11-03-2020 IntraMed - Artículos - Nitazoxanida, un nuevo fármaco candidato para el tratamiento del coronavirus

Síndrome respiratorio de Oriente Medio | 29 ENE 20

Nitazoxanida, un nuevo fármaco candidato para el tratamiento del coronavirus
La nitazoxanida es un agente antiviral de amplio espectro que se
encuentra en fase de desarrollo clínico para el tratamiento de la gripe y
otras infecciones respiratorias virales.
Autor: Jean-Francois Rossignol Fuente: Journal of Infection and Public Health (2016) 9, 227—230
http://dx.doi.org/10.1016/j.jiph.2016.04.001 Nitazoxanide, a new drug candidate forthe treatment of Middle East respiratory syndrome coronavirus

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Resumen

La nitazoxanida es un agente antiviral de amplio espectro que se encuentra en fase de desarrollo

clínico para el tratamiento de la gripe y otras infecciones respiratorias virales.

La nitazoxanida exhibe actividad in vitro contra el virus del síndrome respiratorio del Medio
Oriente (MERS-CoV) y otros coronavirus, inhibiendo la expresión de la proteína viral N. La
nitazoxanida también suprime la producción de citoquinas proinflamatorias en células
mononucleares de sangre periférica y suprime la producción de interleucina.

Después de haberse utilizado ampliamente en ensayos clínicos y en experiencias posteriores a la

comercialización, la nitazoxanida es un candidato farmacológico atractivo para el tratamiento del
síndrome respiratorio de Oriente Medio.

La investigación futura debe incluir estudios de mecanismos in vitro, modelos animales de

infección por MERS-CoV, ensayos clínicos, incluidos ensayos de rango de dosis y evaluación de la
terapia de combinación con otros posibles antivirales de MERS-CoV.

Introducción

El coronavirus del síndrome respiratorio del Medio Oriente (MERS-CoV) es una enfermedad
viral emergente de preocupación mundial. Más de tres años después del primer
descubrimiento de MERS-CoV en 2012, quedan preguntas fundamentales relacionadas con
su epidemiología, patogénesis, respuestas inmunes y tratamiento óptimo.

Sin embargo, se asocia con una alta tasa de mortalidad y no existe un tratamiento viral
aprobado. Las terapias dirigidas al huésped y la reutilización de los medicamentos existentes
se han propuesto como estrategias prometedoras para el desarrollo de la terapia antiviral
específica para MERS-CoV .

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La nitazoxanida es un agente antiviral de amplio espectro en desarrollo para el tratamiento

de la influenza y otras infecciones respiratorias virales. Originalmente desarrollado como un
agente antiprotozoario, las formulaciones de dosificación de liberación inmediata de
nitazoxanida tienen licencia en los Estados Unidos para tratamiento de infecciones
intestinales causadas por Cryptosporidium parvum y en toda América Latina, India,
Bangladesh y Egipto como un agente antiparasitario de espectro amplio

Se ha desarrollado una nueva tableta oral de liberación prolongada para administrar el

medicamento de manera sistemática, y la nitazoxanida se está reutilizando para su uso en el
tratamiento de infecciones respiratorias virales. Actualmente se encuentra en fase 3 de
desarrollo clínico para el tratamiento de la influenza aguda no complicada.

Además de virus de la influenza, la tizoxanida inhibe la replicación de una amplia gama de otros virus de
ARN y ADN en ensayos de cultivo celular, incluidos el virus sincitial respiratorio, parainfluenza,
coronavirus, rotavirus, norovirus, hepatitis B, hepatitis C, dengue, fiebre amarilla, encefalitis japonesa y
virus de inmunodeficiencia humana.

La actividad antiviral de amplio espectro de tizoxanide se atribuye a la interferencia con las

vías reguladas por el huésped involucradas en la replicación viral, en lugar de un mecanismo
dirigido al virus. Estas vías pueden incluir vías de señalización de interferón o mTORC1. En
el caso de la gripe, la tizoxanida en última instancia bloquea la maduración de la
hemaglutinina viral en la etapa postraduccional. No afecta la glucoproteína neuraminidasa
(el objetivo del oseltamivir, el zanamivir y el peramivir) o la proteína M2 (el objetivo de la
amantadina), y no tiene ningún efecto sobre la infectividad viral, la adsorción o la entrada en
las células objetivo.

Es importante destacar que la nitazoxanida se ha estudiado ampliamente en humanos y se ha

sometido a pruebas preclínicas y clínicas requeridas para obtener la licencia en los Estados
Unidos como tratamiento de la diarrea causada por Cryptosporidium parvum y Giardia
lamblia. La exposición en ensayos clínicos ha incluido una experiencia específica en
pacientes con influenza y enfermedades similares a la gripe y en cursos prolongados de
tratamiento (hasta 48 semanas) en pacientes con hepatitis C crónica.

En todo el mundo, se estima que más de 150 millones de personas han

sido tratadas con nitazoxanida para el tratamiento de infecciones
parasitarias intestinales.

Actividad in vitro contra MERS-CoV y otros coronavirus

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Los estudios in vitro han demostrado que la tizoxanida inhibe la replicación del coronavirus
canino S-378 cultivado en células A72 con una CI50 de 1 g / ml. Otros estudios han
demostrado que la nitazoxanida inhibe el coronavirus murino, la cepa del virus de la
hepatitis de ratón A59 (MHV-A59), la cepa de coronavirus bovino L9 (BCoV-L9) y el
coronavirus humano 4408 (HECoV-4408) en el astrocitoma de ratón DBT y células de
fibroblastos 17Cl-1 CI50 de aproximadamente 0.3 g / ml.

En los estudios, la nitazoxanida inhibió la expresión de la proteína N viral. El compuesto

original, la nitazoxanida y el metabolito, la tizoxanida, generalmente muestran una actividad
inhibitoria similar contra los virus in vitro. Se ha demostrado que ambos compuestos inhiben
el MERS-CoV cultivado en células LLC-MK2 con IC50 de 0,92 y 0,83 g / ml para
nitazoxanida y tizoxanida, respectivamente. En particular, estas IC50 in vitro son similares a
las observadas para la influenza y otros virus.

Efecto sobre la producción de citocinas proinflamatorias, incluida la

interleucina 6 (IL-6)

Además de su actividad antiviral, la nitazoxanida inhibe la producción de las citoquinas

proinflamatorias TNF-, IL-2, IL-4, I-5, IL-6, IL-8 e IL-10 en células mononucleares de sangre
periférica (PBMCs). In vivo, la administración oral de nitazoxanida en dosis de 100 mg / kg
administradas dos horas antes de una inyección intraperitoneal de 1 ml de 4% de tioglicol
tardío (TG) redujo los niveles plasmáticos de IL-6 seis horas después de la inyección de TG
en un 90% en comparación con el vehículo ratones tratados.

No se ha estudiado la relevancia de estos datos para los humanos, pero sugieren que la
nitazoxanida podría mejorar los resultados en pacientes infectados con MERS-CoV al
suprimir la sobreproducción de citocinas proinflamatorias, incluida la IL-6.

Ensayos clínicos en humanos en infecciones respiratorias virales

Actualmente, los comprimidos de liberación prolongada de nitazoxanida se encuentran en

desarrollo clínico para el tratamiento de la influenza aguda no complicada. Se realizó un
ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de fase 2b / 3 en 74 clínicas
ambulatorias en los Estados Unidos entre diciembre de 2010 y mayo de 2011. Los sujetos que
tenían entre 12 y 65 años de edad con fiebre ≥38 ° C y al menos un síntoma respiratorio y un
síntoma constitucional de influenza se inscribieron dentro de las 48 h del inicio de los
síntomas mientras la gripe circulaba en la comunidad.

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Se excluyeron los sujetos que habían sido vacunados contra la influenza estacional y
aquellos con alto riesgo de complicaciones relacionadas con la influenza.

Los sujetos recibieron 600 mg de nitazoxanida, 300 mg de nitazoxanida o placebo por

vía oral dos veces al día durante cinco días y fueron seguidos durante 28 días.

Cada sujeto mantuvo un diario y calificó cada uno de los nueve síntomas como ausente,
leve, moderado o severo dos veces al día durante siete días, o más si todos los síntomas
no habían vuelto a estar ausentes o leves al día 7.

El punto final primario fue el tiempo desde la primera dosis hasta el alivio de los
síntomas (todos los síntomas podían ser leves o moderados durante al menos 24 h).

El análisis primario fue por intención de tratar a los sujetos con infección por influenza
confirmada por RT-PCR o cultivo al inicio del estudio.

Se incluyeron un total de 624 sujetos, 257 de los cuales tenían influenza identificada a
partir de hisopos nasofaríngeos recolectados al inicio del estudio.

Resultados

Los sujetos que recibieron nitazoxanida experimentaron tiempos más cortos para el
alivio de los síntomas en comparación con los sujetos que recibieron placebo.

La mediana de tiempo desde la primera dosis hasta el alivio de los síntomas fue de 95.5
h (IC del 95%: 84.0-108.0; p = 0.0084) para los sujetos que recibieron 600 mg de
nitazoxanida y 109.1 h (IC del 95%: 96.1-129.5; p = 0.521) para los sujetos que
recibieron 300 mg. de nitazoxanida, en comparación con 116.7 h (IC 95% 108.1-122.1)
para los sujetos que recibieron placebo.

La falta de significación estadística en el grupo de dosis baja puede deberse a una falta
de poder estadístico.

Los eventos adversos fueron similares para los tres grupos, el más común fue dolor
de cabeza informado por 24 sujetos (11%) en el grupo placebo, 12 sujetos (6%) en el
grupo de dosis baja y 17 sujetos (8%) en el grupo de dosis y diarrea reportados por 7

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sujetos (3%) en el grupo de placebo, 4 sujetos (2%) en el grupo de dosis baja y 17 sujetos
(8%) en el grupo de dosis alta.

Según los datos del ensayo de fase 2b / 3, los comprimidos de liberación prolongada de
nitazoxanida (600 mg) administrados dos veces al día durante cinco días están en fase de
desarrollo clínico de fase 3 para el tratamiento de la gripe aguda no complicada. La
nitazoxanida se estudia como monoterapia y en combinación con oseltamivir.

Recomendaciones para futuras investigaciones

Los datos existentes que sugieren un papel potencial para la nitazoxanida en el tratamiento
de MERS-CoV incluyen:

1. Actividad in vitro de nitazoxanida contra MERS-CoV y otros coronavirus.

2. Inhibición de las citoquinas proinflamatorias decélulas mononucleares de sangre

periférica e inhibición de la producción de IL-6 en ratones.

3. Actividad para reducir la duración de los síntomas de la gripe en humanos.

4. Un perfil de seguridad favorable demostrado en ensayos clínicos y en general uso post-

comercialización.

La investigación futura debe incluir:

• Estudios in vitro del efecto de la nitazoxanida en las proteínas virales para dilucidar aún
más el mecanismo de acción contra los coronavirus.

• Modelos animales de infección por MERS-CoV.

• Ensayos clínicos que evalúan diferentes dosis de nitazoxanida.

• Las terapias combinadas de nitazoxanida con otros antivirales propuestos para MERS-CoV
deben estudiarse mejor in vitro y luego potencialmente en ensayos clínicos.

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