Índice

1. Resumen.....................................................................................................................2
2. Objetivos....................................................................................................................3
2.1. Objetivo general.....................................................................................................3
2.2. Objetivo especifico.................................................................................................3
3. Introducción...............................................................................................................4
4. Marco teórico.............................................................................................................5
4.1.1. Historia de la farmacovigilancia.........................................................................5
4.1.2. Importancia de la famacovigilancia....................................................................6
4.1.3. Objetivos de la farmacovigilancia......................................................................6
4.1.4. Métodos de trabajo de la farmacovigilancia.......................................................7
4.1.4.2. Estudios epidemiológicos................................................................................7
4.1.4.3. Sistemas de vigilancia intensivas....................................................................7
4.2. Reacciones adversas producidas por medicamentos (RAM).................................8
4.2.1. Epidemiologia de las RAM.................................................................................8
4.2.2. Antecedentes históricos......................................................................................8
4.2.3. Clasificación de las RAM.................................................................................10
4.2.3.2. Según la gravedad de la RAM......................................................................11
4.3. Principales fármacos hipoglucemiantes...............................................................11
4.3.1. Biguanidas........................................................................................................11
4.3.2. Sulfonilureas.....................................................................................................12
4.3.3. Secretagogos de acción rápida (Glinidas).........................................................12
4.3.4. Tiazolidindionas (Glitazonas)...........................................................................13
4.3.5. Inhibidores de las alfa-glucosidasas.................................................................13
4.3.6. Insulina inalada.................................................................................................14
5. Conclusión................................................................................................................15
6. Anexos......................................................................................................................16
6.1. Caso clínico..........................................................................................................16
6.1.1. Planteo Clinico..................................................................................................16
6.1.2. Mecanismos de toxicidad farmacológica..........................................................16
7. Bibliografía..............................................................................................................17

1
1. Resumen
Hoy en día la Diabetes Mellitus es considerada la pandemia silenciosa del siglo XXI.
Como resultado de estas cifras se ha visto necesario ampliar las opciones de tratamiento
y aportar estrategias personalizadas. Es por eso que en la última década han sido
autorizados nuevas clases de antidiabéticos orales (ADO). En un principio, presentan
ventajas potenciales como el bajo riesgo de hipoglucemia. Sin embargo, su seguridad a
largo plazo aún no se ha demostrado. Es aquí donde interviene la farmacovigilancia,
encaminada siempre a obtener datos que minimicen el riesgo para los pacientes en el
futuro.

2
2. Objetivos

2.1. Objetivo general

El objetivo general de este proyecto es verificar las principales características de la
farmacovigilancia de los fármacos hipoglicemiantes.

2.2. Objetivo especifico

 Observar la definición de farmacovigilancia
 Describir los fármacos hipoglicemiantes
 Investigar caso clínico con relación a los hipoglicemiantes

3
3. Introducción
La Organización Mundial de la Salud (OMS) define a la farmacovigilancia como "la
ciencia que se encarga de la detección, valoración y prevención de las reacciones
adversas asociadas a medicamentos", en particular, posee como objetivos claros detectar
las reacciones, conocer los factores que incrementan su riesgo de aparición y brindar
información del riesgo/beneficio de un medicamento, sobre todo para el prescriptor del
mismo. En el ámbito de la salud pública, la farmacovigilancia permite conocer el perfil
de seguridad de los medicamentos cuando estos entran al mercado, es decir, favorece la
notificación de reacciones que suceden con los fármacos una vez que estos son
introducidos a la población en general. Las ventajas de estos sistemas es que
complementan la información de seguridad de los medicamentos, ya que los estudios
clínicos generalmente son insuficientes para conocer el perfil completo de reacciones
adversas de un medicamento. Además, generan datos de la "vida real", toda vez que un
fármaco puede ser usado en gran cantidad de individuos. Por último, la
farmacovigilancia permite conocer los perfiles de riesgo de cada país, o incluso, de un
centro hospitalario.

4
4. Marco teórico
La comercialización de un nuevo fármaco y su salida al uso clínico, genera una serie de
preguntas o interrogantes no solo en relación con su efectividad, sino también con su
seguridad, ya que las condiciones de uso de los medicamentos en la práctica clínica
habitual son totalmente diferentes a las estrictas condiciones de uso en el contexto de un
ensayo clínico de fase III; además, es muy posible que en las fases previas de estudio
clínico, no se haya podido detectar reacciones adversas importantes que tengan una baja
incidencia (por ejemplo del orden de 1 por 10.000 por año) o cuyo período de latencia
sea muy largo, de varios meses o años: recordemos que si bien le ha ido a un nuevo
fármaco durante dichas fases de estudio clínico, ha sido utilizado solo en cerca de
20.000 pacientes y durante períodos que por lo general no superan los 2 años. Solo es
cuando el nuevo fármaco sale al mercado que su uso no controlado por grandes masas
de pacientes puede poner al descubierto su verdadera (in)-seguridad; son numerosos los
ejemplos de fármacos muy promisorios y eficaces que han tenido que ser retirados del
mercado debido a efectos adversos graves o mortales. Por ser compuestos químicos
extraños al organismo, los fármacos pueden producir además de su efecto Terapéutico o
Principal, otros efectos diferentes que se denominan efectos Secundarios o Colaterales;
dependiendo de la situación clínica y del tipo de efecto, éstos últimos pueden ser
Deseables o Indeseables. En ocasiones, un determinado efecto puede ser
definitivamente Indeseable para cualquier paciente porque le causa daño, como por
ejemplo la agranulocitosis producida por la dipirona o la hepatotoxicidad del
acetaminofen. Pero existe una gran cantidad de efectos secundarios que pueden ser
Deseables para un determinado paciente o situación clínica, e Indeseables para otros;
por ejemplo, la taquicardia producida por los vasodilatadores es definitivamente nociva
para un paciente hipertenso que además presente enfermedad coronaria ya que le puede
precipitar un cuadro de angina o un IAM, pero esa misma taquicardia puede ser muy
beneficiosa para otro paciente hipertenso que además sea bradicárdico y como
consecuencia de esa bradicardia esté presentando episodios de pérdida del equilibrio
con caídas a repetición.
4.1. Farmacovigilancia

4.1.1. Historia de la farmacovigilancia

No es ningún secreto que la industria farmacéutica se rige por una gran presión
comercial. Fue esta la causa de que, hace ya casi 60 años, se comercializase un
medicamento insuficientemente probado, llamado Contergan, más conocido por su
principio activo, la talidomida, que provocó miles de malformaciones congénitas. Fue a
raíz de este desastre de 1961 cuando surgió la farmacovigilancia. Sin duda, este suceso
fue clave para la conformación de la industria farmacéutica tal y como la conocemos. A
partir de ahí, la OMS fue la encargada de liderar una cooperación internacional para
tratar los problemas de seguridad de los fármacos y aplicar medidas preventivas. Como
podemos comprobar, se pasó de un monitoreo meramente pasivo, en el que solo se
tomaban medidas cuando surgían RAM graves, a un proceso proactivo, que incluye
bases de datos automatizadas, planes de gestión del riesgo y medidas para minimizarlo.
La prevención es su próxima frontera, el poder anticiparnos a los posibles efectos
adversos y favorecer su identificación y cuantificación.

5
 4.1.2. Importancia de la famacovigilancia
Las fases I, II y III de los ensayos clínicos, que corresponden a la investigación y
desarrollo del nuevo medicamento, no son suficientes para conocer todo sobre el
mismo, de hecho, hay algunos que son retirados tras su comercialización porque se
estudian en condiciones muy estandarizadas que limitan la extrapolación de los
resultados a la práctica clínica habitual. El número de pacientes en ellos es
excesivamente pequeño; se realizan excluyendo determinados grupos de población
como niños, embarazadas y ancianos, pacientes con más de una enfermedad,
polimedicados, etc. Como en el caso de la talidomida, la urgencia por comercializar
cuanto antes los medicamentos sigue presente en la actualidad, lo que lleva a que se
reduzca cada vez más el tiempo dedicado a la realización de los ensayos antes de su
comercialización, limitando, de esta manera, el conocimiento de sus posibles efectos
adversos. Es por eso que los medicamentos se consideran “en libertad condicional” en
su salida al mercado. En su momento, son aprobados cuando los efectos adversos
detectados son aceptables en relación al tipo de afección al que están destinados, pero
no sabemos cómo pueden llegar a comportarse a la larga.

4.1.3. Objetivos de la farmacovigilancia

Lograr la detección lo más precozmente posible de los efectos adversos producidos por
los medicamentos y prioritariamente de aquellos que revistan mayor gravedad: de no ser
por los programas de FV, no hubiera sido posible para las autoridades reguladoras
tomar tan rápidamente decisiones de retiro de fármacos como el mibefradil, la
troglitazona o la cerivastatina. Determinar la gravedad y significado clínico de las
RAM. Detectar nuevas reacciones adversas que puedan presentarse: es en la fase IV de
investigación cuando se logra establecer el verdadero perfil de seguridad de un nuevo
medicamento. Confirmar y calificar si existe una relación de causalidad entre la
exposición al medicamento y la reacción adversa. Establecer la incidencia de las
reacciones adversas, es decir, la frecuencia real con que se producen en una población
por unidad de tiempo. Determinar los distintos factores predisponentes a la aparición de
reacciones adversas: indudablemente que a la toxicidad propia de cada fármaco se le
debe sumar la coexistencia de otros factores como edad, género, raza, estado
nutricional, factores farmacocinéticos, embarazo, o la misma enfermedad, que pueden
precipitar en un determinado paciente la presentación de una RAM. Desarrollar sistemas
de información sobre reacciones adversas, dirigidos a los distintos profesionales de la
salud: un programa de FV que no retroalimente a los profesionales sanitarios, no tendría
razón de ser. Proveer información para la toma de decisiones sanitarias (revisar
indicaciones o dosis de un medicamento, suspensión temporal o definitiva del registro
sanitario, nuevas precauciones o contraindicaciones, etc.). Tomar medidas tendientes a
prevenir o tratar a tiempo los efectos producidos por reacciones adversas a
medicamentos: con el conocimiento generado por los programas de FV, el profesional
podrá estar atento a la prevención y tratamiento de las RAM; éste es el principal aporte
que hace la FV a la salud pública.

6
 4.1.4. Métodos de trabajo de la farmacovigilancia
Para lograr los objetivos propuestos, la FV acude a diversas estrategias, de las cuales las
más utilizadas son las siguientes:
4.1.4.1. Sistema de Notificación espontanea
Siguiendo una recomendación de la Asamblea Mundial de Salud, la OMS organizó en
1968 un programa piloto de monitorización de notificaciones espontáneas a reacciones
adversas a medicamentos en el que participaron inicialmente 10 países miembros; ante
el éxito del programa, se inició dos años mas tarde el programa colaborativo
internacional de farmacovigilancia con sede en Ginebra (Suiza), consistente en el
informe voluntario por parte de cualquier profesional de la salud (no solamente el
médico) sobre la sospecha de eventos adversos ocasionados por medicamentos en los
pacientes; para diligenciar el informe, el sistema provee a los profesionales de unos
formularios especiales de color amarillo con porte postal prepagado. El sistema
rápidamente se popularizó y hoy en día mas de 66 países en el mundo (incluyendo
Chile, Argentina, Venezuela, Perú y desde el 2004 Colombia) envían mensualmente sus
reportes para alimentar la gran base de datos que tiene la OMS en el Centro
Internacional Colaborativo del Programa de Farmacovigilancia con sede actual en
Uppsala (Suecia); éste programa también se nutre con la información generada por los
departamentos de investigación Farmacoepidemiológica de la industria farmacéutica de
investigación, quienes desde sus casas matriz exigen a sus filiales en todo el mundo el
reportar las RAM que se detecten con cualquiera de sus productos.

4.1.4.2. Estudios epidemiológicos

Una vez que se han generado “alertas” por un programa de notificación espontánea o a
partir de la observación clínica sobre el perfil de seguridad de un fármaco, es necesario
probar la hipótesis y cuantificar el riesgo, para lo cual son ideales los estudios
epidemiológicos observacionales: estudios de cohortes y estudios de casos y controles;
se llaman observacionales porque el investigador simplemente observa y mide lo que
otros hacen, es decir no decide cual será el tratamiento de cada paciente, ésta decisión la
toman los médicos tratantes. Además, siempre tienen un grupo de control; aunque son
mucho más costosos y complejos desde el punto de vista organizacional, los estudios
epidemiológicos sirven para establecer o confirmar la asociación entre la exposición a
un medicamento y la aparición de una determinada enfermedad o efecto perjudicial
grave (RAM).

4.1.4.3. Sistemas de vigilancia intensivas

Son programas basados en una recogida de datos sistemática y detallada de todas las
posibles RAM que puedan presentarse en grupos muy bien definidos de población;
pueden ser programas centrados en el medicamento (se sigue a todos los pacientes que
consumen un determinado medicamento o grupo de medicamentos) o centrados en el
paciente (se sigue a todos los pacientes que presenten una condición que sea
considerada como factor de riesgo para desarrollar RAM, por ejemplo pacientes
ancianos, embarazadas, niños, insuficientes renales, insuficientes hepáticos, etc.) Estos
estudios se llevan a cabo preferentemente en pacientes hospitalizados, siendo las
unidades de cuidado intensivo (UCI) y los servicios de urgencias los sitios ideales para
su realización, dada la permanente monitorización a que son sometidos los pacientes;

7
tienen el inconveniente de no poder detectar RAM con largo tiempo de latencia, pero su
principal valor consiste en que permiten establecer relaciones de causalidad, establecer
valores de incidencia y determinar factores predisponentes.

4.2. Reacciones adversas producidas por medicamentos (RAM)

Una reacción adversa a un medicamento se define como “cualquier efecto perjudicial o
indeseado que se presente tras la administración de las dosis normalmente utilizadas en
el hombre para la profilaxis, el diagnóstico o el tratamiento de una enfermedad.” La
anterior definición es muy clara en el sentido de que no se deben considerar como RAM
aquellos efectos nocivos originados por la administración de dosis mayores de las
normalmente usadas en humanos, situación que corresponde al campo de la toxicología;
en segundo lugar, la definición limita una finalidad de utilización del medicamento:
“profilaxis, diagnóstico o tratamiento”, diferenciándola del consumo del medicamento
con otros fines o en otras circunstancias, como por ejemplo una exposición accidental,
ocupacional, delictiva, suicida o “recreacional” de sustancias psicoactivas, casos en los
cuales tampoco se podrá considerar como RAM.

4.2.1. Epidemiologia de las RAM

 Entre el 3 y el 6% de los ingresos hospitalarios son ocasionados por una RAM:
si tomamos como ejemplo un hospital de 200 camas con una rotación promedio
de 5 pacientes/cama-mes (es decir en total 1000 pacientes hospitalizados/mes)
tendríamos de 30 – 60 pacientes hospitalizados a causa de una RAM.
 Del 10 – 20% del total de pacientes hospitalizados presentan en algún momento
de su hospitalización una RAM, de las cuales el 15% es una RAM grave:
estamos hablando de entre 100 y 200 pacientes hospitalizados/mes que
presentarán una RAM, de las cuales 15 – 30 serán graves.
 Entre 0.5 y 0.9% del total de pacientes hospitalizados presentan una RAM de
tipo mortal: 5 – 9 pacientes fallecidos/mes como consecuencia de una RAM
 Del 2 – 3% de la consulta externa es motivada por una RAM; si ese mismo
hospital atiende 2.000 pacientes/mes en consulta externa, entre 40 – 60 habrán
acudido como consecuencia de una RAM.
Los anteriores datos epidemiológicos nos sugieren que indudablemente los gastos de la
atención sanitaria se elevan considerablemente como producto de la ocurrencia de las
RAM, además de deteriorar la calidad de vida de los pacientes, ser una causa más de la
pérdida de confianza en el médico y generar una mayor morbi-mortalidad.

4.2.2. Antecedentes históricos

Como ejemplo de reacciones adversas graves o fatales ocasionadas por fármacos en
desarrollo, cabe mencionar el fallecimiento por insuficiencia renal aguda de más de 100
niños en los E.U. en la década de 1930 luego de la comercialización de un jarabe de
sulfanilamida que contenía dietilenglicol como disolvente; como respuesta inmediata a
esta tragedia, la Food & Drug Administration (FDA) estableció la obligatoriedad de
realizar estudios de toxicidad mediante la Drug and cosmetic Act, en 1938. Fue la
epidemia de focomelia entre hijos de mujeres que habían tomado talidomida durante el
embarazo, el detonante que hizo despertar a las autoridades sanitarias mundiales para
exigir un mayor rigor en la evaluación de la seguridad de los fármacos antes de su

8
comercialización; entre 1961 y 1962 se produjeron algo más de 4000 casos de
focomelia en Europa occidental, con cerca de un 15% de fallecimientos; la focomelia es
una rara malformación congénita de los miembros, dando a los niños la apariencia de
focas. La normativa más restrictiva de la FDA, que no había permitido aún la
comercialización de la talidomida, libró a los E.U. de la epidemia de focomelia; luego
de esta tragedia, se produjo la enmienda Kefauver – Harris (1962) y se iniciaron los
programas de Farmacovigilancia en los Estados Unidos de Norteamérica. Este último
episodio forzó el desarrollo de métodos adecuados para el estudio de los beneficios y los
riesgos potenciales de cualquier tipo de intervención terapéutica, farmacológica o no;
desde entonces, cada vez que aparece una nueva especie química con el ánimo de ser
utilizada como fármaco, el innovador (que generalmente es una compañía farmacéutica)
debe someterla a una serie de pruebas exigidas por las autoridades sanitarias, para
demostrar no solo su eficacia sino también su seguridad. Terminando la década del 60
se logró demostrar que la aparición de una rara enfermedad (adenocarcinoma vaginal de
células claras) en niñas entre 15 y 16 años fue ocasionada por la exposición in utero al
DES(dietil-estil bestrol) un agente estrogénico utilizado en la época con fines
antiabortivos; lo mas preocupante del caso es que un estudio a doble ciego, bien
controlado y con distribución aleatoria llevado a cabo con más de 1600 pacientes,
demostró que el DES no produce beneficio alguno en la indicación utilizada. Desde
entonces se han identificado miles de casos de éste extraño cáncer y se demostró que el
uso del DES durante el embarazo también puede dar lugar a una mayor incidencia de
anomalías estructurales del cuello uterino, vagina, útero y trompas, esterilidad,
embarazo ectópico, aborto espontáneo y parto prematuro entre las hijas de las usuarias,
así como un aumento del riesgo de criptorquidia, hipospadias, varicocele, hipoplasia
testicular y quistes de epidídimo entre los hijos varones. En Junio de 1998 la FDA
ordenó el retiro del mercado mundial del mibefradil, un eficaz bloqueante de los canales
de calcio comercializado unos pocos meses antes, tras demostrarse el fallecimiento por
arritmias cardíacas fatales (torsades de points) de varios pacientes hipertensos que
además recibían otros fármacos antihipertensivos. En el año 2000 la FDA y la EMEA
(agencia europea de evaluación de medicamentos) ordenaron retirar del mercado tres
fármacos: la recién comercializada troglitazona, primer miembro de una familia de
nuevos agentes antihiperglicemiantes útiles en el tratamiento de pacientes diabéticos
tipo II, tras comprobarse el fallecimiento de más de 60 pacientes por insuficiencia
hepática fulminante; la cisaprida, comercializada más de 20 años antes, por inducir
arritmias cardíacas fatales tipo torsades de points al suministrarse simultáneamente con
otros fármacos como macrólidos (eritromicina) antimicóticos azólicos (fluconazol) o
antihistamínicos (terfenadina) que compiten con la cisaprida por la fracción CYP 3A4,
encargada de su metabolismo; y la fenilpropanolamina, vasoconstrictor y anorexiante
con muchísimos años de uso, tras la demostración de un incremento inaceptable en el
riesgo de presentar un ACV hemorrágico, especialmente en mujeres jóvenes. En agosto
de 2001 laboratorios BAYER, fabricante del hipolipemiante cerivastatina, solicitó a la
FDA la autorización para retirar del mercado su producto, considerado como uno de los
mas exitosos, tras demostrarse el fallecimiento de más de 66 pacientes por insuficiencia
renal secundaria a rabdomiolisis en solo el primer semestre de ese año en EUA y el
Reino Unido; el estudio reveló un mayor riesgo para los pacientes mayores de 60 años,
aquellos que recibían las más altas dosis y los que recibían simultáneamente un
hipolipemiante de otra familia, el gemfibrozilo. Llama la atención que desde hace varios
9
años, con el desarrollo de las primeras estatinas a las que pertenece la cerivastatina, se
había descrito la rabdomiolisis con riesgo de fallo renal como un efecto adverso
potencial de éste grupo de fármacos y el aumento del riesgo en pacientes que
simultáneamente reciben gemfibrozilo; fue necesario demostrar la muerte de mas de 60
pacientes para tomar la decisión de retirar el producto del mercado. Desde entonces, las
autoridades sanitarias mundiales tienen puesta la vista en la seguridad de las estatinas y
no sería extraño que en un futuro se tomen otras decisiones de retiro con algunas de
ellas. A finales del 2004, el laboratorio Merck, Sharp & Dohme se vio precisado a
retirar del mercado mundial su producto Rofecoxib, uno de los últimos desarrollos de la
investigación farmacológica en inflamación y dolor, al comprobarse en un estudio a
largo plazo (18 meses) que su consumo está asociado con un aumento del riesgo de
morbimortalidad cardiovascular; tras su retiro, la FDA y demás autoridades sanitarias en
el mundo colocaron en la mira a los demás miembros del grupo (coxibs) siendo
entonces retirado del mercado mundial el Valdecoxib en el año 2005, por presentar una
exagerada toxicidad C/V. Cuándo será la próxima tragedia con visos de epidemia
mundial ocasionada por un fármaco? En donde? Producida por cual fármaco? y cuál
será la reacción adversa? Nadie lo sabe, pero lo único que queda en claro es que de no
ser por las actividades de farmacovigilancia que llevan algunos países y la propia
industria farmacéutica de investigación, no sería posible demostrar la relación de
causalidad en los casos de RAM que permitan proteger a la población a través de la
adopción de medidas administrativas como las anteriormente narradas.

4.2.3. Clasificación de las RAM

4.2.3.1. Por el mecanismo que ocasiona la RAM
 Tipo A; Se considera que son una extensión del efecto farmacológico
dependiente de la dosis, por tanto su mecanismo de producción es conocido, son
predecibles y prevenibles; en general tienen una alta prevalencia, siendo las más
frecuentes pero generalmente las menos graves; algunos ejemplos de ellas son la
hipoglicemia producida por hipoglicemiantes, el sangrado producido por
anticoagulantes y el broncoespasmo producido por betabloqueadores.
 Tipo B; Son reacciones muy extrañas no relacionadas con la dosis, su
mecanismo de producción es desconocido y por tanto muy difíciles de predecir y
prevenir, precipitadas por factores genéticos y representadas por las reacciones
alérgicas y las idiosincráticas; ejemplos de ellas son la anemia aplásica inducida
por cloramfenicol, la polineuropatía por isoniazida y el shock anafiláctico por
penicilinas.
 Tipo C; Aparecen luego del uso crónico de un medicamento; encontramos
ejemplos en el daño renal por uso prolongado de AINES, hiperplasia gingival
por uso crónico de fenitoina y sindrome de Cushing por uso crónico de
glucocorticoides.
 Tipo D; Aparecen mucho tiempo después de haber estado expuesto al
medicamento, como cáncer o malformaciones congénitas; por ejemplo el cáncer
vaginal de células claras en hijas de madres que recibieron dietilestilbestrol.
 Tipo E; Son debidas a la suspensión del tratamiento farmacológico, en lo que se
llama comúnmente el efecto de rebote; como ejemplos tenemos una crisis
hipertensiva al suspender un antihipertensivo, convulsiones al suspender un

10
 anticonvulsivante o insuficiencia suprarenal aguda por suspensión de
glucocorticoides.
 Tipo F; Son los fallos terapéuticos, que son registrados como RAM en algunos
sistemas de farmacovigilancia, al considerar que el fallo no es un efecto buscado
o deseado; puede ser debido a la escogencia errónea del fármaco, o cuando la
calidad del medicamento empleado no es suficiente para reproducir el efecto de
un medicamento bioequivalente.

4.2.3.2. Según la gravedad de la RAM

 Leves; Son aquellas de menor gravedad, generalmente no interfieren con la vida
normal del paciente y no requieren la suspensión del tratamiento; ejemplos:
cefalea leve, sabor metálico.
 Moderadas; Interfieren con la normal actividad del paciente y por lo general
requieren de la intervención de algún personal de salud para su solución; no
necesariamente obligan a la suspensión del medicamento, pero si implica la
modificación del tratamiento o la utilización de otro fármaco y la generación de
incapacidad laboral o escolar; ejemplos: diarrea, vómito.
 Graves; Ponen en peligro la vida del paciente, requieren hospitalización o
prolongación de la misma, pueden producir lesión o incapacidad permanente,
aborto, malformaciones congénitas o cáncer; ejemplo: convulsiones, arritmias
cardíacas.
 Mortales; Son aquellas RAM que de una manera directa o indirecta ocasionan el
fallecimiento del paciente; ejemplo: daño hepático que posteriormente lleve a la
muerte.

4.3. Principales fármacos hipoglucemiantes

Los fármacos utilizados en el tratamiento de la DM2 van dirigidos a corregir una o más
de las alteraciones metabólicas subyacentes. En la actualidad, contamos con cinco tipos
de fármacos hipoglucemiantes orales (biguanidas, sulfonilureas (SU), secretagogos de
acción rápida (glinidas), tiazolidindionas e inhibidores de las alfa-glucosidasas) y con
las insulinas.

4.3.1. Biguanidas
 Mecanismo de acción: Tiene un efecto antihiperglucemiante por actuar a nivel
extrapancreático, aumentando la sensibilidad a la insulina en tejido hepático y
tejidos periféricos. En el hígado, reduce la producción basal de glucosa al
disminuir la glucogenolisis (degradación del glucógeno a glucosa) y la
gluconeogénesis (síntesis de glucosa). En tejidos periféricos, especialmente a
nivel del músculo, aumenta la captación y utilización tisular de la glucosa.
También retrasa la absorción intestinal de glucosa.
 Indicaciones: Está indicada en el tratamiento de la DM2, especialmente en
pacientes con sobrepeso, cuando la dieta prescrita y el ejercicio por sí solos no
sean suficientes para un control glucémico adecuado. Puede utilizarse en
monoterapia o en combinación con otros antidiabéticos orales o insulina.
 Efectos adversos: El efecto secundario más frecuente es la diarrea (30%), que es
dosis-dependiente, suele remitir al reducir la dosis del fármaco y mejora con el
paso del tiempo. Se debe iniciar el tratamiento con dosis bajas y administrarse

11
 con alimentos para evitar los efectos gastrointestinales. Un 5% de los pacientes
no toleran ni siquiera la dosis mínima. El efecto secundario más grave, aunque
muy poco frecuente, es la acidosis láctica con una incidencia de 0.01-0.067
casos por 1000 pacientes/año y una mortalidad del 50%. La mayoría de casos se
han dado en individuos con insufi ciencia renal o respiratoria, en los que la
metformina estaba claramente contraindicada. Se ha observado en un 30% de
pacientes, un défi cit en la absorción intestinal de vitamina B12, aunque
raramente provoca anemia perniciosa. Otros posibles efectos secundarios son:
náuseas, vómitos, dolor abdominal, alteración del gusto, cefalea, pérdida de
apetito, etc.

4.3.2. Sulfonilureas
 Mecanismo de acción: Actúan, principalmente, estimulando la secreción de
insulina por las células beta-pancreáticas, siempre que el paciente mantenga un
páncreas mínimamente funcionante. Se han descrito otros benefi - cios a nivel
extrapancreático como la reducción de la producción hepática de glucosa o la
mejora de la resistencia insulínica en tejidos periféricos, aunque la relevancia
clínica de estas acciones no parece evidente.
 Indicaciones: Clásicamente, han sido consideradas de elección para el
tratamiento en monoterapia de los pacientes con DM2 sin sobrepeso, cuando la
dieta y el ejercicio físico por sí solos no son adecuados, y en los pacientes con
sobrepeso cuando haya intolerancia o contraindicación para el uso de
metformina.
 Efectos adversos: El principal efecto secundario es la hipoglucemia, más
frecuente con el uso de SU de vida media prolongada (clorpropamida y
glibenclamida) y el uso de dosis elevadas. También la favorecen la edad
avanzada, la disminución u omisión de la ingesta, la insufi ciencia renal o
hepática y, en menor grado, el consumo de alcohol y fármacos que interfi eren
en su metabolismo y eliminación. Otros efectos secundarios descritos son:
aplasia medular, agranulocitosis, anemia hemolítica, trombocitopenia, rash,
púrpura, prurito, eritema nodoso, fotosensibilidad, náuseas, vómitos, colestasis,
hipotiroidismo subclínico transitorio, secreción inadecuada de ADH
(hiponatremia), efecto diurético, efecto antabus con la clorpropamida y
neumonitis.

4.3.3. Secretagogos de acción rápida (Glinidas)

 Mecanismo de acción: Estimulando la secreción de insulina por las células beta-
pancreáticas, pero a través de una zona de unión específi ca y distinta a la de las
SU. La secreción de insulina inducida por las glinidas es sensible a la glucosa,
de forma que disminuye a medida que baja la glucemia y por ello la posibilidad
de provocar una hipoglucemia es menor que con las SU.
 Indicaciones: La repaglinida está indicada en pacientes con DM2 cuya
hiperglucemia no puede seguir siendo controlada satisfactoriamente por medio
de dieta, reducción de peso y ejercicio.
 Efectos adversos: La hipoglucemia es el principal efecto secundario descrito,
aunque en comparación con las SU parece ser menos frecuente y grave. Se ha
descrito aumento de peso en pacientes tratados por primera vez con repaglinida,
12
 pero no en aquellos que ya estaban tratados con alguna SU. Con menor
frecuencia se pueden dar trastornos gastrointestinales, visuales, elevación
transitoria de enzimas hepáticas, aumento del riesgo de infecciones y reacciones
de hipersensibilidad cutánea. El efecto hipoglucemiante de las glinidas se puede
potenciar con: IMAO, beta-bloqueantes no selectivos, IECA, salicilatos, AINE,
alcohol y esteroides anabolizantes.

4.3.4. Tiazolidindionas (Glitazonas)

 Mecanismo de acción: Actúan activando los receptores nucleares PPARγ
(receptor gamma activado por el proliferador de peroxisomas) que regulan la
expresión de diversos genes implicados en el metabolismo de la glucosa y de los
lípidos, produciendo un aumento de la sensibilidad a la insulina principalmente a
nivel periférico, lo que permite aumentar la captación y utilización de la glucosa
en los tejidos muscular y graso.
 Indicaciones: En monoterapia, están indicadas en pacientes con DM2
(especialmente aquellos con sobrepeso) en los que no se logra un control
adecuado con dieta y ejercicio y que no pueden recibir metformina por
contraindicaciones o intolerancia.
 Efectos adversos: Las tiazolidindionas pueden causar retención hidrosalina lo
que podría contribuir a la aparición o exacerbación de signos o síntomas de
insufi ciencia cardiaca congestiva. La rosiglitazona puede causar retención
hidrosalina dosis-dependiente. Se desconoce en el momento actual el riesgo real
de desarrollar insufi ciencia cardiaca congestiva entre los pacientes tratados con
glitazonas. Las glitazonas provocan un aumento moderado de peso, atribuible a
retención hidrosalina y una redistribución de la grasa corporal con una ligera
disminución de la visceral y un mayor aumento de la grasa subcutánea, del
mismo orden que las SU.

4.3.5. Inhibidores de las alfa-glucosidasas

 Mecanismo de acción: Tienen un efecto antihiperglucemiante. Inhiben de forma
competitiva y reversible las alfa-glucosidasas presentes en las microvellosidades
intestinales, responsables de la degradación de los oligosacáridos de la dieta
(sacarosa, maltosa, etc.), en monosacáridos (glucosa, fructosa, galactosa),
retrasando la absorción de los hidratos de carbono complejos y disminuyendo el
pico glucémico posprandial.
 Indicaciones: Están principalmente indicados en los pacientes con predominio
de hiperglucemias posprandiales y con basales aceptables, pero también cuando
hay contraindicación a otros fármacos orales y en el tratamiento combinado.
 Efectos adversos: Su efecto secundario más frecuente es la fl atulencia (30%)
que en muchas ocasiones obliga a abandonar el tratamiento. También pueden
producir diarrea, dolor abdominal y náuseas. Los efectos secundarios aumentan
al aumentar la dosis y con dietas ricas en hidratos de carbono y disminuyen con
el tiempo. No producen hipoglucemias en monoterapia, pero sí cuando son
usados en terapia combinada. Estas hipoglucemias no deben tratarse con
disacáridos, sino con glucosa pura.

13
 4.3.6. Insulina inalada
Su importancia e innovación radica en que es la primera forma de insulina no inyectada,
desde que se introdujo por primera vez en el mercado este principio activo hace ya más
de 80 años.
 Mecanismo de acción: Se trata de una insulina humana producida con tecnología
DNA recombinante, de acción rápida y presentada en polvo para su
administración -en forma de aerosol con cámara de inhalación- justo antes de la
ingesta.
 Indicaciones: El NICE no recomienda la IH como tratamiento de rutina en
diabéticos tipo 2, sino en aquellos que presenten un pobre control glucémico y
en los que sea imposible iniciar o intensifi car el tratamiento insulínico
preprandial por presentar un intenso y persistente miedo a las inyecciones.
 Efectos adversos: Los efectos secundarios más frecuentemente detectados son la
hipoglucemia –similar que con la subcutánea regular, pero los episodios más
graves son ligeramente más frecuentes con la IH- y la tos que se presenta casi en
el 25% de los pacientes, de carácter irritativo y que tiende a desaparecer a lo
largo del tratamiento. Respecto a la función pulmonar, algunos pacientes
presentan una disminución progresiva de los parámetros de la función pulmonar
–FEV1 y DLCo- en los 6 primeros meses, que se estabilizó en los estudios de
dos años de duración.

14
5. Conclusión
Pese a sus 40 años de historia, la farmacovigilancia sigue siendo una disciplina
científica y clínica muy dinámica y resultando imprescindible para afrontar los
problemas que pueda plantear un arsenal medicamentoso que no deja de crecer en
variedad y potencia, pues todo fármaco encierra un inevitable y a veces impredecible
potencial dañino. Por ello es tan necesario que, en cuanto surjan efectos adversos o
toxicidad (sobre todo si aún no están descritos), se notifique y analice el episodio y se
comunique adecuadamente su importancia a un público que sepa cómo interpretar la
información. En todos los medicamentos, los beneficios vienen a compensar la
posibilidad de efectos perniciosos. Es posible minimizar éstos velando por un uso
racional de medicamentos seguros, eficaces y de calidad y procurando que a la hora de
tomar decisiones terapéuticas se tengan en cuenta las expectativas y preocupaciones del
paciente.
La edad, los años de evolución de la diabetes, el fármaco utilizado, así como las
patologías asociadas a los pacientes, son factores que favorecieron la aparición de la
hipoglicemia como reacción adversa al uso de Hipoglicemiantes orales. La
Glibenclamida y Metformina son los Hipoglicemiantes orales utilizados en el
tratamiento de la diabetes tipo II. Debido a que los pacientes que padecen de este tipo de
diabetes si producen la hormona insulina y no necesitan les sea administrada. Al
producir insulina necesitan de un agente farmacológico que favorezca la sensibilidad de
las células a la acción de la insulina endógena y permita la absorción de la glucosa para
que esta no se acumule en los vasos sanguíneos.

15
6. Anexos

6.1. Caso clínico

Se trata de un paciente de 60 años, varón, jubilado, que vivía solo. Ingreso por
emergencia el 29 de enero de 2007 y el motivo de consulta fue ictericia. Enfermedad
actual: comenzó cuatro días antes del ingreso con orinas colúricas, sin acolia, ni prurito
ni lesiones de rascado. El día del ingreso nota coloración amarilla de piel. No presento
contacto con roedores, fiebre ni cuadro viral acompañante. Antecedentes personales:
Diabetes Mellitus Tipo 2 de 8 años de evolución, y desde hace 3 años recibe
glibenclamida a dosis de 10 mg fraccionada en 2 dosis con las comidas principales, con
escasos controles. Sin repercusiones clínicas tanto micro como macroangiopáticas de la
diabetes. Además es un obeso, dislipémico sin tratamiento con hipolipemiantes orales,
no fuma ni es hipertenso.

6.1.1. Planteo Clinico

Paciente con ictericia en apirexia:
 hepatitis tóxica por alcohol-no se plantea por abandono previo
 hepatitis medicamentosa-por uso de sulfonilureas
 hepatitis viral
 hepatopatía crónica descompensada-presenta algunos estigmas de ella
 obstrucción de vía biliar

6.1.2. Mecanismos de toxicidad farmacológica

 Toxicidad por sulfonilureas: glibenclamida, clorpropamida. Colestasis
hepatocanalicular y lesión necrótica hepatocelular. Probable reacción
inmunitaria.
 Toxicidad por sulfamidas o sulfonamidas: sulfametoxazol-componente del
antibiótico recibido por el paciente, sulfasalacina-farmaco utilizado en el
tratamiento de las enfermedades crónicas intestinales. Se han reportado además,
casos clínicos de hipoglucemias en pacientes con diabetes tipo 2, tratados con
glibenclamida y control metabólico estable, a los que luego que se le indico
tratamiento con trimetropim-sulfametoxazol por infección bacteriana. Esto es
debido a que las sulfamidas (uno de los componentes del antibiótico antes
mencionado), inhibe el metabolismo hepático de las sulfonilureas, por lo tanto
acrecienta el efecto hipoglucemiante de la glibenclamida.
Caso clínico de hepatitis colestásica causada por glibenclamida en paciente portador de
virus de la hepatitis C, los parámetros se normalizaron al suspender el fármaco.

16
7. Bibliografía
Víctor Edelstein Zarucki. Hepatitis por Glibenclamida. Salud Militar 2014;33(1):20-23.
Acceso 01/10/2019 en:
https://www.dnsffaa.gub.uy/media/images/4_-hepatitis-por-glibenclamida_12-11-14-
copia-1.pdf?timestamp=20180425162501
Nidia Samara Rodríguez-Rivera. Hipoglucemiantes orales para el tratamiento de
diabetes mellitus. Rev Hosp Jua Mex 2017; 84(4): 203-211. Acceso 01/10/2019 en:
https://www.medigraphic.com/pdfs/juarez/ju-2017/ju174e.pdf
Elena del Olmo González. Actualización del tratamiento farmacológico de la diabetes
mellitus tipo 2. del Sistema Nacional de Salud. Volumen 32, Nº 1/2008. Acceso
01/10/2019 en:
https://www.mscbs.gob.es/biblioPublic/publicaciones/docs/vol32_1ActuaTratDiabetes
Mellitus.pdf
Ronald González Argüello. Farmacovigilancia. Revista Médica de la Universidad de
Costa Rica. Volumen 1, número 1, artículo 6, septiembre 2007. Acceso 01/10/2019 en:
https://revistas.ucr.ac.cr/index.php/medica/article/download/7873/7517/
J. M. RODRÍGUEZ. Farmacovigilancia. FARMACIA HOSPITALARIA. Acceso
01/10/2019 en:
https://www.sefh.es/bibliotecavirtual/fhtomo1/cap210.pdf
Esther-Dánae Calderón Puerto. FARMACOVIGILANCIA DE NUEVOS
ANTIDIABÉTICOS ORALES. Sevilla, 7 de septiembre de 2016. Facultad de Farmacia.
Universidad de Sevilla. Acceso 01/10/2019 en:
https://idus.us.es/xmlui/bitstream/handle/11441/48733/CALDER%C3%93N
%20PUERTO%2C%20ESTHER%20D%C3%81NAE.pdf?sequence=1&isAllowed=y
Salgueiro ME. La farmacovigilancia y los profesionales sanitarios. Acceso 01/10/2019
en:
https://www.unioviedo.es/gaife/documentos/libro25aniversario/Capitulos/Capitulo_07.p
df

17