.02 mm de diámetro y 0.72 mm de altura fue ca. 4 min. La reticulación del material
sensible a los rayos UV dio como resultado la formación de una dispersión sólida
amorfa de ropinirol HCl que exhibe una liberación sostenida de API desde la tableta
hasta 6 h ( 10 ) En esta técnica, la eliminación posterior al proceso del polímero y el
fotoiniciador no unidos es un paso importante. Se debe considerar la toxicidad de los
componentes cuando este proceso se aplica en la formulación del fármaco.

Estos primeros intentos de aplicación del método DOD en el campo de formulación de

fármacos revelaron que los materiales de matriz probados son adecuados en la fabricación

de formas de dosificación de liberación prolongada. Es necesario evaluar el desafiante

proceso de adaptación de una amplia gama de polímeros. La modificación en la

composición de la matriz de cera o la aplicación de polímeros hidrofílicos puede tener un

gran impacto en el comportamiento de disolución. En el caso del método de solidificación

basado en luz ultravioleta, debe tenerse en cuenta la posibilidad de descomposición de

API y cuestiones de estabilidad. El posprocesamiento de la forma de dosificación, así

como la toxicidad y la eliminación del monómero y el fotoiniciador ilimitados también deben

considerarse cuando este proceso se aplica en la formulación del fármaco. Fig. 9 Tecnología SLA.

Martinez y col. () también usó PEGDA como polímero pero intenta evaluar la

Los polímeros líquidos fotosensibles también se usan en estereolitografía. El objeto posibilidad de aplicación del fotoiniciador no tóxico - riboflavina para obtener

se construye mediante la solidificación de capas subsiguientes de resina en presencia hidrogeles que contienen ibuprofeno con diferente contenido de agua. Los

de luz de alta energía, por ejemplo, un rayo láser UV o luz del proyector (proyector de hidrogeles que contenían hasta 30% p / p de agua y 10% p / p de ibuprofeno se

luz digital - DLP). Rayo láser guiado por espejos del escáner con precisión si dibuja ^ imprimieron con éxito. Los perfiles de disolución mostraron que la liberación del

capas del objeto en la plataforma de construcción mediante la reticulación del fármaco fue más rápida en hidrogeles con mayor contenido de agua.

fotopolímero. En las técnicas DLP, el proyector muestra la imagen de toda la capa. El

objeto impreso está unido a la plataforma de construcción que está inmersa en el Los desafíos en la aplicación de SLA son similares al método DOD de

fotopolímero y la capa está trazando en la superficie de la resina. Posteriormente, la fotopolimerización y están relacionados con problemas de estabilidad y

plataforma desciende una distancia igual al grosor de una sola capa y la barredora seguridad. Además, en el método SLA, los objetos se imprimen con relleno sólido

recubre la superficie del objeto (Fig. 9 9 ) y la modificación de la porosidad solo se puede obtener cambiando la geometría
de la tableta.

En el SLA invertido, la fuente de luz está situada debajo del fondo transparente
de un tanque de resina que está recubierto con un material antiadherente. La Principios de los métodos basados ​en extrusión

plataforma de construcción se baja desde arriba a la distancia igual a la altura de la

capa y la capa del objeto se solidifica. En el siguiente paso, el objeto se eleva y la La extrusión por fusión en caliente (HME) y la extrusión de materiales semisólidos son

barredora limpia el fondo del tanque. Este modo de acción permite utilizar de procesos bien establecidos en el campo de la tecnología farmacéutica. La creciente

manera eficiente la resina y la superficie de la capa más lisa. Wang ( 8 ) utilizaron popularidad de los métodos de impresión basados ​en esta solución técnica está

diacrilato de polietilenglicol como resina y óxido de difenil (2,4,6-trimetilbenzoil) relacionada con la disponibilidad progresiva de tamaños compactos y equipos

fosfina (DPPO) como fotoiniciador para evaluar la idoneidad de la estereolitografía relativamente económicos. Esencialmente se pueden distinguir dos modos de método

(SLA) para fabricar tabletas de ácido 4aminosalicílico y paracetamol con de impresión:

características de liberación modificada. Las tabletas que contenían diferentes

cantidades de polietilenglicol 300 (PEG 300) se imprimieron con éxito y el aumento
del contenido de PEG300 reveló una mejora de la liberación del fármaco dentro de Y extrusión de materiales semisólidos o semi-fundidos (geles,

los estudios de disolución de 10 h. pastas) a temperatura ambiente o elevada,

Y extrusión de material termoplástico fundido en forma de varilla
(filamento).
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En ambos modos, el material se extruye desde la boquilla y se extiende en capas
posteriores sobre la superficie de la plataforma de construcción (Fig. 10 ) La dimensión
definida de la ruta impresa se crea por la distancia del cabezal de impresión a la placa de
construcción e influida por el diámetro del orificio de la boquilla. Estos dos parámetros y la
velocidad de impresión afectan la calidad del objeto impreso. Se aplica otra capa cuando el
cabezal de impresión o la plataforma de impresión se mueven a lo largo del eje Z a la
distancia de la altura de la capa. La solución tecnológica de las impresoras 3D depende del
material de impresión.
Filamento - El gran desafío
El modelado por deposición fundida se basa en la extrusión de material
termoplástico fundido. Dimensiones de filamentos en el rango de 1.75 mm y 2.85 - Se
adoptan 3 mm para los cabezales de impresión estándar disponibles
comercialmente. Los filamentos estándar están hechos de polímeros termoplásticos
como el acrilonitrilo butadieno estireno (ABS), poli (ácido láctico) (PLA), poliestireno
de alto impacto (HIPS), tereftalato de polietileno modificado con glicol (PET-G),
nylon. Hay algunos filamentos de alta calidad disponibles comercialmente
procesados ​a partir de polímeros de grado médico como PLA, PVA, sin embargo,
los filamentos preparados a partir de polímeros de grado farmacéutico y que
contienen API no están disponibles comercialmente hasta ahora. Para preparar
filamentos cargados de fármacos, debe considerarse la estabilidad térmica de API
impregnada. En el proceso FDM, el filamento guiado por engranajes se mueve
hacia el extremo de calor donde se funde y se empuja
Fig. 10 Técnicas basadas en extrusión.
Pharm Res (2018) 35: 176
avanzar a través del orificio de la boquilla por filamento sin fundir. El
diámetro del orificio de la boquilla varía de 0.2 a
0.4 mm, y tiene un impacto en la resolución del objeto impreso. Por lo general, el
ancho del recorrido impreso es igual al diámetro del orificio y la altura del recorrido es
la mitad de su ancho, sin embargo, los asentamientos finales pueden variar según el
material impreso y la configuración de la impresora. Las rutas se organizan en capas
y se forman en el objeto cuya resolución depende de la altura de la capa. Los
parámetros mecánicos del objeto impreso están relacionados con el número de
contornos que construyen la pared externa del objeto y la relación y el tipo de
parámetros de relleno (por ejemplo, nido de abeja o rectilíneo).
Los atributos de calidad del filamento como la dimensión constante, la elasticidad, la
rigidez, la distribución homogénea del fármaco son de importancia clave en el desarrollo
de la forma de dosificación impresa mediante el uso del método FDM. Hoy en día, HME
es una forma principal de obtener filamentos de buena calidad que contienen API, sin
embargo, los primeros intentos de aplicación del método FDM se basaron en filamentos
listos para usar y disponibles comercialmente para impresoras 3D. Los fármacos modelo
se incorporaron a los filamentos por filamento hinchado en una solución de API volátil
con disolvente y secado. Este enfoque permitió preparar la primera forma de dosificación
impresa en 3D por el método FDM. Sin embargo, el contenido de drogas en los
filamentos preparados de esta manera varió de 0.063 a 0.3% para soluciones etanólicas
( 46 ) y 1.9% para soluciones de remojo metanólico ( 47 ) lo que era una limitación en la
fabricación de formas de dosificación más altas. La solución más simple de este
problema fue una reextrusión de filamento triturado o molido disponible comercialmente
con API por HME. Este proceso está diseñado para dar como resultado filamentos con
mayor contenido de drogas y propiedades mecánicas adecuadas para 3DP ( 46 , 48 ) Li Q.
y col. ( 14 ) utilizó este método para la preparación de filamentos a base de PVA que
contenían un 5% de glipizida. El desarrollo de la formulación de la forma de dosificación
requiere excipientes de grado farmacéutico de alta calidad que pueden usarse en el
proceso de extrusión. Los excipientes que cumplen los requisitos de extrusión deben
caracterizarse por una temperatura de transición vítrea adecuada (T sol), es decir,
temperatura de descomposición del fármaco inferior, capacidad de formación de matriz y
buenas propiedades reológicas. Por lo tanto, la capacidad de impresión de las materias
primas requiere una comprensión profunda del proceso de impresión, teniendo en cuenta
los cambios en las características físicas y químicas durante su selección. Como
resultado del proceso HME, se deben obtener filamentos con suficientes atributos
mecánicos porque durante el proceso de impresión los filamentos se doblan y
comprimen entre el engranaje de alimentación y el engranaje de accionamiento. Los
engranajes pueden romper filamentos muy quebradizos, mientras que los engranajes de
alimentación pueden apartar los filamentos demasiado blandos. Zhang y col. Probó
diferentes polímeros: HPC, HPMC, EC, Soluplus ®, Eudragit ® L100 y combinación de los
mismos como formadores de filamentos en el proceso HME. La prueba de doblez de 3
puntos se utilizó para evaluar las propiedades mecánicas de los filamentos preparados y
los resultados se compararon con los datos obtenidos para los filamentos de PLA
disponibles comercialmente. Este enfoque permite reconocer la frontera
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parámetros e indica qué filamento puede imprimirse ( 49 ) Las propiedades de los
materiales de partida para la fabricación de filamentos tienen un gran impacto en su
capacidad de impresión, por lo tanto, se requiere la selección de matrices basadas en
HME apropiadas ( 50 ) Se usaron diferentes polímeros matriciales, plastificantes y cargas
para mejorar la capacidad de impresión, mientras que los lubricantes se usaron
esencialmente para reducir la fricción entre el filamento y las paredes de la extrusora de
impresión ( 51 ) Como resultado de la formulación multicomponente, se pueden obtener
filamentos de alta carga de fármaco con buenas propiedades mecánicas. Goyanes y col.
( 52 ) prepararon filamentos que contenían un 50% de paracetamol basado en HPMCAS
con la adición de metilparabeno como plastificante y estearato de magnesio como
lubricante. La carga de fármacos en los filamentos depende de las propiedades de los
API y los excipientes, así como de la construcción de la extrusora y los parámetros del
proceso. Verstraete et al. Obtuvieron filamentos con alto contenido de teofilina y
metformina. () Se usaron diferentes grados de poliuretano termoplástico hidrofílico e
hidrofóbico como formadores de matriz y se obtuvo filamento con un 60% de API. El alto
contenido de fármaco cristalino dio como resultado una superficie rugosa del filamento
que se redujo mediante la molienda de API antes del proceso de extrusión. Después de
fresar el filamento con un diámetro constante, se obtuvieron una morfología de superficie
lisa y buenas propiedades mecánicas. Se encontró que los parámetros de impresión
predefinidos influyen en el comportamiento de las impresoras. La relación de relleno que
varió de 25 a 100% tuvo un impacto en el comportamiento de disolución de API. La
disminución en la disolución del fármaco con una relación de relleno aumentada se
correlacionó con una disminución de la porosidad. Sin embargo, la altura de la capa de
200 a 400 μ m, así como los recuentos de 1 a 3 de las tabletas impresas, no influyeron en
los perfiles de disolución del fármaco. La influencia de la relación de relleno en los
perfiles de disolución se informó en varias publicaciones ( 53 ) En el caso de paracetamol
5 y tabletas cargadas al 50%, también se observó la influencia del relleno en el perfil de
disolución. Además, la aplicación de diferentes grados de polímero de recubrimiento
entrante (HPMCAS) como polímero formador de matriz dio como resultado
características de perfil de disolución retardada. La cantidad de fármaco liberada
después de 2 h en medio ácido no superó el 10%. Mediante la combinación de la
relación de relleno y diferentes grados de polímeros, se prepararon las formas de
dosificación de liberación modificada con diferentes perfiles de disolución ( 52 )
Geometry Matters
La forma de las impresoras también influye en la velocidad de disolución del fármaco. Las
tabletas de paracetamol de diferentes formas con superficie constante fueron propuestas
por Goyanes et al. () Las velocidades de disolución más rápidas se obtuvieron para las
formulaciones de forma piramidal que tienen la mayor relación área / volumen de
superficie, mientras que las formas cilíndricas o esféricas con la menor relación superficie /
volumen se caracterizaron por la relación de disolución más lenta. También se propuso la
modificación de la geometría de la tableta mediante la adición de canales adicionales para
acelerar la disolución de hidroclorotiazida. Cuadrados, en sección transversal, canales con
diámetro
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que van desde 0.2 a 1.0 mm fueron incrustados durante la etapa de diseño. Los
datos de disolución revelaron ese canal de tamaño
≥ 0.6 mm esencialmente aceleró la liberación del medicamento que cumple con el criterio
farmacopeico para productos de liberación inmediata (). Otro enfoque innovador de las
tabletas fue propuesto por Arafat et al. Las tabletas estaban compuestas por 9 unidades
puenteadas con espacios de separación. El diferente tamaño de bloques y espacios
influyó en el tiempo de desintegración y disolución. El enfoque diseñado es una
alternativa interesante a la aplicación de desintegrantes para acelerar la desintegración
de tabletas ( 13 )
Dos cabezas son mejores que una
En el proceso de extrusión de doble cabezal, el cabezal de impresión está equipado
con dos motores paso a paso separados y un compartimento de calentamiento que
permite llevar a cabo el proceso con dos materiales caracterizados por diferentes
temperaturas de fusión. Okwuosa y col. ( 51 ) prepararon las tabletas de liberación
retardada con un núcleo cargado de teofilina, a base de polímero PVP, impreso por un
extrusor y una cubierta externa complementaria de Eudragit ® L con espesores
crecientes de 0,17 a 0,87 mm que se preparó mediante una segunda extrusora de
impresión. El espesor de la cubierta que se requería para lograr una protección
suficiente del núcleo en el medio ácido era ≥ 0,52 mm.
La solución de doble cabezal también se puede usar para fabricar tabletas de liberación
modificada de doble capa. Li y col. () concepto propuesto de DuoTablet - forma de dosificación
construida con dos compartimentos (interior y exterior). El núcleo de la tableta, así como la
cubierta externa, se imprimieron con filamento de PVA cargado con glipizida que contenía
diferentes proporciones de API, 4.8 y 2.2%, respectivamente. Los estudios de disolución
revelaron modificaciones de los perfiles de liberación del fármaco en comparación con las
tabletas impresas con un compartimento de placebo. Este enfoque puede ser un método
prometedor para la preparación controlada del sistema de administración de fármacos.
La impresora de doble cabezal también se utilizó en la fabricación de otra
forma de dosificación: unidad de dosificación de doble compartimento
(dcDU), que es un tubo de dos compartimentos impreso con PLA insoluble.
Durante la impresión del primer compartimento del tubo, el proceso se
detuvo y el tubo se archivó manualmente con filamentos cargados de
rifampicina o isoniacida. El proceso de impresión continuó y se detuvo
cuando se terminó el segundo compartimento para cargar manualmente el
filamento que contenía el otro fármaco. La tapa de sellado de PVA se
imprimió en un lado del tubo al final de la impresión. La construcción de la
unidad proporciona la separación de API incompatibles en forma de
dosificación única y la diferenciación de los perfiles de disolución que
muestra el tiempo de retraso como resultado del sellado de la tapa (). Las
estructuras de placebo que influyen en el perfil de disolución también fueron
propuestas por Maroni et al. () ® IR, HPMC, HPMCAS) se utilizaron para
fabricar tres partes del dispositivo capsular de doble compartimento, que dos
partes huecas podrían llenarse de forma extemporánea con diferentes
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contenido y conectado con la parte de unión. Los polímeros utilizados para la
preparación del dispositivo y el grosor de la pared de las partes huecas (600 o 1200 μ
m) dio como resultado la modulación del perfil liberado bimodal.
Una de las ventajas del método FDM es la posibilidad de amorfización API durante la
impresión o la preparación de filamentos HME. El API puede fundirse y / o disolverse en una
matriz de polímero de acuerdo con las propiedades del polímero y los parámetros del
proceso y este fenómeno puede mejorar la velocidad de disolución del fármaco ( 54 ) Las
películas bucodispersables que contienen aripiprazol (ODF) preparadas por FDM se
compararon con las películas fundidas. El fármaco en las películas fundidas era cristalino,
mientras que en las películas impresas era totalmente amorfo debido a la extrusión de fusión
en caliente de dos pasos (fabricación de filamentos e impresión 3D), lo que mejoró
positivamente el perfil de disolución del aripiprazol de las películas impresas en 3D. Este
estudio mostró que la FDM es una técnica que puede usarse como alternativa a la utilizada
comúnmente para la preparación de ODF ( 12 )
Los métodos basados ​en extrusión son muy prometedores. Proporcionan una fácil
modificación de la estructura de relleno de los printlets, mientras que otras técnicas (SLA, SLS)
requieren nuevos modelos 3D. Sin embargo, durante el envejecimiento del filamento, las
interacciones indeseables entre los componentes del filamento y la variación en el contenido de
humedad pueden conducir a cambios en la estabilidad física, por ejemplo, la recristalización de
API. Esto puede afectar las propiedades mecánicas del filamento y da como resultado una mayor
fragilidad o algunos cambios en la temperatura de fusión, lo que puede afectar negativamente las
propiedades de la forma de dosificación impresa.
Extrusión de semisólidos
En el caso de la impresión de materiales semisólidos o semi-fundidos (geles, pastas) a
temperatura ambiente o elevada por proceso de extrusión, se han implementado algunos
cambios en la construcción del cabezal de impresión en comparación con FDM. La masa
se extruye a través del orificio mediante presión de aire comprimido, émbolo de jeringa o
tornillo. Estos sistemas permiten fabricar formas de dosificación de alta carga de
medicamentos, sin embargo, después de imprimir el paso de secado, se requiere lo que
puede influir en la integridad del producto. Se prepararon tabletas de paracetamol de
liberación inmediata con un 80% de carga de fármaco con excipientes de grado
farmacéutico que cumplen con los estándares farmacopeicos (). También se prepararon
los sistemas con liberación modificada. Li Q y col. ( 14 ) desarrollaron tabletas
gastro-flotantes con dipiridamol para prolongar el tiempo de residencia gástrica. In vitro
El estudio de flotabilidad reveló que 30 y 50% de las formulaciones de tasa de llenado
flotaron hasta 12 h. El sistema de impresión de jeringas múltiples permite preparar si pólypill
^ como forma de dosificación sólida multiactiva que contiene 3 o 5 API liberadas con
diferentes características cinéticas ( 15 ,).
TERAPIA CENTRADA EN EL PACIENTE
Debido a la posibilidad de la utilización de diversos materiales, los métodos de impresión 3D tienen
una amplia gama de aplicaciones en medicina, por ejemplo
Pharm Res (2018) 35: 176
para construir sistemas espaciales utilizados en ingeniería de tejidos y en farmacia
para preparar formas de dosificación como tabletas ( 55 ), cápsulas (), implantes (, 56 ) o
películas bucodispersables ( 12 ) Como ya se mencionó, las tabletas son las formas de
dosificación más frecuentemente producidas. Si bien pueden fabricarse en varias
geometrías, hay muy pocas dosis disponibles para una API a escala industrial ( 15 , 57 )
La idea de una farmacoterapia más individualizada se ha desarrollado durante
muchos años, sin embargo, su significado nunca ha sido tan grande como en la
actualidad. La necesidad de desarrollar una medicina personalizada mediante el uso
racional de medicamentos por parte de los pacientes en la dosis correcta es un tema de
discusión intensiva porque la naturaleza heterogénea de las enfermedades es la fuente de
dificultades en la intervención terapéutica. Los fracasos de la terapia o las limitaciones de
los efectos terapéuticos son algunas de las razones para modificar la forma de
dosificación, así como la dosis de la sustancia activa, especialmente para grupos de edad
individuales. Las formas de dosificación apropiadas deben seleccionarse teniendo en
cuenta no solo las propiedades fisicoquímicas sino particularmente la población objetivo y
la enfermedad tratada. Se recomienda especialmente el desarrollo de productos
farmacéuticos para población pediátrica y geriátrica debido a las diversas necesidades y
características de cada grupo de pacientes. Debido a la flexibilidad de la dosis y la
diferencia en la deglución, la subdivisión de tabletas en dos o incluso cuatro partes es una
práctica común en el cuidado de la salud. Los problemas con las tabletas puntuadas se
han informado en la literatura. La ruptura desigual y la pérdida de masa después de la
división finalmente podrían conducir a una dosificación excesiva o insuficiente ( 58 ) Por lo
tanto, la implementación de la impresión tridimensional puede ser extremadamente útil en
el desarrollo de una terapia personalizada.
La impresión 3D permite individualizar la medicina al peso corporal y al estilo de vida
del paciente mediante el ajuste de la dosis y la forma de dosificación, por ejemplo,
tabletas bucodispersables en lugar de tabletas convencionales para pacientes activos o
no conformes. La simplicidad de la preparación de los medicamentos con diferentes dosis
es causada por la escalabilidad de los objetos diseñados, por lo tanto, la dosis puede
controlarse mediante el consumo de material calculado durante el cambio de tamaño del
objeto impreso ya en la etapa de diseño. Este método de fabricación parece ser
especialmente beneficioso en la producción de medicamentos huérfanos para pequeños
grupos de pacientes. El costo relativamente bajo de producción de formas de dosificación
con diferentes dosis es una de las principales ventajas en términos de series cortas de
medicamentos ( 15 , 57 )
La impresión 3D ofrece oportunidades sin precedentes para el desarrollo y la
preparación de medicamentos personalizados a escala farmacéutica o industrial.
La introducción de impresoras 3D en los hospitales y farmacias comunitarias
elevaría la composición farmacéutica a un nivel completamente nuevo.
Especialmente en el caso de pacientes pediátricos, no solo es importante la dosis
del ingrediente activo, sino también la cantidad de medicamentos administrados,
su forma, color y sabor juegan un papel muy importante en la terapia ( 59 )
Además, en algunos métodos de impresión 3D, como el modelado de deposición
fundida, donde las API son
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incorporado en la matriz polimérica, el enmascaramiento del sabor se puede lograr sin
ningún procesamiento adicional, como el recubrimiento de película. Usando este método
de impresión 3D, Scoutaris et al. () formas de dosificación impresas con sabor
enmascarado en forma de Starmix ® Gominolas Haribo con indometacina con buena
reproducibilidad, precisión, uniformidad de contenido y rápida disolución de la API. El
tamaño y la forma de la tableta afectan la aceptabilidad del paciente, especialmente en
términos de dificultades para tragar. La forma de la tableta también es de vital importancia
para los pacientes de edad avanzada, no solo debido a los problemas de deglución, sino
también de acuerdo con los problemas de manipulación. Goyanes y col. ( 60 60 )
investigaron la influencia de las diferentes formas de tabletas, es decir, la esfera, el toro, el
disco, la cápsula y la forma de diamante inclinado en los sentimientos de los pacientes en
términos de la facilidad para tragar y manejar. Se descubrió que los más fáciles de tragar
eran forma de rosquilla, es decir, tabletas de toro. Las tabletas de forma convencional
también se definieron como aceptables debido a su similitud con las formas de
dosificación estándar. En los estudios anteriores, el mismo equipo afirmó que estas
diferencias de forma influyen ligeramente en el comportamiento de disolución, por lo que
debería haber libertad para elegir la geometría para pacientes individuales (). El efecto de
la geometría y la estructura interna sobre las propiedades de las formas de dosificación
impresas es un tema separado y se discutió en la sección FDM de este artículo.
La impresión 3D brinda la oportunidad de producir tabletas con más de una
sustancia activa caracterizada por diferentes propiedades y con diferentes
perfiles de disolución. Por lo tanto, puede resultar en la reducción de la cantidad
de productos usados ​al formular medicamentos complejos ( 61 ) Mediante el uso
de la tecnología de impresión 3D, el control preciso sobre el comportamiento de
disolución se puede lograr principalmente aplicando excipientes solubles o no
solubles seleccionados, pero también diseñando la geometría y la estructura
interna especificadas de las formas de dosificación impresas ( 62 ) Sin embargo,
esta oportunidad solo debe ser utilizada por profesionales de la salud porque
requiere el conocimiento sobre la farmacocinética del principio activo y el estado
de salud del paciente y podría aplicarse en farmacias hospitalarias.
Aunque las formas de dosificación oral sólidas han sido las más estudiadas, la
impresión 3D también se utilizó para fabricar el sistema de administración
transdérmica de fármacos. Luzuriaga y cols. ( 63 ) microagujas impresas con
fluoresceína. Un paso de ataque adicional fue necesario para lograr una forma
satisfactoria de microagujas. En la última investigación sobre microagujas se aplicó
estereolitografía para obtener agujas con la forma y el tamaño apropiados y se realizó
una impresión por inyección de tinta para recubrir las microagujas con formulación de
insulina. Los autores obtuvieron rápido in vitro disolución de la insulina, pero lo más
importante fue la posibilidad de producir parches de microagujas de una manera
simple ( 9 9 ) El uso de microagujas puede garantizar la entrega transdérmica indolora
de medicamentos y vacunas, sin embargo, las tecnologías de fabricación siguen
siendo difíciles de aplicar en la industria farmacéutica ( 64 ) Sin embargo, la impresión
3D es un método prometedor de fabricación de diferentes microestructuras.
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Los métodos de fabricación aditiva se utilizaron para producir otros sistemas de
suministro tópico. Los anillos vaginales para el suministro tópico controlado de
progesterona fueron fabricados con éxito por J. Fu et al. ( 39 ) por modelado de
deposición fundida. Los autores enfatizaron que es muy necesario personalizar un
dispositivo de administración de medicamentos en particular debido a las diferentes
necesidades de las pacientes y la falta en el mercado de dichos sistemas de
administración vaginal personalizados.
Del hogar del paciente a la escala de producción
La impresión 3D de los medicamentos en las instalaciones para pacientes se
discute intensamente en las comunidades científicas, pero las técnicas de
fabricación aditiva aún son bastante nuevas para la sociedad y la visión de que los
pacientes imprimirán sus medicamentos en sus propias casas es una perspectiva
bastante lejana. El principal obstáculo para la implementación de este método para
los pacientes es la cuestión de la calidad y la seguridad de los medicamentos. Los
pacientes o su atención médica deben estar completamente capacitados sobre
cómo usar la impresora y cómo reconocer los defectos de calidad que pueden
aparecer en su medicamento autoimpreso. Sin embargo, este enfoque puede ser
beneficioso para los pacientes, ya que una mayor participación en el proceso de
tratamiento se encontró que es clínicamente beneficioso ( sesenta y cinco ) Por otro
lado, también puede conducir a algunas desventajas, como la pérdida de control
sobre los efectos adversos al formular pólipos con muchas sustancias activas
dentro de un medicamento.
Como se mencionó antes, la impresión 3D puede ser relativamente fácil de
introducir en la composición farmacéutica en las farmacias. El modelado de
deposición fundida parece tener la forma más cercana porque, al tener buena
calidad de filamento cargado de API y base de datos con objetos para imprimir, el
personal con educación médica, es decir, el farmacéutico puede imprimir la forma
de dosificación final con una arquitectura y dosis definidas del principio activo sesenta
y cinco ) La fabricación de filamentos cargados con API no es un gran desafío para
la industria farmacéutica porque la extrusión de fusión en caliente, que es el método
básico de preparación de filamentos, está bien establecida en la fabricación
farmacéutica. Los filamentos imprimibles se han obtenido hasta ahora del número
de polímeros de grado farmacéutico, es decir, derivados de celulosa, copolímeros
de ácido metacrílico, poli (óxido de etileno), poli (alcohol vinílico), copolímero de
injerto de poli (alcohol vinílico) -poli (etilenglicol), poli ( vinil caprolactama) -poli
(acetato de vinilo) -polipolímero de injerto de poli (etilenglicol), poli (etilenglicoles),
etileno acetato de vinilo y otros ( 12 , 50 , 38 ) Una de las ventajas de este método de
impresión 3D es la posibilidad de producir filamentos con API incorporada en estado
cristalino, que pueden desordenarse durante la impresión 3D extemporánea. Este
enfoque puede superar el problema de estabilidad de los fármacos amorfos que se
forman con frecuencia durante la impresión 3D debido al mecanismo del proceso de
impresión 3D que a menudo se basa en la fusión de API
176 Página 14 de 22
con polímero o evaporación rápida del disolvente de la solución del fármaco ( 66 )
La introducción de la impresión 3D en la industria farmacéutica como un método
de fabricación estándar aún está muy lejos de estar presente principalmente debido a
la falta de equipos de producción listos para usar. Sin embargo, las tendencias han
sido establecidas por el primer método de producción de medicamentos impreso en
3D registrado y comercializado desarrollado por Aprecia ® Productos farmacéuticos. En
esta tecnología de impresión farmacéutica a escala industrial, la formación de tabletas
se lleva a cabo mediante ciclos repetidos de capas de construcción mediante el
sistema de aplicación de líquido de alimentación en un transportador ( 67 ) Sin
embargo, esta no es la única posibilidad, otro método potencial podría ser el uso de
varios cabezales de impresión y, en el caso de zonas de alimentación de polvo de
unión al lecho de polvo, que corresponden estrictamente al número de capas de la
tableta en una plataforma móvil. En las impresoras 3D convencionales, la boquilla
simple se utiliza para imprimir objetos completos. Teniendo en cuenta que una tableta
se imprime a menudo durante más de 1 minuto, la efectividad de dicho método es muy
limitada. En este método, el objeto debe eliminarse después de la impresión y luego el
proceso de impresión puede repetirse. La impresión en un transportador es más
rápida y elimina la necesidad de mover la boquilla en el eje Z porque los cabezales de
impresión sucesivos se pueden fijar más alto por la altura de la capa. Una cosa es
cierta, sin desarrollar equipos diseñados especialmente para aplicaciones
farmacéuticas, la impresión 3D seguirá en la fase de investigación y no llegará a la
farmacoterapia. Tranfield y col. ( 68 ) da instrucciones sobre lo que debería caracterizar
la impresora 3D farmacéutica ideal y enfatiza que solo el trabajo colaborativo de los
fabricantes de impresoras 3D, científicos, proveedores de excipientes y reguladores
farmacéuticos puede resultar en el desarrollo de la impresora 3D ideal.
CARTA DE DERECHO
La impresión tridimensional es una tecnología en rápido crecimiento que se
caracteriza por el alto potencial desde el punto de vista farmacéutico. Aunque
todavía está en la etapa inicial de consideraciones, se han hecho muchos intentos
para ampliar esta tecnología y 3DP se ha convertido en un método exitoso
especialmente en medicina personalizada. Sin embargo, aún es necesaria una
investigación exhaustiva para hacer que las técnicas 3DP sean viables
industrialmente para la formulación de formas de dosificación. Hoy en día, solo un
producto aprobado por la FDA está en el mercado. Los productos imprimibles deben
cumplir con los estándares actuales de fabricación y control para los productos y
dispositivos médicos. La investigación actual muestra los beneficios de la tecnología
de impresión 3D y sus limitaciones. Por lo tanto, Debido a la gran cantidad de
factores que afectan la calidad de las formas de dosificación diseñadas
computacionalmente y la seguridad de su uso, los requisitos reglamentarios
apropiados son muy deseables. Hoy en día, no existen regulaciones válidas sobre
diseño, proceso de fabricación y consideraciones de pruebas de calidad. Hay una
fuerte necesidad de
Pharm Res (2018) 35: 176
hacer algunas regulaciones para este grupo particular de métodos de
fabricación. La guía de la Administración de Alimentos y Medicamentos
publicada en diciembre de 2017, titulada Consideraciones técnicas para
dispositivos médicos manufacturados aditivos, brinda el número de pautas que
consideran los aspectos principales desde los requisitos de software y
hardware, control de calidad hasta procedimientos de validación de procesos ( 69
) Como se destaca en el documento de la FDA debido a la variabilidad de los
métodos de fabricación aditiva, no hay posibilidad de dar un conjunto de pautas
universales para todos los métodos de impresión 3D. Por ejemplo, los procesos
como SLS y FDM no se pueden comparar debido a diferentes materiales de
partida, es decir, polvo para SLS y filamento para FDM, diferentes parámetros
de proceso, es decir, energía del rayo láser, temperatura del lecho de polvo, etc.
para SLS y temperatura de la plataforma de extrusión e impresión para
Tecnología FDM. También hay algunas diferencias en el posprocesamiento en
los métodos de impresión: algunos de ellos, es decir, la sinterización selectiva
por láser, la estereolitografía o los métodos de caída en sólidos requieren la
eliminación de los residuos del material de fabricación, mientras que otros
métodos como el modelado por deposición fundida o el método de caída en
gota no . Parece que cada método de impresión necesita una regulación por
separado. Hay que subrayar que todavía no hay regulaciones sobre
medicamentos que a menudo son más exigentes que los requisitos para
dispositivos médicos. Todos los problemas mencionados para los dispositivos
también deben considerarse en el caso de los medicamentos. Además, la
presencia de API hace que se tengan que tener en cuenta muchos más
aspectos, como posibles incompatibilidades, estabilidad de la sustancia activa
durante el proceso de impresión, etc. Esto es de vital importancia porque el
método de modelado por deposición fundida utiliza altas temperaturas dos
veces, es decir, en la etapa de extrusión del filamento. e incluso temperatura
más alta durante la impresión.
Se espera que la impresión 3D ingrese a la farmacoterapia tarde o temprano
en una de las opciones descritas. Si es así, también existe una gran necesidad
de capacitar a los especialistas en impresión 3D farmacéutica. El programa de
enseñanza para médicos y farmacéuticos debe extenderse por los temas
relacionados con los métodos de fabricación aditiva y su aplicación en el
tratamiento del paciente.
(BIO) APLICACIONES MÉDICAS
El impacto de la fabricación aditiva en el campo biomédico ha aumentado rápidamente
desde que se desarrolló la impresión 3D a principios de los 80 ′. Se debe al hecho de que
la técnica permite la formación de materiales desarrollados individualmente de
arquitectura y funcionalidades personalizadas. Se convirtió en una herramienta
poderosa para la ingeniería biomédica que proporciona la formación de implantes de
fabricación que corresponden a la anatomía específica del paciente, fantasmas para la
educación y la planificación quirúrgica y la enfermedad.
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modelos (Fig. 11 ) Además, la fabricación aditiva aprende de la naturaleza lo que
conduce a la formación de materiales o dispositivos inteligentes.
Apósito para heridas
La creciente demanda de materiales funcionalizados a medida se ha convertido en
una fuerza impulsora para el desarrollo de estructuras fabricadas aditivamente. Los
enfoques nanotecnológicos abordan muchos de los desafíos que enfrenta la
medicina moderna, sin embargo, la seguridad de su uso aún se encuentra bajo una
intensa investigación. Aunque tales enfoques proporcionan la aplicación de
nanopartículas antibacterianas y portadores de factores que mejoran la cicatrización
de heridas, son difíciles para la aplicación industrial. Abre un nuevo campo
desafiante para la fabricación aditiva como una técnica suficiente para producir
materiales personalizados y seguros de arquitectura y funcionalidades complejas.
Muwaffak () describió la fabricación de apósitos antimicrobianos para heridas
específicos del paciente hechos de policaprolactona (PCL) con zinc, cobre y plata
incorporados. Los filamentos cargados de metal de forma homogénea se
obtuvieron usando extrusión de fusión en caliente y se imprimieron modelos 3D
de nariz y orejas. Los apósitos para heridas exhibieron liberación prolongada de
los diferentes metales y propiedades bactericidas. Los apósitos anatómicamente
adaptables se consideraron más asequibles que los apósitos planos
convencionales.
El andamio híbrido impreso en 3D basado en poli (etilenglicol) (PEG) y
matriz de pericardio homogeneizado se desarrolló para promover la
cicatrización de heridas en injertos vasculares que pueden apoyar el
reemplazo de la herida del vaso lesionado después de la reconstrucción
quirúrgica ( 70 ) La incorporación de pericardio homogeneizado en la matriz de
PEG afecta el módulo del andamio y reduce la señal inflamatoria de los
macrófagos. El biomaterial obtenido se describió como muy
Fig. 11 Aplicaciones biomédicas de la impresión 3D.
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prometedor en términos de desarrollo de injerto vascular y abrir un nuevo campo en la
reconstrucción de defectos cardíacos congénitos.
Implantes y Prótesis
La fabricación de implantes y prótesis por fabricación aditiva ha revolucionado
recientemente el área de desarrollo de dispositivos médicos que satisfacen la
creciente demanda de terapia personalizada. La impresión 3D permite la
preparación de productos a medida que satisfacen las necesidades individuales
resultantes de la anatomía y patología específicas del paciente. Además,
proporciona el desarrollo de estructuras de propiedades físicas y mecánicas
específicas del sitio, así como el control espacial y temporal de componentes
bioactivos.
Los accesorios y dispositivos protésicos personalizados permiten restaurar la
movilidad y las funciones, así como la apariencia normal perdida por deformaciones o
traumas. El pie protésico simple fue desarrollado por Herbert y compañeros de
trabajo ( 71 ) Los autores demostraron que la impresión 3D es una tecnología simple y
eficiente de fabricación de alvéolos protésicos que los pacientes después de la
amputación encuentran cómoda. Zuniga demostró otro ejemplo que preparó una
mano impresa en 3D de bajo costo para niños con reducciones de miembros
superiores ( 72 ) La encuesta realizada concluyó que la prótesis puede tener un
impacto positivo en la calidad de vida y puede aplicarse para varias actividades en la
escuela y en el hogar.
Las estructuras impresas en 3D también pueden ayudar a los pacientes en la
revitalización y la recuperación más rápida después de fracturas óseas como el molde
exoesquelético Cortex diseñado por Jake Evill. Este dispositivo ortopédico en forma de malla
de nylon era liviano, duradero y transpirable, y lo que se describió como el más importante - resistente
al agua ( 73 )
La fabricación aditiva es de particular atención en la cirugía reconstructiva craneofacial
ya que las características faciales individuales pueden ser
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replicado con precisión lo que afecta fuertemente la apariencia física y el tecnología y aplicada para la reconstrucción de defectos de la pared torácica. Se

problema estético. Las deformidades congénitas o traumáticas de los oídos se encontró que reduce la morbilidad y es beneficioso para el paciente en términos de

reemplazan comúnmente por prótesis de silicona o cartílago de los pacientes, sin función óptima y configuración estructural del tórax después de la resección.

embargo, es costoso y generalmente implica varias visitas en el hospital. Además,

es difícil obtener la forma que se ajuste perfectamente al sitio del defecto sin
rellenos adicionales o resección de tejidos sanos. Las orejas impresas en 3D se Modelos para planificación quirúrgica y entrenamiento, fantasmas
informaron en 2014 ( 74 ) La parte principal se imprimió a partir de policaprolactona
soportada por una capa artificial de PEG y condrocitos y adipocitos encapsulados Los fantasmas médicos permanecen como estructuras muy demandadas que respaldan el

en hidrogel. Se demostró que la estructura compuesta satisfizo las expectativas diagnóstico y el tratamiento de muchas enfermedades. Si bien la cirugía basada en

tanto para la anatomía como para la geometría del oído nativo. He, Xue y Fu imágenes se ha utilizado ampliamente durante décadas, la necesidad de renderizar

describieron la fabricación de prótesis de tejidos blandos de bajo costo, quienes imágenes digitales ha aumentado. El uso de la fabricación aditiva de modelos permite un

aplicaron escaneo, pulido, fundición, pulido (SPPC) para fabricar orejas artificiales diagnóstico más preciso, una mejor evaluación y valoración de los cambios patológicos, así

( 75 ) El molde de fundición de tejido se preparó sobre la base de escaneo 3D, como la visualización de la anatomía del órgano específica del paciente. La planificación

pulido químicamente y fundido con silicio de grado médico. Se estimó que la preoperatoria aumenta significativamente la cantidad de información más allá de las

fabricación de prótesis lisa costó ca. $ 30. La prótesis nasal fue obtenida por características de los órganos individuales, lo que reduce las complicaciones y la pérdida de

Unkovskiy et al. quien imprimió dos prótesis a base de silicio y aplicó sellado y pacientes ( 81 ) Por lo tanto, se cree que la educación y la planificación quirúrgica son uno de

coloración posterior al proceso ( 76 ) Ambas prótesis obtenidas encajan bien en el los campos más investigados de la tecnología de impresión 3D.

paciente ' s defecto y establecer pasivamente en posición y ambos mostraron una

adaptación aceptable a la piel adyacente.
Uno de los ejemplos del uso de modelos médicos impresos en 3D es la
fabricación de modelos de hígado. La creciente demanda de trasplantes
combinada con el número limitado de hígados cadavéricos aumentó la
necesidad de usar el órgano de donantes sanos. La identificación preoperatoria
Los beneficios clínicos de la impresión 3D también son notables en el campo de los de la anatomía del sistema vascular y del tracto biliar puede aumentar la
dispositivos médicos implantables. Los stents uréticos a base de nylon y los trócares seguridad tanto del donante como del receptor. Zein y sus colegas describieron
laparoscópicos se imprimieron y desarrollaron con éxito en un cadáver hembra y en vivo modelo en 2013 modelos transparentes con volumen apropiado y vasculatura codificada

porcino 77 ) Si bien se ajustan al tamaño del uréter de los pacientes, presentan algunos por colores ( 82 ) Prepararon seis modelos de hígados de 6 pacientes y
desafíos funcionales resultantes de las limitaciones de las impresoras y materiales demostraron características anatómicas y geométricas idénticas entre los
disponibles actualmente. órganos impresos y nativos.

El procedimiento de fabricación de implantes generalmente se basa en La impresión 3D permite planificar la operación de resección del tumor como se

imágenes digitales obtenidas mediante tomografía computarizada (TC) o describe en pacientes con metástasis hepáticas colorrectales ( 83 ) Las tomografías

resonancia magnética (MRI). El diseño asistido por computadora (CAD) se computarizadas se utilizaron para visualizar la anatomía 3D del paciente. ' Se imprimieron

conjuga con la impresión 3D y las estructuras a medida se fabrican capa por el hígado y las partes que definen el contorno del órgano, los vasos sanguíneos y el

capa. Dicha metodología puede ser particularmente útil para la fabricación de tumor. El modelo se dividió en 4 partes debido a las limitaciones de la impresora. La

implantes no estandarizados para pacientes pediátricos como se describe para el estructura multicapa se ensambló y se rellenó con silicona. Se estimó que la producción

tratamiento de la traqueobroncomalacia ( 78 ) Se implantó una férula traqueal del modelo hepático de tamaño natural resultante con un parénquima transparente,

bioreabsorbible a prueba de colapso personalizada basada en PCL en un bebé. vascularización codificada por color y tumor en el interior costaba menos de $ 150. El

paciente se sometió a una hemihepatectomía derecha posterior laparoscópica exitosa.

Otro ejemplo de planificación preoperatoria basada en fantasmas impresos en 3D es el

Además de los implantes basados ​en polímeros, también se informó que los dispositivos modelado de tumores malignos renales ( 84 ) La fabricación aditiva de estereolitografía se

impresos en 3D hechos de metales también se implementaron con éxito. Ma et al. aplicó para fabricar 5 fantasmas físicos de unidades renales transparentes translúcidas

Describieron el primer esfuerzo en la fabricación de plantillas de titanio personalizadas con sospecha de neoplasias malignas translúcidas rojas. Todos los pacientes fueron

implantadas después de la ablación por microondas utilizada en tumores óseos alrededor de sometidos a una nefrectomía parcial exitosa.

la rodilla. ( 79 ) Los autores describieron el proceso de implantación después de la resección

tumoral. La evaluación posquirúrgica de los parámetros del implante, así como de las

funcionalidades de la rodilla, no mostró fracturas ni problemas de aflojamiento. Además, se

mejoró la flexión máxima de las rodillas. El uso de placas de titanio impresas en 3D se Se desarrollaron modelos de silicona de riñón, pelvis renal y uréter para entrenar la

concluyó como una mejora significativa en la extirpación quirúrgica del tumor óseo. Se pieloplastia laparoscópica pediátrica ( 85 ) Un espacio de trabajo más pequeño, suturas

desarrolló otro implante personalizado para el tratamiento del tumor esternal ( 80 ) El implante más finas y tejidos más delicados en comparación con los adultos hacen que esta

de titanio se imprimió utilizando sinterización directa por láser de metal operación sea un desafío, por lo que el entrenamiento es muy demandado. Los modelos

impresos se probaron con modalidades de imágenes médicas como la magnética.

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resonancia y ultrasonido 2D y 3D. Se concluyó que eran útiles en la
resección tumoral guiada por imágenes o como plataformas para la robótica
quirúrgica. Además, el costo de producción no superó los $ 100 y varias
horas de trabajo.
Recientemente, se han introducido modelos de fabricación aditiva en cardiología,
especialmente en relación con la enseñanza de las enfermedades cardíacas
congénitas afectadas 1 - 2% del mundo ' s población y ser la principal causa de mortalidad
entre los bebés en los Estados Unidos. Estos modelos pediátricos tienen un enorme
valor educativo, demuestran conceptos anatómicos complejos como el ventrículo
derecho de doble salida, defectos del tabique ventricular de mala alineación y el
espectro de los síndromes de heterotaxia ( 86 ) El tratamiento de las enfermedades
aórticas es más fácil debido a los modelos impresos en 3D que reproducen con
precisión los diámetros aórticos y la anatomía ( 87 ) La fabricación aditiva de fantasmas
se ha introducido con éxito en pacientes con tumores cardíacos o miocardiopatía
hipertrófica, donde el tamaño de la lesión es el parámetro clave que determina la
selección de la estrategia quirúrgica, es decir, la resección parcial o total y el trasplante
de corazón. Esta metodología se ha implementado en la resección total del ventrículo
derecho. Se cree que la implementación de modelos 3D proporciona una comprensión
rápida de los defectos cardíacos anatómicos, incluidos fenómenos complejos como las
conexiones auriculoventriculares entrecruzadas ( 88 ) La creciente cantidad de pacientes
que padecen enfermedades degenerativas también fue un problema abordado por la
fabricación aditiva. Marcas y compañeros de trabajo mostraron 3D - cerebro impreso en
varias etapas de Alzheimer ' s enfermedad como material educativo capaz de facilitar la
comprensión de los cambios degenerativos progresivos en la corteza cerebral y el
hipocampo ( 89 ) Las imágenes de resonancia magnética de cerebros de 5 pacientes en
diferentes categorías clínicas fueron capturadas e impresas a partir de estructuras 3D
renderizadas después de la segmentación. El tiempo de impresión de cada modelo
varió de 15 a 20 h. Los autores concluyeron que sus modelos no pueden usarse para el
diagnóstico, sino solo con fines educativos, en la medida en que algunos parámetros
deban ser validados.
Bioimpresión y órganos en chip
Las fallas orgánicas relacionadas con el envejecimiento, enfermedades o accidentes
son problemas médicos graves en los últimos años. Si bien el trasplante sirve como
procedimiento médico de uso frecuente, todavía existe el riesgo de rechazo y terapia
de base inmunosupresora de por vida. Por lo tanto, la medicina regenerativa ha
buscado una mejor solución. Recientemente, se cree que la fabricación de objetos
multicapa hechos de materiales biológicos blandos, como las células vivas, es una de
las tecnologías más desafiantes y prometedoras. El futuro de la medicina centrada en
el paciente se explora ahora en términos del desarrollo de construcciones biológicas
que pueden restaurar la arquitectura y las funciones de los tejidos ( 90 ) Hasta ahora, la
fabricación aditiva se ha utilizado principalmente para la preparación de
construcciones de tejidos como cartílagos, huesos, vasos sanguíneos, hígado, riñones
o tejido cardíaco. Bioink que contiene alginato y nanocelulosa se utilizó para obtener
estructuras
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representando tejido cartilaginoso ( 91 91 ) Se observó una distribución homogénea de las
células en el material impreso, sin embargo, las fuerzas de corte y la reticulación afectaron la
viabilidad celular. La tecnología de creación rápida de prototipos también se aplicó para
utilizar la construcción del hígado. Se usó un hidrogel modular a base de gelatina y ácido
hialurónico como un bioenlace específico del hígado que contiene esferoides hepáticos
primarios ( 92 ) Las construcciones de tejido biofabricado exhibieron una alta viabilidad celular
y capacidad de imitar en vivo funciones hepáticas
Para disminuir el riesgo de rechazo de la construcción impresa en 3D, se puede usar
una fuente celular autóloga. Pueden tomarse durante biopsias o diferenciación de células
madre autólogas. La carga de células madre mesenquimales impresas en 3D se describió
en el tratamiento de infartos de miocardio debido a la capacidad de las células para
reducir el destino miocárdico de la deposición de colágeno postinfarto y la formación de
tejido cicatricial ( 93 ) Sin embargo, la eficacia terapéutica está limitada por el transporte
restringido de citocinas terapéuticas secretoras de células en el sitio de implantación. Se
descubrió que el parche de hidrogel microcanalizado basado en poli (etilenglicol) basado
en dimetacrilato reticulado desarrollado elimina eficazmente el gel - La interfaz tisular es
una barrera física para los transportes biomoleculares, lo que facilita el transporte de
citocinas.
Recientemente, numerosos estudios se han dirigido a la alta integración y los
cambios dinámicos en el entorno celular que afectan las funciones de los tejidos. Por
lo tanto, la plataforma de cultivo celular basada en microfluídica se ha desarrollado
como una herramienta experimental efectiva en bioingeniería de órganos. Se
desarrolló una plataforma de hígado en un chip impresa en 3D utilizando células
HepG2 y HUVEC y poli ( ε- caprolactona) como plataforma ( 94 ) Se describió la
fabricación en un solo paso con tipos de células heterotípicas y funciones
significativamente mejoradas de hígado en chip. La microfluídica también se aplicó
para imprimir el sistema nervioso en chip como lo describieron Johnson y sus
colaboradores como modelo para el estudio de la infección viral en el sistema
nervioso ( 95 ) La impresión 3D por microextrusión se utilizó para fabricar
microcanales para la alineación axonal y cámaras compartimentadas para el
aislamiento celular. Los autores demostraron in vitro funcionalidad del modelo
impreso en 3D personalizado y marcada perspectiva futura en el desarrollo del
tratamiento de trastornos neurológicos.
Entre numerosos ejemplos exitosos de objetos impresos basados ​en bio, la
bioimpresión aún enfrenta varios problemas. Una de las cuestiones más importantes es
la viabilidad a largo plazo de las células. Otro es el control de la proliferación celular
para proporcionar una cantidad suficiente de células y tejidos homeostasis funcionales
y de soporte. La elección del tipo de célula también es importante, ya que necesitan
poder reconstruir los bloques de construcción de órganos de varias funciones,
arquitectura y tamaño. Además, los tejidos utilizados en la impresión 3D deberían
poder sobrevivir a la presión y al esfuerzo cortante durante la impresión, la presencia
de compuestos químicos nocivos y el pH no fisiológico. Además de las condiciones
mencionadas anteriormente, el material del andamio también debe cumplir con criterios
dados, tales como biocompatibilidad, subproductos no tóxicos, propiedades mecánicas
y estructurales apropiadas, ya que esto puede afectar la migración celular. 96 )
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4ta dimensión de la impresión
El progreso considerable que se ha hecho en el campo de la fabricación aditiva
condujo a la invención de materiales inteligentes impresos en 3D capaces de cambiar
su forma y propiedades ante estímulos externos a lo largo del tiempo. La llamada
tecnología de impresión 4D que considera la fabricación de materiales con memoria
de forma, estructuras autoevolutivas y actuadores para biorobóticos ha atraído
considerable atención en los últimos años ( 97 )
Uno de los primeros ejemplos de material programable simple se llama si proteína
mecánica ^ fabricado en MIT. Estos componentes de deformación simple de tamaño
milimétrico pudieron autoensamblarse en las letras MIT mientras las superficies planas
se plegaban en un cubo ( 98 ) Ravil desarrolló materiales más complejos de
autoevolución que describieron la fabricación en 3D de primitivas lineales y de
estiramiento de anillo, así como la primitiva de anillo compuesta de segmentos
dinámicos que reaccionan de manera diferente cuando se exponen al agua ( 99 ) Los
autores demostraron que las estructuras multipropósito auto deformables se convierten
en una de las tecnologías emergentes.
4Dprinting también se ha aplicado en el campo de la fabricación de
biomateriales, incluidos dispositivos biomédicos, administración de fármacos e
ingeniería de tejidos. Gladman describió la tinta biomimética que contiene fibrilla de
celulosa incrustada en una matriz de hidrogel que exhibía anisotrofia de hinchazón
localizada después de la inmersión en agua. 100 ) Los autores describieron la
fabricación de una serie de sistemas de transformación de formas que se pueden
utilizar para utilizar textiles inteligentes o dispositivos biomédicos. Se concluyó la
fabricación aditiva de materiales reconfigurables dinámicamente con funcionalidad
ajustable. si abrir nuevas vías para crear arquitecturas de diseño que cambien de
forma para la ingeniería de tejidos, dispositivos biomédicos, robótica suave y más
allá ^.
La impresión 3D de materiales sensibles a estímulos también se ha investigado en
términos de hidrogeles termosensibles, ya que se pueden usar para crear sistemas de
suministro de fármacos que liberan el compuesto activo tras el disparo térmico en la
primera etapa de la inflamación. El hidrogel de poli (N-isopropilacrilamida) (PNIPAAm)
que demuestra el comportamiento de hinchamiento dependiente de la temperatura se
imprimió mediante microestereolitografía de proyección. Fue descrito como un material
prometedor para futuros estudios en el campo de los vehículos de entrega de drogas ( 101
) La misma idea fue presentada por Ge et al. quien describió las propiedades de los
objetos impresos con polímeros a base de metacrilato con memoria de forma
personalizable. Los geles inteligentes obtenidos mostraron un comportamiento
termomecánico diferente, lo que se cree que posee un gran potencial en el desarrollo de
andamios para el crecimiento celular y la entrega dirigida de moléculas pequeñas como
el agua o las drogas ( 102 ) Gupta y sus colaboradores describieron las cápsulas
core-shell impresas en 3D que exhiben una liberación programable. Las cápsulas tenían
núcleos acuosos y conchas de ácido poli (láctico-co-glicólico) (PLGA) cargadas con
nanorods de oro plasmónico que proporcionaban el rapto selectivo de las cápsulas tras
la irradiación con láser. Las cápsulas se describieron como una prueba de concepto de
la combinación de fabricación aditiva y materiales inteligentes ( 103 )
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Biorobotics
Los dispositivos híbridos bioinspirados que pueden imitar diversas funciones
biológicas han sido objeto de considerable atención recientemente ( 104 ) Los
biorobots están construidos de andamios artificiales hechos de elastómeros
poliméricos o hidrogeles que soportan materia biológica blanda como proteínas,
células vivas o tejidos ( 105 ) Son más flexibles que los robots tradicionales y, por lo
tanto, pueden realizar varios tipos de movimiento, como caminar o nadar e
interactuar con el entorno. Dentro de esos robots, las máquinas rotativas que
generalmente están asociadas con la transformación de la energía química de la
hidrólisis de ATP en el trabajo son las más inspiradoras ( 106 ) Los actuadores
basados ​en células generalmente se cultivan en un sustrato delgado y flexible. La
contracción de las células conduce a la deflexión y actuación de la película como se
muestra usando células cardíacas y del músculo esquelético de mamíferos ( 107 )
Dando las ventajas de la impresión 3D (bio) de tejidos y órganos, los biorobots son
muy demandados, ya que sirven como pequeños dispositivos mecánicos capaces de
participar en la regeneración de tejidos y la administración de fármacos. También
pueden ayudar a comprender el mecanismo locomotor de los microorganismos según
lo descrito por Williams y sus compañeros de trabajo. Inventaron al nadador flagelar
con cola larga y cabeza corta compuesta de filamentos de polidimetilsiloxano (PDMS)
cultivados con cardiomiocitos ( 108 ) Además, los autores sugirieron que el método se
puede aplicar a otros tipos de células homotípicas, como las células musculares
optogenéticas o los tipos de células heterotípicas, como los cardiomiocitos y
fibroblastos de tortuga, así como las neuronas y las células musculares para la
natación inteligente basada en la detección. Otro ejemplo se basa en la siembra de
cardiomiocitos en la membrana PDMS y la formación de una bomba cardíaca
microesférica capaz de controlar el flujo dentro de un microcanal debido al movimiento
pulsátil de un diafragma ( 109 ) Los biorobots son autosuficientes en energía y
nutrientes ya que las células pueden generar el poder para impulsar el movimiento y
absorber suficientes componentes para mantener los procesos vitales. Aunque la
viabilidad de las células y el control de la motilidad sigue siendo un desafío, hasta
ahora se han introducido algunas ideas para mejorar esos factores. Incluyen mejorar la
fuerza de contracción de las células mediante la aplicación de la alineación
anisotrópica, la introducción de la estimulación eléctrica para controlar la tasa de
contracciones o la fabricación de robots sensibles a los estímulos mediante la
incorporación de células sensibles a la luz ( 110 ) La fabricación de biorobots mediante
bioimpresión 3D allana el camino para el desarrollo de dispositivos médicos robustos
de arquitectura y funcionalidades a medida.
RESUMEN
La impresión 3D de sistemas de administración de medicamentos y dispositivos médicos sirve
como una herramienta atractiva para producir productos personalizados. Desde hace pocos años,
el concepto de formulación de medicamentos impresos en 3D
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evolucionó rápidamente y fue dirigido a mejorar la terapia con medicina centrada en el
paciente. La primera aprobación de la FDA de medicamentos fabricados con tecnología
de impresión 3D causó un desarrollo excepcionalmente rápido de estudios sobre formas
de dosificación oral, oromucosal y tópica. Esta prometedora tecnología ofrece una
flexibilidad de formulación que es difícil de lograr con los procesos tecnológicos
convencionales. La fabricación adicional permite preparar diferentes tipos de formas de
dosificación con alta precisión de la proporción API-excipientes, de una manera
totalmente nueva en comparación con la fabricación farmacéutica tradicional. El valor
agregado de la impresión 3D también es una oportunidad para crear sistemas de
administración de medicamentos multifuncionales, dispositivos de múltiples
medicamentos y formulaciones de medicamentos para una terapia personalizada con
características de liberación acelerada. Por lo tanto, La investigación futura debe priorizar
el desarrollo de formas de dosificación pediátrica y geriátrica en dosificaciones
personalizadas y formulaciones de medicamentos de dimensiones específicas para
garantizar el efecto terapéutico deseado. Una cantidad cada vez mayor de estudios de
desarrollo de fármacos demuestra beneficios innegables de esta tecnología, pero se
obtendrá el éxito total después de liderar nuevas formas de dosificación elaboradas a
escala industrial.
La introducción de la fabricación aditiva en una clínica reduce el tiempo y los costos
del tratamiento médico y mejora la tasa de éxito de las cirugías. También puede conducir
al desarrollo de nuevos procedimientos quirúrgicos, especialmente en relación con estos
riesgosos y raramente realizados. Además, la impresión 3D de modelos de órganos
altamente miméticos para el entrenamiento quirúrgico puede facilitar y acortar el tiempo de
operación y disminuir las complicaciones intraoperatorias.
El uso de células vivas permite la formación de biomateriales para reproducir tejidos
vascularizados que pueden usarse para implantación, detección de fármacos, así como para
el modelado de enfermedades y la investigación del cáncer. El desarrollo de biorobots abre
un nuevo alcance del desarrollo de sensores que dependen de los cambios fisiológicos
experimentados por las células o incluso por el sistema inmunitario artificial.
Dando todas las ventajas, la fabricación aditiva debe enfrentar varios desafíos en
términos de control de parámetros de diseño, rendimiento del dispositivo, biocompatibilidad
del material impreso y esterilización. Además, la naturaleza frágil de los objetos impresos,
especialmente los basados ​en células combinados con la naturaleza compleja de las
estructuras fabricadas requiere un procedimiento bien planificado. Sin embargo, todos los
beneficios para los pacientes y el sistema de atención médica en general brindado por la
implementación de la impresión 3D hace que la cantidad de investigación requerida que
conduzca al establecimiento del proceso de fabricación de productos personalizados sea
razonable.
Acceso abierto Este artículo se distribuye bajo los términos de Creative
Commons Attribution 4.0 International License
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