Libromedicamentosbiolgicos CAPITULO1

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Una visión a la era de los medicamentos biológicos y de la biotecnología
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Fabricio González-Andrade
Central University of Ecuador
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Una visíon a la era de los medicamnetos bilógicos y a la biotecnología
Capítulo: 1
Una visión a la era de los medicamentos biológicos

y de la biotecnología
17
Medicamentos Biológicos
Capítulo 1
Una visión a la era de los medicamentos biológicos

y de la biotecnología
Fabricio González-Andrade, MD, PhD
Profesor titular de la Facultad de Ciencias Médicas, Universidad Central del Ecuador
Especialista en Genética Médica y en Medicina Interna
Ideas clave:
1. La biotecnología en salud o biotecnología roja se refiere al desarrollo de un medicamento, o
de un procedimiento diagnóstico o una vacuna que o se ha producido en organismos vivos
y pueden fabricarse mediante tecnología del ADN recombinante.
2. Un medicamento biológico, también denominado medicamento biofarmacéutico,

medicamento biotecnológico o producto medicinal bioterapéutico, es la sustancia activa de
un producto medicinal orgánico, es por lo tanto, una sustancia biológica. Los medicamentos
bioterapéuticos son medicamentos producidos por organismos vivos a través de procesos
de alta complejidad, y cuyos principios activos son principalmente proteínas tales como
hormonas, anticuerpos, citocinas e insulina. Los medicamentos convencionales o de
moléculas pequeñas se producen por medio de un proceso de síntesis química, paso a paso.
Su composición de moléculas más pequeñas y su estructura más simple permiten una
buena caracterización y que su reproducibilidad sea más fácil.
3. Un medicamento biosimilar es una versión muy similar, pero no idéntica, al medicamento

biológico. Sin embargo, se ha demostrado que las diferencias entre el biosimilar y su
medicamento de referencia no afectan la calidad, la seguridad o la eficacia, cuando se han
fabricado de forma adecuada.
4. La fabricación de productos biológicos normalmente implica una serie de pasos

secuenciales, incluyendo: la expansión de células, la producción en biorreactores, la
recuperación de proteínas, la purificación de proteínas, la caracterización y estabilidad. La
variabilidad de las proteínas biológicas es un proceso natural.
5. Una evaluación de comparabilidad se efectúa para confirmar el perfil de seguridad y eficacia

de un producto biológico después de que el fabricante realiza un bien definido cambio en el
proceso incremental, tomando en cuenta un proceso extensivo e historia del producto
asociado a la experiencia clínica. Por otro lado, una evaluación de biosimilaridad se realiza
para establecer el perfil de seguridad y eficacia de un producto derivado de un proceso de
manufactura diseñado de forma independiente, donde la historia del proceso existe y está
ligada a la experiencia clínica. Un ejercicio de comparabilidad luego de un cambio en el
proceso de manufactura significa caracterización analítica, y por lo tanto, de la relación
estructura-función.
18
Resumen: Capítulo 1
Esta revisión habla sobre el presente y el futuro de la terapéutica a través de medicamentos biológicos.
La biotecnología en salud o biotecnología roja se refiere al desarrollo de un medicamento, o de un
procedimiento diagnóstico o una vacuna que o se ha producido en organismos vivos y pueden
fabricarse mediante tecnología del ADN recombinante. Nada de esto hubiera sido posible sin el
avance de las ciencias biomédicas. Son claves en este proceso el desarrollo de áreas del conocimiento
tales como la bioinformática, los biomarcadores, los blancos moleculares, la nanotecnología y la
medicina personalizada. Un medicamento biológico, también denominado medicamento
biofarmacéutico, medicamento biotecnológico o producto medicinal bioterapéutico, es la sustancia
activa de un producto medicinal biológico. Un medicamento biosimilar es una versión muy similar,
pero no idéntica, al medicamento biológico. Sin embargo, se ha demostrado que las diferencias entre
el biosimilar y su medicamento de referencia no afectan la calidad, la seguridad o la eficacia, cuando se
han fabricado de forma adecuada. La fabricación de productos biológicos normalmente implica una
serie de pasos secuenciales, incluyendo: la expansión de células, la producción en biorreactores, la
recuperación de proteínas, la purificación de proteínas, la caracterización y estabilidad. La frase el
proceso define al producto, se emplea a menudo con los medicamentos bioterapéuticos para indicar
la importancia del proceso en la definición de la identidad del producto final. Se requiere una
evaluación de comparabilidad se realiza para confirmar el perfil de seguridad y eficacia de un
producto biológico, así como una evaluación de biosimilaridad que es parecida pero diseñada de
forma independiente, donde existe la historia del proceso ligada a la experiencia clínica. Este cambio
tecnológico representa el mayor reto para la medicina actual y un cambio en las políticas públicas en
el acceso a estos nuevos medicamentos.
Palabras clave: biotecnología roja, medicamentos biológicos, biosimilar, bioterapéutico,

comparabilidad, biosimilaridad, proceso de manofactura.
Presente y futuro de la biotecnología

Sin lugar a dudas el mundo actual afronta cambios importantes en este nuevo milenio. Quizás el más
grande de ellos es el advenimiento y desarrollo de la biotecnología. La palabra biotecnología tiene su
origen etimológico en los términos bios, que significa todo lo relacionado con la vida, y technikos,
que implica el conocimiento y las habilidades humanas. La OCDE (Organización de Cooperación
Económica y Desarrollo)1 define a la biotecnología como la aplicación de los principios científicos y
de ingeniería para el tratamiento de materiales por agentes biológicos (2013). Es decir, que se usan
organismos vivos para producir elementos útiles a la sociedad moderna. Esta producción puede
hacerse mediante organismos, tales como levaduras y bacterias, o mediante sustancias naturales
como son enzimas, a partir de micro-organismos. Por tanto, la biotecnología permite el uso de
los sistemas y procesos para la fabricación de productos útiles, y proporciona servicios para el
desarrollo de sistemas biológicos2.
Utilizando un concepto simple, la biotecnología constituye los procesos tecnológicos basados en la

biología como ciencia pura. Se utiliza la biotecnología celular y los procesos biomoleculares para
producir productos que mejoren la calidad de vida y la salud de la población. Por más de seis mil
años los procesos biológicos de microorganismos se han utilizad para hacer productos alimenticios
tales como el pan y el queso, y para preservar en el tiempo productos lácteos3. En la actualidad,
existen disponibles más de tres mil productos biotecnológicos para la salud humana, entre ellos las
vacunas.
19
Capítulo 1
Más de trece millones de agricultores alrededor del mundo usan biotecnología agropecuaria para
aumentar el rendimiento de sus cultivos, evitar daños causados por insectos y plagas, y reducir
el impacto de la agricultura no sostenible y natural sobre el medio ambiente. Además existen en
construcción en América del Norte más de cincuenta biorefinerías para probar y perfeccionar nuevas
tecnologías, producir biocombustibles y productos químicos a partir de biomasa renovable, con el
fin de que permitan reducir las emisiones de los gases que causan el peligroso efecto invernadero3.
La biotecnología en salud o biotecnología roja trata sobre el uso de la tecnología del ADN
recombinante para el desarrollo de un fármaco o de un procedimiento diagnóstico o una vacuna
que o se ha producido en organismos vivos.4 El ADN recombinante es una forma de ADN que
no existe de forma natural, y que se realiza en laboratorio a través de la combinación artificial de
secuencias de ADN que normalmente no se producen de forma espontánea en el medio ambiente5.
La biotecnología roja ofrece a los pacientes una gran variedad de soluciones nuevas, tales como:
1. Soluciones terapéuticas y clínicas únicas personalizadas e individualizadas para enfermedades
específicas; 2. Una cantidad ilimitada y nueva de productos más seguros y efectivos; 3. Una mayor
eficacia clínica orientada a la práctica médica actual.
Por otro lado, la biotecnología verde es la que se aplica los procesos agropecuarios, y finalmente,
por biotecnología blanca se define a la que se usa en procesos industriales, en particular por la
industria petroquímica.
La producción de medicamentos actual se basa en procesos biotecnológicos. Éstos procesos

usan el método científico y la ingeniería biomolecular para manipular organismos vivos tales
como las bacterias o levaduras, y así generar productos y servicios.6 Algunos ejemplos de cómo
las ciencias básicas se utilizan en el desarrollo de nuevos medicamentos7 son el trabajo de Luis
Pasteur en la comprensión de la microbiología y en el descubrimiento de la penicilina, así como
el descubrimiento de la estructura del ADN por Franklin, Watson, Crick y Wilkins, pioneros de las
técnicas biomoleculares.
La biotecnología aplicada a la medicina busca opciones terapéuticas y soluciones biotecnológicas

aplicadas a la salud individual y colectiva. Actualmente, esta biotecnología médica se estima que
beneficia a más de 350 millones de pacientes a lo largo del mundo, mediante el uso de medicamentos
biológicos en especial para el cáncer y las enfermedades crónicas no transmisibles. También se
enfoca en el desarrollo de terapias farmacológicas para enfermedades raras o de baja prevalencia,
las mismas que son discapacitantes, crónicas y potencialmente letales, y se estima que afectan a más
de cincuenta millones de personas en el mundo, así como a sus familias. La biotecnología médica
se centra en las causas de las enfermedades y no en los signos y síntomas aislados, por eso ofrece
una alternativa adecuada para tratar las enfermedades de los pacientes con enfermedades de baja
prevalencia8.
Todo lo descrito antes es posible por el avance continuo y progresivo de las ciencias básicas
biomédicas y clínicas. Gracias al genoma humano, durante las últimas dos décadas han existido una
masiva aparición de avances científicos y nuevas tecnologías, en particular al desarrollo de nuevos
fármacos y a la manera en que son descubiertos. Y hoy por hoy, existe un mayor entendimiento de
la etiopatogenia de las enfermedades tanto a nivel genético como molecular, lo cual ha permitido
a los investigadores buscar nuevas dianas terapéuticas, y así predecir mejor como ciertos productos
biofarmacéuticos podrían actuar sobre sub-poblaciones específicas de pacientes con determinada
enfermedad9. Para ello, han sido claves en este proceso la aparición de nuevas áreas del conocimiento
tales como la bioinformática, los biomarcadores, los blancos moleculares, la nanotecnología y la
medicina personalizada. A continuación detallamos brevemente cada una de las mismas.
20
1. Bioinformática10: es la investigación, desarrollo o aplicación de herramientas computacionales

para el análisis de datos biológicos, médicos, conductuales o de salud, esto incluye
herramientas que sirven para adquirir, almacenar, organizar, analizar o visualizar esos
datos. De esta se deriva, la biología computacional que es el desarrollo y aplicación de
métodos teóricos y de análisis de datos, modelado matemático y técnicas de simulación
computacional al estudio de sistemas biológicos, conductuales y sociales. El desarrollo de
la bioinformática y de modelos matemáticos nos ha permitido avanzar en la comprensión
científica de los sistemas vivos.

2. Biomarcadores11: son mecanismos biológicos que se interpretan como indicador del estado
de salud, de la esperanza de vida o del riesgo de una enfermedad específica. Se clasifican en
biomarcadores de exposición, efecto y de susceptibilidad. El ADN codificante produce ARN
mensajero y proteínas que se expresan y dejan una firma o huella molecular, en particular
en enfermedades, y que se pueden medir y observar a través de biomarcadores. La mayoría
de ellos son séricos. La identificación de biomarcadores moleculares es el primer paso en el
desarrollo de la Medicina de Precisión que tiene como base la genómica y genética.
3. Blancos moleculares11: una diana terapéutica o blanco molecular puede definirse como el
lugar del organismo donde una determinada droga ejerce su acción. La mayoría de las dianas
terapéuticas son lípidos, proteínas y ácidos nucleicos. La idea básica es diseñar fármacos
que atacan específicamente al nivel molecular, o a las vías que producen la enfermedad, sin
afectar las funciones normales de células y tejidos. Como ejemplo, las terapias dirigidas contra
el cáncer usan fármacos que bloquean el crecimiento y la proliferación de células cáncerosas
al interferir con blancos moleculares específicos que participan en el crecimiento, desarrollo
y diseminación del cáncer. Las terapias dirigidas contra el cáncer se llaman también fármacos
dirigidos molecularmente, terapias dirigidas molecularmente, medicina de precisión, o usan
términos relacionados. Por este motivo, se dice que las terapias dirigidas son el producto del
diseño racional de fármacos.
4. Nanotecnología12: se define como la manipulación de la materia a escala nanométrica. La

nanotecnología por tanto se refiere a la tecnología de manipular en forma precisa
los átomos y moléculas con el fin de producir a microescala, también conocida como
nanotecnología molecular. La nanotecnología es la manipulación de la materia con al menos
una dimensión del tamaño de entre 1 a 100 nanómetros. Nano es un prefijo griego que
indica una medida (10-9= 0,000000001), no es un objeto, de tal forma que se caracteriza por
ser un campo multidisciplinar, y cohesionado de forma exclusiva por la escala de la materia.
Actualmente, su avance es aún incipiente pero pronto será algo cotidiano. La nanotecnología
es también la técnica para la construcción microscópica de dispositivos a nivel molecular y
atómico. En medicina, se puede usar para ayudar a diagnosticar y tratar enfermedades. Por
ejemplo, fármacos potenciales utilizan pequeñas nanocápsulas recubiertas de una delgada
capa de oro que podrían actuar como bombas inteligentes contra el cáncer, ya que reducen
a cero un tumor, usando un rayo infrarrojo o una onda de radio que libera una intensa y letal
dosis de energía calórica para destruir a células cancerosas.
5. Medicina de Precisión13: llamada también medicina personalizada o medicina genómica, es

una nueva corriente de pensamiento que permite a los médicos seleccionar tratamientos
específicos de forma individualizada de acuerdo a su genoma, características individuales,
hábitos de vida específicos y factores ambientales. Este nuevo conocimiento permite el
desarrollo de terapias selectivas.
21
Capítulo 1
Los medicamentos biológicos

Un medicamento biológico14, también denominado medicamento biofarmacéutico,
medicamento biotecnológico o producto medicinal bioterapéutico, es la sustancia activa de un
producto medicinal biológico y por lo tanto es considerado una sustancia biológica. Una sustancia
biológica es una sustancia que es producida por una fuente biológica o que se extrae de ella14. Se
necesita de una combinación de pruebas físico-químicas y biológicas, más el proceso y control de
su producción para caracterizarlo y determinar su calidad15.
Un medicamento biológico se hace a partir de un organismo vivo, a diferencia de los medicamentos

químicos tradicionales, que se elaboran a partir de la combinación de ingredientes químicos. Desde
su introducción en los años ochenta los medicamentos biológicos, basados en biotecnología, han
pasado a ser los tratamientos principales de muchas enfermedades, y en algunos casos únicos. Estos
se dividen en dos grandes grupos: los medicamentos bioterapéuticos originales y los biosimilares.
Los medicamentos bioterapéuticos originales o innovadores son medicamentos producidos por

primera vez, por organismos vivos a través de procesos biotecnológicos complejos, y cuyos principios
activos son proteínas tales como hormonas, anticuerpos, citocinas e insulina. Son más grandes y más
complejos que los medicamentos de moléculas pequeñas sintetizados químicamente, se elaboran
con organismos vivos y sus características y propiedades dependen del proceso de fabricación.
Los medicamentos bioterapéuticos son una clase de medicamentos diversos y que son innovadores
u originales para el tratamiento de enfermedades crónicas no transmisibles como el cáncer, la
diabetes, la artritis reumatoidea, el infarto agudo de miocardio y el evento cerebrovascular o stroke16.
Por otra parte, los medicamentos convencionales o de moléculas pequeñas se producen por medio
de un proceso de síntesis química. Su composición de moléculas más pequeñas y su estructura
más simple permiten una mejor caracterización y facilitan su reproducibilidad. Esos medicamentos
de moléculas pequeñas son sintetizados químicamente y tienen un peso molecular menor, y son
estructuralmente menos complejos que los bioterapéuticos.
En cambio, los productos bioterapéuticos son moléculas grandes y complejas, como por ejemplo
los anticuerpos monoclonales, que contienen, cientos de miles de átomos, con estructuras difíciles
de caracterizar.
La fabricación de medicamentos bioterapéuticos es un proceso complejo y representa el know-

how de la industria farmacéutica. En cambio los medicamentos de moléculas pequeñas sintetizados
químicamente se producen con un nivel de uniformidad casi absoluto. Los bioterapéuticos, al ser
producidos por sistemas de células vivas, están sujetos a micro heterogeneidad, esto significa que el
producto final se entiende como una mezcla de moléculas de proteínas17.
La naturaleza de esta heterogeneidad depende, en gran medida, del proceso de producción ya que
pequeños cambios en este proceso pueden ocasionar cambios en la composición del producto final,
con implicaciones clínicas variadas y no sospechadas.
La frase el proceso define al producto, dicen los conocedores. Este proceso define la identidad del
producto final18. Los medicamentos bioterapéuticos, debido a su complejidad estructural y a su perfil
de impurezas, pueden inducir la formación de anticuerpos y desencadenar respuestas inmunitarias
raras o inespecíficas.
22
A esto se llama, inmunogenicidad, y significa la capacidad de una sustancia para desencadenar

una respuesta o reacción inmunitaria indeseada o no anticipada. Este hecho es una preocupación
importante en el desarrollo del medicamento19.
Productos biológicos en desarrollo

El último informe de PhRMA20 (The Pharmaceutical Research and Manufacturers of America), para
el año 2013, dice que más de 907 medicamentos biológicos están bajo prueba, y están destinados
a tratar más de cien enfermedades.
Estos medicamentos representan la frontera de la investigación biofarmacéutica. Estos medicamentos

biotecnológicos en desarrollo se encuentran productos para los siguientes grupos de enfermedades:
71 Medicamentos para desórdenes autoinmunes

43 Desórdenes sanguíneos
338 Medicamentos para tratar el cáncer
58 Enfermedad cardiovascular
28 Diabetes y complicaciones
26 Desórdenes digestivos
25 Condiciones oculares
30 Desórdenes genéticos
176 Enfermedades infecciosas, VIH/SIDA
34 Desórdenes músculo - esqueléticos
39 Enfermedades neurológicas
38 Enfermedades respiratorias
30 Enfermedades de la piel
13 Trasplantes
58 Para tratar otras enfermedades
Algunos ejemplos de estos biológicos incluyen: anticuerpos monoclonales, vacunas, incluyendo

vacunas terapéuticas vacunas, sangre y productos sanguíneos para transfusión y/o fabricación de otros
productos, terapias génicas, terapia celular21. Recordemos que los medicamentos biotecnológicos se
desarrollan a través de procesos biológicos utilizando células vivas o de los organismos, en lugar de
síntesis química tradicional22.
23
Capítulo 1
Tabla 1. Diferencias entre medicamentos convencionales (químicos) y biológicos
Características Convencional Biológico

Producto Basado en químicos Basado en proteínas
Tienen una estructura simple y Tienen una estructura compleja, que va

Tamaño pequeña que se puede desde el tamaño intermedio al grande, y
caracterizar con facilidad. que caracteriza con dificultad.
Estructura molecular Simple. Compleja.
Caracterización Puede ser caracterizado totalmente. No puede ser bien caracterizado.
Homogéneos: todas las estructuras son Heterogéneos: estructura mixta,

idénticas y bien definidas y tienen una propiedades y estructura biológicas
Heterogeneidad estructura/propiedades químicas menos predecibles; difíciles de
predecibles; fáciles de reproducir reproducir exactamente.
exactamente.
Son producidos mediante un proceso de
Son producidos por un proceso sencillo síntesis biológica usando células vivas
Proceso de manufactura de síntesis química, se puede producir modificadas a través de procesos de
en pocos días. fermentación y purificación complejos,
tienen ciclos de producción prolongados
que duran semanas a meses.
Se necesitan verificaciones de calidad Se necesitan verificaciones de calidad a lo

Control de calidad pero únicamente sobre el desempeño largo del proceso de fabricación y sobre el
del producto final. desempeño del producto final.
Menos estables; los cambios en los procesos

Generalmente estables durante períodos de fabricación, como temperatura alta o
Estabilidad almacenamiento inadecuado, pueden llevar
prolongados.
al deterioro del medicamento y afectar la
seguridad y/o eficacia.
Almacenamiento y
Estable. Sensible.
condiciones de manejo
Es improbable que provoquen una Es más probable que provoquen una
Inmunogenicidad reacción inmunitaria en el cuerpo por su reacción inmunitaria en el cuerpo por su
pequeño tamaño. gran tamaño molecular y composición.
Usualmente prescrito por el médico de Usualmente se utilizan para el tratamiento

Prescripción cabecera o un médico de atención de enfermedades más graves y
primaria. generalmente los recetan los especialistas.
A menudo se administran en el hospital con
Automedicación A menudo se pueden autoadministrar la ayuda del personal médico o se
en domicilio. autoadministran mediante inyecciones
subcutáneas.
Copias del producto Genérico: idéntico al producto de Biosimilar: NO idéntico al producto de
de referencia referencia. referencia.
Costos de desarrollo ‐ Molécula pequeña original ‐ Molécula biológica original

estimados en US$ (nueva droga): 1.3 billones. (droga innovadora): 1.2 billones
‐ Genérico: 1 a 4 millones. ‐ Biosimilar: 100 a 250 millones
Elaboración: Autor
24
Medicinas en el futuro
De los 907 medicamentos biológicos en desarrollo, registrados en el 201320, según la categoría
respectiva, la se encuentra produciendo los siguientes grupos de medicamentos:
30 Antisentido
69 Terapia celular
46 Terapia génica
7 Factores de crecimiento
10 Interferones
338 Anticuerpos monoclonales
93 Hormonas/proteínas recombinantes
15 RNA interferencia
250 Vacunas
49 Otros
Los anticuerpos monoclonales (mAbs) son una opción terapéutica válida, que se produjo a
mediados de la década de los setentas y principios de los ochentas25. Para el 2013, un total de 33
anticuerpos monoclonales fueron aprobados en USA20. Debido a que los mAb permiten centrarse
en células dañadas sin destruir las células sanas, han sido importantes en el tratamiento del cáncer,
y últimamente, son una terapia prometedora para las enfermedades autoinmunes, tales como la
artritis reumatoide26. Las vacunas se han utilizado históricamente como una herramienta preventiva
en enfermedades infecciosas. Hoy en día, las vacunas también están siendo utilizadas también como
terapias para el cáncer y otras enfermedades. Las medicinas que se están estudiando tienen blancos
o targets celulares específicos. Algunos de esos prometedores fármacos en desarrollo se citan a
continuación:
Anticuerpos monoclonales (mAb)25, 26
1. Un mAb está diseñado para bloquear la citoquina IL-13, una proteína mensajera entre las
células que provocan la inflamación. El bloqueo de IL-13 puede reducir el riesgo de asma y
otras enfermedades respiratorias.
2. Un mAb que se dirige a las células B que causan una respuesta inmune al volverse contra sí
mismo y producir anticuerpos contra las propias células del cuerpo y el tejido.
3. Un mAb para el tratamiento de la psoriasis, es anticuerpo dirigido contra la interleucina-17

(IL-17), una citoquina clave, implicada en la inducción y la mediación de la inflamación
asociada con psoriasis.
4. Un mAb dirigido contra la interleucina-6 (IL-6) alfa, una proteína implicada en la regulación
de la señalización inmune y las respuestas inflamatorias asociadas con artritis reumatoide.
El mAb interrumpe la señalización inflamatoria cascada de IL-6 mediante el bloqueo de su
unión a un determinado receptor necesario para la cascada inflamatoria.
25
Capítulo 1
5. Un mAb para su uso potencial en la regeneración de fibras de las vía corticoespinal,

resultantes de una lesión aguda en la médula. El anticuerpo neutraliza una proteína que
inhibe el crecimiento de fibras de la columna vertebral.
Medicina antisentido30
Es un oligonucleótido antisentido de tercera generación en desarrollo para el tratamiento de linfoma,

que inhibe la producción de una proteína específica que regula genes clave importantes en el
crecimiento con el cáncer, que regulan la angiogénesis, el metabolismo celular, la proliferación
celular, la muerte celular y la invasión celular. Una sobreexpresión de la proteína en los tumores
resistentes al tratamiento. Al reducir la cantidad de la proteína en las células cancerígenas, el
medicamento antisentido puede ser capaz de aumentar la efectividad del tratamiento actual.
Las vacunas terapéuticas27
1. Una vacuna terapéutica basada en virus en el desarrollo del tratamiento del melanoma, es
genéticamente modificada para replicar selectivamente en células tumorales y expresar un gen
para una proteína inmuno-estimulante. Se inyecta directamente en el tumor donde se replica
y se propaga dentro de éste, causando la muerte de las células cancerosas y estimulando el
sistema inmune para destruirlas27.
2. Un inmuno-terapéutico es diseñado para entrenar el sistema inmune en reconocer y eliminar

las células cancerosas de manera altamente específica. El medicamento es una combinación
de antígenos tumorales, entregados como proteínas recombinantes, y un adyuvante
propietario (un agente que modifica otra sustancia en su acción), para estimular la respuesta
inmune a células cancerosas. Está destinado a afectar únicamente el tejido canceroso y no
dañar el tejido normal28.
RNA de interferencia (RNAi)2
Una terapéutica RNAi-orientada en el desarrollo, busca restaurar la función de la distrofina. Los

primeros ensayos clínicos de la medicina han demostrado que ha mejorado significativamente la
expresión de distrofina, así como mejora la capacidad del paciente para caminar en la Distrofia
Muscular de Duchenne.
Terapia de células madre
Los investigadores están explorando el trasplante de un paciente de propias células de médula ósea
en el tejido cardiaco dañado a fin de regenerar el tejido del corazón. Se cree que el sistema inmune
de un paciente sistema no va a atacar a las células recién trasplantadas debido a que son nativos del
mismo paciente.
Terapia génica
Emplea un adenovirus asociado como un vector para entregar el gen neurturin, que restaura las
células dañadas en los pacientes de Parkinson, y los protege de la degeneración futura.
Por otro lado medicamentos biotecnológicos en desarrollo se dirigen a enfermedades tales como:
enfermedades autoinmunes, desórdenes sanguíneos como hemofilia, enfermedad de Von Willebrand,
enfermedad de células falciformes; todas las formas de cáncer en especial linfoma y melanoma; ataque
cardíaco y eventos cerebro vasculares (stroke), diabetes, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa;
26
psoriasis y artritis reumatoidea; degeneración macular relacionada con la edad, glaucoma; defectos
cardiacos congénitos, anormalidades congénitas del sistema nervioso, desórdenes cromosómicos,
deficiencia de la hormona del crecimiento; VIH/SIDA, malaria, tuberculosis, influenza; enfermedad de
Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica, distrofia muscular de Duchenne, enfermedad de Parkinson;
asma, enfermedad pulmonar, obstructiva crónica, fibrosis pulmonar idiopática; enfermedad injerto-
versus-huésped postrasplante; lesiones de médula espinal, entre otras.
En el cáncer la terapéutica es variada y diferente. Estas terapias incluyen terapias hormonales, así

como los inhibidores de transducción de señales, moduladores de la expresión de genes, inductores
de apoptosis, inhibidores de apoptosis, inhibidores de la angiogénesis, inmunoterapias y moléculas
para depositar toxinas.
Las terapias hormonales detienen el crecimiento de tumores sensibles a hormonas específicas.

También actúan bloqueando la función hormonal o disminuyendo su producción. Se han aprobado
tanto para el cáncer de mama como para el cáncer de próstata.
Los inhibidores de transducción de señales bloquean las actividades de moléculas que participan en

la misma, este es el proceso por el cual una célula responde a señales celulares. En este proceso, la
célula recibe una señal específica que se transmite dentro de la célula por reacciones bioquímicas que
producen respuestas biológicas apropiadas.
En algunos tipos de cáncer, las células malignas son estimuladas para que se dividan continuamente
sin que medien otros factores. Los inhibidores de transducción de señales bloquean o interfieren con
este mecanismo inadecuado de señalización.
Los moduladores de la expresión de genes modifican la función de las proteínas que controlan
la expresión génica. Los inductores de la apoptosis producen la muerte celular programada. Los
inductores de la apoptosis pueden evadir estos mecanismos para causar la muerte de células
cancerosas. Los inhibidores de la angiogénesis en cambio bloquean el crecimiento de nuevos vasos
sanguíneos. Un suministro adecuado de sangre se necesita para que los tumores crezcan. Se cree
posible que los tratamientos anti-angiogénesis bloqueen el crecimiento de tumores. Algunas terapias
anti-angiogénesis interfieren con la acción del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). Otros
inhibidores de la angiogénesis bloquean otras señales celulares que estimulan la neo-angiogénesis.

Las inmunoterapias inducen a que el sistema inmune destruya las células cancerosas. Algunas
inmunoterapias son anticuerpos monoclonales que reconocen moléculas específicas en la superficie
de las células cancerosas. La unión del anticuerpo monoclonal a la molécula blanco resulta en la
destrucción inmune de células que expresan esa molécula blanco. Otros anticuerpos monoclonales
se unen a ciertas células inmunes para que estas células destruyan la células tumorales.
Lo anticuerpos monoclonales que depositan moléculas tóxicas pueden causar la muerte de células
cancerosas de forma específica. Una vez que el anticuerpo se ha unido a la célula que está en su
blanco, la molécula tóxica que está conectada al anticuerpo, ya sea una sustancia radioactiva o un
compuesto químico tóxico, es absorbida por la célula, lo que en última instancia mata a esa célula.
La toxina no afectará a las células que les falta el blanco para el anticuerpo, es decir, la gran mayoría
de las células en el cuerpo. Las vacunas contra el cáncer y la terapia génica se consideran algunas
veces terapias dirigidas porque interfieren en el crecimiento de células cancerosas específicas.
27
Capítulo 1
Moléculas biológicas clave aprobadas en la última década
Algunos de los medicamentos biológicos claves aprobados en la última década, han tenido un
impacto gigantesco en el mejoramiento de la enfermedad, varios de ellos son verdaderos hitos en la
medicina. Aquí citamos algunos: 20, 23, 24
1. Medicamentos antiangiogénicos: son el primer anticuerpo manipulado genéticamente

aprobado para evitar la formación de nuevos vasos sanguíneos un proceso llamado
angiogénesis que proporciona a los tumores oxígeno y nutrientes. El medicamento fue
aprobado para el tratamiento de cáncer colorrectal metastásico. Fue descubierto hace más
de 30 años, utilizando la angiogénesis como un enfoque para combatir el cáncer. En 1989,
los científicos descubrieron un factor de crecimiento clave que influye en este proceso, esto
a su vez condujo al descubrimiento y el desarrollo de este fármaco.
2. Medicamentos anticitokinas: un anticuerpo monoclonal humano, primero en su clase que

se dirige a la citokinas interleukina-12 (IL-12) y la interleukina-23 (IL-23). IL-12 e IL-23 son
proteínas de origen natural que se cree que juegan un papel en el desarrollo de la psoriasis.
El medicamento se administra mediante inyección cuatro veces al año, después de dos dosis
iniciales dentro de cuatro semanas.
3. Vacuna recombinante para la prevención de VPH: una vacuna recombinante para la

prevención del Virus del Papiloma Humano (VPH) que puede causar neoplasia intracervical
y otros tipos de cáncer. La vacuna fue aprobada para la prevención los genotipos 16 y 18,
para su uso en mujeres de entre 10 a 25 años de edad. En los ensayos clínicos, la vacuna
se demostró que era 93% efectiva en la prevención de lesiones precancerosas asociadas con
el genotipo 16 y 18, en mujeres sin exposición previa a estos genotipos.
4. Inmunoterapia celular autóloga: aprobado para el tratamiento de cáncer de próstata

metastásico, resistente a la castración (hormono-resistente), el medicamento fue creado para
producir la respuesta inmune frente a la fosfatasa ácida prostática, el antígeno que se observa
en el cáncer de próstata. Cada dosis se fabrica utilizando células sanguíneas propias del
paciente. Para mejorar la respuesta terapéutica contra el cáncer, las células inmunes son
entonces expuestas al antígeno PAP, para estimular la respuesta inmune. Cuando este proceso
se completa, las células del paciente se reinsertan vía intravenosa para tratar el cáncer.
5. Inhibidor de estimuladores de linfocitos B: el primer medicamento nuevo aprobado para

el tratamiento de adultos con lupus activo en más de 50 años, y el primero de una nueva
clase de terapias biológicas llamados inhibidores específicos de estimuladores de linfocitos
B (ELB). Los investigadores identificaron una proteína que se produce naturalmente en el
cuerpo humano llamada ELB. Los estudios clínicos han demostrado que existe una conexión
entre los niveles más elevados de ELB y la actividad de la enfermedad del lupus en algunas
personas. Este nuevo anticuerpo monoclonal entregado a través de una infusión intravenosa
se une al inhibidor y evita que la estimulación de linfocitos B. La adición de esta terapia a otros
tratamientos de lupus puede ayudar a reducir la actividad anormal del sistema inmunológico,
que contribuye a la actividad de la enfermedad en el lupus.
6. Nueva clase de conjugados fármaco-anticuerpo: utiliza un anticuerpo monoclonal para

dirigir un fármaco dirigido a las células cancerosas. Fue aprobado para tratar el linfoma
de Hodgkin y el linfoma anaplásico de células grandes sistémico (LACG), un tipo raro de
linfoma que representa sólo el 3% de todos los linfomas no Hodgkin. El tratamiento de
LACG combina un anticuerpo monoclonal y un agente terapéutico, en el que el anticuerpo
28
es dirigido por el agente terapéutico hacia las células cancerosas. También es el primero
aprobado por la FDA para el linfoma de Hodgkin en más de 30 años, y el primero para tratar
específicamente LACG. Se compone de un anticuerpo monoclonal anti-CD30 y un agente
disruptor de microtúbulos que libera a su vez su droga terapéutica dentro de las células
tumorales que expresan CD30.
La producción y manufactura de medicamentos biológicos
Los medicamentos biológicos se producen utilizando células modificadas genéticamente mediante

técnicas de ADN recombinante31. Estas son células cuyos genes se han modificado de tal forma
que produzcan una sustancia o realicen una función específica. Estos genes que codifican para una
proteína específica se introducen en el ADN de una célula huésped, como una bacteria o levadura,
y que posteriormente producirá la proteína específica.32, 34 Cada fabricante de biológicos desarrolla
e implementa su propio banco de células huésped, y produce una línea celular única para su propio
proceso de fabricación. Se puede visualizar el proceso en el gráfico 1.
Gráfico 1. ¿Cómo funciona un proceso de biotecnología?
Construcción del vector

Introduccción del ADN
(ADN plásmido) que
en una línea de células
codifica el producto
anfitrionas (transfeción)
biofarmacéutico
Codificación génica del

producto biofarmacéutico, se Detección de
inserta en el genoma de la células productoras
célula anfitriona
Selección de clones Producción

Cultivo a pequeña
celulares que producen el biofarmacéutica en
escala se las células
producto biofarmacéutico biorreactores a gran
productoras
deseado escala
Elaboración: Autor
1. Primero, se identifica el código genético, a través de identificar la secuencia de ADN específica de

una proteína elegida, por ejemplo, una hormona, un anticuerpo, un producto sanguíneo, y se crea
una secuencia de ADN funcional; 2. El código genético se inserta en varias líneas de células huésped,
por ejemplo, bacterias o levaduras, de manera que las células huésped produzcan esta proteína; 3.Se
elige la línea celular huésped que produce la proteína de manera más eficaz; 4. Luego, se hace
crecer la línea celular en máquinas llamadas biorreactores; este proceso se denomina fermentación;
5. La proteína se separa del biorreactor, por ejemplo, mediante filtración; 6. La proteína se purifica,
estabiliza y procesa en un medicamento, por ejemplo, inyecciones de insulina.
En la actualidad en el campo de la salud, hay más de 300 productos creados con tecnología del
ADN recombinante, y un variado grupo de vacunas disponibles para algunas enfermedades que no
tenían tratamiento. La biotecnología está ayudando a curar el mundo mediante el aprovechamiento
propia de la caja de herramientas de la naturaleza, y el uso de nuestra propia carga genética para
29
Capítulo 1
tratar y guiar las líneas de investigación a través de: la reducción de las tasas de enfermedades
infecciosas; cambiando las probabilidades de enfermedades graves, potencialmente mortales que
afectan a millones de personas alrededor del mundo; adaptando los tratamientos a los individuos
para minimizar los riesgos para la salud y los efectos secundarios; la creación de herramientas más
precisas para la detección de la enfermedad; y la lucha contra enfermedades graves y amenazas
cotidianas que se enfrenta el mundo en desarrollo.
La fabricación de productos biológicos normalmente implica una serie de pasos secuenciales, que
incluyen31, 32: la expansión de células, la producción en biorreactores, la recuperación de proteínas,
la purificación de proteínas, la caracterización y estabilidad. Cabe decir que la variabilidad génica
de las proteínas biológicas es un proceso natural. El proceso de fabricación también puede causar
variaciones del ciclo de vida de los organismos biológicos y a su vez, causar variaciones en los
medicamentos biológicos, estos cambios son bien reconocidos por los organismos reguladores de
todo el mundo34. Las modificaciones de la estructura primaria, secundaria, terciaria o cuaternaria
de un producto biológico ya probado, puede impactar su potencia, pureza y seguridad. Por lo
tanto, se requiere una atención detallada para asegurar la función apropiada y la integridad del
ambiente de manufactura para producir biológicos. Además, los factores que impactan la calidad
del producto comercial manufacturado incluyen pero no están limitados a: tipo y origen de materia
prima utilizadas, substancias químicas que pueden filtrar de contenedores y equipo, y condiciones
como la temperatura, el pH y la agitación34, 35.
Gráfico 2. Complejidad de la manufactura de un biológico po ADN
Cultivo celular, fermentación y purificación
Recuperación del Principio activo

Expansión celular Purificación
Producto a granel
Llenado y finalizado
Congelación y Etiquetado y
Formulación LLenado Inspección
descongelación mayor empacado
Elaboración: Autor
La variabilidad es una propiedad natural de todos los productos biológicos, incluyendo biosimilares.
Debido a estas variaciones naturales, así como las variaciones de fabricación, biosimilares y
biológicos, a menudo comprenden una mezcla de isoformas proteicas. Las variaciones de proteínas
pueden incluir: las modificaciones de las proteínas, tales como restos de azúcar, glicosilación,
estructura de orden superior, tales como el plegamiento de proteínas y las interacciones proteína-
proteína. Como resultado de las variaciones inherentes en productos biológicos y biosimilares, los
organismos reguladores determinaron que los biosimilares no podían considerarse equivalentes
genéricas de su biológico de referencia.
Estos factores son críticos en el contexto de las proteínas glicosiladas y los anticuerpos monoclonales
que frecuentemente consisten de varias isoformas estructurales. Una isoforma es una de las distintas
formas de la misma proteína. Las distintas formas de una proteína podrían ser generadas por genes
relacionados, o podrían generarse por el mismo gen a través del proceso de splicing alternativo, o
maduración diferencial de proteínas. Es importante caracterizar e identificar las isoformas porque
algunas variantes son consideradas impurezas que pueden alterar la actividad biológica, la seguridad
y la inmunogenicidad.
30
La presencia de esas isoformas y variantes estructurales resulta en un producto final que es una
mezcla compleja. Esta complejidad contrasta con la homogeneidad, >98%, de las muestras bien
definidas de las moléculas pequeñas, como las estatinas. Los biológicos son hasta 1000 veces más
grandes en peso molecular y complejidad estructural que las drogas tradicionales de moléculas
pequeñas. Debido e esta heterogeneidad, no existe un test simple para identificar la distribución y
proporción óptima de una isoforma biológica34.
Esto hace que la manufactura de biológicos sea realmente compleja. El gráfico 1 muestra los pasos en
este proceso. El cultivo celular y el proceso de fermentación son particularmente críticos, y sensibles
en términos de definir la identidad, pureza y potencia del biológico aprobado. Las modificaciones
de los parámetros en cualquiera de esos pasos pueden impactar en el desempeño del cultivo celular,
llevando a la variabilidad en la calidad de la proteína recombinante comercial. Un fabricante puede
introducir cambios en el proceso de manufactura de un biológico aprobado por una serie de razones,
incluyendo la necesidad de cumplir con las regulaciones, mejorar la calidad y el rendimiento del
producto, y mejorar la eficiencia y confiabilidad de la manufactura. Dependiendo de la naturaleza
y extensión de los cambios, las medidas de control rutinarias, y los tests analíticos pueden no ser
suficientes para evaluar el impacto de los cambios. Puede necesitarse evaluaciones no-clínicas en
animales y clínicas en humanos, adicionales34, 35.
Un vistazo a la tecnología del ADN recombinante

El ADN recombinante es una nueva molécula que proviene de la unión artificial de dos fragmentos
distintos de ADN. Por lo cual la tecnología de ADN recombinante es el conjunto de técnicas que
permiten aislar un gen o un fragmento de ADN de un organismo, para su posterior manipulación e
inserción en otro organismo diferente. De esta manera podemos hacer que un organismo, animal,
vegetal, bacteria, hongo o un virus, que genere una proteína que le sea totalmente extraña36.
Este proceso se basa en la clonación celular de moléculas de ADN. El objetivo es la producción

de un gran número de copias de una región de ADN (fragmentos o genes) o de ADNc (formado a
partir de un ARNm). Es una clonación celular que se realiza in vivo dentro de un cultivo celular.
Utiliza múltiples rondas de replicación catalizadas por la ADN polimerasa propia de la célula en
la que se lleva el proceso, la célula anfitriona. Para ello, el fragmento de ADN o ADNc a clonar,
llamado inserto se une a otro ADN, vector de clonación, y la molécula de ADN recombinante
formada se incorpora a la célula anfitriona donde tiene lugar la amplificación por replicación. Una
vez detectada la presencia del ADN de interés y seleccionados los clones que lo han amplificado, se
aisla el gen o fragmento de ADN para su uso posterior36, 37.
Gráfico 3. Esquema general del procedimiento de clonación.
Fase 1: Fase 2: Fase 3:
preparación del ADN preparación del vector. unión del ADN al vector
Fase 4: Fase 5 y 6: etapas Fase 7: expresión

incorporación del simultáneas, propagación del ADN clonado,
ADN recombinante celular y selección de las formación de proteínas
células que han
incorporado el ADN
Elaboración: Autor
de interés
31
Capítulo 1
Estas técnicas se utilizan en la producción de proteínas a gran escala, ya que se puede lograr que una
bacteria produzca una proteína humana y además lograr una super producción de proteínas, como
es el caso de la insulina humana, que actualmente es producida por bacterias en grandes recipientes
de cultivo, denominados biorreactores. Como las bacterias se multiplican muy rápidamente y pueden
expresar grandes cantidades de proteínas, es posible lograr una sobreproducción de la proteína
deseada36.
El desarrollo de la tecnología del ADN recombinante ha sido posible gracias al desarrollo de varios
procesos como son: 1) el descubrimiento de las enzimas de restricción, RFLPs; 2) las técnicas de
replicación y reparación de ADN, 3) la replicación de virus y plásmidos y 4) la síntesis química de
secuencias de nucleótidos.
Las enzimas endonucleasas o enzimas de restricción, actúan como tijeras moleculares, cortando la
doble cadena de ADN a través del esqueleto de fosfatos sin dañar las bases. Las enzimas de restricción
son producidas por bacterias como método de defensa contra virus y degradan el ADN extraño. A
su vez, el propio genoma bacteriano está protegido contra sus enzimas de restricción mediante
metilaciones. Estas moléculas son indispensables para la ingeniería genética, ya que producen
fragmentos que se pueden unir entre sí fácilmente, con la ayuda de una enzima llamada ligasa. Las
enzimas de restricción cortan dejando extremos cohesivos o romos. Los extremos cohesivos son
generados cuando la enzima corta las dos hebras asimétricamente, dejando los extremos de cada
hebra de cadena simple complementarios entre sí. Por otro lado, los extremos romos son generados
cuando la enzima corta las dos hebras por el mismo lugar, generando dos extremos doble cadena38.
Para producir grandes cantidades de genes e introducirlos en bacterias u otras células huésped, se
usan plásmidos, que son pequeñas moléculas de ADN circular presente en muchas bacterias38. Los
plásmidos contienen uno o más genes de resistencia a antibióticos y son capaces de auto-replicarse,
ya que contienen una secuencia de iniciación. Esto les permite replicarse de manera independiente
del ADN genómico. Se puede crear una molécula de ADN recombinante usando un plásmido. Este
proceso consta de las siguientes etapas:
1. Cortar el ADN circular del plásmido con enzimas de restricción, para generar extremos
cohesivos.
2. Cortar el ADN que se quiere multiplicar. Asegurar que los extremos del plásmido y los del
ADN a insertar sean complementarios y puedan unirse.
3. Unir el gen que se quiere introducir (inserto) por medio de la enzima ADN-ligasa y luego
introducir el plásmido con inserto en bacterias.
4. Seleccionar la bacteria que haya introducido el plásmido con la ayuda de antibióticos. Dado
que los plásmidos contienen un gen de resistencia a antibiótico, al exponer las bacterias a ese
antibiótico, sólo las que hayan incorporado el plásmido (y con él la resistencia) sobrevivirán,
mientras que las que no lo tengan morirán.
Esta es una manera relativamente eficaz de obtener millones de copias del ADN incorporado. Dado
que todas las copias del gen provienen de una sola molécula multiplicada a partir de una única
bacteria que dio origen a la colonia, esta técnica lleva el nombre de clonación. Un clon es un grupo
de células u organismos genéticamente idénticas. El uso fragmentos de ADN como vectores cumple
un rol fundamental en la ingeniería genética, ya que sirven para transferir material genético de un
organismo a otro. Vector es cualquier organismo o virus capaz de mover genes de un organismo a
otro.
32
Los medicamentos biosimilares
El término biosimilar describe un medicamento biológico que es muy similar a una molécula biológica
innovadora u original previamente aprobada, conocida como el medicamento de referencia. Los
biosimilares pueden ser evaluados en relación con las actividades biológicas de referencia utilizando
análisis similar a una huella digital39.
Un medicamento biosimilar se desarrolla con el fin de ser muy similar aunque no igual al
medicamento biológico innovador. Es legal fabricar un medicamento biosimilar en base al mismo
principio activo que el medicamento biológico original después del vencimiento de la patente. Un
medicamento genérico se considera como una versión idéntica al medicamento químico original de
marca. Un medicamento biosimilar es una versión muy similar, pero no idéntica, al medicamento
biológico. Aunque se ha demostrado que las diferencias entre el biosimilar y su medicamento de
referencia no afectan la calidad, la seguridad o la eficacia, ambos productos NO son iguales40. Los
medicamentos biológicos son producidos a partir de organismos vivos que utilizan la biotecnología
comercial. Sus estructuras moleculares son mucho más grandes y más complejos que los de molécula
pequeña tradicional, que son productos farmacéuticos sintetizados químicamente. Los biosimilares
son moléculas altamente complejas y, al igual que sus productos biológicos de referencia, están
sujetos a un grado natural y esperado de variabilidad. A diferencia de las versiones genéricas de los
productos farmacéuticos de molécula pequeña, los biosimilares no pueden considerarse idénticos
a su biológico de referencia o producto innovador. La secuencia de aminoácidos, la estructura
secundaria, y la función biológica de un biosimilar están diseñadas para ser muy similares a las de
su biológico de referencia41.
Un medicamento biosimilar se desarrolla como una versión muy parecida al medicamento biológico
innovador, que ya está aprobado y disponible para los pacientes, una vez que la patente legal ha
expirado. El medicamento que ya ha sido aprobado generalmente se denomina el producto de
referencia o el producto originador, innovador u original42.
Según las agencias de regulación más importantes como la FDA y la EMA, pueden existir varias
definiciones a este respecto:
1. Medicamento biosimilar: es una versión muy similar de un medicamento biológico ya

aprobado, en términos de calidad, seguridad, y eficacia comparables, pero no es idéntica en
el proceso de fabricación.
2. Definición de la Organización Mundial de la Salud (OMS): también denominado

producto bioterapéutico similar, o producto bioterapéutico es un producto similar en términos
de calidad, seguridad y eficacia a un producto bioterapéutico de referencia autorizado
previamente.
3. Definición de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA): medicamento biológico

que se desarrolla para que sea similar a un medicamento biológico existente. Cuando se
aprueba, se ha demostrado que su variabilidad y las diferencias entre este y su medicamento
de referencia no afectan la seguridad o eficacia.
4. Definición de la Administración de Alimentos y Medicamentos de USA (FDA): producto

biológico que es muy similar a un producto biológico de referencia con autorización de USA,
independientemente de las diferencias.
33
Capítulo 1
A diferencia de los medicamentos químicos, NO es posible producir una copia biológica exacta
de un medicamento biológico. Esto se debe a la estructura grande y compleja de los medicamentos
biológicos, así como al hecho de que se producen en organismos vivos y de que dependen en
totalmente del proceso de fabricación, de cada industria farmacéutica. Debido a estos factores,
NO se puede considerar a dos medicamentos biológicos como exactamente iguales, ya que existe
cierto grado de variabilidad natural en todos los biológicos. Esta variabilidad puede existir entre
diferentes lotes de un medicamento biológico dado y cuando los procesos de producción se mejoran
o modifican, o difieren entre los fabricantes de medicamentos. A continuación se detalla algunos de
los problemas encontrados en la producción de biosimilares43, 44.
Problemas específicos en la manufactura de proteínas45-48, 55, 56
Desde la primera secuencia del ADN blanco, pasando por la transfección de la célula huésped, y
terminando en la creación del banco celular maestro todo el proceso de manufacturación debe ser
controlado. El proceso de cultivo celular comprende tres estadios: el tren de semillas, tren inóculo y
el cultivo celular de producción, con un enfoque progresivo para aumentar el volumen. El proceso
de purificación y filtrado es crítico, este remueve proteínas que pueden ser inmunogénicas, así como
potenciales virus que se encuentren dentro del producto. El producto es refinado con ultrafiltración
y cromatografía de pulido. La formulación final es congelada y descongelada, y mezclada con
excipientes. Desde allí, el proceso de llenado necesita ser completamente estéril, y el producto final
necesita ser protegido de factores ambientales que puedan degradarlo. Finalmente, el transporte
debe ser con cadena de frío para mantener el producto estable 45-48.
Impacto de las características moleculares sobre fármaco-cinética (PK) y la potencia49-52
Los métodos analíticos y los reactivos usados para determinar la estructura molecular y la potencia
previos a la liberación del lote, son desarrollados específicamente por cada fabricante del producto
innovador. La pureza empírica o los estándares de potencia para las proteínas terapéuticas generalmente
no existen. La mayoría de proteínas terapéuticas existen en formas heterogéneas, a menos que sean
moléculas muy pequeñas, por lo tanto, la pureza puede ser definida solamente como un término
relativo55. Los cambios pequeños potencialmente indetectables en la estructura molecular pueden
tener efectos significativos en el perfil fármaco-cinético, el cual es la tasa a la cual una proteína es
absorbida, distribuida a través del cuerpo, metabolizada o excretada. La distribución dentro del
cuerpo puede ser afectada por la glicosilación. La glicosilación es un proceso bioquímico en el que se
adiciona un glúcido a otra molécula. Esta molécula se denomina aceptor. La molécula aceptora puede
ser de muchos tipos, por ejemplo de naturaleza proteica o lipídica. En este proceso las proteínas se
unen covalentemente a oligosacáridos. Tiene lugar en el retículo endoplásmido y en el aparato de
Golgi. La administración subcutánea resulta en el consumo por el sistema linfático, donde los grupos
azúcar terminales pueden afectar la distribución inicial en la circulación sistémica55, 56.
Influencia del tipo celular del huésped mamífero en las características moleculares
Para la producción de proteínas terapéuticas con actividad óptima y riesgos de seguridad mínimos,
la célula huésped escogida por el fabricante original debería producir formas que tengan sobretodo
estructuras covalentes, equivalentes a las formas que ocurren en la naturaleza. La unión de los
carbohidratos a las proteínas está determinada por la línea celular del huésped, las condiciones del
cultivo, y las modificaciones de cualquier línea celular. Cualquier carbohidrato encontrado en una
proteína recombinante que no está presente en proteínas humanas es potencialmente inmunogénico,
esto significa que el paciente desarrolla anticuerpos en contra de las proteínas específicas56.
34
Inmunogenicidad
Se refiere al desarrollo de una respuesta inmune de un paciente en contra de una proteína terapéutica,
los anticuerpos dirigidos en contra la terapéutica son usualmente vigiladas para detectar este tipo
de respuesta. El efecto clínico del desarrollo de anticuerpos anti-producto puede ir desde un efecto
de aclaramiento menor hasta una respuesta inmune neutralizante devastadora, a través de la forma
endógena de la proteína terapéutica. Las proteínas son moléculas grandes en tamaño y complejidad, por
lo cual exceden las capacidades de las tecnologías actuales para determinar la estructura exacta. Como
resultado, algunos análisis estructurales críticos son realizados después de la escisión enzimática,
por ejemplo por mapeo peptídico, o denaturación, con SDS-PAGE o RP-HPLC. La pérdida resultante
de las estructuras elimina la oportunidad de identificar estructuras alteradas. Por lo tanto, la
inmunogenicidad no puede ser predicha, y se necesitan ensayos clínicos para confirmar que el
proceso no se asocia con la respuesta inmunogénica55, 56.
Formas degradadas
Con el tiempo las proteínas con cambios estructurales presentan cambios deletéreos e irreversibles.
Estos cambios pueden ocurrir durante el cultivo celular, cuando la proteína es expuesta al ambiente
del cultivo, durante la purificación, cuando la proteínas es expuesta a un amplio rango de valores
de pH del tampón, o durante el almacenamiento, donde la degradación lenta puede eventualmente
transpirar56.
Tabla 2. La naturaleza del cambio en la manufactura determina la cantidad y el tipo

de datos de apoyo requeridos para evaluar la comparabilidad.
Mover la
Naturaleza del Cambio en el Mover el equipo producción Cambiar la línea
Cambiar el medio
cambio en el proveedor dentro de la a una nueva celular o en la
de cultivo
proceso de filtros misma fábrica fábrica del formulación
mismo fabricante
Nivel de riesgo Bajo Moderado Moderado Alto Alto
Datos analíticos,
Datos analíticos,
Datos del proceso
Datos del proceso
Requerimientos Datos analíticos, Datos de
Datos de
de información Datos del proceso estabilidad
estabilidad
Datos no-clínicos
Datos clínicos
Elaboración: Autor
Comparabilidad versus similaridad34, 35

Para obtener la aprobación regulatoria un medicamento biológico debe completar una evaluación
exhaustiva física, química y biológica, en comparación con la droga de referencia. Se puede utilizar
más de un método de ensayo para medir un atributo de calidad única. Entre estos métodos están la
secuenciación primaria, el mapeo de péptidos, la identificación de impurezas, la caracterización de
glicoformas, la identificación de estructuras de más alto orden. Los ensayos de bioactividad incluyen
el análisis de receptores, análisis de la función del efector, citotoxicidad y transducción de señales34.
Una evaluación de comparabilidad se realiza para confirmar el perfil de seguridad y eficacia de un

producto biológico después de que un bien definido cambio en el proceso incremental se realizó
por el fabricante, tomando en cuenta un proceso extensivo e historia del producto asociado a la
experiencia clínica.
35
Capítulo 1
Por otro lado, una evaluación de biosimilaridad se realiza para establecer el perfil de seguridad y
eficacia de un producto derivado de un proceso de manufactura diseñado de forma independiente,
donde existe la historia del proceso y está ligado a la experiencia clínica. Un ejercicio de comparabilidad
luego de un cambio en el proceso de manufactura significa caracterización analítica, y por lo tanto,
de la relación estructura-función34, 35.
La FDA en 1996 aprobó una Guía de Comparabilidad, de igual forma la EMA, estableció una guía en
la Conferencia Internacional de Armonización (ICH-Q5E), ambas son los dos agencias regulatorias
más grandes en el mundo. En todos los casos, los fabricantes deben comunicar los cambios realizados
en el proceso de manufactura a las agencias regulatorias, cambios enfocados en la seguridad del
paciente como consideración primaria.
La evaluación de la comparabilidad se informa a través de una evaluación comprensiva del riesgo que
considera el conocimiento previo del producto existente, se enfoca en los cambios en el proceso,
en el impacto potencial que tiene este cambio en el proceso, y en las limitaciones de los métodos
analíticos para detectar cambios relevantes en el producto.
Por ejemplo, un cambio notorio podría ser la producción de impurezas del producto parcialmente
oxidadas, y la experiencia del productor en el manejo de las mismas, mediante estudios de
caracterización biológica. Estos cambios involucran cambios en la materia prima o modificaciones
significativas en el proceso, que pueden ser mitigados o justificados34.
Como sea, si estos cambios en el producto final no pueden ser justificados se requieren estudios no
clínicos (en animales) y clínicos (en humanos) adicionales. Se han publicado estudios que demuestran
cambios mayores en el proceso de manufactura como cambios en la PK no equivalentes antes y
después del proceso de desarrollo de un nuevo banco celular; cambios luego de la transferencia de
una manufactura de una industria a otra, y cambios en el escalamiento de la producción dentro de
una misma industria.
Estos ejemplos demuestran el valor de los ensayos clínicos en evaluar el impacto potencial de los
cambios en el proceso de manufactura, cuando los riesgos no pueden ser completamente evaluados
sólo con estudios analíticos.
Los fabricantes de productos biotecnológicos y/o biológicos suelen realizar cambios en los procesos
de manufactura de los productos. Entre las razones de estos cambios están: el cambio del sitio de
producción o un aumento en la escala de producción, mejoramientos de los procesos, para mejorar
la calidad o estabilidad del producto, para cumplir con los requerimientos regulatorios.
Debido a que los cambios en el proceso de manufactura pueden impactar en el producto final,
cualquier cambio debe ser verificado a través de un ejercicio de comparabilidad.
La comparabilidad debe considerar los siguientes aspectos: 1. Tipo, extensión y cambios críticos
realizados en el proceso; 2. Etapa del proceso donde el cambio fue producido; 3. Características
específicas del producto, incluyendo la complejidad molecular; 4. Relación estructura-función de la
molécula, que probablemente impacta en cualquier diferencia en la seguridad y eficacia del producto;
5. Otras características clínicas del producto como ventana terapéutica, ruta de administración,
duración del tratamiento; 6. Base de conocimiento del producto y del proceso establecido durante
el desarrollo del producto.
36
Tabla 3. Evaluación del riesgo en los cambios post-aprobación
Requerimientos de Tipo de estudio

Cambio en el proceso Nivel
comparabilidad necesario
Nueva línea celular de una nueva
Comparabilidad de productos
transfección o amplificación 1 Test analíticos.
demostrada por test analíticos.
o huésped.
Cambios en la formulación, Comparabilidad de productos

nuevos excipientes, o cambios en 2 demostrada por test analíticos y Caracterización biológica.
la configuración. tests funcionales in vitro.
Comparabilidad de productos
Cambios en el cultivo celular o
demostrada por test analíticos, Estudios de fármaco-cinética
cambios en la recuperación, con
3 tests funcionales in vitro, y (PK) y fármaco-dinámica
cambios esperados en la
estudios en animales de PK, PD (PD) en animales.
distribución de la carga.
y toxicidad.
Cambios en el cultivo celular o
Comparación extensa en
cambios en el proceso de Estudios de bioequivalencia
4 humanos en PK, PD y/o
purificación, no se esperan en humanos.
seguridad.
cambios en las características.
Cambio en el sitio de
manufactura, no se esperan 5 Ensayos clínicos adicionales. Ensayos clínicos adicionales.
cambios en las características.
Elaboración: Autor
Los productos biosimilares tienen tres limitaciones básicas: no tienen acceso a la base de datos
histórica del producto innovador durante el desarrollo técnico del nuevo producto; de igual forma
tienen acceso limitado a la información del innovador durante la fase clínica; y durante la fase final
de producción, hay limitaciones durante la comparación entre el producto biosimilar y el innovador.
Esto como consecuencia impide que la copia de la molécula sea totalmente similar. A este vacío
del conocimiento de la estructura molecular del medicamento innovador, que desconocen los
fabricantes del biosimilar se lo conoce como knowledge gap.
Tabla 4. Hallazgos previos de seguridad y eficacia

Comparabilidad abreviada
Proceso inicial
Historia del Evaluación del Estudios
del fabricante
producto proceso analíticos
innovador
Comparabilidad comprensiva
Nuevo proceso del
mismo fabricante Historia del Evaluación del Estudios Estudios Estudios
producto proceso analíticos No clinicos clinicos
innovador
Biosimilaridad
Proceso del
Gap knowledge Estudios Estudios Estudios
fabricante
(vacío del conocimiento) analíticos No clinicos clinicos
biosimilar
Elaboración: Autor
37
Capítulo 1
Algunos datos financieros sobre la industria biotecnológica53, 54

Los pacientes
Se estima que más de 350 millones de pacientes se beneficiaron de los medicamentos biotecnológicos,
incluyendo aquellos que se beneficiaron de las tecnologías genómicas. La innovación farmacéutica
genera valor social, la probabilidad de muerte se reduce cuanto más reciente es el medicamento
producido. En España, por ejemplo, la probabilidad de sobrevida de un paciente con cáncer aumentó
en el 10.4%, entre 1975 y 1995, debido fundamentalmente al uso de nuevos medicamentos,
especialmente los medicamentos biológicos.
Los productos
Actualmente, los productos biológicos representan un 40% del total de productos registrados
en el mundo. Se estima que un 50% de todos los medicamentos nuevos proceden del desarrollo
biotecnológico, y la proporción aumenta al tratarse de los tratamientos más innovadores, como por
ejemplo las hormonas del crecimiento, los factores recombinantes del crecimiento, las vacunas, los
anticuerpos monoclonales la terapia celular, la terapia génica, entre otras.
La biotecnología en salud continúa en ascenso, con un índice de crecimiento anual del 15%; más
del doble del equivalente en la farmacia tradicional, y actualmente es 7 veces mayor que hace 10
años. Se estima que la biotecnología en salud representa más del 20% de todos los medicamentos
que se comercializan, y se estima que para el año 2020, el 50% de todos los medicamentos que
se vendan en el mundo provendrán del desarrollo biotecnológicos. En 2014, el 50% de los 100
primeros fármacos fueron medicamentos biotecnológicos, y desde el año 2015, el conocimiento
tecnológico de la salud está siendo utilizado en el proceso de desarrollo para todos los nuevos
productos farmacéuticos.
La industria biotecnológica
En el campo de la salud la biotecnología aumenta la eficacia y seguridad de los tratamientos, así

como reduce el uso de tratamientos ineficaces y las reacciones adversas, a través de su enfoque de
Medicina de Precisión. Sólo en la Unión Europea (UE) las empresas de biotecnología comprenden
más de 1700 empresas y un mercado de más de US$ 19 mil millones. Entre el 2000 y el 2008, el
empleo en todos los departamentos de las empresas que trabajan en el desarrollo de medicamentos
huérfanos para los pacientes de enfermedades raras en la UE aumentó más del doble, con un
incremento del 158%, de acuerdo con la Oficina de Economía de la Salud, Reino Unido.
La investigación (I+D) para medicamentos huérfanos en la UE ha aumentado en un 209% durante el

período 2000-2008, pasando de US$ 168 millones en el año 2.000 a más de US$ 550 millones en el
año 2.008. Las compañías farmacéuticas de Estados Unidos representan el 80% del total mundial de
compañías biotecnológicas de investigación y desarrollo (I+D), en la asistencia e salud. Para el 2013
USA se encontraba desarrollando 907 medicamentos innovadores, mientras que para el 2015 la UE
desarrolla más de 1400 fármacos, en especial para cáncer y enfermedades raras.
La industria de biológicos
El mercado de productos biológicos está creciendo rápidamente, sobre todo en comparación con
el mercado de productos químicos de molécula pequeña cuyos ingresos en realidad disminuyó en
2012. El futuro de muchas empresas farmacéuticas es en productos biológicos.
38
Varios productos biológicos tienen ventas de más de US$ 1 mil millones al año. Asimismo, se estima
que los 32 productos biológicos, con un total de US$ 51 millones de dólares en ventas en 2009,
perderán la protección de patente para el año 2015. La oportunidad existe, pero a diferencia del
mercado de genéricos, donde la entrada al mercado es bastante simple y bien establecida, hay
importantes barreras de acceso en el mercado de biosimilares. La inversión necesaria para desarrollar
y comercializar un biosimilar es considerablemente superior a US$ 1 millón de US$ 4 millones que
se requieren en el mercado de genéricos. Se tarda de 7 a 8 años para desarrollar un biosimilar, a un
costo de entre US$ 100 y US$ 250 millones.
Las ventas mundiales de productos biológicos ascendieron a US$ 157 mil millones en 2011, y se estima
que llegarán a más de US$ 200 mil millones para el 2016. Según el Institute for Healthcare Informatics, el
mercado de drogas estadounidense se contrajo por primera vez en 2012, pero el gasto en medicamentos
especializados, en su mayoría biológicos, se incrementó en casi un 20%, y el crecimiento en este segmento
fue de 40% para el año 2014. Hay más de 45 anticuerpos monoclonales en todo el mundo en el mercado,
con ingresos de más de US$ 40 billones. Se estima que hay 860 biosimilares en desarrollo en el mundo.
Se estima que para el año 2020, el mercado de biosimilares generará US$ 35.000 billones, según
Allied Market Research. El mercado global de los biosimilares generó un ingreso total de US$ 2552
millones en el año 2014, y se estima que generará un ingreso aproximado de US$ 26551 millones
en el año 2020, registrando una tasa compuesta anual del 49% desde 2015 hasta 2020.
El segmento de productos presentes en el mercado se compone de la hormona de crecimiento humana,

eritropoyetina, anticuerpos monoclonales, insulina, interferón, factores estimulantes de colonias y otros.
Los biosimilares de la eritropoyetina son los más altos candidatos de generación de ingresos, debida a
su alta tasa de aprobación para su comercialización. Los biosimilares de interferón son los fármacos
de más rápido crecimiento en el mercado. Este crecimiento del mercado se complementa con el
uso de interferón en una amplia gama de aplicaciones. El mercado de las aplicaciones biosimilares
se segmenta en enfermedades de la sangre, enfermedades oncológicas, enfermedades crónicas
y autoinmunes y la deficiencia de la hormona del crecimiento. La aplicación de los biosimilares
en el tratamiento de la enfermedad arterial es el segmento de generación de más altos ingresos,
debido al alto precio de referencia y la aplicación frecuente. Sin embargo, las aplicaciones en
las enfermedades autoinmunes y crónicas presentan el potencial más alto debido a los cambios de
escenario presente.
Debido a que es más fácil copiar que crear, los biosimilares tienen una mejor oportunidad de llegar
al mercado y, por tanto, son menos riesgosos que los productos biológicos de marca. Además, la
inversión en productos biológicos es mucho mayor que en los biosimilares, y la probabilidad de
éxito es inferior. El registro de I+D de las empresas farmacéuticas muestra que aproximadamente el
95% de todos los proyectos de nuevas drogas nunca llegan al mercado. El coste medio del desarrollo
de un nuevo fármaco biotecnológico a partir de diciembre de 2012, se estima en aproximadamente
US$ 1.9 billones. Además, sólo 1 de cada 10 medicamentos aprobados se convierten en un éxito
comercial, y el tiempo promedio para obtener la aprobación para comercializar un fármaco es de
13,5 años. Sólo el 9% de los medicamentos que entró en la fase 1 de pruebas clínicas, entre 2004
y 2010, logró la aprobación regulatoria, y sólo el 22% de los fármacos biológicos que entran en
ensayos clínicos de fase 2 han logrado la aprobación. El alto costo de los productos farmacéuticos,
especialmente biológicos, tiene un impacto creciente en los costes en salud. Los biosimilares
han estado disponibles en la UE desde 2007, pero sólo ahora están siendo considerados para su
aprobación por la FDA. Los biosimilares tienen la ventaja de poder extrapolar el medicamento de
marca o innovador, para obtener la aprobación de las indicaciones del fármaco original. Las barreras
a la entrada en el mercado de los biosimilares son mucho más difíciles de superar, lo que no sucede
con los medicamentos genéricos de molécula pequeña.
39
Capítulo 1
Las barreras para la entrada al mercado son la seguridad, la fijación de precios, la fabricación, la
aceptación del médico, y el marketing que el mercado biosimilar debe desarrollar de forma diferente
al mercado de genéricos. A mediados de enero de 2013, la FDA recibió 13 investigaciones sobre
el potencial de la aplicación de biosimilares, pero no se han presentado solicitudes. Las alianzas
farmacéuticas serán comunes, porque parten de la necesidad de compartir el riesgo inherente al
biológico y al desarrollo de biosimilares; la posible ampliación de una patente para la biológica
original, es inherente el riesgo de entrar en el mercado de biosimilares. Se espera que las empresas
grandes y bien establecidas dominen este mercado. Los precios de los biosimilares en la UE han
sido, en promedio, aproximadamente un 30% menos costosos que sus productos de referencia.
El gasto en salud
Los biológicos ocupan una cantidad desproporcionada de los recursos públicos en salud en relación
con el número de pacientes tratados. En 2010, 8 de los 10 medicamentos de mayor gasto en USA
fueron biológicos, que representaron más de US$ 8 mil millones en la parte B de los gastos del Medicare.
Este último es un programa federal de USA, de seguro médico de salud para personas de 65 años
o mayores, algunas personas más jóvenes con discapacidades y personas con ciertas enfermedades
crónicas. Esto representa un problema en el financiamiento de los sistemas de salud. El alto costo de
los productos farmacéuticos, especialmente de productos biológicos, se ha convertido en un tema
importante en los costes sanitarios. El costo diario promedio de un agente biológico en USA es de
US$ 45 en comparación con sólo US$ 2 para drogas químicas (moléculas pequeñas)54.
La competencia entre biológicos
Las empresas de productos de referencia no se han sentado de brazos cruzados, y han respondido
de diferentes maneras a la posible entrada de los biosimilares. Ellos han seguido estrategias como
mejoras en los productos de primera generación, lo que reduce la frecuencia de los programas
de dosificación, y que proporcionan las tecnologías de administración más convenientes, que
pueden extender la protección de la patente o lograr nueva exclusividad. Otras estrategias incluyen
disminuciones de precios, las defensas de patentes y extensiones, así como el uso de secretos
comerciales. Las empresas de medicamentos de marca se están centrando en maneras de ampliar
y mejorar las formulaciones, los sistemas de expresión, la dosificación, los métodos de entrega,
y la percepción general de superioridad de los medicamentos innovadores o de marca, sobre sus
contrapartes de biosimilares. Además, es inherente el riesgo de entrar en el mercado biosimilar, la
posible extensión de una patente.
Otra forma importante de la propiedad intelectual son los secretos comerciales. Por ejemplo, hay
muchos aspectos que podrían ser mantenidos como secretos comerciales, incluidos las condiciones
precisas de crecimiento celular, procesos de análisis, proceso de purificación, e incluso las
características de las células que producen la droga. La afirmación es que las empresas de marca
deben tener expectativas razonables de que sus secretos comerciales no serán utilizados para ayudar
a sus competidores. Si los secretos comerciales deben ser divulgados, el resultado puede ser que
las compañías farmacéuticas están menos dispuestos a gastar en I+D en biológicos innovadores
para salvar vidas. Por otra parte, algunas compañías farmacéuticas innovadoras han respondido al
mercado mediante la reducción de los precios y la creación de productos biológicos de segunda
generación, que son una mejora con respecto al agente original y ofrecer a las empresas nuevas
patentes y derechos de exclusividad. La disponibilidad de un biosimilar de segunda generación
superior, podría disminuir significativamente la demanda de un biosimilar de primera generación
inferior. Además, el precio de un biosimilar de segunda generación cercana a la de un biosimilar de
primera generación podría ayudar a la marca de drogas para controlar el mercado.
40
Las características de los biosimilares, junto con los aspectos competitivos de la industria farmacéutica,
sugieren que las empresas grandes y bien establecidas dominarán el mercado. Es probable que
las alianzas sigan siendo frecuentes para compartir el riesgo y la incertidumbre del desarrollo de
productos biológicos y de biosimilares. Sin embargo, algunas empresas han tenido éxito por sí
mismas. La mejor estrategia para una industria participante puede ser equivalente a entrar en los
mercados emergentes, que tienen menos barreras de entrada, para desarrollar datos posteriores a la
comercialización fuertes y demostrar que el producto es realmente un biosimilar, y de esta forma
acceder a las zonas más estrictamente reguladas con un historial comprobado.
La posibilidad de utilizar plantas de producción locales, para producir productos biológicos, podría
reducir sustancialmente los precios, lo que lleva como consecuencia una mayor aceptación de los
biosimilares por las autoridades locales. La complejidad de los biosimilares requiere una experiencia
considerable para la supervivencia; también explica por qué hay tantas alianzas en las farmacéuticas.
Las empresas más pequeñas que pueden desarrollar un biosimilar probablemente necesitarán una
industria establecida para vender sus productos en los mercados desarrollados. Los nombres de
marca, junto con las empresas establecidas pueden ser necesarios para superar la resistencia del
médico. La sustitución automática puede surgir después de un tiempo considerable, luego que se
gane experiencia con los biosimilares.
El negocio de los biosimilares no se ha desarrollado tan rápidamente como se esperaba. A pesar de

todas las dificultades actuales, se espera que el mercado desarrolle, teniendo en cuenta los beneficios
potenciales por la expiración de patentes. Por otra parte, el mandato para disminuir los costos de
salud y aumentar el acceso a estos productos farmacéuticos que pueden salvar vidas aumentará el
mercado de biosimilares. La política pública apropiada debería fomentar el acceso a biosimilares y
debe también garantizar su seguridad.
Conclusión: Capítulo 1
La biotecnología representa uno de los avances más importantes para la humanidad, gracias
al desarrollo de la tecnología del ADN recombinante. Un medicamento biológico, también
denominado medicamento biofarmacéutico, medicamento biotecnológico o producto
medicinal bioterapéutico, es la sustancia activa de un producto medicinal biológico. Estos
son medicamentos producidos por organismos vivos a través de procesos de alta
complejidad, y cuyos principios activos son principalmente proteínas tales como hormonas,
anticuerpos, citocinas e insulina. Los medicamentos convencionales o de moléculas
pequeñas se producen por medio de un proceso de síntesis química, paso a paso. Su
composición de moléculas más pequeñas y su estructura más simple permiten una buena
caracterización y que su reproducibilidad sea más fácil. Un medicamento biosimilar es una
versión muy similar, pero no idéntica, al medicamento biológico. Sin embargo, se ha
demostrado que las diferencias entre el biosimilar y su medicamento de referencia no
afectan la calidad, la seguridad o la eficacia, cuando se han fabricado de forma adecuada. La
fabricación de productos biológicos normalmente implica una serie de pasos secuenciales,
incluyendo: la expansión de células, la producción en biorreactores, la recuperación de
proteínas, la purificación de proteínas, la caracterización y estabilidad. Este cambio
tecnológico representa el mayor reto para la medicina actual y, un cambio en las políticas
públicas en el acceso a estos nuevos medicamentos.
41
Capítulo 1
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43
Capítulo 1
Sobre el autor
Fabricio González-Andrade
Filiación: es Profesor Titular a tiempo completo de la Facultad de

Ciencias Médicas (FCM) de la UCE, y profesor de investigación de
postgrados en especialidades médicas.
Formación: es especialista en Medicina Interna y especialista en

Genética Médica. Tiene un PhD en Medicina y Genética obtenido en la
Universidad de Zaragoza, España.
Actividades: es Director de la Revista Científica de la FCM y coordina

la Unidad de Medicina Traslacional de la misma facultad, sus áreas de
interés abarcan también otros campos como la Medicina Científica
(MBE), los Ensayos Clínicos, y la Salud Pública.
Publicaciones más relevantes:
1. Sex-specific genetic admixture of Mestizos. Amerindian Kichwas and Blacks Afroamericans

from Ecuador (South America). Human Biol, 2007, 79(1): 51–77.
2. Two fathers for the same child: A deficient paternity case of false inclusion with autosomic
STRs. Forensic SciInt Genetics, 2008, 3(2):138-40.
3. Genetic profile of the Ecuadorian Mestizo population by using Power-Plex 16 system kit.
ForensicSciInt, 2003, 35(1):64-6.
4. Ensayos Médicos en Genética: la genética molecular en la Medicina Ecuatoriana (2006)

Published by Noción (ed) and FUNDACYT, Quito. ISBN: 9978-44-646-X.
Contacto: fabriciogonzaleza@gmail.com
44
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Una visión a la era de los medicamentos biológicos y de la biotecnología

Chapter · April 2017

Clinical Practice Guidelines View project

Population structure of South American founders View project

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Una visión a la era de los medicamentos biológicos

Una visión a la era de los medicamentos biológicos

2. Un medicamento biológico, también denominado medicamento biofarmacéutico,

3. Un medicamento biosimilar es una versión muy similar, pero no idéntica, al medicamento

4. La fabricación de productos biológicos normalmente implica una serie de pasos

5. Una evaluación de comparabilidad se efectúa para confirmar el perfil de seguridad y eficacia

Palabras clave: biotecnología roja, medicamentos biológicos, biosimilar, bioterapéutico,

Presente y futuro de la biotecnología

Utilizando un concepto simple, la biotecnología constituye los procesos tecnológicos basados en la

La producción de medicamentos actual se basa en procesos biotecnológicos. Éstos procesos

La biotecnología aplicada a la medicina busca opciones terapéuticas y soluciones biotecnológicas

1. Bioinformática10: es la investigación, desarrollo o aplicación de herramientas computacionales

4. Nanotecnología12: se define como la manipulación de la materia a escala nanométrica. La

5. Medicina de Precisión13: llamada también medicina personalizada o medicina genómica, es

Los medicamentos biológicos

Un medicamento biológico se hace a partir de un organismo vivo, a diferencia de los medicamentos

Los medicamentos bioterapéuticos originales o innovadores son medicamentos producidos por

La fabricación de medicamentos bioterapéuticos es un proceso complejo y representa el know-

A esto se llama, inmunogenicidad, y significa la capacidad de una sustancia para desencadenar

Productos biológicos en desarrollo

Estos medicamentos representan la frontera de la investigación biofarmacéutica. Estos medicamentos

71 Medicamentos para desórdenes autoinmunes

Algunos ejemplos de estos biológicos incluyen: anticuerpos monoclonales, vacunas, incluyendo

Tabla 1. Diferencias entre medicamentos convencionales (químicos) y biológicos

Características Convencional Biológico

Tienen una estructura simple y Tienen una estructura compleja, que va

Homogéneos: todas las estructuras son Heterogéneos: estructura mixta,

Se necesitan verificaciones de calidad Se necesitan verificaciones de calidad a lo

Menos estables; los cambios en los procesos

Usualmente prescrito por el médico de Usualmente se utilizan para el tratamiento

Costos de desarrollo ‐ Molécula pequeña original ‐ Molécula biológica original

Anticuerpos monoclonales (mAb)25, 26

3. Un mAb para el tratamiento de la psoriasis, es anticuerpo dirigido contra la interleucina-17

5. Un mAb para su uso potencial en la regeneración de fibras de las vía corticoespinal,

Es un oligonucleótido antisentido de tercera generación en desarrollo para el tratamiento de linfoma,

Las vacunas terapéuticas27

2. Un inmuno-terapéutico es diseñado para entrenar el sistema inmune en reconocer y eliminar

RNA de interferencia (RNAi)2

Una terapéutica RNAi-orientada en el desarrollo, busca restaurar la función de la distrofina. Los

Terapia de células madre

En el cáncer la terapéutica es variada y diferente. Estas terapias incluyen terapias hormonales, así

Las terapias hormonales detienen el crecimiento de tumores sensibles a hormonas específicas.

Los inhibidores de transducción de señales bloquean las actividades de moléculas que participan en

Moléculas biológicas clave aprobadas en la última década

1. Medicamentos antiangiogénicos: son el primer anticuerpo manipulado genéticamente

2. Medicamentos anticitokinas: un anticuerpo monoclonal humano, primero en su clase que

3. Vacuna recombinante para la prevención de VPH: una vacuna recombinante para la

4. Inmunoterapia celular autóloga: aprobado para el tratamiento de cáncer de próstata

5. Inhibidor de estimuladores de linfocitos B: el primer medicamento nuevo aprobado para

6. Nueva clase de conjugados fármaco-anticuerpo: utiliza un anticuerpo monoclonal para

La producción y manufactura de medicamentos biológicos

Los medicamentos biológicos se producen utilizando células modificadas genéticamente mediante

Gráfico 1. ¿Cómo funciona un proceso de biotecnología?

Construcción del vector

Codificación génica del

Selección de clones Producción

1. Primero, se identifica el código genético, a través de identificar la secuencia de ADN específica de