TEORÍA DE LOS RECEPTORES II

DRA. RAISA RODRÍGUEZ DUQUE

Proteínas celulares que funcionan
como receptores de fármacos
Receptores Fisiológicos:

• Actúan como sistemas amplificadores de señales

bioquímicas.
• Funciones : fijadora y propagadora de la señal.

Familias de receptores fisiológicos:

1. Receptores acoplados a canales iónicos: forman

parte de la estructura del canal y los medicamentos
producen su apertura o cierre. Localizados en la
membrana celular.
2. Receptores acoplados a proteínas G (transductoras):
convierten la señal en activación o inhibición de
proteínas efectoras. Localizados en la membrana
celular
3. Receptores con actividad enzimática:
Tiene dos dominios: uno fijador
(extracelular) al fármaco y otro con actividad
enzimática (intracelular). Localizados en la
membrana celular.

4. Receptores que regula la transcripción de

genes: Localizadas en el núcleo o en el
citoplasmas. Actúan estimulando o
inhibiendo la transcripción de genes .
Regulan respuestas celulares tardías y
suelen ser de duración prolongada.
1. Receptores acoplados a canales
iónicos
 CANALES IÓNICOS
• Los canales iónicos permiten el flujo pasivo de
los iones a favor de su gradiente de
concentración química, pero al estar cargados
eléctricamente, también deben hacerlo a
favor del gradiente eléctrico;
• Los canales iónicos se pueden clasificar en
función del ion para el que muestran
permeabilidad selectiva (Na+, K+, etc.)
• Un canal puede estar abierto de forma
permanente.
• Con extraordinaria frecuencia los canales están
cerrados y son abiertos o activados en respuesta
a señales específicas,
• Los canales, además, se encuentran sometidos a
influencias reguladoras que, al modificar su
conformación, los mantienen en uno de estos
tres estados:
• a) cerrado y disponible para ser activado (en
reposo);
• b) abierto (activo);
• c) cerrado, pero sin poder ser activado
(inactivado o refractario).
• En el canal dependiente del receptor el estado
refractario se provoca tras exposición
prolongada del receptor al ligando; el proceso
se llama desensibilización.
• En el canal dependiente del voltaje, el estado
refractario se denomina inactivación y puede
estar relacionado con cambios
conformacionales controlados por una
subunidad o región del canal distinta de la que
controla el proceso de activación
CANALES DEPENDIENTES DEL VOLTAJE
• Los canales dependientes del voltaje
constituyen una familia de canales que
median la conductancia de Na+, Ca2+ y K+ en
respuesta a un cambio en el potencial de
membrana.
• Sirven para propagar potenciales de acción en
células eléctricamente excitables, al tiempo
que regulan el potencial de membrana y los
cambios transitorios en la concentración de
Ca2+ intracelular de casi todas las células.
• Existe gran similitud estructural entre estos
canales.
• Están conformados por varias unidades
proteicas que se asocian formando un
complejo que abarca todo el grosor de la
membrana e incluso protruye por fuera y por
dentro de ella
• Receptor colinérgico nicotínico
• Receptor GABA A
• Receptor triptaminérgivo 5-HT3
• Receptores de glutamato, aspartato y
glicina
2. RECEPTORES ACOPLADOS A PROTEÍNA G
• Numerosos ligandos endógenos ejercen su
acción celular mediante la interacción con
receptores de membrana que están asociados
a diversos tipos de proteínas fijadoras de GTP,
que se denominan proteínas G.
• Como consecuencia de esta interacción y en
función del tipo de proteína G al cual está
acoplado y del sistema efector al cual, a su
vez, está acoplada la proteína G, se producirá
una determinada respuesta efectora
• Por tener una estructura de siete dominios
transmembrana (cada uno con una estructura
secundaria en forma de hélice a ), y por su
capacidad de activar sistemas efectores
generadores de segundos mensajeros,
también reciben el nombre de receptores
heptahélicos y receptores metabotrópicos.
TIPO 2. RECEPTORES ACOPLADOS A PROTEINAS G
• Los receptores operan en acoplamiento con
un miembro de una familia de proteínas de
membrana llamadas proteínas G porque su
actividad se encuentra regulada, en parte, por
la asociación con GTP y con GDP.
• La proteína G posee actividad GTPasa.
• La proteína G media la acción entre el
receptor y el sistema efector.
• Todas las proteínas G poseen una estructura
parecida que consiste en tres subunidades
• llamadas ALFA, BETA Y GAMMA.
 Segundos mensajeros
• El sistema adenilato ciclasa/AMPc.
• El sistema fosfolipasa C/fosfato de inositol.
• Fosfatos de inositol y calcio intracelular.
• Diacilglicerol y proteína cinasa C
• El sistema de la cinasa Rho/Rho
 El sistema adenilato ciclasa/AMPc.
• El AMPc es un nucleótido que se sintetiza dentro
de la célula a partir del ATP por mediación de la
adenilato ciclasa, una enzima asociada a la
membrana.
• El AMPc se sintetiza continuamente y se inactiva
por hidrólisis, convirtiéndose en AMP-5’por la
acción de una familia de enzimas conocidas como
fosfodiesterasas (PDE).
• Muchos fármacos, hormonas y
neurotransmisores diferentes actúan sobre los
GPCR y ejercen sus efectos al aumentar o reducir
la actividad catalítica de la adenilato ciclasa, con
lo que elevan o disminuyen la concentración de
AMPc dentro de la célula
 El sistema fosfolipasa C/fosfato de
inositol.
• El sistemafosfoinositídico, es un sistema de
segundos mensajeros intracelulares muy
importante.
• Un miembro determinado de la familia de PI,
fosfatidilinositol (4,5)-bifosfato (PIP2), que posee
grupos fosfato adicionales unidos al anillo
inositol, desempeña una función esencial. PIP2 es
el sustrato de una enzima ligada a la membrana,
la fosfolipasa Cb(PLCb), que lo escinde
endiacilglicerol (DAG) y (1,4,5)-trifosfato de
inositol
Fosfatos de inositol y calcio intracelular.
• El (1,4,5)-trifosfato de inositol (IP3) es un
mediador hidrosoluble que se libera al citosol
y actúa sobre un receptor específico (el
receptor de IP3), que es un canal de calcio
controlado por ligandos presente en la
membrana del retículo endoplásmico.
• La función principal de IP3, consiste en
controlar la liberación de Ca 2+ de las reservas
intracelulares
 Diacilglicerol y proteína cinasa C
• El principal efecto del DAG es la activación de
laproteína cinasa C(PKC), una proteína cinasa
ligada a la membrana que cataliza la
fosforilación de diversas proteínas
intracelulares
 El sistema de la cinasa Rho/Rho
• La forma Rho-GDP (en reposo) es inactiva; sin
embargo, el intercambio de GDPGTP activa
Rho, la cual induce, a su vez, a la cinasa Rho.
• Esta cinasa fosforila numerosas proteínas y
controla un amplio abanico de funciones
celulares, como la contracción y la
proliferación del músculo liso, la angiogénesis
y la remodelación sináptica.
TIPO 3. RECEPTORES CON ACTIVIDAD ENZIMATICA
• Existen receptores de membrana cuya
naturaleza es enzimática por sí misma. Esto
significa que en la porción extracelular del
receptor existe un dominio al cual se fija el
ligando, y que la presencia del agonista en
este dominio provoca la modificación
adecuada para que la porción intracelular de
esa molécula, la que posee la actividad
enzimática, actúe sobre sus sustratos
específicos.
• Pertenecen a este tipo de receptores los
sistemas de la guanililciclasa y de cinasas que
autofosforilarán la propia proteína en residuos
de tirosina (actividad tirosín-cinasa)
Los tipos principales son los siguientes:
1. Receptores con actividad tirosina cinasa(RTK).
Estos receptores incorporan un grupo activo con
actividad tirosina cinasa en la región intracelular.
Este grupo incluye receptores de numerosos
factores de crecimiento, como elfactor de
crecimiento epidérmico y el factor de crecimiento
nervioso, así como el grupo de receptores tipo Toll
que reconocen lipopolisacáridos bacterianos y
juegan un importante papel en la reacción del
organismo frente a las infecciones
El receptor de insulina pertenece, igualmente, a la
clase RTK
2. Serina/treonina cinasas. Este pequeño grupo
presenta una estructura semejante a la de los
RTK, aunque fosforila residuos de serina y/o
treonina en lugar de tirosina.
El ejemplo más importante es el receptor del
factor transformador del crecimiento(TGF)
3. Receptores de citocinas. Estos receptores
carecen de actividad enzimática intrínseca.
Cuando se encuentran ocupados, se asocian a una
tirosina cinasa citosólica, como Jak (la cinasa Janus)
u otras cinasas, para activarlas. Entre los ligandos
de estos receptores figuran algunas citocinas, como
Los interferones y los factores estimuladores de
colonias que participan en las respuestas
inmunitarias.
TIPO 4. RECEPTORES QUE REGULAN LA
TRANSCRIPCION DE GENES
• Se les conoce también como factores de
transcripción,
• Son proteínas intracelulares que actúan por
medio de la transcripción de genes.
• Pueden estar localizadas en el núcleo
citoplasma celular, por lo que el ligando debe
penetrar al interior de la célula.
 Clasificación de los receptores :
Receptor Tipo Subtipo

Adrenérgicos Alfa Alfa1(A,B,D)

Alfa2 (A,B,C)
Beta Beta 1, 2, 3
Dopaminérgicos D1, D2, D3, D4, D5
Colinérgicos Nicotínicos Nm, Nn
Muscarínico M1,M2,M3
m1,m2,m3,m4,m5
De opioides Mu 1, 2
Kappa 1,2,3
Delta 1,2
De neurotransmisores Glutamato y Ionotrópicos
centrales aminoacídicos aspartato (NMDA, AMPA
Metabotrópicos
GABA - glicina GABA –a y b
Receptor Tipo Subtipo
Purinérgicos Adenosina (A o P1) A1,A2,A3,A4
ATP(P2) P2 (X, Y, Z)
UTP(P2) P2U
ADP(P2) P2T
De hormonas Hipotalámica
Hipofisaria
Insulina
Glucagón
Glucocorticoides
Mineralocorticoides
Andrógenos
Estrógenos
Progesterona
Receptor Tipo Subtipo
De autacoides Histaminérgicos H1,H2,H3
Triptaminérgicos o 5HT1 (A;B;C;D;E;F)
serotoninérgicos 5HT2(A;B;C) 5HT3
5HT4, 5HT5(A,B)
5HT6, 5HT7
Angiotensina II AT
Cininas (bradiquinina y B1, B21, AT2
calidina)
Prostaglandinas DP;FP,IP,TP,
EP (1,2,3,4)
Leucotrienos LTB4, LTC4, LTD4,
LTE4
Endotelinas Eta, Etb
Vasopresina V1a, V1b, V2