Está en la página 1de 15

Farmacocinética:

Distribución
Jorge Sanhueza S., PhD
Distribución
Luego de la absorción y acceder al la circulación general el fármaco se reparte por todo el organismo
transportado por la sangre.

La distribución es independiente de la vía de administración.

El Volumen de distribución (Vd) condiciona la carga administrada de un fármaco.

Opciones:

a) Unirse a proteínas plasmáticas.


b) Unirse a eritrocitos.
c) Unirse a otras células sanguíneas.
d) Transportarse libre en el plasma.
Unión a proteínas plasmáticas

• Muy variable.

• Albúmina es la más importante (fármacos ácidos).

• Enlaces iónicos y covalentes

• Glucoproteína ácida alfa (bases débiles y no ionizadas).

• Unión del tipo reversible “ley de acción de masas” depende de:

a) Fracción de absorción disponible (F)

b) Constante de disociación (K1/K2)

c) Número de sitios de unión de la proteína (desplazamiento por


competencia).

d) Concentración de la proteína.
Unión a proteínas plasmáticas
• La fracción que se encuentra unida es farmacológicamente inactiva (reservorio móvil).

• Vida media plasmática (t1/2).

• Aumenta la solubilidad del fármaco en agua.

• Saturación (toxicidad).

• Considerar hipoproteinémia o respuesta de fase aguda.


Distribución en los tejidos

Factores que influyen la distribución tisular:

• Características fisicoquímicas del fármaco.

• Capacidad de unión a proteínas.

• Irrigación del órgano.

• Afinidad del fármaco por un tejido específico.

• Secuestro por pH.


orción, distribución, metabolismo y eliminación de fármacos
ción de fármacos incluyen el uso de polímeros y nanopartículas biocompa-
de miocardio, enfermedad de Crohn) conducen a niveles elevados de la
glucoproteína ácida α1 y al incremento de la unión de fármacos básicos.
tibles para la administración de fármacos (Yohan y Chithrani, 2014).
Los cambios en la unión a proteínas causados por estados de enfermedad
e interacciones medicamentosas son en clínica relevantes, principalmen-
Bioequivalencia
Farmacocinética de la distribución de
Los productos farmacológicos se consideran equivalentes farmacéuticos si
contienen los mismos ingredientes activos y son idénticos en potencia o
te para un pequeño subconjunto de los llamados fármacos de alto aclara-
miento y de índice terapéutico estrecho que se administran por vía
intravenosa, como la lidocaína. Cuando se producen cambios en la unión

fármacos. DE LOS FÁRMACOS


a proteínas plasmáticas en los pacientes, el fármaco no unido se equilibra

ABSORCIÓN Y DISTRIBUCIÓN
concentración, forma de dosificación y vía de administración. Dos produc- con rapidez en todo el cuerpo y sólo se producirá un cambio transitorio
tos farmacológicos equivalentes farmacéuticamente se consideran bioequi- significativo en su concentración plasmática. Solamente los fármacos que
valentes cuando la velocidad y la magnitud de la biodisponibilidad del muestran una relación casi instantánea entre la concentración plasmática
ingrediente activo en los dos productos no son significativamente diferen- libre y el efecto (p. ej., antiarrítmicos) mostrarán un efecto mensurable.
tes en condiciones de pruebas adecuadas e idénticas. La prescripción gené- Por tanto, las concentraciones del fármaco no unido en el plasma mostra-
rica frente a la de marca se analiza con más detalle en relación con la rán cambios significativos sólo cuando se produzca entrada de fármaco o
nomenclatura de los fármacos y la elección del nombre del medicamento por el aclaramiento del fármaco no unido como consecuencia del meta-

total del fármaco en el organismo (Q) en la misma concen-


en las órdenes escritas de prescripción (véase Apéndice I). Los tribunales bolismo o del transporte activo. Un problema más común que resulta de
no siempre han encontrado que los nombres genéricos y de marca de los la competencia de los fármacos por los sitios de unión a proteínas plas-
fármacos sean legalmente equivalentes (consúltese capítulo 1).
Volumen aparente de distribución (Vd=cantidad de fármaco/concentración máticas es la interpretaciónplasmática)
errónea de las concentraciones medidas de
tración que en el plasma (C ): los fármacos en plasma, porque la mayoría de los ensayos no distinguen
p el fármaco libre del fármaco unido. La competencia por los sitios de
Distribución de fármacos unión a proteínas plasmáticas puede generar que un fármaco eleve la
concentración de otro que se une a las proteínas menos ávidamente.
No todos los tejidos son iguales
Flujo sanguíneo regional.
Q
La unión de un fármaco a proteínas plasmáticas limita su concentración

V =
Después de la absorción o administración sistémica en el torrente sanguí- en los tejidos y en su sitio de acción porque solamente el fármaco no unido
neo, un fármaco se distribuye en los líquidos intersticiales e intracelulares está en equilibrio a través de las membranas. En consecuencia, después de
en función de sus propiedades fisicoquímicas, de la velocidad de distribu-d alcanzar el equilibrio en la distribución, la concentración de fármaco no
ción del fármaco a órganos y compartimentos individuales y de las dife-
rentes capacidades de esas regiones para interactuar con el fármaco. El
C
unido en el agua intracelular es la misma que en el plasma, excepto cuando
p el transporte activo mediado por transportador. La unión de
está implicado
gasto cardiaco, el flujo sanguíneo regional, la permeabilidad capilar y el un fármaco a la proteína plasmática limita la filtración glomerular y tam-
volumen del tejido afectan el grado de distribución y la cantidad de fárma- bién puede restringir el transporte y el metabolismo del fármaco.

Se pueden distinguir algunas pautas generales, pero no con-


viene identificar un determinado rango de valores de Vd con
TABLA 2-2 ■ Distribución del flujo sanguíneo en varones de 70 kg de peso en reposo

el de un compartimento anatómico específico. Los fármacos RIÑONES CORAZÓN HÍGADO CEREBRO


MÚSCULOS
ESQUELÉTICOS GRASA RESIDUO Σ
pueden actuar en concentraciones muy bajas en el comparti-
Flujo sanguíneo (mL/min) 1 100 250 1 700 800 900 250 500 5 500

mento donde están presentes sus receptores. Por ejemplo, la


Masa (kg)
Flujo/masa (mL/min/kg)
0.3
3 667
0.3
833
2.6
654
1.3
615
34
26
10
25
21.5
23
70

insulina tiene un Vd parecido al volumen de agua plasmática,


% de gasto cardiaco 20 4.5 31 14.5 16.4 4.5 9.1 100

pero ejerce sus efectos en el músculo, el tejido adiposo y el


hígado a través de receptores que están expuestos al líquido
Factores que alteran la distribución de un
fármaco
Factores que alteran la unión a proteínas plasmáticas
1. Fisiológicos
2. Patológicos
3. Uremia
4. pH
5. Concentración de PP (alta o baja)

Factores que alteran el volumen real


1. Peso
2. Patologías
Factores que alteran la distribución de un
fármaco
Fijación de fármacos:

• Tejido específicos (toxicidad) (ej. Nefrotoxicidad u ototoxicidad).


• Tejido adiposo. 70 19

• Tejido óseo. 60 Redistribución


• BHE.
Concentración de tiopental, unidades arbitrarias

SECCIÓN I
20 min 90 min

Sangre
20 Adiposo

Principios generales
Músculos
esqueléticos Fármaco
Hígado eliminado

10

0
0 5 10 15 20 30 60 90 120
Tiempo, minutos
IV dosis
ABSORCIÓN Y DISTRIBUCIÓN DE LOS

total del fármaco en el organismo (Q) en la m


tración que en el plasma (Cp):
Q
Vd =
Cp

Se pueden distinguir algunas pautas generales


viene identificar un determinado rango de valo
• Tamaño.
el de un compartimento anatómico específico.
• Carga.

• Liposolubilidad.
pueden actuar en concentraciones muy bajas e
• Unión a proteínas.
mento donde están presentes sus receptores. P
Mayor penetración
Vd = Mayor vida media
insulina tiene un Vd parecido al volumen de ag
Mayor distribución

pero ejerce sus efectos en el músculo, el tejido


hígado
Dosisaa través deVd/concentración
administrar= receptores plasmática
que están expue
del fármaco
Barrera hematoencefálica

Características:

• Células endoteliales íntimamente adosadas.

• Zónulas ocludens que cierran los espacios intercelulares.

• Membrana basal (revestimiento continuo).

• Pericitos.

• Astrocitos

SPECIALTY GRAND CHALLENGE ARTICLE


published: 15 July 2011
doi: 10.3389/fphar.2011.00037

Drug transport and metabolism in the blood–brain barrier


Jaime Kapitulnik*
Department of Pharmacology, Institute of Drug Research, School of Pharmacy, Faculty of Medicine, The Hebrew University of Jerusalem, Jerusalem, Israel
*Correspondence: jaimek@savion.huji.ac.il

Despite recent advances, the treatment of Proteins involved in drug transport the brain and cause damage. Unfortunately,
brain diseases and neurological disorders, (drug transporters, DTs) and metabolism this means that the BBB can also prevent
such as the Parkinson and Alzheimer syn- (drug metabolizing enzymes, DMEs) have otherwise effective drugs from entering the
dromes, multiple sclerosis, brain cancer, been described in many organs (liver, lung, brain. It may also hinder side effects of these
psychiatric disorders, many forms of epi- kidney, intestine, brain, skin, blood vessels, and other drugs. The number of these drugs
lepsy, chronic pain, and migraine, remains and others). These proteins play important is larger than once thought.
Barrera hematoencefálica
• No existe filtración ni pinocitosis.

• Depende críticamente de la liposolubilidad y el grado de ionización.

• Puede ser alterada por cambios de pH, anoxia y patologías.

Efectos:

Difusión pasiva

Transporte activo

Metabolismo del fármaco.

Transformarse en un compuesto activo.

Glucoproteína P
Barrera placentaria
Par atravesarla los fármacos tienen que salir de los capilares maternos atravesar una capa de células trofoblásticas
y mesenquimáticas y entrar en los capilares fetales.

Principalmente por difusión pasiva.

Velocidad depende:

• Gradiente de concentración.

• Liposolubilidad.

• Grado de ionización.

• pH sangre materna y fetal.


Table I. Localisation and function of placental drug transporters involved in drug transfer

REVIEW ARTICLE
Clin Pharmacokinet 2004; 43 (8): 487-514
0312-5963/04/0008-0487/$31.00/0 Active transporter Physiological function in placenta Location in placenta Substratesa
P-glycoprotein (PGP) Fetal-to-maternal transfer of Apical syncytiotrophoblast Digoxin, ciclosporin, saquinavir,
 2004 Adis Data Information BV. All rights reserved.
hydrophobic cationic vincristine, vinblastine, paclitaxel,
compounds dexamethasone, sirolimus,
quinidine, terfenadine,
ondansetron, loperamide
Multidrug resistance protein 1 Fetal-to-maternal transfer of Capillary endothelial cells, Methotrexate, etoposide,
(MRP1) glutathione, sulfate and apical syncytiotrophoblast vincristine, vinblastine, cisplatin,
glucuronide conjugates HIV protease inhibitors

Drug Transfer and Metabolism by the


(dianonic sulfated bile salts)
Multidrug resistance protein 2 Fetal-to-maternal transfer of Apical syncytiotrophoblast Etoposide, cisplatin, doxorubicin,
(MRP2) glutathione, sulfate, and vincristine, vinblastine,

Human Placenta
glucuronide conjugates methotrexate, paracetamol
(dianionic sulfated bile salts, glucuronide, grepafloxacin,
bilirubin glucuronide, ampicillin
estradiol glucuronide)
Multidrug resistance protein 3 Fetal-to-maternal transfer of Capillary endothelial cells Methotrexate, etoposide
Michael R. Syme, James W. Paxton and Jeffrey A. Keelan (MRP3) anionic conjugates and apical
syncytiotrophoblast
Division
Placental of Transfer
Drug Pharmacology and Clinical Pharmacology, Faculty of Medical and Health Sciences,
and Metabolism 489 Breast cancer resistant protein Unknown Probably apical membrane Topotecan, mitoxantrone,
University of Auckland, Auckland, New Zealand (BCRP) doxorubicin, daunorubicin
Serotonin transporter (SERT) Serotonin transfer Apical syncytiotrophoblast Amfetamines
Norepinephrine transporter Dopamine and norepinephrine Apical syncytiotrophoblast Amfetamines
(NET) transfer
Extraneuronal monoamine Serotonin, dopamine, Probably basal Amfetamines, imipramine,
Contents Gestational transporter (OCT3) norepinephrine, histamine
transfer
syncytiotrophoblast desipramine, clonidine, cimetidine

Maternal drug Mother membranes


Novel organic cation Maternal-to-fetal transfer of Basal syncytiotrophoblast Metamfetamine, quinidine,
administration
Abstract . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .Amniotic
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 488 transporters (OCTN) carnitine verapamil, pyrilamine
fluid Monocarboxylate transporters Fetal-to-maternal transfer of Apical syncytiotrophoblast, Valproic acid
1. Placental Anatomy and Physiology . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 490 (MCT) lactate and pyruvate and possibly basal
2. Drug Transfer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 490 syncytiotrophoblast
2.1 Passive Transfer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 491 Dicarboxylate transporters Maternal-to-fetal transfer of Apical syncytiotrophoblast Unknown
Bound drug Bound (NaDC3) succinate and α-ketoglutarate
2.1.1 Drug Properties Affecting Transfer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Fetus . . . . . . . . . .drug
. . . . . . . . . . . . . . . . 492
Sodium/multivitamin transporter Maternal-to-fetal transfer of Apical syncytiotrophoblast Carbamazepine, primidone
2.1.2 Maternal, Placental and Fetal Characteristics Affecting Drug Transfer . . . . . . . . . . . . . . . 494 (SMVT) biotin and pantothenate
2.2 Facilitated Diffusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .Free . . . .drug
. . . . .Placental
. . . . . . Drug
. . . .Transfer
. . . 495and Metabolism
a Not all have been examined in the human placenta. 499
Placenta
2.3
Site Active
of action Transport . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Umbilical . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 495
2.3.1 P-Glycoprotein . . . . . . . . . . . . . .Passive . . . . . . . . . . .arteries
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 496
diffusion Liver the recent review article by Ganapathy et al.[60] and mdr1b in rodents) and class II (MDR2 or 3 in
2.3.2 Multidrug Resistance Protein . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Site . . . .of. action
. . . . . . . . . . . . 497
workshop report by St-Pierre et al.[61] for
P450a(CYP)
more humans and mdr2 in first- in rodents).
[62] These large multis-
2.3.3 Breast Cancer Resistant Protein . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .2.3.7 . . . .Sodium/Multivitamin
. . . . . . . 498 Transporter Table II. Cytochrome expression and activity
detailed areexamination
physiologi- oftrimester
all active transporters
and term ex- panning membrane proteins (170kDa) are mainly
human placenta[6,10,113,116-118,121-123,126-131]

Metabolites2.3.4 Monoamine Free drug Transporters . . . . . . Active . . . . . . . . . . . . . . .Vitamins


. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .Metabolites . . . . . . . biotin and pantothenate
. . . . 498 pressed in the placenta that
CYP are involved,
isoenzyme or thought First trimester Term
transport +
cal substrates for the Na -dependent sodium/multiv- found in luminal or apical membranes of a range of
2.3.5 Novel Organic Cation Transporters . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Gut
. . . . . . . . . . . . . . . 498 to be involved, in drug CYP1
transfer. 1A1 +abc +abc
itamin transporter (SMVT), which is located in the epithelia in the body, where they function as ATP-
2.3.6 Monocarboxylate Transporters and the Dicarboxylate Transporter . . . . . . . . . . . . . . . . . . 498 [111,112] 1A2 +a –ab
brush-border membrane of the placenta.
2.3.7 Sodium/Multivitamin Transporter Metabolism
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .SMVT
Swallowing
. . . . . .appears
. . . . . . .to499 1B1 +a driven efflux +a pumps, thereby limiting intracellular
Umbilical regulate the2.3.1 P-Glycoprotein
maternal-to-fetal
Metabolism

Liver CYP2 2A6 –a accumulation –a of xenobiotics.[63] Compounds trans-


3. Drug Metabolism . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .vein . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .transfer
. . . . . .of . . these
. . . . .compounds
499 The multidrug
by pumping them intoresistant gene (MDR1) product, P- a
cas- –a ferred by P-glycoprotein are usually uncharged or
2A7 – –a
3.1 Phase I Reactions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .the . . .syncytiotrophoblast
. . . . . . . . . . 499 fromglycoprotein,
the maternal isblood. a member of the ATP-binding 2A13 –a
. . . 499 thatsette (ABC) transporter family. It has basic in nature and can range in size from 200 to
3.1.1 Cytochrome P450 (CYP) 1 Family . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .There . . . . is
. . some
. . . . speculation anticonvulsant drugs, 2B6 received a –a –a
[63]
Kidney
3.1.2 CYP2 Family . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .such . . . . as . . . . . . 500 and great
. . .carbamazepine deal of compete
primidone, attention by researchers 2B7 because of its – a more than – a 1800Da. The physiological role of
3.1.3 CYP3 Family . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .with . . . .biotin
. . . . .and. . . pantothenate
. 500 recognised
for the SMVT importance
trans- in the disposition 2C of a wide + a P-glycoprotein – a is not completely understood, but it
3.2 Phase II Reactions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .porter, . . . . . thus
. . . .reducing variety
. . . . 500the placental of drugs.
transfer of these P-glycoprotein consists of two has been postulated that this transporter evolved as a
2D6 + a
, –c
– a
, – c

Kidney Fetal urine 2E1 ab c a


, –/+bc
3.2.1 Uridine Diphosphate Glucuronosyltransferases . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 500 endogenous compounds to the foetus.
subclasses,[60]
class I (MDR1 in humans, mdr1a and +a , –/+ protective +mechanism against the potential toxic
2F1 + +a
3.2.2 Glutathione S-Transferases . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Meconium . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 501 CYP3 3A3 ? +a, –b
3. Drug Metabolism
3.2.3 Epoxide Hydrolase . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 501  2004 Adis Data Information BV. All rights reserved. 3A4 + ab +a, –/+b, Clin Pharmacokinet 2004; 43 (8)
3.2.4 Sulfotransferases . . . . .Excretion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .Although
. . . . . . . .the . . .notion
501 that the placenta acts as a –c
3A5 +ab +a, –/+b
4. Models to Study Drug Transfer and Metabolism . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .metabolic . . . . . . . .barrier
. . . . . 501
to xenobiotics has some attrac-
3A6 +ab +a, –b
4.1 In Vitro Models . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .tions, . . . . it. .seems
. . . . .that for most drugs placental metabol-
. . 501 3A7 +ab –/+ab
4.1.1 Perfused Placental Cotyledon . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .ism . . .is. .relatively
. . . . . . .minor
. 502 and is not a significant factor CYP4 4B1 + a +ab
Fig. 1. Drug disposition in mother and foetus after maternal drug administration. A variety of pharmacokinetic variables,the including of their passage across the
4.1.2 Tissue Culture . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .in. .limiting . . . . . . . . . .extent
. 502 a mRNA.
transplacental transport and metabolism, determine the degree of maternal-to-fetal drug transfer and fetal drug exposure. Black arrows
4.2 drug
represent parent In Vivo
and Models
white arrows . . . .represent
. . . . . . . metabolites.
. . . . . . . . . .The
. . .size
. . . .of. the
. . . arrows
. . . . . .approximates
. . . . . . . . . . relative . . . .placenta.
. . . . . . importance, . .In. .some
. . . . . although . . . . cases,
502 however, the enzymes acti- b Immunohistochemistry/protein.
vate xenobiotic this is
compounds making them toxic to c Activity.
5. Clinical
drug-dependent Significance
and will of Placental
vary during pregnancy Transfer
with fetal and Metabolism
and placental maturation. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .[113] . . . . . 503
the foetus. There is scant evidence in the litera- + = detectable; – = undetectable; ? = unknown.
6. Drugs of Abuse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 506
ture for the presence of phase I enzymes in the
7. Conclusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .other . . . . . . 507
the entry of various xenobiotics from the mother to to plasma proteins may also affect placenta the amount than trans- cytochrome P450s (CYPs) and growth of the foetus, when it is most susceptible to
[5] only a few phase II enzymes have been well charac- the effects of teratogens, the expression of CYP
the foetus, while for others it facilitates their passage ferred. terised. genes is maximal, while later in pregnancy those
Farmacocinética:
Distribución
Jorge Sanhueza S., PhD