APOPTOSIS O MUERTE CELULAR PROGRAMADA

La apoptosis o muerte celular programada hace referencia a situaciones en las

cuales las células activan un programa letal que se encuentra codificado en el
genoma, que, en un momento preciso, selecciona determinadas células para
morir. La apoptosis tiene como función biológica principal mantener la
homeostasis en distintas poblaciones celulares. La apoptosis implica una
programación genética de la célula que promueve una cascada dependiente de
energía de cambios morfológicos y bioquímicos en el interior de la célula que
conducen a su muerte y eliminación.
El término fue utilizado por primera vez en 1972, ya que notaron que había un
mecanismo diferente a la necrosis, la cual se caracteriza por la pérdida de la
integridad de la membrana, la digestión enzimática de las células, la
extravasación del contenido celular y reacción inflamatoria en el huésped. En
la apoptosis, las células activan enzimas capaces de degradar el ADN,
proteínas nucleares y citoplasmáticas, pero la membrana plasmática continúa
intacta con algunas modificaciones que la convierten en diana llamativa para
los fagocitos; la célula apoptósica es eliminada rápidamente antes que sus
componentes sean liberados, por lo tanto, no desencadena una respuesta
inflamatoria. Sin embargo, en algunas ocasiones la apoptosis inducida por
algunos estímulos patológicos puede progresar a necrosis.
En situaciones fisiológicas es utilizada para mantener un número estable de
células en los tejidos y para eliminar células que no se utilizan, tales como:
 La destrucción programada en el desarrollo embrionario para terminar
de formar los tejidos
 La involución fisiológica de tejidos dependientes de hormonas, como el
desprendimiento del endometrio o la regresión de la mama luego de la
lactancia
 La destrucción normal de las células acompañadas por nueva
proliferación, como en el tracto digestivo
 La involución del timo a edad temprana.
 La eliminación de células que cumplieron su función, como los
neutrófilos después de la respuesta inflamatoria aguda
 Eliminación de linfocitos autorreactivos potencialmente dañinos, antes o
después de haber completado su maduración, con el fin de prevenir
reacciones frente a los propios tejidos
 La muerte celular por linfocitos T citotóxicos en mecanismos
inmunitarios, como enfermedad injerto contra huésped y reacciones de
rechazo
 La muerte celular en enfermedades degenerativas del SNC, como el
alzheimer, parkinson y demencias infecciosas crónicas (neurosífilis,
criptococosis, toxoplasmosis)
Y en condiciones patológicas para eliminar células dañadas que no se pueden
reparar, para así evitar el daño en los tejidos
  Daño en el ADN, como la muerte celular inducida por un quimioterápico
en el cáncer,
 Acumulación de proteínas mal plegadas, una acumulación excesiva de
estas proteínas en el RE lleva a una afección denominada estrés del RE,
que culmina en apoptosis
 Lesión celular en ciertas infecciones, como la muerte y depleción
progresiva de los CD4 en el SIDA, algunas formas de muerte celular
inducidas por virus como en las hepatitis B o C,
 La atrofia patológica de órganos y tejidos como resultado de retirar un
estímulo como la atrofia de la próstata luego de una orquiectomía.
 La atrofia patológica de órganos y tejidos después de la obstrucción de
conductos, como sucede en el páncreas, la glándula parótida y el riñón.

FASES DE LA APOPTOSIS
Fase efectora, adopción sin retorno del compromiso hacia la muerte. Se
caracteriza por el aumento en el contenido de Ca++ intracelular, que origina la
activación de ciertos grupos enzimáticos (endonucleasas y proteasas
-caspasas), junto con cambios en el citoesqueleto celular que producen
cambios en el tamaño y forma celular.
Fase degradativa, se degradan las proteínas y los ácidos nucleicos y hay
cambios en la membrana celular. Los cuerpos apoptóticos son fagocitados por
macrófagos impidiendo la salida del contenido celular al exterior y evitando
inflamación. En esta fase las endonucleasas se encargan de fragmentar el
DNA, las caspasas degradan las proteínas, se producen cambios marcados en
el citoesqueleto, y se condensa la cromatina.
Fase de eliminación, los macrófagos fagocitan los cuerpos apoptóticos, atraídos
por ligandos específicos de la fosfatidilserina, presentes en la superficie de las
células apoptóticas.

CAMBIOS MORFOLÓGICOS EN LA APOPTOSIS

Son células aisladas o pequeños grupos de células que se acompañan de un
redondeamiento de la célula, reducción del volumen celular (picnosis) y
retracción de los pseudópodos. El citoplasma es intensamente eosinófilo. En el
núcleo son la condensación de la cromatina y la fragmentación nuclear. La
condensación de la cromatina comienza en la periferia de la membrana
nuclear, formando una estructura tipo anillo hasta que comienza a romperse
dentro de la célula, pero siempre con una membrana celular intacta, en
ocasiones puede mostrar proyecciones superficiales. Puede haber formación de
cuerpos casi esféricos unidos a la membrana celular o alrededor de ella,
denominados cuerpos apoptósicos que contienen organelos compactados y
vesículas de citosol. Generalmente, las células fagocíticas engullen a las
células apoptóticas sin desarrollar una respuesta inflamatoria. Si los
remanentes de las células apoptóticas no son fagocitados como en el caso de
un cultivo celular artificial, sufrirán un proceso de degradación que imita a la
necrosis y esta condición se llama “necrosis secundaria”.

CAMBIOS BIOQUÍMICOS EN LA APOPTOSIS

A grandes rasgos, existen tres tipos principales de cambios bioquímicos que
pueden verse en la apoptosis, 1) activación de las caspasas, 2) rotura de DNA y
otras proteínas y 3) cambios de la membrana y reconocimientos por parte de
las células fagocíticas.
Las células en apoptosis pierden el potencial eléctrico de la membrana interna
de las mitocondrias, las cuales liberan citocromo c al citoplasma, que
desencadena la activación de las caspasas. Dentro de la mitocondria en la
cadena de transporte electrónico, el citocromo c se encuentra generando
energía necesaria para la vida de la célula. Fuera de la mitocondria el mismo
citocromo c es un activador de muerte. Las caspasas activadas, clivan muchas
proteínas celulares vitales y rompen el andamiaje nuclear y el citoesqueleto.
También activan a las DNAsas, que además degradan al DNA nuclear.
Esto es seguido de una rotura característica del DNA en piezas grandes de 50 a
300 kilobases. Una endonucleasa corta el ADN cromosomal en fragmentos de
distintos tamaños, el corte ocurre en la región de enlace entre nucleosomas y
genera un patrón característico en una electroforesis: “escalera de DNA”.
Ocurre una redistribución de fosfolípidos en la membrana celular. En las células
sanas los fosfolípidos (fosfatidilserina) están distribuidos asimétricamente y
confinados en la capa interna de la membrana plasmática. En las células
apoptósicas, la fosfatidilserina se transloca a la capa externa de la membrana
donde la proteína anticoagulante Anexina V se puede fijar por su alta afinidad.
Esto permite el reconocimiento temprano de células muertas por los
macrófagos, lo que resulta en fagocitosis sin liberación de componentes
celulares pro-inflamatorios.