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FARMACOLOGÍA I

GUÍA DE T.P. 10

PROSTAGLANDINAS
ANTIINFLAMATORIOS NO
ESTEROIDES

NÚÑEZ M., ALEGRE J.C., PARAFIORITI E.,


ROSSO D., Y ROTHLIN R.P.

2014
INDICE

OBJETIVOS.......................................................................................pág. 3
TEMARIO DE ESTUDIO..................................................................pág. 4
ESQUEMAS.......................................................................................pág. 6
EJERCICIOS......................................................................................pág. 26
AUTOEVALUACIÓN.......................................................................pág. 36

Hecho el depósito que marca la ley.

1
Dolor

Introducción

La definición de dolor más aceptada es la que estableció la Asociación Internacional


para Estudio del Dolor en la cual se considera dolor a: una experiencia sensorial y
emocional desagradable asociada a un daño tisular real o potencial, o que es descripta
en términos de tal daño.
El dolor agudo es el que se produce en forma secundaria a una lesión o enfermedad.
Señala generalmente la presencia de un estímulo algésico que activa los receptores al
dolor (nociceptores). Es de duración breve y se alivia cuando la etiología que lo generó
tiende a desaparecer. Son ejemplo de dolor agudo el dolor postoperatorio y las fracturas
óseas. Por otro lado, el dolor crónico no es una simple extensión en el tiempo del dolor
agudo. La lesión tisular persistente, con activación de nociceptores, produce cambios
anatómicos, fisiológicos y farmacológicos en el procesamiento central de las aferencias
nociceptivas.
La denominación de dolor crónico designa un estado que se describe en términos de
dolor de larga duración, asociado a otros síntomas, como depresión, ansiedad,
dependencia a narcóticos o uso inapropiado de los mismos e intolerancia al estrés.
Dichos síntomas configuran un circulo vicioso que agrava el estado persistente de dolor
en el paciente. Se prefiere reservar la utilización del término de dolor crónico al de
origen no neoplásico, y el término dolor neoplásico al dolor crónico de origen maligno.

Glosario

Analgesia: Ausencia de dolor en respuesta a un estímulo que normalmente es doloroso.


Dolor nociceptivo: El dolor se produce por la activación de receptores al dolor
(nociceptores). El dolor llega al SNC a través de aferencias nerviosas indemnes
localizadas en piel o vísceras. Puede ser agudo o crónico. Son ejemplos de dolor
nociceptivo: el dolor postquirúrgico, dolor por fracturas óseas (dolor somático) y cólico
renal (dolor visceral). Tiene buena respuesta a los AINE y Opioides.
Dolor Neuropático: El dolor se origina por un daño en el sistema nervioso, central o
periférico (tracto espinotalámico), implicado en la percepción dolorosa. La intensidad
del mismo es severa en la mayoría de los casos, no presenta una relación temporal entre
el momento en que se produce la lesión y la aparición del síntoma. El paciente lo refiere
como una sensación de electricidad o quemazón. A veces se desconoce la etiología del
mismo. Son ejemplos: Neuralgia del Trigémino, la Neuropatía Diabética, Dolor de
origen central por un infarto talámico y Síndrome del miembro fantasma (post-
amputación). Este dolor no responde adecuadamente a los Opioides ni a los AINE, pero
sí a otros grupos de fármacos como los Antidepresivos Tricíclicos y Anticonvulsivantes.

2
TRABAJO PRÁCTICO NÚMERO 10

FL PROSTAGLANDINAS
AA HPETE
ANTI-
AINE INFLAMATORIOS
PGG LTA HETE NO ESTEROIDES

TXA PGH SRL-A LTB

PGE PGF PGI

OBJETIVOS GENERALES

Después de estudiar y de participar del trabajo práctico, el alumno deberá estar en


condiciones de aplicar en la práctica asistencial la farmacología de las prostaglandinas y
los antiinflamatorios no esteroides.

OBJETIVOS ESPECÍFICOS

El alumno deberá estar capacitado para:

1) Describir la síntesis de prostaglandinas y leucotrienos a partir de los fosfolípidos


de membrana y los efectos sobre la misma de bradiquinina, antiinflamatorios no
esteroides y glucocorticoides.
2) Reconocer los receptores para prostaglandinas y leucotrienos.
3) Analizar el papel de la bradiquinina y las prostaglandinas en la inflamación y
deducir del mismo los efectos de glucocorticoides y antiinflamatorios no
esteroides.
4) Describir el mecanismo de la fiebre y deducir del mismo el mecanismo
antipirético de los antiinflamatorios no esteroides.
5) Describir los efectos de las prostaglandinas a nivel gástrico y deducir de los
mismos los efectos de glucocorticoides y antiinflamatorios no esteroides.
6) Describir los efectos de las prostaglandinas y los leucotrienos a nivel del
músculo liso bronquial y deducir de ellos los efectos de los antiinflamatorios no
esteroides en los asmáticos.
7) Analizar:

3
- el papel del endotelio vascular y de las plaquetas en la síntesis de
prostaglandinas y tromboxanos,
- los efectos de prostaglandinas y tromboxanos sobre la agregación
plaquetaria y el músculo liso vascular,
- y deducir de ellos los efectos de los antiinflamatorios no esteroides en
general y del ácido acetilsalicílico en particular.

8) Describir otros efectos de las prostaglandinas y deducir de ellos efectos de los


antiinflamatorios no esteroides.
9) Describir los efectos de los salicilatos sobre la respiración celular y las
consecuencias de los mismos.
10) Describir la farmacocinética del ácido acetilsalicílico.
11) Describir las reacciones adversas (incluyendo la intoxicación aguda) de los
salicilatos, explicando los mecanismos involucrados.
12) Fundamentar el tratamiento de la intoxicación aguda por salicilatos.
13) Indicar 2 grupos de antiinflamatorios no esteroides como alternativa a los
salicilatos, dar 1 ejemplo de droga de cada grupo y describir la farmacocinética y
reacciones adversas de esas 2 drogas.
14) Describir las diferencias farmacodinámicas y farmacocinéticas entre
paracetamol y ácido acetilsalicílico.
15) Describir la intoxicación aguda por paracetamol, analizar su mecanismo y
fundamentar su tratamiento.
16) Describir las interacciones de importancia clínica de los antiinflamatorios no
esteroides en general y las del ácido acetilsalicílico en particular.

TEMARIO DE ESTUDIO

BIOSÍNTESIS DE PROSTAGLANDINAS Y LEUCOTRIENOS: Vías de la


ciclooxigenasa y de la lipooxigenasa. Efectos de bradiquinina, glucocorticoides,
antiinflamatorios no esteroides.

EFECTOS DE PROSTAGLANDINAS Y LEUCOTRIENOS: Papel en la inflamación,


el dolor y la fiebre. Efectos a nivel gástrico, renal, vascular, hemático, uterino,
bronquial, etc.

AINTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDES: Clasificación, Características


farmacodinámicas y farmacocinéticas, reacciones adversas e interacciones comunes a
todos los grupos.

ACIDO ACETILSALICÍLICO (DROGA PATRON): Efectos no explicables por la


inhibición de la ciclooxigenasa. Farmacocinética. Reacciones adversas. Interacciones.

OTROS 2 GRUPOS DE ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDES: Efectos no


explicables por inhibición de la ciclooxigenasa. Un (1) ejemplo de droga de cada
grupo. Farmacocinética, reacciones adversas e interacciones de la droga elegida.

4
PARACETAMOL: Diferencias con los antiinflamatorios no esteroides ácidos.
Farmacocinética. Reacciones adversas. Intoxicación aguda: mecanismos involucrados.
Interacciones.

5
ESQUEMA 1

METABOLISMO DEL
ACIDO ARAQUIDONICO
MEMBRANA CELULAR

FOSFOLIPIDOS

GLUCOCOR-
TICOIDES
FOSFOLIPASA A2
BRADIQUININA

ACIDO ARAQUIDONICO
CICLOOXIGENASA LIPOOXIGENASA
(VER ESQUEMA 2) (VER ESQUEMA 3)

PROSTAGLANDINAS LEUCOTRIENOS

6
ESQUEMA 2

VIA DE LA CICLOOXIGENASA
ACIDO ARAQUIDONICO

CICLOOXIGENASA AINE
LA MISMA
ENZIMA
TIENE AMBAS
ACTIVIDADES
PGG2
DAZOXIBENO
PGH2 SINTETASA

PROSTACICLINA TROMBOXANO
PGI2 SINTETASA
PGH2 SINTETASA
TXA2

6-CETO-PGF TXB2
(INACTIVA) (INACTIVO)

2,3-DINOR-
6-CETO-PGF1
(METABOLITO URINARIO)

PGD2 PGE2 PGF2

7
ESQUEMA 3

VIA DE LA LIPOOXIGENASA
AA LIPOOXIGENASA 5-HPETE 5-HETE

GLUTATION
LTA4

LTB4 LTC4

- Glu

SRL-A LTD4

- Gli

AA: ACIDO ARAQUIDONICO


HPETE: HIDROXIPEROXIEICOSATETRAENOICO
HETE: HIDROXIEICOSATETRAENOICO LTE4
LT: LEUCOTRIENO
Glu: GLUTAMATO
Gli: GLICINA
SRL-A: SUSTANCIA DE REACCION LENTA DE LA ANAFILAXIS

8
ESQUEMA 4

Aspectos diferenciales de la COX-1 y de la COX-2


COX-1 COX-2
*ADNc Cromosoma 9 (22 kb) Cromosoma 1 (8,3 kb)
*ARNm 2,8 kb 4,5 kb
*Proteína 600-602 aa 603-604 aa
*Homología Idéntica 60%, similar 75%. Km y Vmax.. para el ácido araquidónico
son similares.
*Regulación Constitutiva Inducible
*Rango de expresión Entre 2 y 4 veces Entre 10 y 80 veces.
*Expresión de tejidos En la mayoría: plaquetas, Próstata, testículos, cerebro
células endoteliales, estómago, y sinoviocitos durante la
músculo liso, riñón, etc. inflamación. Folículos en
momentos previos a la
ovulación. Puede expresarse
en la mayoría de los tejidos,
pero requiere la estimulación
previa por factores de creci-
miento, citoquinas u hormonas .
Constitutiva en el SNC,
plaquetas, riñon.
*Efecto de glucocorticoides Ningún efecto Inhiben su expresión.
*Papel propuesto para la Producción de prostaglandinas Producción de prostaglandinas en:
enzima en los fenómenos autocrinos y - Inflamación
paracrinos de la homeostasia, - Crecimiento celular.
protección renal y gástrica. - Regulación de la ovulación.
- Endotelio

9
ESQUEMA 5

RECEPTORES PARA
PROSTANOIDES
POTENCIAS RECEPTORES ACOPLAMIENTO

D > E,F,I,T DP AMPC

EP1 IP3/DG
IP3/DAG

E > F,I > D,T EP2 AMPC

IP3/DG
IP3/DAG
EP3 AMP
AMPCC

F > D > E > I,T FP IP3/DG


IP3/DAG

I > D,E,F > T IP AMPC

T = H > D,E,F,I TP IP3/DG


IP3/DAG

10
ESQUEMA 6

RECEPTORES PARA
LEUCOTRIENOS
AGONISTAS
LTC-4, LTD-4,
AGONISTA AGONISTAS
AGONISTA
LTE-4
AGONISTA
LTB-4 LTC-4
N-METIL-LTC-4 ANTAGONISTAS
?
LTD-4 MONTELUKAST
ANTAGONISTA ZAFIRLUKAST
PRANLUKAST PRANLUKAST

RECEPTOR RECEPTOR RECEPTOR


BLT4
LTB CLTC
YSLT2
4
CLTD
YSLT1
4

IP3/DAG
IP3/DG ? IP3/DAG
IP3/DG

B > 12R - HETE C D D=C E

POTENCIA DE LEUCOTRIENOS

11
ESQUEMA 7

INFLAMACION - DOLOR
(EN RELACION A LA ACCION DE LOS AINE)

FL
BRADIQUININA

GC
AA
AINE

DOLOR PGE2

EDEMA

AUMENTO
DILATACION PERMEABILIDAD DILATACION
VENULAS CAPILAR ARTERIOLAS

AINE EFECTO ANALGESICO TAMBIEN A NIVEL DE SNC

POR SIMPLICIDAD NO SE INCLUYEN EN ESTE ESQUEMA


LOS MUCHOS OTROS MEDIADORES DE LA INFLAMACION
FL: FOSFOLIPIDOS DE LA MEMBRANA CELULAR
AA: ACIDO ARAQUIDONICO
PGE2: PROSTAGLANDINA E2
GC: GLUCOCORTICOIDES
AINE: ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDES

12
ESQUEMA 8

EFECTO ANTIPIRETICO

HIPOTALAMO
FL AA PGE2

AINE
FIEBRE

INTERLEUKINA-1

INTERFERONES
Y OTRAS
CITOQUINAS

ENDOTOXINAS MACROFAGO

OTROS PIROGENOS

13
ESQUEMA 9

E S T OM A GO
(PROSTAGLANDINAS, AINE Y CORTICOIDES)

MUCUS
CAVIDAD
MUCOSA

H+
SECRECION
H +
FL
GC

AA PGE-2

RETRODIFUSION

H +
AINE LESION

FL: FOSFOLIPIDOS DE MEMBRANA


AA: ACIDO ARAQUIDONICO
PGE-2: PROSTAGLANDINA E-2
GC: GLUCOCORTICOIDES
AINE: ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDES

14
ESQUEMA 10

EFECTOS RENALES DE LOS


ANTIINFLAMATORIOS NO
ESTEROIDES
FACTORES VASOCONSTRICTORES

ARTERIOLAS GLOMERULARES

PG
AINE OTROS
AA
FACTORES VASODILATADORES
PG: PROSTAGLANDINAS AA: ACIDO ARAQUIDONICO
AINE: ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDES
FACTORES VASOCONSTRICTORES

ARTERIOLAS INTERSTICIALES

PG
AINE OTROS
AA
FACTORES VASODILATADORES

15
ESQUEMA 11

EFECTOS BRONQUIALES DE
LOS ANTIINFLAMATORIOS
NO ESTEROIDES
FL
GLUCOCORTICOIDES C
EFECTOS DE AA 5-HPETE 5-HETE O
GLUCOCORTICOIDES N
S
PGE2 LTA4 LTC4 T
R
I
DILATACION LTD4 C
C
LTB4 I
FL BASAL LTE4 O
N
C
AA 5-HPETE 5-HETE O
N
S
PGE2 LTA4 LTC4 T
R
I
DILATACION LTD4 C
C
LTB4 I
LTE4 O FL
N
C
AA 5-HPETE 5-HETE O
AINE N
S
PGE2 LTA4 LTC4 T
EFECTOS
DE AINE R
I
DILATACION LTD4 C
C
LTB4 I
LTE4 O
N

16
ESQUEMA 12

EFECTOS DEL ACIDO


ACETILSALICILICO SOBRE LA
HEMOSTASIA
ENDOTELIO VASCULAR
FL NUCLEO

VASODILATACION
NUEVA ENZIMA
ANTIAGREGACION
AA PLAQUETARIA

IRREVERSIBLE AAS
PGG2 PGH2 PGI2

FL: FOSFOLIPIDOS AA: ACIDO ARAQUIDONICO


PGI-2: PROSTACICLINA TXA-2: TROMBOXANO A-2
AAS: ACIDO ACETILSALICILICO

PLAQUETAS CIRCULANTES
FL
NO NUCLEO
NO NUEVA ENZIMA
VASOCONSTRICCION
AGREGACION
AA PLAQUETARIA

IRREVERSIBLE AAS
PGG2 PGH2 TXA2

17
ESQUEMA 13

FARMACODINAMIA Y
FARMACOCINETICA DEL
ACIDO ACETILSALICILICO
FARMACODINAMIA
INHIBICION CICLOOXIGENASA

IGUALES EFECTOS QUE OTROS AINE

DESACOPLE FOSFORILACION OXIDATIVA

HIPERTERMIA, TRASTORNOS DEL EQUILIBRIO ACIDO-BASE

FARMACOCINETICA
S S
DOSIS: 300 mg DOSIS: 1 g
A A
L L
I I
C C
TOTAL
I TOTAL I
L L
E E AAS
M M
I
AAS I
A A
0 2 4 6 0 0 2 4 6 0
TIEMPO (h) TIEMPO (h)

18
ESQUEMA 14

ATRAPAMIENTO IONICO DEL ACIDO ACETILSALICILICO

EN ESTADO
ESTACIONARIO
7943+1
C 3162+1
O
ASPIRINA
N D 1000 IONIZADA
C R E NO IONIZADA
E E
100
N L A
T A S
R T P 10
A I I
C V R 0,032+1
1
I A I
O S N
N A 0.1
E
S 0.01
PLASMA CITOSOL JUGO
GASTRICO
(pH = 7,4) (pH = 7) (pH = 2)

El esquema muestra el atrapamiento iónico del acetilsalicílico (AAS) entre jugo


gástrico, citosol y plasma.

OBSERVAR:

 ORDENADAS: Concentración relativa (no absoluta) tomando como una a la de


AAS no ionizado.

 Las concentraciones de droga no ionizada son idénticas en los 3 compartimientos


(por haber alcanzado el estado estacionario).

 Si la droga ingresa a la célula desde el jugo gástrico, la concentración es


muchísimo mayor en el citosol que en el jugo gástrico.

 Si la droga ingresa a la célula desde el plasma, la concentración es menor en el


citosol que en el plasma.

TENER EN CUENTA QUE:

-[AAS] PLASMA < [AAS] JUGO GASTRICO

19
ESQUEMA 15

100 PIROXICAM (48)

C
O NAPROXENO (14)
N
R
C TOLMETINA (5)
E
E
L
N
A
T 10
T DICLOFENAC (1,1)
R
I CLONIXINATO INDOME-
A TACINA
V DE LISINA
(1,5) (2,4)
C
A
I SALICILATOS
SALICILATOS (AAS 1g) (4)
O (AAS 325 mg)
IBUPROFENO
N PARACETAMOL ACIDO MEFE-
(2) NAMICO (3)
% 1
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
TIEMPO (horas)

ORDENADAS: Las concentraciones son relativas a la concentración en tiempo 0 de


cada droga.

TENER EN CUENTA que las concentraciones absolutas de las diversas drogas no son
iguales.

20
ESQUEMA 16

EFICACIAS COMPARATIVAS ENTRE ASPIRINA,


DIPIRONA Y PARACETAMOL

ANALGESIA ANTIPIRESIS ANTIINFLAMATORIA

ASPIRINA ++ ++ +++

DIPIRONA +++ +++ +

PARACETAMOL ++ ++ --

-- POCO SIGNIFICATIVO
+ LEVE
++ MODERADO
+++ IMPORTANTE

ABSORCION DE DISTINTAS FORMAS FARMACEUTICAS


DE ASPIRINA

PICO PLASMATICO PICO PLASMATICO


AAS AS

Tabletas solubles 15-40 minutos 30-60 minutos

Tabletas con cubierta 240-360 minutos 8-14 horas

Liberación prolongada 60-120 minutos 4-12 horas

AAS: Acido Acetilsalicílico.


AS: Acido Salicílico.

21
ESQUEMA 17

PARACETAMOL - AINE ACIDOS


AINE
ACIDOS PARACETAMOL

EFICACES COMO EFICAZ COMO


ANTIPIRETICOS ANTIPIRETICO

EFICACES COMO EFICAZ COMO


ANALGESICOS ANALGESICO

EFICACES COMO POCO EFICAZ COMO


ANTIINFLAMATORIOS ANTIINFLAMATORIO

EFECTO IMPORTANTE EFECTO POCO IMPORTANTE


A NIVEL GASTRICO A NIVEL GASTRICO

ALTA UNION A BAJA UNION A


PROTEINAS PLASMATICAS PROTEINAS PLASMATICAS
(INTERACCIONES DE IMPORTANCIA CLINICA) (SIN INTERACCIONES IMPORTANTES)

HEPATO Y NEFRO
TOXICIDAD
(VER ESQUEMA 18)

22
ESQUEMA 18

PARACETAMOL: RELACION
DE LA BIOTRANSFORMACION
CON LA TOXICIDAD
NECROSIS HEPATOCELULAR
NECROSIS TUBULAR RENAL
PARACETAMOL

OXIDACION

CONJUGACION METABOLITOS
CON OXIDANTES
GLUCURONICO

DEGRADACION CONJUGACION
OXIDATIVA CON
GLUTATION

METABOLITOS
INACTIVOS
LA TOXICIDAD RESULTA DE UN DESEQUILIBRIO ENTRE LA
PRODUCCION DE METABOLITOS OXIDANTES Y LA DISPO-
NIBILIDAD DE GLUTATION

23
ESQUEMA 19

MENOR
INHIBEN
INCIDENCIA DE
SELECTIVAMENTE
DAÑO MUCOSA
LA COX-2 GASTRICA

COMPARTEN COMPARTEN LAS


EFECTOS MISMAS
ADVERSOS INTERACCIONES
RENALES CELECOXIB CON LOS
CON LOS NO ANTICOAGULATNES
SELECTIVOS ETORICOXIB

MAYOR COSTO
EN RELACIÓN A
AUMENTO DE LOS NO
EVENTOS SELECTIVOS
TROMBÓTICOS

POSEEN VIDAS
MEDIAS
PROLONGADAS

24
INFORMACIÓN ADICIONAL N° 1

ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDES

CLASIFICACIÓN

INHIBIDORES COX NO SELECTIVOS

DERIVADOS DE LA ANILINA
Paracetamol
ALCANONAS
Nabumetona
SALICILATOS
(ácido acetilsalicílico, diflunisal)
DERIVADOS DEL ÁCIDO ANTRALÍNICO
Ácidos mefenámico, meclofenámico
DERIVADOS DEL ÁCIDO NICOTÍNICO
Clonixinato de lisina, Ácido niflúmico
DERIVADOS DEL ÁCIDO ACÉTICO
Derivados del ácido difenilacético (diclofenac)
Derivados indólicos (indometacina)
Otros (sulindac, tolmetina,Ketorolac, etc.)
DERIVADOS DEL ÁCIDO PROPIÓNICO
Naproxeno, ibuprofeno, Ketoprofeno, etc.
PIRAZOLONAS (dipirona)
OXICAMOS (piroxicam, meloxicam)
INHIBIDORES SELECTIVOS COX2
SULFOANILIDAS
Nimesulida
DIARYL SUSTITUIDOS PIRAZOLES
Celecoxib
DIARYL SUSTITUIDOS BIPYRIDINAS
Etoricoxib

25
EJERCICIO N °1

EFECTO ANTIINFLAMATORIO

Un modelo de inflamación experimental es el edema de la pata de rata. Se inyecta un


flogógeno en la planta de la pata posterior de la rata y se mide el edema resultante por
varias técnicas.
El gráfico de la izquierda muestra resultados de un estudio en los que se inyectó en la
planta de la pata bradikinina (BK), ácido araquidónico (AA) o ambos juntos. El gráfico
de la derecha muestra resultados de un experimento similar, pero en el que en vez de
ácido araquidónico se empleó prostaglandina E1 (PGE).
En ambos gráficos no se indica la concentración de las drogas, por lo que no deben
sacarse conclusiones acerca de la eficacia o potencia de los flogógenos utilizados. Lo
importante es que la concentración de BK, AA o PGE fue la misma cuando se usaron
solos o cuando se los asoció.

Edema Edema

BK AA BK BK BK BK PGE BK BK BK
AA AA AA PGE PGE PGE
GC AINE GC AINE

1) ¿Qué sucedió cuando se asoció bradiquinina con ácido araquidónico?. ¿Cómo


puede explicarlo?
2) ¿Qué sucedió cuando se asoció bradiquinina con prostaglandina E1?. ¿Cómo
puede explicarlo?
3) Dibujar en ambos gráficos la barra correspondiente al pretratamiento con un
glucocorticoide (GC). Fundamentar el dibujo efectuado.
4) Dibujar en ambos gráficos la barra correspondiente al pretratamiento con un
antiinflamatorio no esteroide (AINE). Fundamentar el dibujo efectuado.

26
EJERCICIO N° 2

EFECTO ANTIPIRÉTICO

PIRÓGENO ATROPINA

TEMPERATURA ( °C) TEMPERATURA ( °C)

40 40
39 39
38 38
37 37
36 36
35 35
CONTROL AINE CONTROL AINE
Tratamiento Tratamiento

Los gráficos muestran la temperatura corporal en condiciones control correspondientes


a 2 cuadros clínicos con hipertermia: en uno la hipertermia es debida a un pirógeno
(izquierda); en el otro, a una intoxicación con atropina.

1) ¿Por qué mecanismo(s) puede producir hipertermia un pirógeno?


2) ¿Por qué mecanismo(s) puede producir hipertermia la atropina?
3) Tomando en cuenta sus 2 respuestas anteriores, dibuje la barra
correspondiente al tratamiento con el antiinflamatorio no esteroide (AINE) en
cada uno de los gráficos.
Fundamente los dibujos efectuados.

EJERCICIO N ° 3

CONSULTA ODONTOLÓGICA

Un paciente consulta a una guardia por un desesperante dolor de muelas. El médico


que lo atiende le indica piroxicam 1 comprimido de 20 mg por día, vía oral e
interconsulta con el odontólogo. A las 6 (seis) horas el paciente regresa a la guardia
con los mismos síntomas por lo que el mismo médico le prescribe ácido acetilsalicílico
con cubierta entérica.

a) ¿Por qué el paciente no tuvo respuesta terapéutica con el piroxicam?


b) ¿Cuál es la dosis habitual del piroxicam?
c) ¿Cómo será la evolución del dolor de muelas con la segunda indicación?
d) ¿Qué conclusiones obtiene para la práctica clínica?

EJERCICIO N° 4

27
INTERACCIONES DE IMPORTANCIA CLÍNICA

Tiempo de
protrombina

Control AAS ROF PAR


TRATAMIENTO

AAS: Ácido acetilsalicílico


ROF: Rofecoxib
PAR: Paracetamol

Se midieron los tiempos de protrombina en pacientes tratados con anticoagulantes


orales sin otra medicación concomitante (control) y cuando se les administró alguna de
las drogas indicadas en el gráfico. En éste ya está representado (como referencia) el
resultado control.

1) Dibujar las barras que representen los resultados obtenidos al administrar cada
uno de los 3 antiinflamatorios no esteroides. Fundamentar los dibujos
efectuados. Explicar semejanzas y diferencias.

Supongamos que en la ordenada, en lugar de tiempo de protrombina, se hubiera


representado FRECUENCIA DE EPISODIOS HEMORRÁGICOS.

2) ¿Hubiera Ud. dibujado barras diferentes?. ¿Por qué?

EJERCICIO N° 5

UN PROBLEMA MUY ACUOSO

La furosemida es un diurético que se elimina por el mecanismo de secreción tubular


de ácidos, alcanza desde el fluido tubular el polo luminal del asa de Henle y allí ejerce
su acción principal. El gráfico muestra la curva de diuresis cuando se administra
furosemida sola (control) y cuando se la administra con un antiinflamatorio no
esteroide ácido (AINE).

28
DIURESIS (ml / h)

control

AINE

TIEMPO (h)

1) Describir las diferencias entre ambas curvas.


2) Explicar las diferencias observadas.

EJERCICIO N° 6

EFECTOS DEL PROPRANOLOL

A un grupo de pacientes hipertensos se les evaluó primero si respondían ó no al


tratamiento con propranolol. A los pacientes respondedores, se los trató primero con
propranolol + placebo y luego con propranolol + indometacina. En el gráfico se
muestra qué sucedió con la presión arterial. Simultáneamente, se midió la excreción
del metabolito urinario de la PGI2 (MPGI). Estos resultados se muestran en el gráfico
inferior izquierdo.
En el recuadro, se compara qué sucedió con el MPGI en respondedores y no
respondedores al propranolol.

1) ¿Qué es la indometacina? ¿A qué grupo pertenece?


2) ¿Qué efecto tuvo la indometacina sobre la respuesta de la presión arterial al
propranolol?
3) ¿Cómo pude interpretarse un aumento de la excreción urinaria de MPGI?
4) ¿Qué efecto tuvo la indometacina sobre la excreción de MPGI aumentada por
propranolol?
5) ¿Qué diferencias se observaron en la excreción de MPGI entre respondedores
y no respondedores al propranolol?
6) De acuerdo a sus respuestas a las preguntas 3 y 5, ¿qué papel podría jugar la
PGI2 en la respuesta hipotensora del propranolol?
7) De acuerdo a su respuesta a la pregunta 4, ¿cómo puede explicarse el efecto
de la indometacina descripto en su respuesta a la pregunta 2?
8) ¿Qué conclusiones de importancia clínica pueden obtenerse de este ejercicio?

29
EFECTOS DEL PROPRANOLOL
(MPGI: 2,3-DINOR-6-CETO-PGF1 Cr: CREATININA)
DATOS: ML Beckman et al. Hypertension, 12: 582-588 (1988)
A 0
R
 T ACOSTADO PACIENTES SENTADO
E -5
P R RESPONDEDORES
R I
E A
S L -10
I
O M p < 0,01
N E p < 0,01
D -15
I
A
mmHg -20
PLA- INDO- PLA- INDO-
CEBO METAC. CEBO METAC.

PACIENTES x + 1 ES
RESPONDEDORES

 ng/g Cr  ng/g Cr
M 80 M 80
P P
G G
I I
60 60 p < 0,01
U U
R p < 0,01 R
I 40 I 40
N N
A A
R 20 R 20
I I
A A
0 0
PLA- INDO- NO SI
CEBO METAC. RESPONDEDORES

EJERCICIO N° 7

RIESGO DE COMPLICACIONES GASTROINTESTINALES SERIAS

RIESGO DE COMPLICACIONES GASTROINTESTINALES SERIAS

P I A N I
I N S A B
20 R D P P U
O O O I R P
X M R O R
D 16 I E I X O
D C T N E F
S A A A N E
12 M C O N
11,12
I O
R N
A 8 A
T
I 4,69
O 4 3,38 2,84
2,27

0
DATOS: SE Gabriel et al. Ann Int Med, 115:787-796 (1991)

En un metaanálisis sobre 16 trabajos (que representan aproximadamente 1.700.000


personas) se evaluaron los factores de riesgo de complicaciones gastrointestinales de
los antiinflamatorios no esteroides (AINE). Una de las variables analizadas fue la droga
involucrada y sus resultados se representan en el gráfico. Las barras indican el
intervalo de confianza del 95%.

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1) ¿Qué es el odds ratio?
2) ¿A qué grupo de AINE pertenece cada una de las drogas indicadas en el
gráfico?
3) ¿Cuál (es) de esas drogas inhiben en forma irreversible a la enzima blanco de
los AINE?¿ Cuál es esa enzima?

SI INCLUYO AL PIROXICAM EN SU RESPUESTA A LA PREGUNTA 3, PASE AL


EJERCICIO SIGUIENTE. DE LO CONTRARIO, CONTESTE LA PREGUNTA 4.

4) ¿Qué propiedad del piroxicam podría explicar una toxicidad digestiva mayor
que la de inhibidores irreversibles de la enzima por Ud. indicada en la pregunta
3?

EJERCICIO N° 8

OTROS RESULTADOS DEL MISMO TRABAJO

AAS - 650 mg - 4 VECES/DIA (N = 7)


4

P 3
U
N
T 2
A
J
E 1
X ± ES

0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
SEMANAS
DATOS: DY Graham et al: Gastroenterology, 95: 327-333 (1988)

En el trabajo mencionado en el ejercicio anterior se encontró que durante el primer


mes de tratamiento el riesgo de complicaciones gastrointestinales serias era mucho
mayor cuando la duración del tratamiento fue menor de 1 mes que cuando superaba
ese tiempo.
1) ¿Ud. le seguiría administrando un antiinflamatorio no esteroide (AINE) a un
paciente que presentó una complicación gastrointestinal seria?
2) En consecuencia, cómo podría explicarse que el riesgo será mayor en el primer
mes durante tratamientos más prolongados?
A un grupo de voluntarios sanos se les efectuó semanalmente una fibrogastroscopía y,
entre otras cosas, se evaluó mediante un puntaje el grado de lesión de la mucosa.
0 puntos implica mucosa “perfecta”. Luego de las primeras 2 semanas, los voluntarios
realizaron un tratamiento de 8 semanas con varias dosis de aspirina.
En el gráfico se presentan los resultados de los 7 voluntarios que recibieron la dosis
más alta.

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3) ¿Qué dosis diaria de aspirina recibieron estos voluntarios?
4) ¿Qué sucedió con la mucosa gástrica a lo largo del tratamiento?
5) En consecuencia, ¿qué explicación adicional puede darse al mayor riesgo de
complicación digestiva seria durante el primer mes de tratamiento con un
AINE?

EJERCICIO N° 9

FARMACOCINÉTICA DEL ACIDO ACETILSALICILICO

DOSIS
300 mg
2g

PORCIENTO
DEL TOTAL

SALIC GLICI GLUCU OTROS


METABOLITO URINARIO

El gráfico muestra el perfil de metabolitos urinarios en orina ácida cuando se


administra ácido acetilsalicílico en 2 dosis: 300 mg y 2 g. Los metabolitos
representados son el ácido salicílico libre (SALIC), el ácido salicilúrico (conjugado con
glicina, GLICI) y el conjugado con glucurónico (GLUCU). El resto de los metabolitos
(incluyendo el ácidoacetilsalicílico) es cuantitativamente poco importante y figura como
OTROS.

1) ¿Por qué se aclara en el enunciado que el perfil de metabolitos corresponde a


orina ácida? ¿Qué diferencia habría si la orina fuera alcalina?¿Por qué?
2) Analice la explicación que puede tener su respuesta a la pregunta 1 en el
tratamiento de la intoxicación aguda por salicilatos.
3) Utilizando el esquema 12 explique por qué el ácido acetilsalicílico
prácticamente no se encuentra como tal en orina?
4) ¿Qué diferencias se observan entre los perfiles correspondientes a una y otra
dosis?
5) ¿Qué diferencias se observan entre los 2 gráficos del esquema 12?
6) Relacione sus respuestas a las 2 preguntas anteriores y explique lo que usted
observó en el esquema 12 en base a lo que sucede con los perfiles de
metabolitos urinarios.

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EJERCICIO N° 10

TOXICIDAD DEL PARACETAMOL

En USA hay personas que intentan suicidarse, ingiriendo una dosis alta de
paracetamol. En nuestro país esto no era frecuente hasta ahora, pero el aumento de
consumo de paracetamol, inducido por propaganda televisiva, probablemente sea
seguido de una mayor incidencia de intentos de suicidio con esta droga.

Una intoxicación por paracetamol puede tratarse con éxito, si se conoce su


mecanismo y los factores predisponentes. A ello van dirigidas las preguntas
siguientes.

1) ¿Por qué puede morir un paciente con intoxicación aguda por paracetamol?
2) ¿Por qué mecanismos se produce el cuadro arriba mencionado?
3) ¿Qué droga(s) facilita(n) la producción de ese cuadro? ¿Por qué
mecanismo(s)?
(La respuesta debe incluir una droga de adicción que se adquiere en almacenes,
rotiserías, bares, etc.)
4) En consecuencia, ¿qué pacientes pueden intoxicarse con menor dosis de
paracetamol?
5) ¿Qué influencia puede tener el estado de nutrición en la toxicidad del
paracetamol? ¿Por qué?
6) (Si no lo contestó antes). ¿Qué importancia tiene el nivel de glutatión en el
hepatocito en la toxicidad del paracetamol? (Luego de contestar esta pregunta,
conteste nuevamente la pregunta 5).
7) ¿Qué droga(s) puede(n) modificar en el sentido adecuado los niveles de
glutatión hepático?
8) De acuerdo a su respuesta a la pregunta 3, ¿qué otro mecanismo podría
aprovecharse para tratar una intoxicación aguda por paracetamol?( OJO: no
está probado en clínica).
9) El tiempo transcurrido entre la ingesta del paracetamol y el comienzo del
tratamiento, tiene alguna importancia para el éxito del tratamiento? ¿Por qué?

EJERCICIO N° 11

SÍNDROME DE REYE

Se obtuvieron evidencias que en niños con virosis (generalmente varicela), la


administración de ácido acetilsalicílico puede ser seguida de un síndrome de Reye).

1) ¿Qué es el síndrome de Reye? (No adivine. Si no lo sabe, pregúnteselo a su


ayudante).
2) ¿Puede darse alguna explicación para esta reacción adversa? (Desde ya
aclaramos, que no hay ninguna probada).
3) ¿Qué conclusiones de importancia clínica pueden obtenerse de este ejercicio?

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EJERCICIO N° 12

EXPLIQUE ESOS SÍNTOMAS

1) Ubique a la indometacina en la información adicional Nº 1.


2) ¿Es un inhibidor reversible o irreversible de la ciclooxigenasa?
3) ¿Qué reacciones adversas por inhibición de la ciclooxigenasa tiene la
indometacina?
4) ¿Qué otros efectos adversos tiene la indometacina?
5) ¿Qué neurotransmisor (x) es un derivado indólico?
6) ¿Cuál(es) de los efectos por Ud. Indicados en su respuesta a la pregunta 4,
pueden explicarse por un efecto Xérgico?

EJERCICIO Nº 13

EFICACIA ANTIINFLAMATORIA / ANTIPIRÉTICA

Control Dipirona Paracetamol Control Dipirona Paracetamol

Los gráficos muestran la eficacia antiinflamatoria/antipirética de la droga patrón de los


salicilatos, utilizada como control.

a) ¿Cuál es la droga utilizada como control?


b) Dibuje las barras correspondientes a los fármacos que se comparan con el
control. Explique semejanzas y diferencias.

EJERCICIO Nº 14

REACCIONES ADVERSAS I

Usted recibe a una paciente que padece artritis reumatoidea sumamente preocupada
porque desde que le iniciaron el tratamiento con AINE presentó en la primer
oportunidad cefaleas importantes por lo que tuvo que discontinuar el tratamiento, a las
pocas semanas de cambiarle el antiinflamatorio se le detecta un aumento de los
valores de transaminasas.

a) Mencione los AINE más frecuentes involucrados en los efectos adversos


descriptos.

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b) Ud. decide recetarle Ketorolac. ¿Qué precauciones tomaría? Fundamente su
respuesta

EJERCICIO Nº 15

REACCIONES ADVERSAS II

Un paciente con traumatismo costal consulta a un médico quien indica dipirona


2g / día. A los 7 días regresa a la consulta muy mejorado pero alertando al profesional
sobre un repentino dolor faríngeo. Al realizar un hemograma de control se observa un
recuento de glóbulos blancos de 2000.

a) ¿Cuál es el valor de los glóbulos blancos?


b) ¿Qué relación pudo existir entre la medicación y la leucopenia?
c) ¿Qué conclusiones obtiene para la práctica clínica?

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AUTOEVALUACIÓN

1) Entre los esquemas de dosificación que se están evaluando para el uso del
ácido acetilsalicílico como antiagregante plaquetario, algunos utilizan una dosis día por
medio (dosis no recomendable). ¿Cuál es el fundamento de estos esquemas?. ¿Por
qué no es recomendable?
2) ¿Qué puede suceder con la potencia tóxica del paracetamol en un paciente
tratado con drogas generadoras de radicales libres? ¿Por qué?
3) Ud. recibe un paciente que está siendo tratado por una artropatía reumática, y
le dice que desde que comenzó a tratarse tiene cefaleas. ¿Sobre qué droga(s) debe
interrogarlo? ¿Por qué?
4) Una madre encuentra a su hija excitada y con “fiebre”. Le toma la temperatura
rectal y comprueba que tiene 38,5 ºC. Decide darle una “aspirineta” y, entonces,
comprueba que la caja que ella había comprado ayer estaba vacía. Lleva a su hija al
médico, quien diagnostica intoxicación por salicilatos. ¿Cómo puede explicarse la
hipertermia?
5) ¿Cómo puede explicarse que en algunos asmáticos el uso de cualquier
antiinflamatorio no esteroide (AINE) vaya seguido de broncoconstricción?
6) Elija un AINE que Ud. usaría como alternativa al ácido acetilsalicílico y describa
su farmacocinética y reacciones adversas.
7) Un paciente estaba siendo tratado con un anticoagulante oral. A raíz de un
cuadro gripal, se automedicó con ácido acetilsalicílico durante varios días. El paciente
comenzó a sangrar. Indique qué interacciones farmacocinéticas y farmacodinámicas
pueden explicar las hemorragias de este paciente.
8) En un experimento en cultivo de células, se midió la velocidad de producción
de prostaglandinas en 2 condiciones: control y luego del agregado de bradiquinina.
¿Qué resultados se observaron? ¿Por qué?
9) ¿Qué es la nefropatía por consumo de analgésicos? ¿Cuál puede ser su
mecanismo? ¿Qué droga(s) son las más frecuentemente involucradas? ¿Por qué?
10) ¿Qué diferencia farmacodinámica importante tienen la indometacina y el ácido
acetilsalicílico con el resto de los antiinflamatorios no esteroides?
11) Resulta clínicamente eficaz un antiinflamatorio no esteroide para tratar el dolor
por infarto agudo de miocardio?
12) Si se administran 300 mg de ácido acetilsalicílico, la vida media del ácido
salicílico es de 2 horas. ¿Cuánto tiempo tardará en superarse el 90% del nivel de la
meseta si se administran 2 g de ácido acetilsalicílico cada 4 horas?

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RESPUESTAS PARA LA AUTOEVALUACION

1) El ácido acetilsalicílico inhibe a la ciclooxigenasa en forma irreversible. Como las


plaquetas no tienen núcleo (pero las células endoteliales sí) quedan inhibidas
durante toda su vida útil. Esta forma de dosificación no es recomendable, pues al
día siguiente de la dosis, hay un 10% de plaquetas nuevas, no inhibidas.
2) Como las drogas generadoras de radicales libres pueden consumir glutatión
reducido, la potencia tóxica del paracetamol puede aumentar.
3) Sobre indometacina, que por ser un derivado indólico actuaría sobre receptores
serotonérgicos produciendo cefaleas.
4) Por la inhibición de la fosforilasa oxidativa.
5) Ver esquema 10.
6) No podemos contestar esta pregunta pues no podemos adivinar cuál es la droga
que Ud. eligió. Controle su respuesta con su texto de farmacología.
7) FARMACOCINÉTICA: Desplazamiento del anticoagulante oral unido a albúmina.
FARMACODINAMICA: Suma de los efectos anticoagulantes y antiagregante
plaquetario.
8) La velocidad de producción de prostaglandinas fue mayor en presencia de
bradiquinina, pues ésta estimula a la fosfolipasa A2.
9) La nefropatía por consumo de analgésicos es una nefritis intersticial que puede
llegar a la papilitis necrotizante. Se observa en pacientes que tomaron
antiinflamatorios no esteroides durante varios años y llegaron a consumir dosis
totales superiores a los 3 kg de paracetamol o ácido acetilsalicílico. La mayor parte
de los casos reportados corresponde a estas 2 drogas, pero también se observó
con otros antiinflamatorios no esteroides. El consumo masivo de ambas drogas en
USA (donde se describió la enfermedad) puede explicar el predominio de las
mismas. El mecanismo estaría relacionado a una isquemia crónica por falta o
disminución de la producción de prostaglandinas vasodilatadoras a nivel del
intersticio renal.
10) Ambas drogas inhiben en forma IRREVERSIBLE a la ciclooxigenasa.
11) NO. Los antiinflamatorios no esteroides son muy poco eficaces para disminuir el
dolor de origen visceral. (En general son poco eficaces para la mayoría de los
dolores no inflamatorios).
12) NO PUEDE SABERSE. Por ser una droga de cinética dosis-dependiente, no puede
explicarse la misma cinética de acumulación que para las drogas de cinética dosis
independiente.

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