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ENCICLOPEDIA MÉDICO-QUIRÚRGICA – 36-320-A-10

36-320-A-10

Farmacología de los anestésicos


locales
J. J. Eledjam Los anestésicos locales (AL) son sustancias que, colocadas en concentración apropia-
da en contacto con una estructura nerviosa o muscular, bloquean de forma temporal y
E. Viel reversible la propagación de los potenciales de acción de membrana. Numerosos agen-
P. Bruelle tes, aminas terciarias, alcoholes, toxinas, etc., pueden generar un efecto anestésico
local. En la práctica clínica los AL utilizados pertenecen a la categoría de las monoami-
J. E. de la Coussaye das o a la de los aminoésteres. La cocaína —extraída de las hojas de Erythroxylon coca
por Scherzer en 1850, sintetizada después, en 1860, por Niemann— es el primer AL
descubierto. S. Freud y Koller, en 1884 la utilizaron por primera vez en el hombre, segui-
dos por Bieren en 1899 y más tarde por Sicard, en 1901. Desde entonces, la investiga-
ción se ha dedicado al desarrollo de AL menos tóxicos y de acción rápida y/o prolon-
gada. Estas etapas han estado jalonadas por la síntesis de la procaína y, sobre todo, de
la lidocaína (Löfgren y Lundqvist, 1943), la bupivacaína (Ekenstam, 1957) y la etidocaí-
na (Takman, 1971). La síntesis de la ropivacaína representa uno de los avances más
recientes en materia de AL.

Farmacología general: mecanismos


de acción y efectos neurofisiológicos

Mecanismos de acción
Fisiología de la conducción nerviosa
La membrana axonal, cualquiera que sea el tipo de fibra, A
está formada por una doble capa fosfolipídica que encierra
estructuras proteicas que constituyen los receptores de
membrana. Entre estas proteínas, algunas atraviesan la tota-
lidad de la membrana celular y crean poros o canales, que
permiten los flujos iónicos entre el medio extracelular y el Sentido de propagación del impulso
intracelular. Estos canales son selectivos para un ion dado; B
por ejemplo el canal sódico transporta 12 veces más el ion 1 Propagación del potencial de acción (PA).
sodio, Na+, que el ion potasio, K+. Estos flujos están deter- A. Axón amielínico.
minados por las diferencias de carga y de concentración B. Axón mielínico.
iónicas a ambos lados de la membrana (fig. 1). En reposo, Los PA se desplazan hacia la derecha a partir de la flecha. La
existe una diferencia de potencial de –60 a –90 mV entre el corriente de despolarización alcanza el axoplasma y despolariza
la membrana adyacente: la corriente iónica se propaga de forma
interior de la célula, rica en iones potasio y cargada negati-
uniforme a lo largo del axón A, pero pasa en «embudo» de un
vamente, y el exterior celular, rico en iones sodio y cargado nódulo de Ranvier al otro por la fibra B (según [148]).
positivamente. La diferencia de potencial se mantiene gra-
cias a varios mecanismos. Algunos son pasivos, y se deben a
la permeabilidad de la membrana a los iones potasio y su
permeabilidad relativa a los iones sodio. Otros son activos, se
basan en la bomba Na+-K+ adenosintrifosfato (ATPasa)
dependiente, que hace salir permanentemente tres iones
sodio de la célula a cambio de la entrada de dos iones pota-
Jean-Jacques ELEDJAM: Professeur des Universités, chef de département.
Eric VIEL: Praticien hospitalier, anesthésiologiste des Hôpitaux. sio. Por tanto, la célula nerviosa se comporta en reposo como
Pascal BRUELLE: Praticien hospitalier, anesthésiologiste des Hôpitaux. un electrodo de potasio. Durante la despolarización de la
Jean-Emmanuel de LA COUSSAYE: Professeur des Universités, chef de dé- membrana, la permeabilidad al ion sodio aumenta y el
© Elsevier, París

partement. potencial se hace menos negativo rápidamente. En el umbral


Fédération des départements d’anesthésie-réanimation et de l’urgence.
Centre hospitalier universitaire, 5, rue Hoche, BP 26, 30029 Nîmes cedex, crítico de –50 mV, la conductancia sódica se incrementa brus-
Faculté de médecine de Montpellier-Nîmes. camente y el potencial alcanza el valor de +30 mV. La dura-

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ción de esta despolarización, debida a la corriente de entra-
Despolarización
da sódica INa, está limitada por la inactivación espontánea del
canal sódico. Paralelamente, pero de forma menos rápida, el
aumento de la corriente potásica de salida Ik restaura el Reposo Cerrado Abierto Inactivado
potencial de membrana. Esta fase de repolarización está mar-
cada por la inexcitabilidad de la membrana y corresponde al
período refractario, primero absoluto y después relativo. lento A
Los datos electrofisiológicos han permitido precisar mejor
los «cambios de estado» de los canales iónicos en función
Repolarización
de su actividad (fig. 2). La apertura del canal corresponde
a un alineamiento de las moléculas que lo constituyen y a la
Reposo Cerrado Abierto Inactivado
libre circulación de los iones [26, 161]. En reposo, al contrario,
no es posible ningún flujo iónico. Cuando está en configu- B
ración abierta, el canal puede pasar espontáneamente al
estado inactivado, impidiendo entonces cualquier modifi- 2 Representación esquemática de los cambios de conformación
cación de las cargas iónicas (meseta del potencial de del canal sódico a nivel de una membrana en fase de despolari-
zación y de repolarización.
acción). Este paso está favorecido por una despolarización
A. La despolarización induce la transición desde el estado de
prolongada. Antes de toda nueva activación, el canal ióni- reposo hacia el estado abierto, pasando por el estado cerrado.
co debe pasar de la forma inactivada al estado de reposo. Los canales abiertos pasan finalmente al estado inactivado.
Por esto, la cinética del canal sódico está relacionada con Igualmente, los canales cerrados pueden pasar directamente al
la duración de la despolarización. Si esta última es larga, estado inactivado.
la inactivación se retarda; si es corta, la repolarización es B. La repolarización permite el paso del estado abierto al estado
cerrado y después al del reposo. Los canales inactivados no se
rápida.
abren, pero pasan directamente al estado de reposo (según [25]).

Efectos electrofisiológicos [25, 126, 148, 164]


Los AL disminuyen la permeabilidad del canal sódico al ion
Extracelular
sodio y por tanto no afectan al potencial de reposo. En cam-
bio, este efecto entraña una reducción de la corriente de
despolarización que no puede alcanzar el valor umbral, lo
que causa bloqueo de la propagación del impulso.
Este bloqueo obedece a un mecanismo doble, tónico y fási-
co. La inhibición tónica aparece con frecuencias de estimu- Intracelular
lación bajas, mientras que la inhibición fásica domina de
forma progresiva, paralelamente al aumento de frecuencia.
Este fenómeno define el bloqueo «frecuencia dependiente»
(use-dependent blok) [25]. El bloqueo del canal sódico resulta
de la interacción del AL con un lugar receptor específico
situado en la parte interna de este canal, cerca del axoplas-
ma. La unión del AL a este receptor, según mecanismos
poco específicos, que se conocen mal, se opone a cualquier
cambio de conformación del canal iónico (fig. 3) [25, 32]. Se
han propuesto dos teorías moleculares, no antinómicas,
para explicar esta interacción: la teoría del receptor modu-
lado (modulated receptor) y la teoría del receptor protegido
(guarded receptor) [32, 90].
La teoría del receptor modulado es la más aceptada. Se basa
en el postulado de que la afinidad del receptor por su ligan-
do varía con el estado del canal iónico correspondiente, Anestésico
local
que pasa sucesivamente, en cada potencial de acción, del
estado «cerrado-de reposo» al estado «abierto-activado» y
después al estado «cerrado-inactivado» [32, 164]. La afinidad
por los AL varía además con la naturaleza de éstos. Es gran- Reposo Activado
de para la lidocaína, en los estados abierto e inactivado (fast-
in), mientras que ésta se disocia rápidamente del receptor
en reposo (fast-out). A la inversa, si bien la afinidad por la 3 Modelo teórico que ilustra los mecanismos de acción de los
bupivacaína es grande en el estado inactivado y menor para anestésicos locales (AL) a nivel molecular. La secuencia primaria
los canales abiertos (fast-in), ésta se disocia lentamente en (A) de la subunidad del canal sódico contiene cuatro zonas repe-
estado de reposo (slow-out). En este caso, si otro potencial de titivas, cada una de las cuales encierra de seis a ocho secuen-
cias de aminoácidos que forman una estructura helicoidal. Las
acción llega antes de que toda la sustancia se haya disocia-
hélices se agrupan de cuatro en cuatro en una estructura simé-
do del receptor, se produce un refuerzo del bloqueo. Este trica (B). Una sección de la estructura III (C) muestra el supuesto
fenómeno define el carácter frecuencia-dependiente, que mecanismo de apertura y de cierre del canal sódico. En reposo,
es responsable del aumento del grado de bloqueo paralela- la hélice c y la hélice d forman una banda cargada positivamen-
mente al incremento de la frecuencia de estimulación. Se te. Las cargas son estabilizadas por la banda cargada negativa-
ha descrito este mecanismo para las fibras nerviosas, así mente de la hélice g. La despolarización de la membrana activa
el canal empujando a la hélice g hacia el interior y a la hélice d
como para las fibras cardíacas, y permite sobre todo expli- hacia el exterior. De ello resulta una movilización de la hélice
car la cardiotoxicidad de la bupivacaína, más marcada en cuyo efecto es la apertura del canal. La unión del AL con el
comparación con la lidocaína. receptor se opone a estas modificaciones y bloquea la despola-
La segunda teoría, denominada del receptor protegido, rización, como se esquematiza en la conformación denominada
postula que la actividad del receptor para el AL no varía, «de reposo» (según [25]).

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Anestesia FARMACOLOGÍA DE LOS ANESTÉSICOS LOCALES 36-320-A-10

pero que la posibilidad de acceso al receptor varía según su


Amplitud del potencial de acción
configuración. De hecho, estas dos teorías pueden enfocar-
se de manera complementaria: el aumento del número de
receptores ocupados por los AL durante una activación por
estimulaciones repetidas puede estar relacionado, a la vez,
con el acceso a un mayor número de lugares (receptor pro-
tegido) y a una disociación más lenta del par AL-receptor
(receptor modulado).
La aplicación del mecanismo de bloqueo fásico, frecuencia-
dependiente, a nivel de la fibra nerviosa explica un aspecto
electrofisiológico fundamental denominado conducción
Nódulo de Ranvier
decreciente. Existe, en efecto, una correlación positiva entre
la calidad y la intensidad del bloqueo y la longitud de la 4 Conducción decreciente.
El potencial de acción es de amplitud normal en el primer nódulo
fibra nerviosa expuesta al AL [90, 130]. Este fenómeno contra- de Ranvier (trazado continuo). En presencia de una concentración
dice la ley del «todo o nada», ya que en cada nódulo hay de anestésico local suficiente para bloquear el 74 al 84 % de la
concentraciones infrabloqueantes del AL que interrumpen conductancia sódica (línea horizontal punteada), la amplitud de
parcialmente la despolarización. Debido a esto, si la longi- los potenciales de acción disminuye a lo largo de los nódulos
tud de las fibras expuestas al AL es suficiente y la frecuencia sucesivos. Los trazados punteados corresponden a tres concen-
de estimulación elevada, la suma de los efectos individuales, traciones diferentes de anestésico local. Si la concentración es
suficiente para bloquear más del 84 % de la conductancia sódi-
por transmisión de la despolarización de un nódulo a otro, ca en tres nódulos consecutivos, la conducción nerviosa se blo-
va a permitir la disminución progresiva de la amplitud del quea (según [116]).
potencial de acción y la aparición del bloqueo (fig. 4).

Efectos neurofisiológicos fibra. Ya que el bloqueo sólo se puede instalar si se blo-


quean tres nódulos de Ranvier consecutivos, el volumen y la
Concentración mínima inhibitoria (CMI) concentración local de AL son parámetros importantes,
especialmente para las fibras de gran calibre, cuya distancia
Este parámetro permite comparar la potencia de los AL y
internodular y cuya CMI son las más altas. Cuanto mayor es
corresponde a la concentración necesaria de un AL dado
el calibre, mayor es la concentración necesaria para obtener
para bloquear in vitro la conducción en un nervio determi-
un bloqueo. Al contrario, esto explica el hecho de que la
nado. La CMI es un valor mínimo que generalmente es
CME sea menor en el lactante [10, 80].
necesario sobrepasar en condiciones clínicas, definiéndose
así la concentración mínima eficaz o CME. La diferencia Bloqueo diferencial
entre estos dos valores umbral explica múltiples variables,
como la cinética de absorción y de distribución de los AL, El bloqueo diferencial se define por la existencia de un blo-
las variaciones de pH y de composición hidroelectrolítica queo de conducción en ciertas fibras, mientras que la con-
de los medios líquidos atravesados y la absorción sistémica. ducción no está alterada en otras fibras del mismo tronco
Ésta es una de las razones por las que es necesario, para un nervioso. Este fenómeno se observa en la práctica clínica
agente dado, administrar una cantidad más importante de habitual, particularmente a concentraciones bajas de AL.
AL por vía peridural que por vía intratecal. Depende de la naturaleza del AL y del lugar de inyección.
Así, se puede observar una analgesia mientras que el senti-
Calibre de las fibras nerviosas do del tacto y la motricidad están conservados en un terri-
torio dado. Es el caso, por ejemplo, de la anestesia peridu-
Varía con la existencia o la ausencia de vaina de mielina. ral (APD) obstétrica. Esto permite también obtener con
Para las fibras amielínicas (fibras C), la membrana del axón concentraciones bajas de AL, como con bupivacaína al
está en contacto con el medio extracelular, y la conducción 0,125 %, una analgesia postoperatoria y un bloqueo sensiti-
del impulso obedece a la ley del todo o nada (fig. 1). A la vo de excelente calidad, sin bloqueo motor (fig. 5). El blo-
inversa, para las fibras mielínicas (fibras A y B), la conduc- queo diferencial está en parte relacionado con la situación
ción depende de las características de la vaina de mielina, de las fibras en el nervio, ya que el AL alcanza antes las
que desempeña la función de aislante (fig. 1). De hecho, el fibras situadas en la periferia que las situadas en posición
potencial de acción se propaga a través del axoplasma y central. Esto implica asimismo que el bloqueo progresa
salta de un nódulo de Ranvier a otro, únicas zonas donde la siempre desde la raíz hacia la extremidad de un miembro,
membrana axonal no está recubierta por mielina. El efecto ya que las fibras que abandonan el tronco nervioso en pri-
de este tipo de conducción «por saltos» es una aceleración mer lugar están situadas en la periferia. Por la misma razón,
de la transmisión del impulso. Tichie y Rogart [135] han al permanecer el AL más tiempo en las fibras centrales, la
demostrado que los canales sódicos, centro del nacimiento regresión del bloqueo se efectúa desde la raíz hacia la extre-
y la propagación del influjo, en las fibras A y B se concen- midad del miembro.
tran en los nódulos de Ranvier, mientras que, a la inversa, El bloqueo diferencial se explica igualmente por las dife-
se distribuyen a todo lo largo de la membrana axonal cuan- rencias de CMI en función del calibre y de la longitud de las
do se trata de fibras amielínicas. fibras nerviosas, como se ha precisado en el párrafo prece-
La velocidad de conducción aumenta con el intervalo entre dente. La mayor o menor selectividad de los AL para blo-
dos nódulos, que a su vez se incrementa con el calibre y el quear los canales sódicos y potásicos también explica en
grado de mielinización de la fibra. La velocidad es máxima en parte el fenómeno del bloqueo diferencial.
las fibras motoras Aα (60 a 120 m/s), más lenta en las fibras En resumen, existirían dos maneras de bloquear la conduc-
Aß, Aγ, Aδ (5 a 60 m/s) y las fibras preganglionares B (3 a 15 ción en una fibra mielínica, bloqueando completamente dos
m/s) y muy lenta en las fibras amielínicas C (0,5 a 2 m/s). nódulos de Ranvier consecutivos o, gracias a concentraciones
El valor de la CMI se correlaciona con el diámetro de cada bajas de AL, bloqueando parcialmente al menos tres nódulos

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pKa y el porcentaje de unión a proteínas. También intervie-
Bupivacaína nen otros factores, como la dosis administrada, el coefi-
ciente de difusión tisular, las propiedades vasoactivas intrín-
secas del AL, el lugar de inyección y ciertas situaciones fisio-
lógicas (embarazo). El conjunto de estos factores justifica
las propiedades esenciales de los AL: latencia, duración de
acción, potencia y toxicidad.

Estructura fisicoquímica
La relación estructura-actividad constituye el elemento
clave para comparar los diversos AL.

Esquema bipartito (fig. 6)


Concentraciones ( %) El esquema de Löfgren establece que los AL poseen carac-
bloqueo sensitivo
terísticas estructurales comunes y están formados por un
bloqueo motor
grupo hidrófilo y un grupo lipófilo (hidrófobo), separados
5 Bloqueo diferencial: comparación de los bloqueos sensitivo y por una cadena intermedia. El polo hidrófilo es un grupo
motor después de la administración de bupivacaína a concentra- amina secundaria o terciaria y el polo lipófilo es un anillo
ción creciente (según [148]). aromático. La naturaleza de la unión entre este último y la
cadena intermedia permite definir dos grupos de AL y su
modo de degradación. La existencia de una unión éster
consecutivos. La concentración de AL necesaria para la define el grupo de los aminoésteres: procaína, cloroprocraí-
obtención de un bloqueo es por tanto inversamente propor- na y tetracaína. La existencia de una unión amida define el
cional al número de nódulos en contacto con el AL. Cuando grupo de las aminoamidas, que comprende los AL más uti-
la longitud de las fibras expuestas al AL es pequeña, como en lizados: lidocaína, mepivacaína, prilocaína, etidocaína,
una APD, interviene el primer modo de bloqueo. Por tanto bupivacaína y ropivacaína. La naturaleza de la unión condi-
es más probable que se obtenga un bloqueo de manera más
ciona también el modo de degradación de los AL: hidrólisis
fácil y previsible para las fibras de calibre pequeño que para
rápida por las pseudocolinesterasas plasmáticas para los
las de gran calibre [72]. Durante una APD, el volumen y la
ésteres y metabolismo hepático, más lento, para las amidas.
concentración de la solución son pues parámetros funda-
mentales. Por último, debido a la diferencia de concentra-
ción del AL a lo largo de las raíces nerviosas, los fenómenos Esquema cuatripartito (fig. 7)
de bloqueo diferencial y de conducción decreciente explican Courney y Strichartz [36], seguidos por Denson y Mazoit [50],
la cronología del bloqueo sucesivo de las funciones nervio- proponen una división sistemática de la molécula de Al en
sas: vasomotricidad, sensibilidad térmica y después al pinza- cuatro subunidades: un anillo aromático, una unión éster o
miento y al tacto y, en último lugar, bloqueo motor. amida, una cadena intermedia y un grupo amina, respecti-
vamente.
Cronología del efecto anestésico local Anillo aromático
Cuando un AL se deposita en las proximidades de una Constituido por un núcleo bencénico sustituido, explica la
estructura nerviosa, la difusión de las moléculas está regida liposolubilidad de la molécula, que varía con la naturaleza
por los porcentajes de captación tisular, de resorción san- de los radicales presentes en este núcleo. En la serie de las
guínea y, para los aminoésteres, de hidrólisis local. La dosis aminoamidas, el anillo bencénico tiene dos radicales meti-
de AL no afectado por estos tres fenómenos penetra en las los en posición 2 y 6, salvo la prilocaína, que sólo tiene uno.
células nerviosas, equilibrándose a uno y otro lado de la La estabilidad de la molécula también depende de la estruc-
membrana. Estos procesos dependen del pKa y de la lipofi- tura de éstos. Así, la presencia de un radical butilo (C4H9)
lia del AL. La velocidad de difusión del AL a través de la explica el hecho de que la hidrólisis de la tetracaína sea tres
membrana explica las latencias de aparición y desaparición veces más lenta que la de la procaína. Por otro lado, la pre-
del efecto anestésico local. sencia de este radical aumenta la liposolubilidad y el porcen-
La unión AL-receptor modifica la conformación de los taje de unión a proteínas de la tetracaína. La naturaleza de las
canales sódicos, que no pueden pasar más al estado abier- sustituciones es igualmente responsable de las variaciones de
to o activado. De esto se deriva un bloqueo de la propaga- pKa. Por último, la conformación espacial de este anillo es res-
ción de los impulsos nerviosos, reforzado por las estimu- ponsable de su capacidad de unión al receptor diana.
laciones repetidas que aumentan el porcentaje de unión Unión intermedia
AL-receptor, según el mecanismo fásico («frecuencia
dependiente»). Sólo la duración del efecto anestésico La naturaleza de la unión entre el ciclo aromático y la cade-
local, y no su latencia, depende de la velocidad de diso- na intermedia es responsable de la estabilidad de la molé-
ciación del par AL-receptor [148]. cula y de su modo de degradación. La unión de tipo amida
es resistente a las reacciones de hidrólisis, mientras que los
AL que tienen una unión éster son hidrolizados muy rápi-
damente por las pseudocolinesterasas plasmáticas. Esto
explica la prolongación de la vida media de eliminación de
Características fisicoquímicas los ésteres en los pacientes portadores de un déficit genéti-
y farmacocinética [ ] 5, 6, 50, 51, 106, 133, 148, 164
co de pseudocolinesterasas. En el grupo de los aminoéste-
res, sólo la cocaína tiene un metabolismo hepático impor-
La actividad clínica de los AL varía según su estructura y tante. Las aminoamidas son metabolizadas en los microso-
puede ser modulada por muchos factores, de naturaleza mas hepatocitarios por una serie de reacciones catabólicas
esencialmente fisicoquímica, como la liposolubilidad, el en las que interviene el citocromo P-450 [153].

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Anestesia FARMACOLOGÍA DE LOS ANESTÉSICOS LOCALES 36-320-A-10

Propiedades fisicoquímicas
Se resumen en el cuadro I. Los parámetros principales,
liposolubilidad, pKa y unión a proteínas, son responsables
de las variaciones de potencia, toxicidad, latencia y dura-
ción de acción de los diferentes AL.

Liposolubilidad
Polo Cadena Polo Los AL cuyo coeficiente de partición octanol/tampón fos-
lipófilo intermedia hidrófilo fato es elevado (superior a 1) atraviesan rápidamente las
capas lipoproteicas de las membranas celulares. De forma
6 Estructura de la lidocaína. (Esquema de Löfgren). general, cuanto más liposoluble es un AL más potente es y
más larga es su duración de acción. Así, a pesar de tener un
pKa idéntico, la etidocaína, más liposoluble, es más poten-
te que la lidocaína. Por último, cuanto más potente es un
5
AL, mayor es su toxicidad sistémica [ 7, 153] (cuadro II). La
ropivacaína sería una excepción, gracias a su presentación
en solución levógira casi pura.

pKa
Los AL son bases débiles cuyo pKa está comprendido entre
7,6 (mepivacaína) y 8,9 (procaína). El pKa, o pH de semi-
disociación de una sustancia, se define como el pH al que
el 50 % de la molécula se encuentra en forma no ionizada
y el 50 % en forma ionizada. Este parámetro influye sobre
7 Estructura general de los anestésicos locales. (Esquema de todo en la latencia de acción de los AL, ya que sólo la forma
Courtney y Strichartz).
1. anillo aromático; 2. unión éster o amida; 3. cadena intermedia;
no ionizada atraviesa las membranas celulares. Cuando el
4. grupo amina. pKa está cerca del pH fisiológico (7,32 a 7,40), una propor-
ción importante de las moléculas se encuentra en forma no
ionizada; de ahí la latencia de acción corta. Al contrario,
cuanto mayor es el pKa, mayor es la proporción de la forma
Cadena intermedia ionizada y la latencia es más larga. A pH fisiológico, la mepi-
La longitud de esta cadena hidrocarbonada es un elemento vacaína (pKa = 7,6) y la lidocaína, la prilocaína y la etido-
importante, relacionado con la liposolubilidad y por tanto caína (pKa = 7,7), tienen una latencia de acción más corta
con la potencia de la molécula (cuadro I). La sustitución que la bupivacaína, cuyo pKa es igual a 8,1 (cuadro I). A pH
lateral de esta cadena por un grupo alquilo incrementa 7,4, en efecto, del 30 al 35 % de los AL se encuentran en
igualmente la liposolubilidad del producto. Como ejemplo, forma no ionizada, mientras que esta proporción es sólo del
se puede comparar la liposolubilidad de la molécula de lido- 15 % para la bupivacaína.
caína, cuyo coeficiente de partición heptano/tampón es 2,9, Estas nociones permiten señalar que cualquier modifica-
con la de la prilocaína, cuyo coeficiente de partición es 141. ción del equilibrio acidobásico del medio en que se inyecta
Grupo amina el AL puede modificar su comportamiento farmacológico.
Todas las causas que producen acidosis extracelular, como
La naturaleza de las sustituciones en el átomo de nitrógeno la infección, prolongan la latencia de acción de los AL, al
de este grupo amina terciaria es responsable de las varia-
aumentar el porcentaje de su forma ionizada.
ciones de hidrofilia de la molécula. En las moléculas de
mepivacaína, bupivacaína y ropivacaína, este extremo ter- El pKa también puede hacer variar el coeficiente de trans-
minal está constituido por un heterociclo nitrogenado. ferencia placentaria de la fracción libre de los AL. Si el pKa
Estas nociones son fundamentales en la medida en que los es cercano al pH fisiológico, la transferencia es mayor y el
fenómenos de permeabilidad de membrana y de unión a índice fetomaterno más elevado (cuadro I). De hecho, este
proteínas plasmáticas e hísticas están regidos por el equili- índice es mayor para la lidocaína (0,5 a 0,7) o la mepivacaí-
brio entre hidrofilia y lipofilia de las moléculas de AL. na (0,7 a 0,8) que para la bupivacaína (0,3 a 0,4). En reali-
dad, siendo más ácido el pH en el lado fetal, la concentra-
Isomería óptica ción libre de los AL es ahí mayor (trapping acide) en compa-
ración con el lado materno. En realidad, todos los AL son
La presencia de un carbono asimétrico explica la existencia
comparables en lo que concierne al porcentaje de fracción
de isómeros ópticos de ciertas moléculas de AL (mepivaca-
libre presente en el feto [105].
ína, prilocaína, etidocaína, bupivacaína, ropivacaína).
Experimentalmente, la toxicidad de los enantiómeros levó-
Unión a proteínas
giros es inferior a la de los enantiómeros dextrógiros y a la
de las mezclas racémicas [2, 104]. Esta diferencia haría inter- Los AL del grupo de las aminoamidas se unen sobre todo a
venir dos factores: un grado de unión a proteínas plasmáti- la albúmina y a la orosomucoide (alfa-1-glicoproteína
cas mayor (+ 50 %) para la forma levógira, así como un ácida). La unión a lipoproteínas es débil y no se unen a las
efecto inhibidor menor a nivel del canal sódico. Actual- alfa-2-glicoproteínas [157, 158]. La albúmina tiene una afinidad
mente, todos los AL se comercializan en forma de mezcla débil por los AL, pero una capacidad de unión importante
racémica y, a corto plazo, la ropivacaína estará disponible debido a su abundancia relativa. La orosomucoide tiene,
en forma de enantiómero levógiro y, tal vez, también la por el contrario, una gran afinidad, aunque una capacidad
levobupivacaína. de fijación pequeña.

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Cuadro I.– Características fisicoquímicas de los anestésicos locales.

Anestésico Coeficiente % unión Potencia Índice


Peso molecular pKa (25 °C)
local de partición* a proteínas relativa** fetomaterno

Procaína 236 8,9 0,02 6 1


Cloroprocaína 271 8,7 0,14 – 1
Tetracaína 264 8,5 4,1 85 8

Prilocaína 220 7,9 0,9 55 2 1-1,18


Mepivacaína 246 7,6 0,8 75 2 0,70-0,80
Lidocaína 234 7,9 2,9 60-75 2 0,50-0,70
Bupivacaína 288 8,1 28 95-100 8 0,3-0,45
Etidocaína 276 7,7 141 95-100 6 0,15-0,35
Ropivacaína 328,9 8,07 147 95 6

*: octanol/tampón fosfato a 25°C; **: in vitro.

Cuadro II.– Actividad intrínseca y toxicidad de los anestésicos Farmacocinética


locales.
Las particularidades cinéticas relacionadas con las vías peri-
Anestésico local Actividad intrínseca Toxicidad medulares (anestesia raquídea y APD) se describen en otras
partes de este tratado [58, 62]. La absorción, la distribución y
Procaína 1 1 la eliminación de los AL están condicionadas por las carac-
Mepivacaína 2 1,9
terísticas fisicoquímicas previamente descritas. El cuadro III
Prilocaína 3 1,5
Lidocaína 4 2 resume los principales parámetros cinéticos de los AL,
Etidocaína 16 5 medidos en el adulto sano.
Bupivacaína 16 6
Distribución local
No se conoce exactamente la distribución local de los AL.
Para concentraciones plasmáticas inferiores a 8 µg/ml
Depende de numerosos factores, como la naturaleza y la vis-
para la lidocaína, y 2 µg/ml para la bupivacaína, la fracción
cosidad del excipiente, las variables de inyección y las carac-
libre de AL varía del 25 al 40 % para la primera y del 4 a
terísticas de la solución inyectada (volumen, concentración,
7 % para la segunda. Por encima de estas concentraciones,
velocidad, temperatura), el lugar de inyección (tamaño, pH,
la capacidad de fijación está saturada y el porcentaje de
fracción libre aumenta rápidamente. Varios estados fisioló- membranas, flujo sanguíneo local, tejido conjuntivo, densi-
gicos (edad, embarazo) y patológicos (intervención quirúr- dad grasa, etc.) y, según el tipo de bloqueo, la posición del
gica, traumatismo, insuficiencia renal, etc.) pueden hacer paciente. Una fracción variable de la dosis inyectada se fija al
variar las proporciones y las capacidades funcionales de tejido adiposo, especialmente si se trata de AL muy lipófilos,
unión de la orosomucoide [92]. Debido a una menor con- como la etidocaína. Del mismo modo, una parte de la dosis
centración de orosomucoide en el recién nacido y el lac- puede unirse a proteínas hísticas. Estos mecanismos pueden
tante, las aminoamidas tienen una fijación más débil que en aumentar la latencia de establecimiento de un bloqueo, e
el niño y el adulto. Por encima de los 20 años, ya no hay varia- incluso hasta disminuir la eficacia. A la inversa, gracias a la
ción [158]. Durante el embarazo, la fijación de los AL dismi- liberación progresiva a partir de estos lugares de almacena-
nuye debido a una disminución de la concentración y a una miento temporal, la duración de la exposición de las estruc-
alteración de la capacidad de unión de la orosomucoide [165]. turas nerviosas al AL puede aumentar sensiblemente. Por
Ocurre lo contrario en el período postoperatorio y postrau- otro lado, según el sitio de inyección, los AL deben atravesar
mático, ya que la concentración de alfa-1-glicoproteína un número mayor o menor de barreras, antes de alcanzar la
puede aumentar considerablemente en estas circunstancias. membrana neuronal. Esta difusión es un fenómeno pasivo
Por último, la acidosis disminuye la fijación de los AL, espe- cuya velocidad está regida por la ecuación de Fick.
cialmente la de la bupivacaína, mientras que la insuficiencia La conjunción de todos estos factores, que no se conocen
renal puede aumentarla o disminuirla, según su etiología. bien, puede modificar el comportamiento farmacocinético
La duración de acción de un AL se correlaciona con el por- de los AL. Así, los parámetros habituales (latencia y dura-
centaje de unión a proteínas. Cuanto más elevado es este ción de la acción, potencia, etc.) determinados in vitro pue-
porcentaje, más larga es la duración de acción del produc- den ser sensiblemente diferentes in vivo [79].
to considerado. La fijación a las proteínas plasmáticas redu-
ce, en efecto, la cantidad de AL disponible para actuar Absorción
sobre el nervio, pero constituye sin embargo un depósito
La cinética de absorción es monofásica tras la inyección
funcional que libera progresivamente el AL. Existe además
subaracnoidea. Durante la inyección en lugares ricos en
una relación entre la proporción de unión a proteínas plas-
máticas y la unión a las proteínas de la membrana axonal. grasas (bloqueos del plexo braquial, inyecciones peridura-
Cuanto mayor es esta proporción, más tiempo permanece les) [50], la cinética de absorción es bifásica, con una fase ini-
fijado el AL a su receptor. Este mecanismo se encuentra cial rápida seguida de una fase más lenta.
igualmente a nivel de las células miocárdicas. En ambos La vida media de distribución inicial (t1/2α) está en relación
casos, intervienen la afinidad del receptor por el AL, que con la importancia de la vascularización del lugar de admi-
varía con el estado de activación y la conformación de los nistración, mientras que la segunda fase, o vida media de
canales iónicos de membrana [163]. Por último, cuanto más eliminación ß (t1/2ß) depende ante todo del AL considerado.
elevado es el porcentaje de unión a proteínas, más limitado La vida media de distribución de la prilocaína es más corta
está el paso transplacentario de los AL [34]. que las de la lidocaína y la mepivacaína, debido a una dis-
El porcentaje de unión a proteínas de los AL de tipo aminoa- tribución más rápida de la prilocaína de la sangre hacia los
mida se establece como sigue, por orden creciente: prilocaína tejidos [152, 154]. Igualmente, su vida media de eliminación ß
(55 %), lidocaína (60 a 75 %), mepivacaína (75 %), etidocaína es más breve, lo que indica un metabolismo más rápido. De
(94 %), bupivacaína y ropivacaína (91 a 95 %) [34]. la misma forma, la distribución tisular y la biotransforma-

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Anestesia FARMACOLOGÍA DE LOS ANESTÉSICOS LOCALES 36-320-A-10

Cuadro III.– Parámetros farmacocinéticos (medidos en el adulto) de diferentes anestésicos locales.

Anestésico
Vdss (l/kg) C1 (l/min) EH ( %) t1/2αα (min) t1/2ß (min) t1/2δδ (h) MBRT (h)
local

Procaína 0,93 5,62 — — — 0,14 —


Lidocaína 1,30 0,95 65 1,0 9,6 1,6 1,6
Prilocaína 2,73 2,37 — 0,5 5,0 1,6 1,3
Mepivacaína 1,20 0,78 52 0,7 7,2 1,9 1,8
Etidocaína 1,90 1,11 74 2,2 19,0 2,7 2,0
Bupivacaína 1,02 0,58 38 2,7 28,0 2,7 2,1
Ropivacaína 0,84 0,73 — — — 1,9 —

Vdss: volumen de distribución en el equilibrio; C1: aclaramiento plasmático total; EH: coeficiente de extracción hepática; t1/2α, t1/2ß, t1/2δ: vida media de eliminación; MBRT: mean body
residence time o tiempo de permanencia medio.

ción de la etidocaína son más rápidas que las de la bupiva- blemente. Igualmente, en caso de inyección intraarterial
caína [152, 153]. accidental durante una anestesia regional para cirugía oftal-
Tras la inyección de un AL, una parte de la dosis alcanza su mológica o dental, el riesgo neurotóxico se acrecienta, ya
objetivo, mientras que otra fracción pasa a la circulación sis- que se obvia la depuración pulmonar [153].
témica. La difusión a través del endotelio vascular está faci- El AL se distribuye de forma rápida por los tejidos vascula-
litada, debido a la liposolubilidad de los AL. La riqueza en rizados que constituyen el compartimento central. El com-
tejido graso y el flujo sanguíneo local son las principales partimento periférico está constituido por los tejidos menos
variables de regulación de la velocidad de absorción san- vascularizados. Junto a los flujos sanguíneos locales, inter-
guínea. Una densidad capilar grande, un flujo sanguíneo vienen parámetros propios de los AL, como el coeficiente
local importante y un coeficiente de partición sangre/teji- de partición, el pKa (y por tanto, indirectamente, el pH
dos grande son factores de incremento de la absorción sis- local) y el porcentaje de unión a proteínas. En el cuadro III
témica. En el niño, las velocidades de absorción son más se presenta el volumen de distribución en equilibrio (Vdss)
rápidas debido al gasto cardíaco y a los flujos sanguíneos de los diferentes AL en el adulto, reflejo de la distribución
regionales importantes. La naturaleza del lugar de inyec- de la molécula en el organismo.
ción representa un factor clave. De forma general, la velo- El aclaramiento plasmático de las aminoamidas depende
cidad de resorción crece de la siguiente manera [51, 154]: anes- ampliamente de su metabolismo, pues sólo del 1 al 5 % de
tesia raquídea < bloqueo del plexo braquial < inyección peri- la dosis administrada se elimina por la orina en forma inal-
dural < inyección caudal < inyección intercostal < inyección terada. La extracción hepática de la lidocaína es alta. Su
intrapleural < aplicación tópica en las vías aéreas. En este aclaramiento, que depende esencialmente del flujo sanguí-
último caso, las concentraciones plasmáticas son compara- neo hepático, está disminuido por tanto en caso de insufi-
bles a las que se obtienen tras inyección intravenosa [64]. ciencia cardíaca. El aclaramiento no varía con la edad, pero
Cuando se utilizan los AL en crema, las concentraciones la vida media de eliminación es más larga y el volumen de
plasmáticas de lidocaína y de prilocaína permanecen muy distribución más importante en el anciano. El cuadro III
bajas [63]. Las implicaciones clínicas de estos datos son consi- resume los principales parámetros farmacocinéticos de los
derables, en la medida en que una cierta dosis de un AL es AL utilizados habitualmente.
potencialmente tóxica por ciertas vías de administración
La distribución fetal está regida por el paso trasplacentario, de
locorregional y no por otras. Así, la inyección de 400 mg de
tal modo que la concentración de la fracción libre de AL se
lidocaína sin adrenalina para un bloqueo intercostal produce
equilibra a ambos lados de la barrera. Al ser el pH fetal más
una concentración plasmática media de 7 µg/ml, que puede
ácido que el pH materno, se produce un fenómeno de trap-
generar, en algunos pacientes, signos de toxicidad neurológi-
ping en el lado del feto. Con la bupivacaína, y aún más con la
ca central. La misma dosis, administrada para un bloqueo del
lidocaína, existe un fenómeno de captación maternal que
plexo braquial, ocasiona una concentración plasmática de
aumenta el retorno del AL hacia la sangre de la madre [77, 92].
lidocaína inferior a 3 µg/ml, por tanto no tóxica [148].
La adición de un agente vasoconstrictor aminora la resor- Eliminación
ción de ciertos AL [148, 157], que varía igualmente con las pro-
piedades vasoactivas intrínsecas del AL [2, 119]. La lidocaína, Metabolismo
la bupivacaína y la etidocaína inducen una vasodilatación, Los aminoésteres son degradados de forma muy rápida por
favoreciendo la absorción sistémica, mientras que la prilo- las pseudolinesterasas plasmáticas y globulares. Sólo la cocaí-
caína, la mepivacaína y la ropivacaína inducen más bien na sufre en parte un metabolismo hepático. La procaína es
una vasoconstricción. Para estos tres últimos AL, la adición hidrolizada en aminoetanol y ácido para-amino-benzoico.
de un vasoconstrictor no tiene, de hecho, ningún interés. Este último es el principal responsable de las reacciones de
Se ha demostrado la ausencia de modificación farmacoci- tipo anafilactoide de este AL. La cloroprocaína sigue la misma
nética tras la adición de adrenalina a una solución de ropi- vía, de forma cuatro veces más rápida, y su metabolito princi-
vacaína, en bloqueos del plexo braquial en el hombre [81] o pal es el ácido cloro-amino-benzoico. La tetracaína se meta-
APD en el animal [84]. boliza en ácido butil-amino-benzoico y dietil-amino-etanol.
Las aminoamidas son metabolizadas por los enzimas micro-
Distribución sistémica somales hepáticos. Las reacciones de fase I conducen a los
Tras la absorción sanguínea, los AL son captados transito- metabolitos ionizados hidrosolubles. Les siguen las reaccio-
riamente por el pulmón [88, 98]. Este sistema amortiguador se nes de fase II, que consisten en una hidroxilación y en una
satura muy rápidamente y los AL son liberados de nuevo al conjugación, principalmente con ácido glucurónico y even-
torrente circulatorio. En caso de shunt derecha-izquierda, tualmente con glicina o cisteína. Los metabolitos conjuga-
las concentraciones arteriales de AL aumentan considera- dos tienen excreción urinaria y biliar.

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La desetilación de la lidocaína implica al citocromo P-450- trada. Por tanto, depende a la vez del volumen de distribu-
3A4 [152] y conduce a la formación de dos metabolitos activos: ción (Vd) y del aclaramiento (Cl), definiéndose la constante
el mono-etil-glicil-xilidida (MEGX) y glicilxililido (GX). Las de eliminación Kel por la relación Cl/Vd. La inversa de esta
vidas medias de eliminación del MEGX (120 min) y sobre relación, es decir Vd/Cl, define el MBRT (mean body residence
todo del BX (10 h) son mayores que las de la lidocaína (90 time) o tiempo de permanencia medio de una sustancia en el
min). La concentración plasmática de MEGX, metaboliza- organismo. La vida media de eliminación (t1/2ß = 0,693 kel) es
do principalmente por el hígado, se ha propuesto como una característica de la molécula considerada (cuadro III),
marcador de la función hepática en el paciente cirrótico y pero puede variar en ciertas condiciones fisiológicas. Así, la
tras transplante hepático [125]. El 50 % del GX se elimina en vida media de eliminación de la lidocaína aumenta en el
forma inalterada por vía urinaria. A pesar de su baja poten- anciano, debido al incremento del volumen de distribución
cia intrínseca, la acumulación de este metabolito en caso de de este AL con la edad [121, 159]. Al contrario, una disminu-
insuficiencia renal puede ser responsable de efectos sistémi- ción concomitante del aclaramiento y del volumen de dis-
cos perjudiciales. Por último, el 10 % de la lidocaína admi- tribución puede no reflejarse en ninguna variación de la
nistrada se elimina por el riñón en forma no metabolizada. vida media. Es el caso de la bupivacaína y, más ampliamen-
La mepivacaína se degrada principalmente en 2, 6-pipeco- te, de las moléculas cuyo coeficiente de extracción hepática
loxilidina (PPX) y en un derivado 4-hidroxilado. La prilo- es elevado. Finalmente, con la bupivacaína existe un riesgo
caína se metaboliza en O-toluidina, después en 4-hidroxito- de acumulación tras la administración continua prolongada
luidina y 6-hidroxitoluidina. La degradación de la etidocaí- o tras inyecciones repetidas múltiples, especialmente por
na, la bupivacaína y la ropivacaína sigue el esquema común vía peridural [106].
de las aminoamidas. Muchos metabolitos son producidos y
después conjugados a nivel hepático. Sus metabolitos prin-
cipales, 4-hidroxibupivacaína y desbutilbupivacaína, tienen
una vida media más larga que la bupivacaína, pero no se los Efectos farmacodinámicos
considera metabolitos activos [127, 136]. Finalmente, una
pequeña fracción de la dosis inicial (del 1 al 5 %) no sufre Los efectos farmacodinámicos están representados esen-
ninguna transformación y se elimina en forma inalterada cialmente por el efecto anestésico local, que a su vez puede
por la orina. ser modificado por cierto número de factores.
Aclaramiento
Actividad anestésica local
El aclaramiento se define como el coeficiente de depura-
ción plasmática bruta de un cuerpo químico dado. El acla- El cuadro IV resume las características de los principales AL
ramiento total representa la suma de la depuración renal y utilizados en lo referente a potencia, latencia y duración de
las depuraciones extrarrenales. Para los aminoésteres como acción.
la procaína, el aclaramiento depende únicamente del meta-
bolismo plasmático; para la cocaína, depende a la vez de Potencia anestésica
este último y del metabolismo hepático. La potencia de un AL (cuadro I), indisociable de su toxici-
Para los AL del grupo de las aminoamidas, el aclaramiento dad potencial, está estrechamente correlacionada con su
total es igual al aclaramiento hepático. Éste depende del flujo lipofilia, que a su vez condiciona el paso por las membranas
sanguíneo y del coeficiente de extracción hepática. Si este celulares [36, 148, 161]. Esta correlación, determinada en prepa-
último es elevado, el aclaramiento del AL depende casi exclu- raciones de nervio aislado, no se puede extrapolar de forma
sivamente del flujo sanguíneo hepático. En este caso, la depu- exacta a la práctica clínica. Así, la lidocaína es dos veces más
ración puede estar alterada por todos los factores, fisiológicos potente que la prilocaína in vitro, mientras que su potencia
o patológicos, susceptibles de disminuir este flujo regional. La es prácticamente idéntica en el hombre [148]. Asimismo, la
lidocaína tiene un coeficiente de extracción hepática elevado, etidocaína es más potente in vitro que la bupivacaína, mien-
comprendido entre el 65 y el 85 %. El aclaramiento de este tras que in vivo se verifica lo contrario [72, 161]. Estas diferen-
AL es por esto muy sensible a cualquier disminución del gasto cias resultan de ciertos factores, los más importantes de los
cardíaco, por ejemplo tras un infarto de miocardio [9], tras la cuales son las propiedades vasoactivas del AL y su lipofilia
administración de agentes betabloqueantes [8, 124] y en la ven- que, si es elevada, es responsable de una fijación importan-
tilación a presión positiva [132]. Se deben considerar estas te y rápida al tejido adiposo.
variaciones cuando se realiza una anestesia locorregional en
ciertos enfermos de riesgo. Además, los propios metabolitos Latencia de acción
de la lidocaína, particularmente el MEGX, ejercen una inhi-
La latencia del efecto AL depende in vitro de las propieda-
bición competitiva de la fijación de la lidocaína en los micro-
des fisicoquímicas de la molécula considerada. Igualmente,
somas hepáticos [149]. La bupivacaína tiene un coeficiente de
la latencia está correlacionada in vivo con la dosis y la con-
extracción hepática menor (35 al 40 %). Por tanto es menos
centración de la solución administrada [27, 141], pero las varia-
sensible que la lidocaína a una disminución eventual del gasto
ciones individuales son numerosas, especialmente en fun-
cardíaco, pero depende de forma más importante de las posi-
ción de la vía de administración [58, 62, 148].
bilidades metabólicas intrínsecas del hígado. Sin embargo, el
enfermo con tratamiento betabloqueante no es por ello una Duración de acción
indicación para preferir la bupivacaína, pues este tratamiento
representa un factor de agravación potencial en caso de into- La duración de acción varía en función de la naturaleza del
xicación por inyección intravascular accidental [46]. La insufi- Al y de la vía de administración [58, 62, 141, 167]. Está condiciona-
ciencia hepatocelular, que por otro lado puede contraindicar da por diversos factores, entre ellos la velocidad de disocia-
la anestesia locorregional debido a anomalías de la hemosta- ción del complejo receptor-AL y el porcentaje de unión a
sia, disminuye considerablemente el aclaramiento de la bupi- proteínas (cuadro I). La bupivacaína, la etidocaína y la ropi-
vacaína. vacaína tienen una duración de acción larga, relacionada
con su porcentaje importante de unión a proteínas. La velo-
Vida media de eliminación cidad de resorción vascular del AL constituye también un
La vida media de eliminación de una sustancia define el factor determinante de su duración de acción. Este pará-
tiempo necesario para eliminar el 50 % de la dosis adminis- metro depende del lugar de inyección y de las propiedades

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Anestesia FARMACOLOGÍA DE LOS ANESTÉSICOS LOCALES 36-320-A-10

Cuadro IV.– Actividad anestésica local: comparación de los principales anestésicos locales utilizados en la práctica clínica.

Anestésico Potencia Latencia Duración Toxicidad Dosis máxima


local anestésica de acción de la acción potencial (mg/kg)

Procaína débil corta corta débil 14


Cloroprocaína débil corta corta débil 11
Tetracaína fuerte larga intermedia fuerte 1,5
Lidocaína intermedia corta intermedia intermedia 4
Mepivacaína intermedia corta intermedia intermedia 6
Prilocaína intermedia corta corta débil 6
Etidocaína fuerte corta larga fuerte 3-4
Bupivacaína fuerte larga larga fuerte 2
Ropivacaína fuerte intermedia larga fuerte 1-2

vasoactivas intrínsecas del AL y de los eventuales coadyu- Lugar de administración


vantes. Con excepción de la cocaína y la ropivacaína, las solu-
Los efectos farmacodinámicos de un AL varían en función
ciones de AL comerciales tienen un efecto bifásico sobre el
del lugar donde se inyecta. Las vías subaracnoidea y subcu-
músculo liso vascular, ya que son vasoconstrictores a dosis
tánea se caracterizan por una latencia y una duración de
bajas y vasodilatadores a las dosis utilizadas en anestesia [86,
acción más cortas, mientras que en los bloqueos del plexo
87
]. El efecto vasodilatador local aumenta con el pH, dado
braquial se observan una latencia y una duración de acción
que es la forma no ionizada del AL la que penetra en las
más largas. En otros capítulos de este tratado [58, 62, 167] se
células musculares lisas e inhibe los procesos de excitación-
exponen las particularidades farmacodinámicas de los AL
contracción, al interferir con la movilización del ion calcio.
administrados por vía perimedular y en los bloqueos peri-
A su vez, la ropivacaína debe su duración de acción prolon-
féricos. Las diferencias se explican principalmente por la
gada, semejante a la de la bupivacaína, a su efecto vaso-
conformación anatómica e histológica del lugar de inyec-
constrictor potente, comparable al de la cocaína, que dis-
ción: distancia del lugar de inyección al tejido diana, mem-
minuye los flujos sanguíneos locales [2, 65].
branas biológicas, vascularización local, etc. Estos factores
Bloqueo diferencial condicionan además la dosis administrada, cuyo papel se ha
abordado anteriormente.
La posibilidad de disociar el bloqueo sensitivo y el motor es
un criterio clínico importante para la elección de un AL. Coadyuvantes vasoconstrictores
Así, la etidocaína y la bupivacaína, aunque comparables en
cuanto a potencia y duración de acción, difieren funda- La utilización de estos agentes (adrenalina, fenilefrina, naf-
mentalmente en la calidad del bloqueo anestésico [145]. tazolina, etc.) permite prolongar la duración de acción de los
Esquemáticamente, la etidocaína es responsable de un blo- AL, al disminuir la velocidad de su resorción sanguínea [23].
queo motor potente y de un bloqueo sensitivo de calidad Este efecto permite además disminuir las concentraciones
variable, mientras que la bupivacaína, sobre todo a bajas plasmáticas máximas (Cmax) de los AL y, por tanto, reducir
concentraciones (0,125 y 0,0625 %) produce un bloqueo los riesgos potenciales de toxicidad sistémica.
sensitivo de calidad, que contrasta con la ausencia o la Utilizada en la anestesia raquídea con tetracaína, la adrena-
moderación del bloqueo motor (fig. 5). lina prolonga la duración de forma constante [23]; además,
Las particularidades de cada AL permiten adaptar su disminuiría la incidencia de fracasos y mejoraría la calidad
empleo a la diversidad de las situaciones anestésicas. Cuan- de la analgesia postoperatoria [23]. Los resultados son más
do es necesario obtener una relajación muscular grande, se variables y poco previsibles con la lidocaína [23, 28, 29, 128] y la
prefiere la etidocaína. Al contrario, la bupivacaína se pre- bupivacaína, [1, 23, 129, 160].
fiere cuando el acto quirúrgico precisa una analgesia pro- Por vía peridural, la adrenalina modifica igualmente la
funda y duradera, así como para la analgesia postoperatoria cinética de resorción de los AL administrados, reforzando
o postraumática. así la calidad y la duración de los bloqueos motor y sensiti-
vo [145]. El efecto es mayor con los AL de acción corta, como
Factores que modifican la actividad anestésica la lidocaína y la prilocaína, que con los AL de acción pro-
longada, como la bupivacaína y la etidocaína [118, 152]. El efec-
Dosis to es más marcado en el niño [116].
Esquemáticamente, el aumento de la dosis de AL adminis- Administrada en los bloqueos periféricos, la adrenalina es
trada, por incremento del volumen y/o de la concentración responsable de una vasoconstricción local y de una disminu-
de la solución, acorta la latencia y prolonga la duración del ción del flujo sanguíneo nervioso troncular [119]. De ello
bloqueo anestésico [141]. Para un volumen idéntico (10 ml), resulta un refuerzo del bloque anestésico [23], salvo con la
el hecho de pasar de la bupivacaína al 0,125 % a la bupiva- ropivacaína, que posee un potente efecto vasoconstrictor
caína al 0,5 % reduce la latencia y aumenta la calidad y la propio. El enlentecimiento de la resorción de los AL es par-
duración de la APD en obstetricia. Scot et al [141], compa- ticularmente interesante si se consideran las técnicas loco-
rando la bupivacaína al 0,5 y al 0,75 %, confirmaron estos rregionales responsables de un paso vascular sistémico rápi-
datos en un contexto de anestesia quirúrgica. Otros autores do, como los bloqueos intercostales e intrapleurales [71, 156]. El
confirmaron que la dosis total administrada, más que el efecto es evidente con la lidocaína y menos con la bupivacaí-
volumen o la concentración de la solución, representa el na [142].
principal parámetro capaz de hacer variar la calidad y la
duración del bloqueo. El volumen de la solución es, al con- Modificaciones de pH (alcalinización y carbonatación)
trario, un factor determinante de la extensión del bloqueo El efecto de los AL sobre la conducción nerviosa está refor-
anestésico [58, 62, 148]. zado in vitro por la presencia de bicarbonatos (alcalinización)

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en el medio de una preparación de nervio aislado [162]. El cido. Para Boas et al [13], una concentración plasmática de
efecto se manifiesta esencialmente por una disminución de 3 µg/ml sería activa en los dolores de origen periférico,
latencia y una disminución de la concentración mínima inhi- mientras que las concentraciones comprendidas entre 1,5 y
bitoria (CMI) del AL que permite la instalación del bloqueo. 2 µg/ml serían activas en los dolores de origen central.
Esta acción resultaría bien de un aumento de la concentra-
ción de AL ionizado en el citoplasma axonal, bien de una Efectos ventilatorios
modulación de la unión AL-receptores [15], o incluso de un Administrada por vía intravenosa o en aerosol, la lidocaína
efecto depresor directo sobre la excitabilidad de la membra- tiene un efecto broncodilatador, que se puede aprovechar
na [131]. En las anestesias peribulbares, la adición de bicarbo- para prevenir la aparición de un broncoespasmo reflejo,
natos disminuye la latencia de la lidocaína y de la bupivacaí- pero resulta ineficaz para prevenir el broncoespasmo de ori-
na con o sin hialuronidasa, con o sin adrenalina [95, 166]. gen anafiláctico o anafilactoide [52]. La lidocaína suprime el
El interés clínico de la carbonatación de las soluciones de reflejo de la tos. Finalmente, los AL aumentan experimen-
AL está controvertido, tanto para la lidocaína [114, 122] como talmente la respuesta ventilatoria a la hipoxia [146], pero este
para la bupivacaína [100]. La controversia concierne esen- efecto parece improbable para las concentraciones plasmá-
cialmente a la latencia de acción, mientras que la calidad ticas que se obtienen en las anestesias locorregionales.
del bloqueo parece mejor por vía peridural y en los blo-
queos del plexo braquial [82]. Efectos cardiovasculares
La acidez local, al contrario, aumenta la fracción ionizada La lidocaína es un antiarrítmico de la clase Ib de la clasifi-
de los AL, disminuyendo así su difusión a través de la mem- cación de Vaughan-Williams. Disminuye la excitabilidad de
brana y retardando su acción. Esto explica la ineficacia total las células miocárdicas, principalmente a nivel ventricular.
o parcial de los AL en los tejidos infectados. La lidocaína está indicada por tanto en el tratamiento de las
alteraciones del ritmo de origen ventricular. A dosis tera-
Mezclas de anestésicos locales péuticas no modifica ni la conducción auriculoventricular
Las mezclas de AL se utilizan mucho, pero su interés es ni la intraventricular [57], pero puede agravar un trastorno
objeto de múltiples controversias [143]. Es el caso de la aso- de la conducción de alto grado. A dosis altas, la lidocaína
ciación lidocaína-bupivacaína, frecuentemente propuesta disminuye la conducción a todos los niveles.
para obtener un bloqueo de latencia corta y duración de La acción directa de los AL sobre el músculo liso vascular es
acción larga. Cunningham y Kaplan [37] demostraron en bifásica, vasoconstrictora y después vasodilatadora [86, 87].
1974 que la asociación de cloroprocaína al 3 % (latencia Esquemáticamente, a las concentraciones que se determi-
breve y toxicidad débil) y de bupivacaína al 0,5 % (duración nan en clínica durante las anestesias locorregionales o
de acción larga) podía generar bloqueos del plexo braquial durante el tratamiento de arritmias ventriculares, los efec-
de instalación rápida y de duración larga. Administrando tos cardiovasculares de la lidocaína no suponen ninguna
una mezcla idéntica por vía peridural, otros autores obser- modificación hemodinámica general.
varon, al contrario, una menor duración de acción y una
Efectos sobre el músculo uterino
latencia más larga, presumiblemente debido a la inhibición
de la unión de la bupivacaína a su receptor, por un meta- A las concentraciones sanguíneas determinadas durante la
bolito de la cloroprocaína [35]. Actualmente, no parece que APD o las anestesias raquídeas, los AL no tienen ninguna
se haya establecido el interés de las mezclas, salvo para la acción sobre el útero y su vascularización. A grandes dosis,
asociación bupivacaína-etidocaína, que permitiría obtener la lidocaína produce vasoconstricción de la arteria uterina y
un bloqueo sensitivo y un bloqueo motor potente. disminuye la frecuencia y la fuerza de las contracciones ute-
rinas.
Embarazo
La extensión de las anestesias perimedulares (APD y anes-
tesia raquídea) es más importante durante el embarazo, Farmacología comparada de los anestésicos
debido a factores mecánicos que aumentan la difusión de
los AL [58, 62]. Igualmente, ciertos factores hormonales pare- locales (fig. 8) [ ]
5, 6, 21, 36, 44, 50, 51, 105, 157, 164

cen intervenir, en especial la concentración de progestero-


na. En las anestesias peridurales, la dosis de AL necesaria Aminoésteres
para cada metámera a bloquear está inversamente relacio-
La cocaína encabeza este grupo. Desde 1905 fue reemplaza-
nada con la concentración de progesterona en el líquido
da por un aminoéster de síntesis, la procaína. Más tarde apa-
cefalorraquídeo [38, 148]. Debido a este aumento de la sensi-
recieron la cloroprocaína y la tetracaína, cuya utilización se
bilidad a los AL es necesario disminuir de aproximadamen-
limitó rápidamente por la aparición de complicaciones tóxi-
te el 30 % de dosis utilizadas en la mujer embarazada.
cas. En 1929 apareció la dibucaína, molécula en la que la
unión éster está reemplazada por un grupo carbamilo, cuyo
Otros efectos empleo también se abandonó debido a su toxicidad.

Los efectos de los AL sobre los diferentes sistemas y órganos Cocaína


varían en función de su concentración plasmática. En este
Su toxicidad sistémica y el riesgo de su utilización en toxico-
apartado sólo se revisarán los efectos no tóxicos de los AL. manías han hecho que se abandone en la mayoría de las téc-
Efectos sobre el sistema nervioso central nicas de anestesia locorregional. Su toxicidad se ejerce a
nivel del sistema nervioso central, de los centros respiratorio
La lidocaína tiene efectos anticonvulsivantes para concen- y del miocardio. Se sigue utilizando como tópico, debido a
traciones plasmáticas comprendidas entre 0,5 y 4 µg/ml y, al sus propiedades anestésicas locales y a su intenso efecto vaso-
contrario, efectos convulsivantes para concentraciones más constrictor. Las indicaciones son la cirugía ORL y ciertas
elevadas. Este efecto, relacionado con la inhibición de los intervenciones oftalmológicas, como la dacricistorrinosto-
receptores subcorticales, ha sido utilizado en terapéutica. mía. Se ha propuesto también el uso de cocaína en solución
La lidocaína inyectada por vía intravenosa ejerce igualmen- al 4 o 5 % para la anestesia local y la vasoconstricción de la
te un efecto analgésico central por un mecanismo descono- mucosa nasal antes de la intubación nasotraqueal. La utili-

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Anestesia FARMACOLOGÍA DE LOS ANESTÉSICOS LOCALES 36-320-A-10

cos (solución al 1 %), incluso para la APD y la anestesia cau-


dal (solución al 2 ó 3 %). El riesgo neurotóxico en caso de
inyección subaracnoidea accidental ha obligado a abandonar
esta utilización. La responsabilidad de esta toxicidad ha sido
atribuida al metabisulfito, utilizado como conservante.
Actualmente, se propone el uso de una solución de cloro-
Cocaína Procaína
procaína sin conservante, que no contiene ni metabisulfito
ni metilparabenceno, para el uso epidural. La cloroprocaína
se utiliza por esta vía en Estados Unidos.

Tetracaína o ametocaína
Lidocaína Tetracaína Es el aminoéster más potente y cuya duración de acción es la
más larga. Es muy eficaz en aplicación tópica (1 a 1,5 mg/kg),
pero su absorción sistémica es extremadamente rápida,
especialmente a partir de las mucosas respiratorias. La tetra-
caína al 1 % es, en Estados Unidos, el AL de referencia para
la anestesia raquídea. Su latencia de acción es de 10 minu-
tos y su duración de acción de 60 a 90 minutos.
Mepivacaína Cloroprocaína

Aminoamidas
Lidocaína
La lidocaína, que encabeza este grupo, apareció en 1943 y
Bupivacaína Prilocaína
constituye el agente de referencia para la comparación de los
diferentes AL. Su interés es doble, por una parte como AL y
por otra como antiarrítmico. Su potencia es intermedia, su
latencia de acción breve y su duración de acción de 1 a 2 horas
según el lugar de inyección. Su débil toxicidad sistémica le
confiere un índice terapéutico elevado. Todas las característi-
Ropivacaína Etidocaína
cas farmacológicas descritas anteriormente para el grupo de
las aminoamidas se aplican a la lidocaína. Se utiliza a concen-
8 Anestésicos locales. traciones variables según la técnica (del 0,5 al 5 %), para
todos los tipos de anestesia local y locorregional, así como en
zación de «tampones» montados sobre aplicadores parece gel, crema y aerosol. La dosis máxima administrable en inyec-
preferible al empleo de vaporizadores. ción única varía de 200 a 400 mg para las soluciones sin adre-
nalina, a 500 mg (7 mg/kg) en solución con adrenalina.
La cocaína se utiliza en Estados Unidos, en el contexto de
urgencias, a la concentración del 10 al 12 %, en asociación
Prilocaína
con la tetracaína al 0,5 % y la adrenalina (1/2 000). Esta mez-
cla líquida, denominada TAC, se utiliza en aplicación sobre Su potencia es comparable a la de la lidocaína, pero su du-
las heridas y las ulceraciones antes de realizar la sutura [16]. La ración de acción es mayor. Su toxicidad sistémica es 40 ve-
dosis máxima es de 3 a 4 ml en el adulto y de 0,05 ml/kg en ces menor que la de la lidocaína, lo que la convierte en un
el niño. Se ha descrito un caso de muerte tras la aplicación de agente de elección para la anestesia locorregional intrave-
TAC en una herida de la nariz, probablemente debido a una nosa (ALRIV). El riesgo de aparición de una metahemoglo-
absorción rápida de la mezcla por la mucosa bucal [16]. binemia tóxica se atribuye a su metabolito principal, la orto-
toluidina. Este riesgo es importante cuando existe una redu-
Procaína cida actividad enzimática metahemoglobina-reductasa,
Es un AL poco potente, con latencia retardada y duración de como en el lactante. La prilocaína puede ser utilizada en los
acción corta. Su pKa elevado es responsable de una tasa de bloqueos nerviosos periféricos (0,5 a 2 %) y en la APD. La
ionización importante al pH fisiológico, lo que disminuye su dosis máxima es de 400 a 500 mg, incluso 600 mg (8 mg/kg)
capacidad de atravesar las membranas biológicas. Su hidró- en solución con adrenalina.
lisis rápida en ácido para-amino-benzoico explica los acci-
dentes de tipo alérgico descritos en la literatura. Actualmen- Mepivacaína
te, las escasas indicaciones (procaína del 1 a 2 %) que sub- Su perfil anestésico es muy comparable al de la lidocaína,
sisten son las infiltraciones y, ocasionalmente, los bloqueos con una toxicidad menor, una latencia breve y una duración
nerviosos periféricos. Para contrarrestar su efecto vasodila- de acción media. Su efecto vasodilatador, menos marcado
tador es necesaria su asociación a la adrenalina. De interés que el de la lidocaína, explica la duración de acción más
puramente anecdótico, Chantigian et al [30] propusieron en larga cuando se utilizan estos AL en soluciones sin adrenali-
1984 la utilización de una mezcla procaína-tetracaína para la na. La mepivacaína se utiliza a concentraciones que varían
anestesia raquídea en obstetricia. del 0,5 al 2 % en infiltración, en los bloqueos nerviosos peri-
féricos y la APD. En ciertos países existe una solución hiper-
Cloroprocaína bárica al 4 % para la anestesia raquídea. La mepivacaína no
Derivado halogenado de la procaína, se caracteriza por una es eficaz en aplicación tópica. Se debe evitar su utilización en
latencia y una duración de acción (30 a 60 min) cortos y una obstetricia, en la medida en que su metabolismo es prolon-
toxicidad sistémica reducida. Carece de interés para la anes- gado tanto en el feto como en el recién nacido. A esta edad,
tesia tópica, pero se puede emplear en los bloqueos periféri- la capacidad de metabolización hepática, especialmente de

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hidroxilación, son bajas y la eliminación urinaria se hace Ropivacaína
preponderante. En el recién nacido, la vida media de elimi-
Su configuración sitúa a la ropivacaína entre la mepivacaína y
nación es de 9 horas en promedio, es decir, cuatro o cinco
la bupivacaína. Sus características farmacocinéticas son super-
veces más larga que en el adulto.
ponibles a las de la bupivacaína [93]. La ropivacaína se comer-
Etidocaína cializa en forma de isómero levógiro, menos tóxico [155] y de
duración de acción más larga [2, 7] que el enantiómero dextró-
A pesar de tener una estructura muy parecida a la de la lido- giro. Los datos farmacodinámicos en el hombre son todavía
caína, se caracteriza por una liposolubilidad y un porcentaje poco numerosos. No parecen existir, contrariamente a lo que
de unión a proteínas más importantes y, en consecuencia, por se esperaba, diferencias clínicas netas en lo que concierne al
una duración de acción superior a la de esta última (180 min bloqueo sensitivo inducido por la bupivacaína y la ropivacaína
por vía peridural). Igualmente, su toxicidad es mucho mayor [20, 115]. Al contrario, esta última induce un bloqueo motor
[99], especialmente a nivel miocárdico tras inyección intravas- menos intenso que la bupivacaína, de ahí el interés particular
cular accidental. La etidocaína se utiliza a la concentración para la utilización en obstetricia y para la analgesia postopera-
del 0,5 al 1,5 %, con o sin adrenalina, para las anestesias tron- toria. La ropivacaína se presenta con una toxicidad menor que
culares o del plexo y para la APD. No se emplea para la anes- la de la bupivacaína, tanto en el animal [65, 109, 120] como en el
tesia raquídea porque, in vitro, forma un precipitado con el hombre [140]. Sin embargo, este punto sigue siendo polémico,
líquido cefalorraquídeo. En comparación con otros AL, la particularmente en términos de cardiotoxicidad, si se utilizan
etidocaína es responsable de un bloqueo motor potente pero dosis equipotentes de bupivacaína y ropivacaína.
de un bloqueo sensitivo de menor calidad. Por tanto, fre-
cuentemente se asocia con bupivacaína. La existencia de un Lidocaína y prilocaína
bloqueo motor potente limita o impide su utilización para la
analgesia obstétrica y la analgesia postoperatoria. Las dosis Es una crema que contiene una mezcla equimolar de lidocaí-
máximas son de 300 a 400 mg (4 a 5 mg/kg) en el adulto. na y de prilocaína, destinada a la anestesia tópica cutánea.
Este principio galénico original permite obtener una con-
Bupivacaína centración elevada del AL en la preparación, del 80 % de
principios activos. La formulación al 5 % contiene 25 mg de
Deriva de la mepivacaína, por sustitución de un radical lidocaína y 25 mg de prilocaína por ml. Los AL en forma bási-
metilo por un radical butilo, en el núcleo piperidina. Su ca ionizada atraviesan muy mal la barrera cutánea. La crema
latencia de acción (entre 20 y 25 min por vía peridural) es de lidocaína y prilocaína, al contrario, es una emulsión lipí-
más larga que las de la lidocaína y la mepivacaína. Su lipo- dica cuyo contenido en agua es grande, así como la propor-
solubilidad elevada explica que la bupivacaína sea cuatro ción de AL en forma no ionizada. Por tanto, los AL pueden
veces más potente que la lidocaína, mientras que su dura- atravesar fácilmente la barrera cutánea, difundir en la dermis
ción de acción es cinco veces mayor (entre 160 y 180 min y fijarse en los nociceptores y/o en las terminaciones libres.
por vía peridural). Paralelamente, su toxicidad es, por La profundidad máxima de anestesia es de 3 a 4 mm una
supuesto, mucho menor. La bupivacaína induce un blo- hora después de la aplicación, y de 5 mm tras 2 horas [12, 76].
queo sensitivo de excelente calidad. La existencia de un blo- Por consiguiente, se debe aplicar la crema al menos una hora
queo diferencial es manifiesta con este AL, que no induce antes del acto previsto y la zona de aplicación se debe prote-
bloqueo motor a bajas concentraciones y un bloqueo motor
ger mediante la colocación de un apósito oclusivo.
a menudo incompleto, a la concentración del 0,5 %. El blo-
La absorción sanguínea de los AL es más rápida en las zonas
queo motor sólo es patente y completo a la concentración
bien vascularizadas, mayor en los lactantes que en los niños
del 0,75 %. La utilización de bupivacaína al 0,75 % debería
y mediocre en los pacientes de piel negra [117]. Cualquiera
estar prohibida, debido a la gran toxicidad potencial de este
producto. El índice terapéutico de la bupivacaína es pequeño que sea el lugar de aplicación, las concentraciones plasmá-
y la diferencia de concentraciones neurotóxica y cardiotóxica ticas que se miden son muy inferiores a las concentraciones
es muy reducida, de manera que un accidente cardíaco tóxicas de los dos AL que la constituyen [63]. Las indicacio-
puede aparecer de golpe, sin pródromos neurológicos, con- nes de la crema de lidocaína y prilocaína son numerosas,
trariamente a lo que se observa con la lidocaína. La mayoría particularmente en el niño: punción y colocación de vías
de los accidentes mortales descritos con los AL se han referi- venosas o arteriales, punción de fístulas de hemodiálisis y
do a la bupivacaína, particularmente en el medio obstétri- de sitios implantables, punciones para anestesia locorregio-
co [3]. La dosis máxima en inyección única es de 150 mg nal, etc. [70, 117]. Se han desarrollado otras indicaciones, espe-
(2 mg/kg), 200 mg si se utiliza una solución con adrenali- cialmente para cirugía dermatológica [73, 150] y el tratamien-
na. Se han propuesto diversos artificios para disminuir la to de las algias postherpéticas y postzosterianas [147].
toxicidad sistémica de la bupivacaína, como la encapsula-
ción en liposomas [17, 18, 21].
Como con los demás AL, se dispone de bupivacaína en Incidentes, accidentes y complicaciones
forma de mezcla racémica. Mientras que las tecnologías
actuales permitirían a los industriales fabricar L-bupivacaí-
relacionados con la utilización
na a menor costo [75], la bupivacaína no se comercializa en de anestésicos locales
forma levógira pura. La menor toxicidad de la bupivacaína
levógira ha sido demostrada experimentalmente en el cere- Los efectos adversos de los AL son principalmente neurotó-
bro y el corazón [49, 104], pero la cuestión clave sigue siendo xicos y/o cardiotóxicos. Con menor frecuencia, se han des-
saber si la forma considerada como la menos tóxica conser- crito reacciones de tiopental anafiláctico o anafilactoide [61].
va la misma potencia anestésica local [75]. Lee-Son et al [94]
demostraron que la L-bupivacaína inhibía mucho menos el Toxicidad local
potencial de acción del nervio ciático de rana que la D-bu-
pivacaína, destacando una vez más el paralelismo entre la La toxicidad de los aminoésteres, especialmente de la clo-
potencia y la toxicidad de un AL. Otros parámetros varían, roprocaína, parece deberse a la presencia de metabisulfito,
especialmente la duración del bloqueo [12, 24, 94, 102, 104], más utilizado como conservante.
prolongada con la L-bupivacaína que con su isómero dex- Empleados a altas concentraciones, los AL de tipo aminoami-
trógiro. da tienen un efecto miotóxico y neurotóxico. El efecto neuro-

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Anestesia FARMACOLOGÍA DE LOS ANESTÉSICOS LOCALES 36-320-A-10

tóxico está implicado en la génesis de aracnoiditis adhesivas, tración intravenosa continua de un AL es responsable de
responsables de temibles síndromes de la cola de caballo. Se efectos centrales que se desarrollan en cuatro fases. La pri-
han descrito once accidentes de esta naturaleza tras anestesia mera está marcada por una disminución de la actividad
raquídea continua utilizando microcatéteres [134] y tras aneste- electroencefalográfica (EEG) y una inhibición de la activi-
sia raquídea convencional [138]. dad de la formación reticulada del tronco cerebral. La
Los 11 casos referidos, que originaron la suspensión de la segunda fase está representada por ondas EEG rápidas, de
comercialización de microcatéteres por la Food and Drug microvoltios, y una activación reticular. La tercera fase está
Administration, han tenido en común una extensión del blo- marcada por la aparición de ondas lentas en el EEG, con-
queo inferior a la previsible en función de la dosis inyectada comitante con una supresión de la actividad reticular. La
y la utilización de lidocaína al 5 % o de tetracaína al 0,5 % cuarta fase se refleja en un trazado EEG epileptiforme, que
en soluciones hiperbáricas. El origen de la complicación es señala una nueva activación reticular. Todos los AL, ésteres
una ausencia de dilución del AL, responsable de una con- y amidas, inducen dicha secuencia de acontecimientos
centración neurotóxica en las raíces sacras [54]. La Sociedad cuando se administran en perfusión lenta. La administra-
Americana de Anestesia Regional (ASRA) ha llegado a un ción más rápida origina una yuxtaposición o una supresión
consenso sobre el enunciado de las recomendaciones con- de los primeros estadios, que desemboca rápidamente en
cernientes a la anestesia raquídea continua [4], incluida la un trazado epileptiforme y convulsiones. Los autores con-
necesidad imperativa de limitar la concentración de las solu- cluyen que la expresión de la toxicidad neurológica es fun-
ciones y la dosis total inyectada. ción de la concentración cerebral del AL y, ante todo, de la
rapidez de aumento de esta concentración. Estos mecanis-
Reacciones alérgicas [50, 65] mos podrían estar relacionados con el debilitamiento del
sistema neuronal inhibidor [139], que depende esencialmen-
Se deben esencialmente a los aminoésteres. La sintomato- te del sistema GABA (gamma-amino-butírico)-érgico y de la
logía referida es clásica: erupción urticariforme, prurito, conductancia al ion cloro. También se ha sugerido el forta-
broncoespasmo, edema de Quincke y shock anafiláctico. lecimiento del sistema excitador, calcio dependiente, debi-
Las manifestaciones observadas han sido atribuidas a reac- do al efecto de los AL en la membrana, que podría aumen-
ciones de alergia cruzada con los derivados del ácido para- tar la permeabilidad al ion calcio y por tanto su concentra-
amino-benzoico, especialmente el metilparabenceno, utili- ción intracelular. La relación de toxicidad neurológica
zado como conservante. entre la lidocaína, la etidocaína y la bupivacaína es respec-
Con las aminoamidas, los accidentes alérgicos son excepcio- tivamente de 1, 2 y 4.
nales [50]. La mayoría pueden prevenirse mediante la utiliza- En el enfermo no premedicado, los primeros signos clíni-
ción de soluciones sin conservantes. Frecuentemente, los cos, menores e inconstantes, son somnolencia o sensación
incidentes que aparecen en cirugía dental se atribuyen a una de ebriedad, cefaleas, acufenos, logorrea, sabor metálico en
alergia a los AL. Se trata más bien, con mucha probabilidad, la boca y parestesias peribucales. Esta sintomatología, no
de afectaciones de tipo vagal o incluso del paso del AL y/o de obligatoria, sirve de advertencia y precede a la crisis con-
la adrenalina al espacio intravascular [97]. En caso de duda, se vulsiva generalizada. Puede estar enmascarada por una pre-
pueden realizar pruebas de sensibilidad cutánea, pero un medicación o una sedación complementaria, realizadas
resultado negativo no permite excluir formalmente ningún mediante benzodiacepinas. Si el aumento de concentración
riesgo. es brusco, la crisis convulsiva sobreviene súbitamente. En
ausencia de tratamiento, aparecen después coma, depre-
Metahemoglobinemia sión respiratoria y, para concentraciones mayores, depre-
Es una complicación rara, resultante de una sobredosifica- sión miocárdica.
ción de prilocaína, utilizada en algunos países para los blo- Las convulsiones provocan en menos de un minuto hipoxe-
queos de los plexos y la ALRIV. El metabolito responsable mia e hipercapnia [113]. Por tanto hay que oxigenerar de
es la ortotoluidina, que oxida la hemoglobina produciendo inmediato y hacer que cesen las convulsiones [111]. Se puede
metahemoglobina [78]. El riesgo es patente en el lactante, utilizar el tiopental a dosis de 150 a 300 mg, así como las ben-
cuyos eritrocitos contienen una concentración de metahe- zodiacepinas (diazepam, midazolam). En caso de persisten-
moglobín-reductasa menor [55, 123]. Por esto, no se debe utili- cia de la hipoxia, de hipoventilación alveolar manifiesta y en
zar la crema de lidocaína y prilocaína en el lactante de menos las intoxicaciones por bupivacaína, el enfermo debe ser intu-
de 3 meses [63]. No obstante, el aumento de las concentracio- bado. No está contraindicado el uso de succinilcolina [41, 112]
nes plasmáticas de metahemoglobina que se observó en para permitir una intubación traqueal rápida. El curare hace
los lactantes no se acompañó de ninguna manifestación clíni- desaparecer las manifestaciones clínicas de las convulsiones,
ca [66]. El único caso de metahemogolobinemia tras la utili- pero no excluye que se utilice un anticonvulsivante.
zación de la crema de lidocaína y prilocaína se produjo en
un niño de 12 semanas, tratado concomitantemente con un Accidentes cardiotóxicos
antibacteriano sulfamídico [85].
Mecanismos [44, 57]
Accidentes neurotóxicos La expresión de la cardiotoxicidad es doble, eléctrica y
La acción de los AL en el sistema nervioso central depende mecánica, y se produce a la vez a nivel del tejido de con-
de su concentración plasmática. La lidocaína posee un efec- ducción y del tejido contráctil [43]. La cardiotoxicidad se
to anticonvulsivante para concentraciones plasmáticas com- ejerce de manera dosis-dependiente [57, 60]. Sobre todo es
prendidas entre 0,5 y 4 µg/ml, y un efecto convulsivante debida a los AL potentes y cuyo índice terapéutico es bajo,
para concentraciones cercanas a 10 µg/ml. No obstante, como la bupivacaína. Contrariamente a lo que se observa
debido a las grandes variaciones de susceptibilidad indivi- con la lidocaína, la afectación cardíaca por la bupivacaína
dual a los AL, los accidentes convulsivos pueden aparecer aparece en general bruscamente, sin pródromos neurológi-
con concentraciones más bajas. Experimentalmente, Shi- cos, confirmando así la aserción «cuanto más potente es un
bata et al [144] han mostrado en el animal que la adminis- anestésico local, más tóxico es» [57, 113].

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En el plano eléctrico, la importancia de las anomalías es la neurotoxicidad de los AL influye directamente en la car-
proporcional a la concentración plasmática del AL. La diotoxicidad. En efecto, la aplicación de pequeñas dosis de
bupivacaína produce una disminución de las velocidades de bupivacaína sobre el sistema nervioso central puede provo-
conducción, a nivel auricular y ventricular. Este retraso es car arritmias ventriculares y un colapso cardiovascular o, al
responsable de bradicardias, que van desde la bradicardia contrario, una crisis hipertensiva [11]. Los medicamentos
sinusal aislada hasta la asistolia, e igualmente de bloqueos con tropismo cardiovascular pueden agravar también la car-
auriculoventriculares e intraventriculares [3, 42, 57, 60]. La alte- diotoxicidad de los AL. Es el caso de los agentes betablo-
ración de las velocidades de conducción puede generar blo- queantes, los antagonistas del calcio, los antiarrítmicos de la
queos de conducción que originan taquicardias supraven- clase I y los antidepresivos tricíclicos [46, 56, 83, 151].
triculares o ventriculares de reentrada, e incluso fibrilacio- El embarazo representa un contexto particular, y la mayoría
nes ventriculares [43]. de los accidentes tóxicos referidos en la literatura han apare-
El mecanismo celular de estas anomalías es una afectación cido en el medio obstétrico. Experimentalmente, las mani-
de las corrientes que rigen el potencial de acción de las festaciones cardiotóxicas aparecen con concentraciones plas-
fibras nodales y miocárdicas. En efecto, los AL inhiben de máticas de bupivacaína más bajas en la mujer grávida que en
forma dosis y frecuencia dependiente la corriente sódica la no grávida. Varios mecanismos han sido implicados, como
rápida de entrada, INa, en las células auriculares y ventricu- la hipervascularización del espacio peridural, la compresión
lares [48]. La consecuencia es una disminución de la Vmax de la vena cava por el útero grávido, el aumento de la con-
de la fase 0 de los potenciales de acción (fase de despolari- centración de bupivacaína libre por alteración de la unión a
zación), lo que corresponde a un efecto antiarrítmico de la proteínas séricas y la sensibilización del miocardio a la bupi-
clase I. La inhibición de esta corriente es mayor y más pro- vacaína, producida por la progesterona [109, 110].
longada con la bupivacaína que con la lidocaína [31], lo que
explica en parte la cardiotoxicidad más marcada de la bupi- Prevención
vacaína [91, 108]. Clarkson y Hondeghem [31] han comparado La mayoría de los accidentes tóxicos se pueden prevenir
el efecto inhibidor de la lidocaína y de la bupivacaína sobre mediante la elección juiciosa del AL, una técnica rigurosa y
los potenciales de acción ventriculares, en función de la fre- una estrecha vigilancia preanestésica del paciente.
cuencia de estimulación de la preparación tisular aislada. El Durante mucho tiempo, se recomendó la premedicación
tiempo de recuperación del bloqueo producido por la lido- con una benzodiacepina con el fin de disminuir el riesgo de
caína es de 300 ms. De hecho, la lidocaína sólo aumenta su convulsiones. Actualmente, se cuestiona este concepto [74],
bloqueo sódico para una frecuencia cardíaca superior a 200 ya que se le acusa de enmascarar los primeros signos evoca-
pulsaciones por minuto (ppm). A la inversa, el tiempo de dores de accidente neurológico y de retrasar así los primeros
recuperación del bloqueo ejercido por la bupivacaína es actos terapéuticos. Además, la premedicación con diazepam
más prolongado, alcanzando los 1.100 ms. La bupivacaína aumenta las concentraciones plasmáticas de bupivacaína,
ejerce por tanto un bloqueo fásico a partir de 55 bpm. Esto reduciendo así el margen de seguridad de este AL [68], y
significa en la práctica que el bloqueo de los canales sódicos parece disminuir la eficacia de la reanimación en caso de
inducido por la bupivacaína es mayor que el de la lidocaí- accidente cardiotóxico. Estos efectos no se ha encontrado
na, y es tanto mayor cuanto más rápida es la frecuencia car- con el midazolam [69].
díaca. Finalmente, la bupivacaína inhibe la corriente cálci- La elección del AL es fundamental. Se debe abandonar
ca (efecto antiarrítmico de clase IV) [148] y ciertas corrientes definitivamente la bupivacaína para practicar la ALRIV. En
potásicas [14, 25, 47, 53]. efecto, no aporta ninguna mejora en cuanto a la calidad
Los AL son también potentes agentes inotrópicos negati- anestésica, pero introduce un riesgo tóxico potencial
vos [59, 99], especialmente la bupivacaína y la etidocaína [99]. mayor, en caso de que se suelte accidentalmente el torni-
Para producir este efecto mecánico concurren varios meca- quete. Además, es preferible evitar la utilización de bupiva-
nismos, como el descenso de la frecuencia cardíaca, el efec- caína en cardiopatías con alteraciones de la excitabilidad o
to anticálcico sobre la membrana y/o el retículo sarcoplás- de la conducción infrahisiana y durante los tratamientos
mico y, sobre todo, un efecto desacoplante específico del con betabloqueantes o antagonistas del calcio. En estos
mecanismo oxidativo mitocondrial, responsable de una enfermos, se debe elegir siempre la lidocaína [46, 56, 57, 83, 151].
inhibición del metabolismo energético de la célula miocár- La ropivacaína parece tener la misma eficacia, el mismo blo-
dica [60]. A concentraciones idénticas, la bupivacaína depri- queo diferencial y la misma duración de acción que la bupi-
me siete veces más la fuerza contráctil que la lidocaína [40]. vacaína, con una toxicidad menor [108], pero estas aprecia-
Se ha realizado en perros anestesiados el estudio compara- ciones deben confirmarse experimentalmente [43]. Su toxi-
tivo de los diferentes AL comerciales, a dosis tóxica equipo- cidad es, no obstante, muy superior a la de la lidocaína. Es
tente (lidocaína: 16 mg/kg, mepivacaína: 12 mg/kg, etido- habitual preconizar dosis límites máximas de AL. De hecho,
caína: 4 y 8 mg/kg y bupivacaína: 4 mg/kg) [22]. En el plano el peligro reside, ante todo, en la velocidad de inyección y
electrofisiológico, las moléculas más tóxicas son la bupivaca- en la velocidad de aumento de las concentraciones plasmá-
ína y la etidocaína, mientras que la lidocaína y la mepivacaí- ticas. La dosis que es importante considerar es por tanto la
na tienen poco efecto. Los efectos «frecuencia dependien- de inyección única. En la práctica, en el adulto, se mantie-
tes» son mucho más marcados con la bupivacaína y la etido- nen las posologías máximas de 400 mg para la lidocaína y
caína. Al contrario, la caída de la tensión es mucho más de 150 mg para la bupivacaína sin adrenalina. Estos valores
importante con la etidocaína y la lidocaína que con la mepi- deben adaptarse en función del lugar de inyección y del
vacaína y la bupivacaína. Por último, en caso de colapso terreno. La utilización de coadyuvantes (morfínicos, ago-
inducido por la lidocaína, la taquicardia producida por las nistas alfa-adrenérgicos, etc.) [21, 23], destinada esencialmen-
catecolaminas tiene poca o ninguna incidencia sobre las vías te a aumentar la calidad y la duración del bloqueo sensitivo,
de conducción. Por el contrario, con la etidocaína o la bupi- permite minimizar los efectos perjudiciales potenciales o
vacaína, la taquicardia inducida por las catecolaminas agra- confirmados de los AL, al reducir la dosis y/o la concentra-
va la disminución de la conducción, favoreciendo la apari- ción de los diferentes agentes utilizados.
ción de alteraciones del ritmo y/o de la conducción. El interés de las mezclas de AL está muy controvertido [104].
Numerosos factores pueden agravar la toxicidad cardíaca de La asociación lidocaína-bupivacaína a menudo se utiliza
los AL, como la hipoxia, la hipercapnia, la acidosis, la hiper- con el fin de acelerar la aparición del bloqueo sensitivo y
potasemia, la hiponatremia y la hipotermia [19, 57, 67]. Además, mejorar la calidad del bloqueo motor de la bupivacaína. La

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toxicidad de la asociación etidocaína-bupivacaína, que tam- ducción y, en casos extremos, producir fibrilación ventricu-
bién se ha sugerido, no ha sido documentada, pero la gra- lar. No obstante, en caso de paro cardíaco sigue siendo el
vedad en caso de inyección intravascular es evidente. De fármaco de elección. En los demás casos, la dobutamina
hecho, la toxicidad de las mezclas de AL se ejerce de forma está más indicada, ya que produce menos taquicardia.
aditiva [107]. Si la utilización de una mezcla lidocaína-bupiva- Experimentalmente, en el perro anestesiado e intoxicado
caína consiste en añadir una cantidad suplementaria de lido- por bupivacaína, la dobutamina (5 µg/kg/min) restablece
caína a la dosis de bupivacaína inicialmente prevista para ser la hemodinámica sin agravar las alteraciones de la conduc-
administrada sola, el interés de dicha mezcla no es evidente ción. Por tanto, la asociación experimental clonidina-dobu-
ni en términos de eficacia ni de seguridad [101]. Al contrario, tamina parece muy interesante [42]. Dos trabajos experi-
si se administra una mezcla que contenga la mitad de lido- mentales han mostrado finalmente que la amrinona, inhi-
caína y de bupivacaína que la solución pura de cada uno de bidor de las fosfodiesterasas, podía representar una alter-
los dos AL, la seguridad probablemente aumenta, pues se nativa [96], pues este agente se muestra más eficaz que la
administra la mitad de la dosis original de bupivacaína. adrenalina durante un accidente cardiotóxico [137]. Se han
Por último, el sentido común hace imperativo no abando- probado experimentalmente otras alternativas, como la uti-
nar nunca ciertas reglas simples durante la realización de lización de agonistas potásicos [47].
una anestesia locorregional. Se debe realizar una prueba de En resumen, el tratamiento del accidente tóxico debe estar
aspiración, destinada a verificar la ausencia de efracción precisamente determinado y realizarse sin demora. En to-
vascular, antes de cualquier inyección o reinyección de AL. dos los casos, hay que oxigenar inmediatamente al paciente
Asimismo, la práctica de la dosis-prueba, con 3 a 4 ml de mediante mascarilla. Si se trata de un accidente por lidoca-
lidocaína con adrenalina, debe ser sistemática. Existen, no ína, las convulsiones ceden a menudo espontáneamente y
obstante, falsos negativos [23] tanto en el niño como en el se puede proponer el uso de una benzodiacepina, sin ser
adulto. Conviene, por tanto, incluso si la dosis-prueba es obligatorio. Al contrario, durante un accidente con bupiva-
negativa, inyectar lentamente el AL [33]. Finalmente, antes caína, hay que detener lo antes posible las convulsiones. El
de cualquier anestesia locorregional se recomienda colocar tiopental, asociado eventualmente a la succinilcolina, per-
una vía venosa periférica e instalar medios de control adap- mite a la vez tratar las convulsiones e intubar, para después
tados, incluyendo control electrocardioscópico, medida no ventilar al paciente.
invasiva de la tensión arterial y oximetría de pulso. El anes- El tratamiento sintomático del accidente cardíaco se puede
tesiólogo debe tener a mano material completo de reanima- resumir de la siguiente manera:
ción respiratoria y circulatoria listo para ser usado inmedia- — en presencia de una bradicardia o de una taquicardia
tamente. Durante la inyección, el anestesiólogo debe man- bien tolerada hemodinámicamente: «control armado»;
tener el contacto verbal con el enfermo, de forma que — en caso de fibrilación ventricular o de taquicardia mal
pueda detectar inmediatamente los signos premonitorios de tolerada: cardioversión externa; en caso de fallo: bretilio [89],
un accidente, especialmente neurológico. El control debe difenilhidantoína [103] o clonidina [42];
ser muy cuidadoso en la hora siguiente a esta inyección, — en función del estado hemodinámico: administración
duración que es independiente de los imperativos de vigi- continua de dobutamina [42] o de amrinona [137];
lancia relacionados con el bloqueo nervioso propiamente — en presencia de un colapso cardiocirculatorio: dobuta-
dicho. mina, eventualmente asociada a la clonidina si existen alte-
raciones de la conducción.
Tratamiento
La adrenalina, asociada a las demás maniobras de reanima-
En caso de bradicardia con alargamiento de los complejos ción cardíaca y respiratoria, debe reservarse para los casos
QRS, no es aconsejable acelerar el ritmo cardíaco mediante de asistolia o de disociación electromecánica.
estimulación eléctrica o catecolaminas. En efecto, la dismi-
nución de la conducción puede agravarse por la aceleración *
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de la frecuencia cardíaca, favoreciendo así las taquicardias de
reentrada [43]. No obstante, parece que la atropina se puede En la práctica anestésica diaria, los anestésicos locales empleados
utilizar, ya que no agrava experimentalmente las alteraciones pertenecen esencialmente a la categoría de las aminoamidas,
de conducción relacionadas con la administración de bupi- mientras que los aminoésteres son poco utilizados. La elección
vacaína [45]. En presencia de alteraciones del ritmo ventricu- racional del fármaco adaptado y de sus modalidades de utilización
(concentración, dosis total, coadyuvantes, etc.) permite adaptar el
lar, se ha propuesto la asociación lidocaína-cardioversión
efecto anestésico local a las necesidades anestésicas y/o analgé-
externa [39], pero sin embargo, no parece lógico administrar sicas. La existencia de efectos adversos y de complicaciones
una sustancia que actúa en los mismos receptores que la potenciales, particularmente de accidentes cardiotóxicos con con-
bupivacaína. Esta opinión ha sido corroborada por los traba- secuencias generalmente dramáticas, debe incitar a realizar una
jos de Kasten y Martin [89] que muestran que el bretilio es utilización razonada y rigurosa de los anestésicos locales, sin
más eficaz que la lidocaína en las taquicardias ventriculares abandonar nunca los imperativos de prevención de las complica-
provocadas por estimulación ventricular en el perro aneste- ciones y de control de los enfermos. El desarrollo actual de la
siado intoxicado por bupivacaína. investigación y los esfuerzos de la industria farmacéutica se cen-
tran en la comercialización de agentes menos tóxicos y de acción
La clonidina (0,01 mg/kg), inyectada en un minuto en el rápida y/o prolongada. En este sentido, la actualidad se basa en el
perro anestesiado, atropinizado e intoxicado por bupivacaí- desarrollo de agentes de toxicidad menor (L-bupivacaína, etc.),
na, reduce la disminución de la conducción en el sistema mientras que perspectivas futuras interesantes podrían salir a la luz
His-Purkinje y los ventrículos. Esto constituye una alternativa con formulaciones galénicas originales (AL encapsulados, etc.) y el
original e interesante, pero que por ahora se limita al campo desarrollo de moléculas que asocien efectos anestésicos locales a
experimental, en el tratamiento de las alteraciones de con- efectos de tipo morfinico.
ducción inducidas por dosis tóxicas de bupivacaína [42]. La Cualquier referencia a este artículo debe incluir la mención: ELEDJAM
depresión de la contractilidad se puede tratar con catecola- JJ, VIEL E, BRUELLE P et DE LA COUSSAYE JE. – Pharmacologie des
minas. Se ha propuesto la adrenalina, pero induce una anesthésiques locaux. – Encycl. Méd. Chir. (Elsevier, Paris-France),
taquicardia que puede agravar las alteraciones de la con- Anesthésie-Réanimation, 36-320-A-10, 1996, 16 p.

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Bibliografía

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