CAPITULO 2. LESIONES CELULARES ELEMENTALES Y MUERTE CELULAR.

Las manifestaciones clínicas de las enfermedades se explican en los cambios que sufren las
células, la capacidad de adaptación de éstas y su grado de lesión.

Existen cuatro etapas posibles desde la normalidad hasta la muerte, una vez que la célula ha
sufrido un estímulo o una lesión. Estas son: Célula Normal, Célula Adaptada, Célula lesionada y
Célula Muerta.

ADAPTACIÓN CELULAR.

Es el nuevo estado morfológico y funcional donde la célula puede sobrevivir en un ambiente

hostil. Esta adaptación puede ser FISIOLOGICA o PATOLOGICA. La adaptación celular ocurre en
los distintos niveles de organización.

1. NIVEL MOLECULAR.

Las chaperonas hsp 70 y hsp 90 participan en el plegamiento correcto de las proteínas y en su

defecto también en la degradación de éstas cuando son anómalas. Una alteración genética
en la síntesis de chaperonas, conduce a un déficit congénito de alfa 1 antitripsina, puesto que
al no ser plegada correctamente, no puede ser eliminada al exterior por el hepatocito y se
acumula por lo tanto en su citoplasma.

2. NIVEL SUBMOLECULAR.

-RETICULO ENDOPLASMÁTICO: El fenómeno de inducción se debe al aumento de las

vesículas del REL, cuando aumenta su función. También se asocia este fenómeno a la
tolerancia que producen algunos fármacos al necesitar mayor dosis para producir el mismo
efecto. El mayor número de vesículas facilita una eliminación más alta.

-MITOCONDRIAS: Aumentan su número y tamaño en la hipertrofia muscular

(megamitocondrias.). En ocasiones, el crecimiento masivo supone la aparición de oncocitos
(células con citoplasma acidófilo y granular. Las enfermedades producidas por las alteraciones
morfológicas y cuantitativas de mitocondrias, reciben el nombre de miopatías mitocondriales.
 -LISOSOMAS.: Intervienen en dos procesos, que son:

Autofagia: La célula elimina sus organelas o parte del citosol para la adaptación al nuevo
estímulo. Unidades de membrana del REL, participan rodeándolos y formando una vacuola
digestiva.

Heterofagia.: La partícula a digerir es fagocitada del exterior y endocitada. ( rodeada por

unidades de membrana).

En estos dos casos, una vez formadas las vacuolas, los lisosomas se adhieren, formando
cuerpos vesiculares complejos (fagolisosomas). Los lisosomas tienen numerosas proteasas
pero pocas lipasas, por lo que los lípidos no se digieren en su totalidad, formando un residuo
de alta densidad electrónica, un pigmento color amarillo pardo que se llama lipofuscina. Esta o
bien es eliminada por exocitosis, o permanecen en el interior del citoplasma de células post
mitóticas como los cardiomiocitos o neuronas. Este el denominado pigmento de desgaste por
atrofia del cerebro y el corazón.

-CITOESQUELETO.: Estos procesos adaptativos, pueden provocar cumúlos citoplasmáticos de

filamentos intermedios. En el hepatocito, por la acción tóxica del alcohol, se forman acúmulos
de filamentos intermedios de queratina. (Sustancia hialino alcohólica de Mallory).

3. NIVEL CELULAR.

A los anteriores, se suman aquellos que intervienen en la activación del ciclo celular y la
reprogramación celular. Los cambios más frecuentes a este nivel de organización son:

-HIPERPLASIA.: Aumento de tamaño de un órgano o tejido por aumento del número de

células. Afecta a células con capacidad de dividirse. (Fisiológica: Mama en la pubertad, y
Patológica: Estímulos estrogénicos continuados.)

-HIPERTROFIA.: El aumento se produce por aumento del tamaño de las células. Es propio de
células permanentes, sin capacidad de división. (Fisiológica: musculatura de los atletas.
Patológica: Corazón del Hipertenso).

- ATROFIA.: Disminución del tamaño celular por pérdida citosólica o de organelas.

(Fisiológica: Timo o Patológica.).

Las posibles causas patológicas pueden ser:

a) Por desuso., atrofia muscular.

b) Por denervación.

c) Disminución de aporte sanguíneo por el motivo que fuere.

d) Pérdida de la estimulación endocrina.

e) Por compresión. (Aneurismas en cuerpos vertebrales ,produce pérdida de masa osea.)

Se expresan por cúmulos de lipofuscina y aparición de vacuolas autofágicas. Los órganos

atróficos , tienen un color parduzco..atrofia parda.
No confundir atrofia con hipoplasia (órgano formado pero poco desarrollado) ni con agenesia
o aplasia (Falta de algún órgano que no se ha desarrollado embriológicamente.)

-METAPLASIA..: Cambio de un tejido maduro por otro madura que pertenece a la misma
hoja blastodérmica. Se produce debido a una reprogramación genética, sin mutaciones.
Pueden producirse en tejidos no epiteliales también ( Miositis osificante, que es una
metaplasia ósea del músculo esquelético después de un traumatismo.)

LESIÓN CELULAR.

Si el estímulo es persistente en intensidad y duración, puede superar esta capacidad de

adaptación mencionada anteriormente, produciéndose la lesión celular. En algunos casos
leves, esta situación es reversible.

CARACTERISTICAS GENERALES DE LA LESIÓN CELULAR.

1. Sistemas sensibles que toda célula debe mantener. :

a. Membranas.

b. Respiración Aeróbica.

c. Síntesis Proteica.

d. Genoma.
2. Referidos a la lesión.:

a. Tipo.

b. Gravedad.

c. Duración.

3. Referidos al tipo celular.

a. Estado basal de la célula. (Antes de la agresión).

b. Capacidad adaptativa celular.

4. Referidos al tiempo.

Los cambios morfológicos, necesitan un tiempo para expresarse tras la agresión.

5. Principios Bioquímicos comunes.: ( Principales causas de lesión, actuan mediante:

a) Formación de radicales libres.

b) Entrada Ca intracelular y pérdida de su homeostasis.

c) Pérdida de ATP, con deterioro de la respiración aeróbica.

d) Defectos en la permeabilidad de las membranas.

CAUSAS DE LESIÓN CELULAR.

a. Hipoxia.

b. Agentes físicos.

c. Agentes químicos.

d. Agentes infecciosos.

e. Reacciones Inmunitarias.

f. Trastornos genéticos

g. Desequilibrios nutricionales.

MODELO DE LESIÓN CELULAR ISQUÉMICA E HIPOXICA. (REVERSIBLE).

ISQUEMIA= - Fosforilación Oxidativa Mitocondrial, - Respiración Aeróbia, - ATP. (-:

Descensos).

Esto conlleva: + AMP ,+ Glucogenolisis anaerobia, –Glucógeno, - Bomba de Na.,+ Entrada de

Na, agua y Ca, -K. (Tumefación celular). Desprendimiento ribosómico y tumefacción del RE. Al
detenerse la síntesis de proteínas transportadoras, la célula se carga de lípidos.
MODELO DE LESIÓN CELULAR ISQUÉMICA E HIPOXICA. (IRREVERSIBLE).

Carácteristicas:

1. + Vacualización Mitocondrial, lisosómica y de la membrana celular.

2. –Proteinas por hiperpermeabilidad de la membrana.

3. Lesión membrana lisosomal con salida de enzimas que digieren elementos cito y
nucleares.

4. Escape de enzimas al exterior con paso a la sangre. (Valor clínico GOT y GTP).
PUNTO DE NO RETORNO.

1. Trastorno importante de la función de las membranas que conllevan: + Na +Ca +Agua –

Proteínas.

2. Incapacidad de revertir la disfunción mitocondrial para corregir la disminución de ATP. La

entrada masiva de Ca bloquea las mitocondrias y activan sistemas enzimáticos nocivos que
desnaturalizan los componentes (FL) de la membranas y también lesionan el ADN celular.

MODELO DE LESIÓN CELULAR INDUCIDA POR RADICALES LIBRES.

Los radicales libres más importantes son:

1. Ión superoxido (O2-), originado por oxidasas como el citocromo P450

2. Peróxido de hidrógeno.
3. Radicales hidroxilo (OH) que son producidos por la hidrólisis del agua o la reacción
de Fenton.

Mecanismos celulares para eliminarlos:

 1. Espontaneamente.: se eliminan al mismo tiempo que se forman.

2. Antioxidantes no enzimáticos, como es la vitamina E.

3. Enzimas .: - Superoxido dismutasa (SOD), para eliminar superóxidos.

- Catalasas, para eliminar los peróxidos.

- Glutation peroxidasa, para los grupos hidroxilos.

Los efectos de los radicales libres son:

1. Peroxidación de los lípidos de membrana., Se produce una peroxidacion en cadena

por ataque a los ácidos grasos insaturados de doble enlace.

2. Formación de enlaces cruzados entre proteínas, que conduce a la inactivación de

algunas enzimas. También actua sobre los siguientes aminoácidos: metionina, cistina y lisina,
lo que fragmenta cadenas polipeptídicas.

3. Lesiona el ADN, por rotura de su estructura.

MODELO DE LESIÓN CELULAR POR AGENTE QUIMICO.

Los dos mecanismos más importantes son:

1. Sustancias hidrosolubles: Se combinan directamente con las organelas. Por ejemplo,

cianuro potásico que intoxica directamente las mitocondrias.

2. Sustancias liposolubles no biológicamente activas.: Se convierten en metabolitos

activos tóxicos con formación de radicales libres y peroxidación de lípidos.

MODELO DE LESIÓN CELULAR INDUCIDA POR VIRUS.

Virus oncogénicos, producen tumores por interacciones con el material génico de la célula., y
otros que dañan directamente la célula., virus citopáticos. Lo hacen invadiendo y replicándose
en el interior de la célula bien iniciando procesos inmunológicos no reconocidos por los
linfocitos T ni por los macrófagos.

MORFOLOGÍA DE LA LESIÓN CELULAR.

- Cambios Reversibles.
1. Tumefacción celular: Macroscópicamente los órganos están aumentados de peso,
turgentes y pálidos. Microscópicamente destacan las múltiples vacuolas en el
citoplasma, por eso llamado degeneración hidrópica o microvacuolada. Al M.E. se
aprecia perdida de microvellosidades y dilatación del R.E con pérdida de ribosomas.
2. Cambio graso: Presencia de vacuolas lipídicas en el citoplasma de las células
parenquimatosas., se producen en las lesiones hipóxicas o tóxicas de hígado,
miocardio y túbulo renal.

- Cambios Irreversibles.
 Son aquellos que conducen a la muerte celular y necrosis. Existe una muerta celular
que no es patológica: la apoptosis.

MUERTE CELULAR: NECROSIS Y APOPTOSIS.

NECROSIS.:

Es la expresión morfológica de la muerte celular. Puede haber muerte sin necrosis por fijación
de la muestra. Es por tanto, muerte celular más tiempo. La morfología dependerá de según
predomine desnaturalización y coagulación proteica, digestión de la propia celula o de células
inflamatorias. ( Siempre se provoca una reacción inflamatoria)

ALTERACIONES MORFOLOGICAS EN NECROSIS.:

En citoplasma al M.O, con H.E, se observa una eosinofilia intensa a causa de las proteínas
desnaturalizadas por descenso del pH y disminuye la tinción basófila. A continuación se
produce una vacualización intensa , con tumefacción celular y lisis celular. Sobre la célula
muerte, puede haber depósitos de calcio.

Al M.E destaca la pérdida de continuidad de las membranas de las organelas., perdida de

propiedades de la membrana plasmática, mitocondrias globulosas e hinchadas, aparición de
autofagosomas.

En nucleo al M.O se pueden observar a la vez tres procesos.:

- Picnosis o constriccion nuclear con cromatina condensada.

- Cariorrexis o fragmentación cromatínica ( polvillo nuclear)
- Cariolisis o desintegración cromatinica por acción de ADN asas.

TIPOS DE NECROSIS

Dependiendo el modelo predominante ( desnaturalización proteica y digestión enzimática) los

patrones pueden ser estos.

Necrosis de coagulación: Típica de parénquimas, excepto del S.N. Las células se coagulan y
conservan sus perfiles celulares., aunque no exista estructura interna y haya desaparecido el
núcleo. Se produce por acidosis, por estar parcialmente inactivos los sistemas enzimáticos
celulares.

Necrosis de colicuación: Propia de las infecciones bacterianas donde predomina la heterolisis

del tejido. En el cerebro se produce este tipo de necrosis por abundancia de lípidos, lo que
impide una coagulación y se produce una licuación completa del tejido necrótico.
Macroscopicamente, este tejido esta disminuido de consistencia y volumen, pudiendo
cavitarse.
ESTOS DOS TIPOS SON LOS MAS IMPORTANTES, AUNQUE EXISTEN PATRONES INTERMEDIOS.

Necrosis gangrenosa. Es la de coagulación cuando ocurre una sobreinfección bacteriana. Tipica

de apendicitis y vesícula biliar.

Se aplica también este término a la necrosis isquémica del MI.

Gangrena seca cuando no hay infección, húmeda cuando la hay, puesto que existe inflamación
por bacterias que produce licuefacción.

Cuando la infección es por anaerobios, se producen fenómenos de combustión por proteólisis

de partes blandas debido a las toxinas, desprendiendo gas que se aprecia por las crepitaciones
al tacto. Es la gangrena gaseosa.

Necrosis caseosa. Apariencia macroscópica de queso. Microscópica homogénea , granular y

eosinofila. Es propia de la tuberculosis debido a la riqueza de lípidos en las membranas de los
bacios de Koch.

Necrosis tumoral. Es la total o parcial en tumores, puesto que su crecimiento es mas rápido
que el aporte vascular. Es parecida a la casesosa, pero se conservan mas los contornos
celulares.

Necrosis enzimática de la grasa. La del tejido adiposo por medio de la lipasa. Al hidrolizarlas,
producen acidos grasos más calcio= saponificación. Cuando la lipasa se activa en el propio
páncreas, la destrucción del tejido adiposo libera trigliceéridos que son hidrlizados por la
lipasa: Pancreatitis Aguda.

Microscopicamente en el peritoneo y retroperitoneo zonas de aspecto gredoso blanquecino y

amarillento.

Al M.O células adiposas que han vertido al exterior su contenido.( azulado, granular debido al
depósito de calcio.)

Necrosis traumática de la grasa. Debido a una lesión traumática, las cel. Adiposas sueltan los
triglicéridos y son captados por los macrófagos. Son las llamadas células espumosas o xánticas.
Se observan en mama femenina cuando han sufrido un traumatismo. Se presenta como una
zona aumentada que puede confundirse con un cáncer. La proliferación de fibroblastos
reactivos que forman abundante colágena, son las responsables de la dureza de estas lesiones
al tacto.

Necrosis fibrinoide. Se llama así por que la necrosis tisular es acompañada de abundante
fibrina. Típica de las paredess de los vasos medios y pequeños en caso de HTA maligna y en
las enfermedades autoimnumes del colágeno.( Panarteritis nudosa). Al M.O tenemos
destrucción de las paredes de los vasos, abundantes células inflamatorias y polvillo nuclear por
destrucción celular y de neutrófilos.
APOPTOSIS

Es la muerte de la célula de forma programada por ella misma y con consumo de energía. No
provoca reacción inflamatoria a su alrededor.

-Regula el volumen de órganos y tejidos.

- Interviene en la morfogénesis durante el periodo embrionario.

- Elimina células células infectadas con virus y con daños genéticos.

Ejemplos son la destrucción celular en la involución hormono dependiente en folículos

ováricos o prostática tras castración. Otros ejemplos son lesión víricas producidas por virus en
las hepatitis B y C. Los polinucleares que abandonan la sangre también mueren por los
mecanismos de apoptosis o necrosis. En el fenómeno de Arthus se observan números
neutrófilos fagocitados por macrófagos en las reacciones alérgicas.

Las enfermedades asociadas a un aumento de la apoptosis son el SIDA, neuredegenerativas,

anemia aplásica, daños celulares hepáticos etc.

Las enfermedades asociadas a una inhibición apoptótica son linfomas foliculares bcl2 positivos,
carcinomas p53 positivos, tumores hormono dependientes ( mama y próstata), lupus ,
glomerulonefritis, enfermedades virales etc.

Morfología:

El contenido celular, no se vierte al exterior.

1. Constricción celular. Células más pequeñas, citoplasma más denso y orgánulos apretados.

2. Condensación cromatínica. El núcleo se fragmenta con el tiempo.

3. Formación de cuerpos apoptóticos que contienen fragmentos de orgánulos. Célula en forma

de hoja de trébol.

4. Fagocitosis de estos cuerpos apoptóticos por los macrófagos.

Al M.O, el citoplasma es acidófilo. Son células apoptóticas las siguientes:

- Cuerpos de Coucilman en la hepatitis.

- Cuerpos de Civatte del liquen plano
- Cuerpos tingibles del centro de los folículos linfoides.
Al M.E, las alteraciones nucleares son más destacadas: Fragmentación y condensación de la
cromatina. El citoplasma es más denso, los orgánulos citoplasmáticos están preservados y
compactos conservándose a lo largo del proceso, la integridad de las membranas y la de los
orgánulos.

Mecanismo:

Se desencadena por señales internas o externas, incluso programadas por la misma celula.

Proteínas favorecedoras: BAD y BAX.

Proteinas inhibidoras: BCL 2 y BCL X.

El resultado del estímulo apoptotico, depende del balance entre ellas.

Si predominan las favorecedoras, se forman poros en las mitocondrias y permiten la salida del
cit. C, que activa la cascada de las caspasas, que provocan la activación de otras proteasas
como las endonucleasas que rompen el ADN , y otras que degradan el citoesqueleto.

El NO inhibe la apoptosis de muchas células por la inactivación de caspasas.

La fragmentación cromatínica es regular, por acción de las ADN asas activadas por las caspasas,
junto con iones Ca2+ y Mg2+, separa el ADN , en fragmentos iguales.

La fagocitosis está mediada por la fosfatidilserina de las membranas de las células apoptóticas,
desde dentro hacia afuera, lo que determina la activación del macrófago que la fagocita en su
totalidad o en cuerpos apoptóticos evitando daños celulares colaterles.

El mecanismo está mediado genéticamente. Del equilibrio dependerá que no se produzca

apoptosis ni la inmortalidad celular, la cual puede ser causa de tumores. Un gen importante es
el p53, que se activa para meter células defectuosas en apoptosis.