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Fabricio González-Andrade
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Capítulo: 1
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Medicamentos Biológicos
Capítulo 1
Ideas clave:
1. La biotecnología en salud o biotecnología roja se refiere al desarrollo de un medicamento, o
de un procedimiento diagnóstico o una vacuna que o se ha producido en organismos vivos
y pueden fabricarse mediante tecnología del ADN recombinante.
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Medicamentos Biológicos
Una visíon a la era de los medicamnetos bilógicos y a la biotecnología
Resumen: Capítulo 1
Esta revisión habla sobre el presente y el futuro de la terapéutica a través de medicamentos biológicos.
La biotecnología en salud o biotecnología roja se refiere al desarrollo de un medicamento, o de un
procedimiento diagnóstico o una vacuna que o se ha producido en organismos vivos y pueden
fabricarse mediante tecnología del ADN recombinante. Nada de esto hubiera sido posible sin el
avance de las ciencias biomédicas. Son claves en este proceso el desarrollo de áreas del conocimiento
tales como la bioinformática, los biomarcadores, los blancos moleculares, la nanotecnología y la
medicina personalizada. Un medicamento biológico, también denominado medicamento
biofarmacéutico, medicamento biotecnológico o producto medicinal bioterapéutico, es la sustancia
activa de un producto medicinal biológico. Un medicamento biosimilar es una versión muy similar,
pero no idéntica, al medicamento biológico. Sin embargo, se ha demostrado que las diferencias entre
el biosimilar y su medicamento de referencia no afectan la calidad, la seguridad o la eficacia, cuando se
han fabricado de forma adecuada. La fabricación de productos biológicos normalmente implica una
serie de pasos secuenciales, incluyendo: la expansión de células, la producción en biorreactores, la
recuperación de proteínas, la purificación de proteínas, la caracterización y estabilidad. La frase el
proceso define al producto, se emplea a menudo con los medicamentos bioterapéuticos para indicar
la importancia del proceso en la definición de la identidad del producto final. Se requiere una
evaluación de comparabilidad se realiza para confirmar el perfil de seguridad y eficacia de un
producto biológico, así como una evaluación de biosimilaridad que es parecida pero diseñada de
forma independiente, donde existe la historia del proceso ligada a la experiencia clínica. Este cambio
tecnológico representa el mayor reto para la medicina actual y un cambio en las políticas públicas en
el acceso a estos nuevos medicamentos.
Más de trece millones de agricultores alrededor del mundo usan biotecnología agropecuaria para
aumentar el rendimiento de sus cultivos, evitar daños causados por insectos y plagas, y reducir
el impacto de la agricultura no sostenible y natural sobre el medio ambiente. Además existen en
construcción en América del Norte más de cincuenta biorefinerías para probar y perfeccionar nuevas
tecnologías, producir biocombustibles y productos químicos a partir de biomasa renovable, con el
fin de que permitan reducir las emisiones de los gases que causan el peligroso efecto invernadero3.
La biotecnología en salud o biotecnología roja trata sobre el uso de la tecnología del ADN
recombinante para el desarrollo de un fármaco o de un procedimiento diagnóstico o una vacuna
que o se ha producido en organismos vivos.4 El ADN recombinante es una forma de ADN que
no existe de forma natural, y que se realiza en laboratorio a través de la combinación artificial de
secuencias de ADN que normalmente no se producen de forma espontánea en el medio ambiente5.
La biotecnología roja ofrece a los pacientes una gran variedad de soluciones nuevas, tales como:
1. Soluciones terapéuticas y clínicas únicas personalizadas e individualizadas para enfermedades
específicas; 2. Una cantidad ilimitada y nueva de productos más seguros y efectivos; 3. Una mayor
eficacia clínica orientada a la práctica médica actual.
Por otro lado, la biotecnología verde es la que se aplica los procesos agropecuarios, y finalmente,
por biotecnología blanca se define a la que se usa en procesos industriales, en particular por la
industria petroquímica.
Todo lo descrito antes es posible por el avance continuo y progresivo de las ciencias básicas
biomédicas y clínicas. Gracias al genoma humano, durante las últimas dos décadas han existido una
masiva aparición de avances científicos y nuevas tecnologías, en particular al desarrollo de nuevos
fármacos y a la manera en que son descubiertos. Y hoy por hoy, existe un mayor entendimiento de
la etiopatogenia de las enfermedades tanto a nivel genético como molecular, lo cual ha permitido
a los investigadores buscar nuevas dianas terapéuticas, y así predecir mejor como ciertos productos
biofarmacéuticos podrían actuar sobre sub-poblaciones específicas de pacientes con determinada
enfermedad9. Para ello, han sido claves en este proceso la aparición de nuevas áreas del conocimiento
tales como la bioinformática, los biomarcadores, los blancos moleculares, la nanotecnología y la
medicina personalizada. A continuación detallamos brevemente cada una de las mismas.
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Medicamentos Biológicos
Una visíon a la era de los medicamnetos bilógicos y a la biotecnología
2. Biomarcadores11: son mecanismos biológicos que se interpretan como indicador del estado
de salud, de la esperanza de vida o del riesgo de una enfermedad específica. Se clasifican en
biomarcadores de exposición, efecto y de susceptibilidad. El ADN codificante produce ARN
mensajero y proteínas que se expresan y dejan una firma o huella molecular, en particular
en enfermedades, y que se pueden medir y observar a través de biomarcadores. La mayoría
de ellos son séricos. La identificación de biomarcadores moleculares es el primer paso en el
desarrollo de la Medicina de Precisión que tiene como base la genómica y genética.
3. Blancos moleculares11: una diana terapéutica o blanco molecular puede definirse como el
lugar del organismo donde una determinada droga ejerce su acción. La mayoría de las dianas
terapéuticas son lípidos, proteínas y ácidos nucleicos. La idea básica es diseñar fármacos
que atacan específicamente al nivel molecular, o a las vías que producen la enfermedad, sin
afectar las funciones normales de células y tejidos. Como ejemplo, las terapias dirigidas contra
el cáncer usan fármacos que bloquean el crecimiento y la proliferación de células cáncerosas
al interferir con blancos moleculares específicos que participan en el crecimiento, desarrollo
y diseminación del cáncer. Las terapias dirigidas contra el cáncer se llaman también fármacos
dirigidos molecularmente, terapias dirigidas molecularmente, medicina de precisión, o usan
términos relacionados. Por este motivo, se dice que las terapias dirigidas son el producto del
diseño racional de fármacos.
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Medicamentos Biológicos
Capítulo 1
Los medicamentos bioterapéuticos son una clase de medicamentos diversos y que son innovadores
u originales para el tratamiento de enfermedades crónicas no transmisibles como el cáncer, la
diabetes, la artritis reumatoidea, el infarto agudo de miocardio y el evento cerebrovascular o stroke16.
Por otra parte, los medicamentos convencionales o de moléculas pequeñas se producen por medio
de un proceso de síntesis química. Su composición de moléculas más pequeñas y su estructura
más simple permiten una mejor caracterización y facilitan su reproducibilidad. Esos medicamentos
de moléculas pequeñas son sintetizados químicamente y tienen un peso molecular menor, y son
estructuralmente menos complejos que los bioterapéuticos.
En cambio, los productos bioterapéuticos son moléculas grandes y complejas, como por ejemplo
los anticuerpos monoclonales, que contienen, cientos de miles de átomos, con estructuras difíciles
de caracterizar.
La naturaleza de esta heterogeneidad depende, en gran medida, del proceso de producción ya que
pequeños cambios en este proceso pueden ocasionar cambios en la composición del producto final,
con implicaciones clínicas variadas y no sospechadas.
La frase el proceso define al producto, dicen los conocedores. Este proceso define la identidad del
producto final18. Los medicamentos bioterapéuticos, debido a su complejidad estructural y a su perfil
de impurezas, pueden inducir la formación de anticuerpos y desencadenar respuestas inmunitarias
raras o inespecíficas.
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Capítulo 1
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Una visíon a la era de los medicamnetos bilógicos y a la biotecnología
Medicinas en el futuro
De los 907 medicamentos biológicos en desarrollo, registrados en el 201320, según la categoría
respectiva, la se encuentra produciendo los siguientes grupos de medicamentos:
30 Antisentido
69 Terapia celular
46 Terapia génica
7 Factores de crecimiento
10 Interferones
338 Anticuerpos monoclonales
93 Hormonas/proteínas recombinantes
15 RNA interferencia
250 Vacunas
49 Otros
Los anticuerpos monoclonales (mAbs) son una opción terapéutica válida, que se produjo a
mediados de la década de los setentas y principios de los ochentas25. Para el 2013, un total de 33
anticuerpos monoclonales fueron aprobados en USA20. Debido a que los mAb permiten centrarse
en células dañadas sin destruir las células sanas, han sido importantes en el tratamiento del cáncer,
y últimamente, son una terapia prometedora para las enfermedades autoinmunes, tales como la
artritis reumatoide26. Las vacunas se han utilizado históricamente como una herramienta preventiva
en enfermedades infecciosas. Hoy en día, las vacunas también están siendo utilizadas también como
terapias para el cáncer y otras enfermedades. Las medicinas que se están estudiando tienen blancos
o targets celulares específicos. Algunos de esos prometedores fármacos en desarrollo se citan a
continuación:
1. Un mAb está diseñado para bloquear la citoquina IL-13, una proteína mensajera entre las
células que provocan la inflamación. El bloqueo de IL-13 puede reducir el riesgo de asma y
otras enfermedades respiratorias.
2. Un mAb que se dirige a las células B que causan una respuesta inmune al volverse contra sí
mismo y producir anticuerpos contra las propias células del cuerpo y el tejido.
4. Un mAb dirigido contra la interleucina-6 (IL-6) alfa, una proteína implicada en la regulación
de la señalización inmune y las respuestas inflamatorias asociadas con artritis reumatoide.
El mAb interrumpe la señalización inflamatoria cascada de IL-6 mediante el bloqueo de su
unión a un determinado receptor necesario para la cascada inflamatoria.
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Medicamentos Biológicos
Capítulo 1
Medicina antisentido30
1. Una vacuna terapéutica basada en virus en el desarrollo del tratamiento del melanoma, es
genéticamente modificada para replicar selectivamente en células tumorales y expresar un gen
para una proteína inmuno-estimulante. Se inyecta directamente en el tumor donde se replica
y se propaga dentro de éste, causando la muerte de las células cancerosas y estimulando el
sistema inmune para destruirlas27.
Los investigadores están explorando el trasplante de un paciente de propias células de médula ósea
en el tejido cardiaco dañado a fin de regenerar el tejido del corazón. Se cree que el sistema inmune
de un paciente sistema no va a atacar a las células recién trasplantadas debido a que son nativos del
mismo paciente.
Terapia génica
Emplea un adenovirus asociado como un vector para entregar el gen neurturin, que restaura las
células dañadas en los pacientes de Parkinson, y los protege de la degeneración futura.
Por otro lado medicamentos biotecnológicos en desarrollo se dirigen a enfermedades tales como:
enfermedades autoinmunes, desórdenes sanguíneos como hemofilia, enfermedad de Von Willebrand,
enfermedad de células falciformes; todas las formas de cáncer en especial linfoma y melanoma; ataque
cardíaco y eventos cerebro vasculares (stroke), diabetes, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa;
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psoriasis y artritis reumatoidea; degeneración macular relacionada con la edad, glaucoma; defectos
cardiacos congénitos, anormalidades congénitas del sistema nervioso, desórdenes cromosómicos,
deficiencia de la hormona del crecimiento; VIH/SIDA, malaria, tuberculosis, influenza; enfermedad de
Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica, distrofia muscular de Duchenne, enfermedad de Parkinson;
asma, enfermedad pulmonar, obstructiva crónica, fibrosis pulmonar idiopática; enfermedad injerto-
versus-huésped postrasplante; lesiones de médula espinal, entre otras.
En algunos tipos de cáncer, las células malignas son estimuladas para que se dividan continuamente
sin que medien otros factores. Los inhibidores de transducción de señales bloquean o interfieren con
este mecanismo inadecuado de señalización.
Los moduladores de la expresión de genes modifican la función de las proteínas que controlan
la expresión génica. Los inductores de la apoptosis producen la muerte celular programada. Los
inductores de la apoptosis pueden evadir estos mecanismos para causar la muerte de células
cancerosas. Los inhibidores de la angiogénesis en cambio bloquean el crecimiento de nuevos vasos
sanguíneos. Un suministro adecuado de sangre se necesita para que los tumores crezcan. Se cree
posible que los tratamientos anti-angiogénesis bloqueen el crecimiento de tumores. Algunas terapias
anti-angiogénesis interfieren con la acción del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). Otros
inhibidores de la angiogénesis bloquean otras señales celulares que estimulan la neo-angiogénesis.
Las inmunoterapias inducen a que el sistema inmune destruya las células cancerosas. Algunas
inmunoterapias son anticuerpos monoclonales que reconocen moléculas específicas en la superficie
de las células cancerosas. La unión del anticuerpo monoclonal a la molécula blanco resulta en la
destrucción inmune de células que expresan esa molécula blanco. Otros anticuerpos monoclonales
se unen a ciertas células inmunes para que estas células destruyan la células tumorales.
Lo anticuerpos monoclonales que depositan moléculas tóxicas pueden causar la muerte de células
cancerosas de forma específica. Una vez que el anticuerpo se ha unido a la célula que está en su
blanco, la molécula tóxica que está conectada al anticuerpo, ya sea una sustancia radioactiva o un
compuesto químico tóxico, es absorbida por la célula, lo que en última instancia mata a esa célula.
La toxina no afectará a las células que les falta el blanco para el anticuerpo, es decir, la gran mayoría
de las células en el cuerpo. Las vacunas contra el cáncer y la terapia génica se consideran algunas
veces terapias dirigidas porque interfieren en el crecimiento de células cancerosas específicas.
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Medicamentos Biológicos
Capítulo 1
Algunos de los medicamentos biológicos claves aprobados en la última década, han tenido un
impacto gigantesco en el mejoramiento de la enfermedad, varios de ellos son verdaderos hitos en la
medicina. Aquí citamos algunos: 20, 23, 24
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Una visíon a la era de los medicamnetos bilógicos y a la biotecnología
es dirigido por el agente terapéutico hacia las células cancerosas. También es el primero
aprobado por la FDA para el linfoma de Hodgkin en más de 30 años, y el primero para tratar
específicamente LACG. Se compone de un anticuerpo monoclonal anti-CD30 y un agente
disruptor de microtúbulos que libera a su vez su droga terapéutica dentro de las células
tumorales que expresan CD30.
En la actualidad en el campo de la salud, hay más de 300 productos creados con tecnología del
ADN recombinante, y un variado grupo de vacunas disponibles para algunas enfermedades que no
tenían tratamiento. La biotecnología está ayudando a curar el mundo mediante el aprovechamiento
propia de la caja de herramientas de la naturaleza, y el uso de nuestra propia carga genética para
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Medicamentos Biológicos
Capítulo 1
tratar y guiar las líneas de investigación a través de: la reducción de las tasas de enfermedades
infecciosas; cambiando las probabilidades de enfermedades graves, potencialmente mortales que
afectan a millones de personas alrededor del mundo; adaptando los tratamientos a los individuos
para minimizar los riesgos para la salud y los efectos secundarios; la creación de herramientas más
precisas para la detección de la enfermedad; y la lucha contra enfermedades graves y amenazas
cotidianas que se enfrenta el mundo en desarrollo.
La fabricación de productos biológicos normalmente implica una serie de pasos secuenciales, que
incluyen31, 32: la expansión de células, la producción en biorreactores, la recuperación de proteínas,
la purificación de proteínas, la caracterización y estabilidad. Cabe decir que la variabilidad génica
de las proteínas biológicas es un proceso natural. El proceso de fabricación también puede causar
variaciones del ciclo de vida de los organismos biológicos y a su vez, causar variaciones en los
medicamentos biológicos, estos cambios son bien reconocidos por los organismos reguladores de
todo el mundo34. Las modificaciones de la estructura primaria, secundaria, terciaria o cuaternaria
de un producto biológico ya probado, puede impactar su potencia, pureza y seguridad. Por lo
tanto, se requiere una atención detallada para asegurar la función apropiada y la integridad del
ambiente de manufactura para producir biológicos. Además, los factores que impactan la calidad
del producto comercial manufacturado incluyen pero no están limitados a: tipo y origen de materia
prima utilizadas, substancias químicas que pueden filtrar de contenedores y equipo, y condiciones
como la temperatura, el pH y la agitación34, 35.
Gráfico 2. Complejidad de la manufactura de un biológico po ADN
Llenado y finalizado
Congelación y Etiquetado y
Formulación LLenado Inspección
descongelación mayor empacado
Elaboración: Autor
La variabilidad es una propiedad natural de todos los productos biológicos, incluyendo biosimilares.
Debido a estas variaciones naturales, así como las variaciones de fabricación, biosimilares y
biológicos, a menudo comprenden una mezcla de isoformas proteicas. Las variaciones de proteínas
pueden incluir: las modificaciones de las proteínas, tales como restos de azúcar, glicosilación,
estructura de orden superior, tales como el plegamiento de proteínas y las interacciones proteína-
proteína. Como resultado de las variaciones inherentes en productos biológicos y biosimilares, los
organismos reguladores determinaron que los biosimilares no podían considerarse equivalentes
genéricas de su biológico de referencia.
Estos factores son críticos en el contexto de las proteínas glicosiladas y los anticuerpos monoclonales
que frecuentemente consisten de varias isoformas estructurales. Una isoforma es una de las distintas
formas de la misma proteína. Las distintas formas de una proteína podrían ser generadas por genes
relacionados, o podrían generarse por el mismo gen a través del proceso de splicing alternativo, o
maduración diferencial de proteínas. Es importante caracterizar e identificar las isoformas porque
algunas variantes son consideradas impurezas que pueden alterar la actividad biológica, la seguridad
y la inmunogenicidad.
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Medicamentos Biológicos
Una visíon a la era de los medicamnetos bilógicos y a la biotecnología
La presencia de esas isoformas y variantes estructurales resulta en un producto final que es una
mezcla compleja. Esta complejidad contrasta con la homogeneidad, >98%, de las muestras bien
definidas de las moléculas pequeñas, como las estatinas. Los biológicos son hasta 1000 veces más
grandes en peso molecular y complejidad estructural que las drogas tradicionales de moléculas
pequeñas. Debido e esta heterogeneidad, no existe un test simple para identificar la distribución y
proporción óptima de una isoforma biológica34.
Esto hace que la manufactura de biológicos sea realmente compleja. El gráfico 1 muestra los pasos en
este proceso. El cultivo celular y el proceso de fermentación son particularmente críticos, y sensibles
en términos de definir la identidad, pureza y potencia del biológico aprobado. Las modificaciones
de los parámetros en cualquiera de esos pasos pueden impactar en el desempeño del cultivo celular,
llevando a la variabilidad en la calidad de la proteína recombinante comercial. Un fabricante puede
introducir cambios en el proceso de manufactura de un biológico aprobado por una serie de razones,
incluyendo la necesidad de cumplir con las regulaciones, mejorar la calidad y el rendimiento del
producto, y mejorar la eficiencia y confiabilidad de la manufactura. Dependiendo de la naturaleza
y extensión de los cambios, las medidas de control rutinarias, y los tests analíticos pueden no ser
suficientes para evaluar el impacto de los cambios. Puede necesitarse evaluaciones no-clínicas en
animales y clínicas en humanos, adicionales34, 35.
Estas técnicas se utilizan en la producción de proteínas a gran escala, ya que se puede lograr que una
bacteria produzca una proteína humana y además lograr una super producción de proteínas, como
es el caso de la insulina humana, que actualmente es producida por bacterias en grandes recipientes
de cultivo, denominados biorreactores. Como las bacterias se multiplican muy rápidamente y pueden
expresar grandes cantidades de proteínas, es posible lograr una sobreproducción de la proteína
deseada36.
El desarrollo de la tecnología del ADN recombinante ha sido posible gracias al desarrollo de varios
procesos como son: 1) el descubrimiento de las enzimas de restricción, RFLPs; 2) las técnicas de
replicación y reparación de ADN, 3) la replicación de virus y plásmidos y 4) la síntesis química de
secuencias de nucleótidos.
Las enzimas endonucleasas o enzimas de restricción, actúan como tijeras moleculares, cortando la
doble cadena de ADN a través del esqueleto de fosfatos sin dañar las bases. Las enzimas de restricción
son producidas por bacterias como método de defensa contra virus y degradan el ADN extraño. A
su vez, el propio genoma bacteriano está protegido contra sus enzimas de restricción mediante
metilaciones. Estas moléculas son indispensables para la ingeniería genética, ya que producen
fragmentos que se pueden unir entre sí fácilmente, con la ayuda de una enzima llamada ligasa. Las
enzimas de restricción cortan dejando extremos cohesivos o romos. Los extremos cohesivos son
generados cuando la enzima corta las dos hebras asimétricamente, dejando los extremos de cada
hebra de cadena simple complementarios entre sí. Por otro lado, los extremos romos son generados
cuando la enzima corta las dos hebras por el mismo lugar, generando dos extremos doble cadena38.
Para producir grandes cantidades de genes e introducirlos en bacterias u otras células huésped, se
usan plásmidos, que son pequeñas moléculas de ADN circular presente en muchas bacterias38. Los
plásmidos contienen uno o más genes de resistencia a antibióticos y son capaces de auto-replicarse,
ya que contienen una secuencia de iniciación. Esto les permite replicarse de manera independiente
del ADN genómico. Se puede crear una molécula de ADN recombinante usando un plásmido. Este
proceso consta de las siguientes etapas:
1. Cortar el ADN circular del plásmido con enzimas de restricción, para generar extremos
cohesivos.
2. Cortar el ADN que se quiere multiplicar. Asegurar que los extremos del plásmido y los del
ADN a insertar sean complementarios y puedan unirse.
3. Unir el gen que se quiere introducir (inserto) por medio de la enzima ADN-ligasa y luego
introducir el plásmido con inserto en bacterias.
4. Seleccionar la bacteria que haya introducido el plásmido con la ayuda de antibióticos. Dado
que los plásmidos contienen un gen de resistencia a antibiótico, al exponer las bacterias a ese
antibiótico, sólo las que hayan incorporado el plásmido (y con él la resistencia) sobrevivirán,
mientras que las que no lo tengan morirán.
Esta es una manera relativamente eficaz de obtener millones de copias del ADN incorporado. Dado
que todas las copias del gen provienen de una sola molécula multiplicada a partir de una única
bacteria que dio origen a la colonia, esta técnica lleva el nombre de clonación. Un clon es un grupo
de células u organismos genéticamente idénticas. El uso fragmentos de ADN como vectores cumple
un rol fundamental en la ingeniería genética, ya que sirven para transferir material genético de un
organismo a otro. Vector es cualquier organismo o virus capaz de mover genes de un organismo a
otro.
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Medicamentos Biológicos
Una visíon a la era de los medicamnetos bilógicos y a la biotecnología
El término biosimilar describe un medicamento biológico que es muy similar a una molécula biológica
innovadora u original previamente aprobada, conocida como el medicamento de referencia. Los
biosimilares pueden ser evaluados en relación con las actividades biológicas de referencia utilizando
análisis similar a una huella digital39.
Un medicamento biosimilar se desarrolla con el fin de ser muy similar aunque no igual al
medicamento biológico innovador. Es legal fabricar un medicamento biosimilar en base al mismo
principio activo que el medicamento biológico original después del vencimiento de la patente. Un
medicamento genérico se considera como una versión idéntica al medicamento químico original de
marca. Un medicamento biosimilar es una versión muy similar, pero no idéntica, al medicamento
biológico. Aunque se ha demostrado que las diferencias entre el biosimilar y su medicamento de
referencia no afectan la calidad, la seguridad o la eficacia, ambos productos NO son iguales40. Los
medicamentos biológicos son producidos a partir de organismos vivos que utilizan la biotecnología
comercial. Sus estructuras moleculares son mucho más grandes y más complejos que los de molécula
pequeña tradicional, que son productos farmacéuticos sintetizados químicamente. Los biosimilares
son moléculas altamente complejas y, al igual que sus productos biológicos de referencia, están
sujetos a un grado natural y esperado de variabilidad. A diferencia de las versiones genéricas de los
productos farmacéuticos de molécula pequeña, los biosimilares no pueden considerarse idénticos
a su biológico de referencia o producto innovador. La secuencia de aminoácidos, la estructura
secundaria, y la función biológica de un biosimilar están diseñadas para ser muy similares a las de
su biológico de referencia41.
Un medicamento biosimilar se desarrolla como una versión muy parecida al medicamento biológico
innovador, que ya está aprobado y disponible para los pacientes, una vez que la patente legal ha
expirado. El medicamento que ya ha sido aprobado generalmente se denomina el producto de
referencia o el producto originador, innovador u original42.
Según las agencias de regulación más importantes como la FDA y la EMA, pueden existir varias
definiciones a este respecto:
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Medicamentos Biológicos
Capítulo 1
A diferencia de los medicamentos químicos, NO es posible producir una copia biológica exacta
de un medicamento biológico. Esto se debe a la estructura grande y compleja de los medicamentos
biológicos, así como al hecho de que se producen en organismos vivos y de que dependen en
totalmente del proceso de fabricación, de cada industria farmacéutica. Debido a estos factores,
NO se puede considerar a dos medicamentos biológicos como exactamente iguales, ya que existe
cierto grado de variabilidad natural en todos los biológicos. Esta variabilidad puede existir entre
diferentes lotes de un medicamento biológico dado y cuando los procesos de producción se mejoran
o modifican, o difieren entre los fabricantes de medicamentos. A continuación se detalla algunos de
los problemas encontrados en la producción de biosimilares43, 44.
Desde la primera secuencia del ADN blanco, pasando por la transfección de la célula huésped, y
terminando en la creación del banco celular maestro todo el proceso de manufacturación debe ser
controlado. El proceso de cultivo celular comprende tres estadios: el tren de semillas, tren inóculo y
el cultivo celular de producción, con un enfoque progresivo para aumentar el volumen. El proceso
de purificación y filtrado es crítico, este remueve proteínas que pueden ser inmunogénicas, así como
potenciales virus que se encuentren dentro del producto. El producto es refinado con ultrafiltración
y cromatografía de pulido. La formulación final es congelada y descongelada, y mezclada con
excipientes. Desde allí, el proceso de llenado necesita ser completamente estéril, y el producto final
necesita ser protegido de factores ambientales que puedan degradarlo. Finalmente, el transporte
debe ser con cadena de frío para mantener el producto estable 45-48.
Los métodos analíticos y los reactivos usados para determinar la estructura molecular y la potencia
previos a la liberación del lote, son desarrollados específicamente por cada fabricante del producto
innovador. La pureza empírica o los estándares de potencia para las proteínas terapéuticas generalmente
no existen. La mayoría de proteínas terapéuticas existen en formas heterogéneas, a menos que sean
moléculas muy pequeñas, por lo tanto, la pureza puede ser definida solamente como un término
relativo55. Los cambios pequeños potencialmente indetectables en la estructura molecular pueden
tener efectos significativos en el perfil fármaco-cinético, el cual es la tasa a la cual una proteína es
absorbida, distribuida a través del cuerpo, metabolizada o excretada. La distribución dentro del
cuerpo puede ser afectada por la glicosilación. La glicosilación es un proceso bioquímico en el que se
adiciona un glúcido a otra molécula. Esta molécula se denomina aceptor. La molécula aceptora puede
ser de muchos tipos, por ejemplo de naturaleza proteica o lipídica. En este proceso las proteínas se
unen covalentemente a oligosacáridos. Tiene lugar en el retículo endoplásmido y en el aparato de
Golgi. La administración subcutánea resulta en el consumo por el sistema linfático, donde los grupos
azúcar terminales pueden afectar la distribución inicial en la circulación sistémica55, 56.
Influencia del tipo celular del huésped mamífero en las características moleculares
Para la producción de proteínas terapéuticas con actividad óptima y riesgos de seguridad mínimos,
la célula huésped escogida por el fabricante original debería producir formas que tengan sobretodo
estructuras covalentes, equivalentes a las formas que ocurren en la naturaleza. La unión de los
carbohidratos a las proteínas está determinada por la línea celular del huésped, las condiciones del
cultivo, y las modificaciones de cualquier línea celular. Cualquier carbohidrato encontrado en una
proteína recombinante que no está presente en proteínas humanas es potencialmente inmunogénico,
esto significa que el paciente desarrolla anticuerpos en contra de las proteínas específicas56.
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Medicamentos Biológicos
Una visíon a la era de los medicamnetos bilógicos y a la biotecnología
Inmunogenicidad
Se refiere al desarrollo de una respuesta inmune de un paciente en contra de una proteína terapéutica,
los anticuerpos dirigidos en contra la terapéutica son usualmente vigiladas para detectar este tipo
de respuesta. El efecto clínico del desarrollo de anticuerpos anti-producto puede ir desde un efecto
de aclaramiento menor hasta una respuesta inmune neutralizante devastadora, a través de la forma
endógena de la proteína terapéutica. Las proteínas son moléculas grandes en tamaño y complejidad, por
lo cual exceden las capacidades de las tecnologías actuales para determinar la estructura exacta. Como
resultado, algunos análisis estructurales críticos son realizados después de la escisión enzimática,
por ejemplo por mapeo peptídico, o denaturación, con SDS-PAGE o RP-HPLC. La pérdida resultante
de las estructuras elimina la oportunidad de identificar estructuras alteradas. Por lo tanto, la
inmunogenicidad no puede ser predicha, y se necesitan ensayos clínicos para confirmar que el
proceso no se asocia con la respuesta inmunogénica55, 56.
Formas degradadas
Con el tiempo las proteínas con cambios estructurales presentan cambios deletéreos e irreversibles.
Estos cambios pueden ocurrir durante el cultivo celular, cuando la proteína es expuesta al ambiente
del cultivo, durante la purificación, cuando la proteínas es expuesta a un amplio rango de valores
de pH del tampón, o durante el almacenamiento, donde la degradación lenta puede eventualmente
transpirar56.
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Medicamentos Biológicos
Capítulo 1
Por otro lado, una evaluación de biosimilaridad se realiza para establecer el perfil de seguridad y
eficacia de un producto derivado de un proceso de manufactura diseñado de forma independiente,
donde existe la historia del proceso y está ligado a la experiencia clínica. Un ejercicio de comparabilidad
luego de un cambio en el proceso de manufactura significa caracterización analítica, y por lo tanto,
de la relación estructura-función34, 35.
La FDA en 1996 aprobó una Guía de Comparabilidad, de igual forma la EMA, estableció una guía en
la Conferencia Internacional de Armonización (ICH-Q5E), ambas son los dos agencias regulatorias
más grandes en el mundo. En todos los casos, los fabricantes deben comunicar los cambios realizados
en el proceso de manufactura a las agencias regulatorias, cambios enfocados en la seguridad del
paciente como consideración primaria.
La evaluación de la comparabilidad se informa a través de una evaluación comprensiva del riesgo que
considera el conocimiento previo del producto existente, se enfoca en los cambios en el proceso,
en el impacto potencial que tiene este cambio en el proceso, y en las limitaciones de los métodos
analíticos para detectar cambios relevantes en el producto.
Por ejemplo, un cambio notorio podría ser la producción de impurezas del producto parcialmente
oxidadas, y la experiencia del productor en el manejo de las mismas, mediante estudios de
caracterización biológica. Estos cambios involucran cambios en la materia prima o modificaciones
significativas en el proceso, que pueden ser mitigados o justificados34.
Como sea, si estos cambios en el producto final no pueden ser justificados se requieren estudios no
clínicos (en animales) y clínicos (en humanos) adicionales. Se han publicado estudios que demuestran
cambios mayores en el proceso de manufactura como cambios en la PK no equivalentes antes y
después del proceso de desarrollo de un nuevo banco celular; cambios luego de la transferencia de
una manufactura de una industria a otra, y cambios en el escalamiento de la producción dentro de
una misma industria.
Estos ejemplos demuestran el valor de los ensayos clínicos en evaluar el impacto potencial de los
cambios en el proceso de manufactura, cuando los riesgos no pueden ser completamente evaluados
sólo con estudios analíticos.
Los fabricantes de productos biotecnológicos y/o biológicos suelen realizar cambios en los procesos
de manufactura de los productos. Entre las razones de estos cambios están: el cambio del sitio de
producción o un aumento en la escala de producción, mejoramientos de los procesos, para mejorar
la calidad o estabilidad del producto, para cumplir con los requerimientos regulatorios.
Debido a que los cambios en el proceso de manufactura pueden impactar en el producto final,
cualquier cambio debe ser verificado a través de un ejercicio de comparabilidad.
La comparabilidad debe considerar los siguientes aspectos: 1. Tipo, extensión y cambios críticos
realizados en el proceso; 2. Etapa del proceso donde el cambio fue producido; 3. Características
específicas del producto, incluyendo la complejidad molecular; 4. Relación estructura-función de la
molécula, que probablemente impacta en cualquier diferencia en la seguridad y eficacia del producto;
5. Otras características clínicas del producto como ventana terapéutica, ruta de administración,
duración del tratamiento; 6. Base de conocimiento del producto y del proceso establecido durante
el desarrollo del producto.
36
Medicamentos Biológicos
Una visíon a la era de los medicamnetos bilógicos y a la biotecnología
Los productos biosimilares tienen tres limitaciones básicas: no tienen acceso a la base de datos
histórica del producto innovador durante el desarrollo técnico del nuevo producto; de igual forma
tienen acceso limitado a la información del innovador durante la fase clínica; y durante la fase final
de producción, hay limitaciones durante la comparación entre el producto biosimilar y el innovador.
Esto como consecuencia impide que la copia de la molécula sea totalmente similar. A este vacío
del conocimiento de la estructura molecular del medicamento innovador, que desconocen los
fabricantes del biosimilar se lo conoce como knowledge gap.
Comparabilidad comprensiva
Nuevo proceso del
mismo fabricante Historia del Evaluación del Estudios Estudios Estudios
producto proceso analíticos No clinicos clinicos
innovador
Biosimilaridad
Proceso del
Gap knowledge Estudios Estudios Estudios
fabricante
(vacío del conocimiento) analíticos No clinicos clinicos
biosimilar
Elaboración: Autor
37
Medicamentos Biológicos
Capítulo 1
Se estima que más de 350 millones de pacientes se beneficiaron de los medicamentos biotecnológicos,
incluyendo aquellos que se beneficiaron de las tecnologías genómicas. La innovación farmacéutica
genera valor social, la probabilidad de muerte se reduce cuanto más reciente es el medicamento
producido. En España, por ejemplo, la probabilidad de sobrevida de un paciente con cáncer aumentó
en el 10.4%, entre 1975 y 1995, debido fundamentalmente al uso de nuevos medicamentos,
especialmente los medicamentos biológicos.
Los productos
Actualmente, los productos biológicos representan un 40% del total de productos registrados
en el mundo. Se estima que un 50% de todos los medicamentos nuevos proceden del desarrollo
biotecnológico, y la proporción aumenta al tratarse de los tratamientos más innovadores, como por
ejemplo las hormonas del crecimiento, los factores recombinantes del crecimiento, las vacunas, los
anticuerpos monoclonales la terapia celular, la terapia génica, entre otras.
La biotecnología en salud continúa en ascenso, con un índice de crecimiento anual del 15%; más
del doble del equivalente en la farmacia tradicional, y actualmente es 7 veces mayor que hace 10
años. Se estima que la biotecnología en salud representa más del 20% de todos los medicamentos
que se comercializan, y se estima que para el año 2020, el 50% de todos los medicamentos que
se vendan en el mundo provendrán del desarrollo biotecnológicos. En 2014, el 50% de los 100
primeros fármacos fueron medicamentos biotecnológicos, y desde el año 2015, el conocimiento
tecnológico de la salud está siendo utilizado en el proceso de desarrollo para todos los nuevos
productos farmacéuticos.
La industria biotecnológica
La industria de biológicos
El mercado de productos biológicos está creciendo rápidamente, sobre todo en comparación con
el mercado de productos químicos de molécula pequeña cuyos ingresos en realidad disminuyó en
2012. El futuro de muchas empresas farmacéuticas es en productos biológicos.
38
Medicamentos Biológicos
Una visíon a la era de los medicamnetos bilógicos y a la biotecnología
Varios productos biológicos tienen ventas de más de US$ 1 mil millones al año. Asimismo, se estima
que los 32 productos biológicos, con un total de US$ 51 millones de dólares en ventas en 2009,
perderán la protección de patente para el año 2015. La oportunidad existe, pero a diferencia del
mercado de genéricos, donde la entrada al mercado es bastante simple y bien establecida, hay
importantes barreras de acceso en el mercado de biosimilares. La inversión necesaria para desarrollar
y comercializar un biosimilar es considerablemente superior a US$ 1 millón de US$ 4 millones que
se requieren en el mercado de genéricos. Se tarda de 7 a 8 años para desarrollar un biosimilar, a un
costo de entre US$ 100 y US$ 250 millones.
Las ventas mundiales de productos biológicos ascendieron a US$ 157 mil millones en 2011, y se estima
que llegarán a más de US$ 200 mil millones para el 2016. Según el Institute for Healthcare Informatics, el
mercado de drogas estadounidense se contrajo por primera vez en 2012, pero el gasto en medicamentos
especializados, en su mayoría biológicos, se incrementó en casi un 20%, y el crecimiento en este segmento
fue de 40% para el año 2014. Hay más de 45 anticuerpos monoclonales en todo el mundo en el mercado,
con ingresos de más de US$ 40 billones. Se estima que hay 860 biosimilares en desarrollo en el mundo.
Se estima que para el año 2020, el mercado de biosimilares generará US$ 35.000 billones, según
Allied Market Research. El mercado global de los biosimilares generó un ingreso total de US$ 2552
millones en el año 2014, y se estima que generará un ingreso aproximado de US$ 26551 millones
en el año 2020, registrando una tasa compuesta anual del 49% desde 2015 hasta 2020.
Debido a que es más fácil copiar que crear, los biosimilares tienen una mejor oportunidad de llegar
al mercado y, por tanto, son menos riesgosos que los productos biológicos de marca. Además, la
inversión en productos biológicos es mucho mayor que en los biosimilares, y la probabilidad de
éxito es inferior. El registro de I+D de las empresas farmacéuticas muestra que aproximadamente el
95% de todos los proyectos de nuevas drogas nunca llegan al mercado. El coste medio del desarrollo
de un nuevo fármaco biotecnológico a partir de diciembre de 2012, se estima en aproximadamente
US$ 1.9 billones. Además, sólo 1 de cada 10 medicamentos aprobados se convierten en un éxito
comercial, y el tiempo promedio para obtener la aprobación para comercializar un fármaco es de
13,5 años. Sólo el 9% de los medicamentos que entró en la fase 1 de pruebas clínicas, entre 2004
y 2010, logró la aprobación regulatoria, y sólo el 22% de los fármacos biológicos que entran en
ensayos clínicos de fase 2 han logrado la aprobación. El alto costo de los productos farmacéuticos,
especialmente biológicos, tiene un impacto creciente en los costes en salud. Los biosimilares
han estado disponibles en la UE desde 2007, pero sólo ahora están siendo considerados para su
aprobación por la FDA. Los biosimilares tienen la ventaja de poder extrapolar el medicamento de
marca o innovador, para obtener la aprobación de las indicaciones del fármaco original. Las barreras
a la entrada en el mercado de los biosimilares son mucho más difíciles de superar, lo que no sucede
con los medicamentos genéricos de molécula pequeña.
39
Medicamentos Biológicos
Capítulo 1
Las barreras para la entrada al mercado son la seguridad, la fijación de precios, la fabricación, la
aceptación del médico, y el marketing que el mercado biosimilar debe desarrollar de forma diferente
al mercado de genéricos. A mediados de enero de 2013, la FDA recibió 13 investigaciones sobre
el potencial de la aplicación de biosimilares, pero no se han presentado solicitudes. Las alianzas
farmacéuticas serán comunes, porque parten de la necesidad de compartir el riesgo inherente al
biológico y al desarrollo de biosimilares; la posible ampliación de una patente para la biológica
original, es inherente el riesgo de entrar en el mercado de biosimilares. Se espera que las empresas
grandes y bien establecidas dominen este mercado. Los precios de los biosimilares en la UE han
sido, en promedio, aproximadamente un 30% menos costosos que sus productos de referencia.
El gasto en salud
Los biológicos ocupan una cantidad desproporcionada de los recursos públicos en salud en relación
con el número de pacientes tratados. En 2010, 8 de los 10 medicamentos de mayor gasto en USA
fueron biológicos, que representaron más de US$ 8 mil millones en la parte B de los gastos del Medicare.
Este último es un programa federal de USA, de seguro médico de salud para personas de 65 años
o mayores, algunas personas más jóvenes con discapacidades y personas con ciertas enfermedades
crónicas. Esto representa un problema en el financiamiento de los sistemas de salud. El alto costo de
los productos farmacéuticos, especialmente de productos biológicos, se ha convertido en un tema
importante en los costes sanitarios. El costo diario promedio de un agente biológico en USA es de
US$ 45 en comparación con sólo US$ 2 para drogas químicas (moléculas pequeñas)54.
Las empresas de productos de referencia no se han sentado de brazos cruzados, y han respondido
de diferentes maneras a la posible entrada de los biosimilares. Ellos han seguido estrategias como
mejoras en los productos de primera generación, lo que reduce la frecuencia de los programas
de dosificación, y que proporcionan las tecnologías de administración más convenientes, que
pueden extender la protección de la patente o lograr nueva exclusividad. Otras estrategias incluyen
disminuciones de precios, las defensas de patentes y extensiones, así como el uso de secretos
comerciales. Las empresas de medicamentos de marca se están centrando en maneras de ampliar
y mejorar las formulaciones, los sistemas de expresión, la dosificación, los métodos de entrega,
y la percepción general de superioridad de los medicamentos innovadores o de marca, sobre sus
contrapartes de biosimilares. Además, es inherente el riesgo de entrar en el mercado biosimilar, la
posible extensión de una patente.
Otra forma importante de la propiedad intelectual son los secretos comerciales. Por ejemplo, hay
muchos aspectos que podrían ser mantenidos como secretos comerciales, incluidos las condiciones
precisas de crecimiento celular, procesos de análisis, proceso de purificación, e incluso las
características de las células que producen la droga. La afirmación es que las empresas de marca
deben tener expectativas razonables de que sus secretos comerciales no serán utilizados para ayudar
a sus competidores. Si los secretos comerciales deben ser divulgados, el resultado puede ser que
las compañías farmacéuticas están menos dispuestos a gastar en I+D en biológicos innovadores
para salvar vidas. Por otra parte, algunas compañías farmacéuticas innovadoras han respondido al
mercado mediante la reducción de los precios y la creación de productos biológicos de segunda
generación, que son una mejora con respecto al agente original y ofrecer a las empresas nuevas
patentes y derechos de exclusividad. La disponibilidad de un biosimilar de segunda generación
superior, podría disminuir significativamente la demanda de un biosimilar de primera generación
inferior. Además, el precio de un biosimilar de segunda generación cercana a la de un biosimilar de
primera generación podría ayudar a la marca de drogas para controlar el mercado.
40
Medicamentos Biológicos
Una visíon a la era de los medicamnetos bilógicos y a la biotecnología
Las características de los biosimilares, junto con los aspectos competitivos de la industria farmacéutica,
sugieren que las empresas grandes y bien establecidas dominarán el mercado. Es probable que
las alianzas sigan siendo frecuentes para compartir el riesgo y la incertidumbre del desarrollo de
productos biológicos y de biosimilares. Sin embargo, algunas empresas han tenido éxito por sí
mismas. La mejor estrategia para una industria participante puede ser equivalente a entrar en los
mercados emergentes, que tienen menos barreras de entrada, para desarrollar datos posteriores a la
comercialización fuertes y demostrar que el producto es realmente un biosimilar, y de esta forma
acceder a las zonas más estrictamente reguladas con un historial comprobado.
La posibilidad de utilizar plantas de producción locales, para producir productos biológicos, podría
reducir sustancialmente los precios, lo que lleva como consecuencia una mayor aceptación de los
biosimilares por las autoridades locales. La complejidad de los biosimilares requiere una experiencia
considerable para la supervivencia; también explica por qué hay tantas alianzas en las farmacéuticas.
Las empresas más pequeñas que pueden desarrollar un biosimilar probablemente necesitarán una
industria establecida para vender sus productos en los mercados desarrollados. Los nombres de
marca, junto con las empresas establecidas pueden ser necesarios para superar la resistencia del
médico. La sustitución automática puede surgir después de un tiempo considerable, luego que se
gane experiencia con los biosimilares.
Conclusión: Capítulo 1
La biotecnología representa uno de los avances más importantes para la humanidad, gracias
al desarrollo de la tecnología del ADN recombinante. Un medicamento biológico, también
denominado medicamento biofarmacéutico, medicamento biotecnológico o producto
medicinal bioterapéutico, es la sustancia activa de un producto medicinal biológico. Estos
son medicamentos producidos por organismos vivos a través de procesos de alta
complejidad, y cuyos principios activos son principalmente proteínas tales como hormonas,
anticuerpos, citocinas e insulina. Los medicamentos convencionales o de moléculas
pequeñas se producen por medio de un proceso de síntesis química, paso a paso. Su
composición de moléculas más pequeñas y su estructura más simple permiten una buena
caracterización y que su reproducibilidad sea más fácil. Un medicamento biosimilar es una
versión muy similar, pero no idéntica, al medicamento biológico. Sin embargo, se ha
demostrado que las diferencias entre el biosimilar y su medicamento de referencia no
afectan la calidad, la seguridad o la eficacia, cuando se han fabricado de forma adecuada. La
fabricación de productos biológicos normalmente implica una serie de pasos secuenciales,
incluyendo: la expansión de células, la producción en biorreactores, la recuperación de
proteínas, la purificación de proteínas, la caracterización y estabilidad. Este cambio
tecnológico representa el mayor reto para la medicina actual y, un cambio en las políticas
públicas en el acceso a estos nuevos medicamentos.
41
Medicamentos Biológicos
Capítulo 1
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Capítulo 1
Sobre el autor
Fabricio González-Andrade
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