INTRODUCCION ALA GENETICA VETERINARIA F. W. NICHOLASIntroducci6n a la genética veterinaria F. W. Nicholas Associated Professor of Animal Genetics Department of Animal Science, University of Sydney Editorial ACRIBIA, S.A. ZARAGOZA (Espaiia)Introduction to Veterinary Genetics Frank W. Nicholas Titulo original: ‘Autor: “_ Oxford University Press, leis Great Clarendon Street, Oxford OX2 6DP England This translation of Introduction to Veterinary Genetics originally published in English in 1996 is published by arrangement with Oxford University Press. Esta traduccién de Introduccién a la genética veterinaria, publicada originalmente en inglés en 1996, se publica por acuerdo con Oxford University Press. IBLIOTECA. 2s i © Oxford University Press, 1996 756+5 © De laedicién en lengua espafiola Ne Editorial Acribia, S.A., operas Co To, DE EJEMPLARES CLAVE: 66289 = wo.ana, LOC8ZOR 34-200-0862-1 EMVZ. _ AcAnemie PIFI_2013 ELCERRLgM IMPRESO EN ESPANA PRINTED IN SPAIN Reservados todos los derechos para los paises de habla espaftola, Este libro no podra ser reproducido en forma alguna, total o parcialmente, sin el permiso de los editores. Depésito legal: HU-427/98 Editorial ACRIBIA S.A.- Royo, 23 - 50006 Zaragoza Imprime: Grafic RM Color, $.L. C/ Ganaderfa, parcela 27B, nave 2. 22006 Huesca. 1998 ‘AEM. BIBLIOTECASGenes individuales en las poblaciones La mayorfa de enfermedades causadas por un solo gen son raras y conse- cuentemente no causan gran preocupacién. Ocasionalmente, sin embargo, una anomalfa debida a un solo gen puede alcanzar una frecuencia alta entre los animales pertenecientes a uno 0 unos pocos mejoradores, o a veces dentro dela totalidad de una raza. 1as consecuencias econémicas de tal aumento de frecuencia son a veces graves y los mejoradores buscan a menudo consejo sobre cémo elin ‘2 enfermedad o al menos disminuir su frecuen- cia. Para dar un conseje ati! en casos como este, necesitamos saber algo mas que simple genética mendetiana; debemos entender también la forma en que los genes se comportan en un rebafio, un corral, una jaurfa, o dentro de la totalidad de una raza. En otras palabras necesitamos comprender los princi- pios basicos de la genética de poblaciones. El propésito de este capitulo es explicar dichos principios basicos. Frecuencias génicas y genotipicas ta dos formas diferentes (HbA y HbB), Ay B, de un locus autosémico. tres genotipos dife- tron electroforético ara cada genotipo La hemoglobina en la oveja presen! que son producidas por dos alelos distintos, ¢ Con dos alelos de la hemoglobina distintos, son posibles wats (AA, ABy BB), cada uno de los cuales a ‘acteristico, como se muestra en la Figura 5.1. Esto es, : ay un fenotipo distinguible. Se obtuvieron muestras de sangre Ne ees Y después de llevar a cabo un andlisis electroforético para SE Tines e le hemoglobina de cada oveja se encontré que el nime® de indivi i te. Sada uno de los tres genotipos AA, AB Y BB era 91, 28 56 respectivamen 137ina la genética Fig. 5.1 Patrones electroforéticos o fenotipos correspondientes a los tres diferentes genotipos para la hemoglobina en la oveja merina, Con esta informacién, es posible calcular las proporciones de los tres genotipos en la muestra. Estas proporciones se denominan frecuencias genotfpicas. Para este ejemplo particular son 91/175 = 0,52 para AA, 28/175 = 0,16 para AB y 56/175 = 0,32 para BB. Es posible también calcular la proporcién, es decir, la frecuencia, de cada alelo en la muestra. Por convencién, en genética de poblaciones se usa el término «gen» en lugar de «alelo» para referirse a las frecuencias. Las pro- porciones de cada alelo se denominan, por tanto, frecuencias génicas. Dado que todos los genes en los animales AA son A y la mitad de los genes en los animales AB son A, se deduce que la frecuencia génica de A es la frecuencia del genotipo AA més la mitad de la frecuencia del genotipo AB que, en nuestro caso, es 0,52 + '4(0,16) = 0,6. Andlogamente, la frecuencia de Bes 0,32 + 4(0,16) = 0,4. Apareamiento al azar Se dice que hay apareamiento al azar para un catdcter o locus cuando la eleccién de la pareja es independiente del genotipo o fenotipo para ese carac- ter o locus. Teniendo en cuenta que la reproduccién de los animales domésti- cos esta esencialmente bajo el control del hombre, que con frecuencia deci- de, por ejemplo, seleccionar s6lo una pequefia proporcién de individuos par ser progenitores de la siguiente generacién, se podria pensar que el concept de apareamiento al azar es casi irrelevante con respecto a los animales d0- mésticos. Sin embargo, incluso aunque la seleccin sea muy intensa, el ap? Feument - habitualmente al azar para todos los caracteres y loci entre: aque- bela oe han sido seleccionados, De hecho, en especies de interés onganizar otto tipo de, eae 2 cerdo es generalmente poco préctic? . E incluso en lo que se refiere a los aniGenes individuales en las poblaciones 139 ales de compat, al decidir que animales se aparean con cuales, los huma- pos basan.su eleccién en un ndmero relativamente pequefio de caracteristicas como ef color de la capa.o diversos aspectos dela apariencia fisica de) ani- as aquellas caracteristicas que el hombre tiene en cuenta cuando planea Jos cruzamientos; el:aparéamiento es frecuentemente no aleatorio. No obs- tante, para Ja mayoria de las.restantes caracteristicas, el apareamiento es ge- neralmente al:azat:. +. a Fn'muchos.casos, por ejemplo, el apareamiento es al azar con respecto a Jos grupos san guineos, ya que éstos con frecuencia se desconocen. Para mu- chasanornalfas o enfermedades genéticas simples, el apareamiento entre aque- Jlos individuos que sobreviven hasta la edad reproductora es también al azar, porque para muchas de tales enfermedades los distintos genotipos de los super- vivientes dan lugar al mismo fenotipo. El concepto de apareamiento al azar es muy importante en las poblaciones de animales domésticos. La ley de Hardy-Weinberg La ley de Hardy-Weinberg es una teorfa admirable que resulta extremada- mente util para entender lo que les sucede a las frecuencias génicas y genotipicas en las poblaciones reales. Esta ley puede deducirse mediante la Sbservaci6n de lo que les pasa a las frecuencias genotipicas y génicas en cualquier poblacién de animales que atraviese una generacién de apareamiento al azar (ver Genética Veterinaria, Seccién 5.4.1 y Apéndice A5.1). Realizan- do estas observaciones se hacen evidentes las siguientes conclusiones: Enuna poblacién en la que no hay seleccién, mutacién, migracién o deri- va genética, ({)las frecuencias genotipicas en la descendencia vienen determinadas solamente por las frecuencias génicas de los padres, de manera que (a)la frecuencia de cada homocigoto serd igual al cuadrado de la fre- cuencia del gen correspondiente; : (b) la frecuencia de heterocigotos sera igual a dos veces el productode las correspondientes frecuencias génicas; (2)las frecuencias génica y genotipicas permanecen constantes entre ge- neraciones. Este conjunto de afirmaciones se conoce como laley de Hardy-Weinberg. Las implicaciones pricticas de esta ley se ven. mucho mejor si expresamos C8 forma algebraica simple sus principales conclusiones. Podemos hacer esto Cane eae cry jxces/comdox alos (poe &) los plalos A:y/ Diss caso de la hemoglobina de I oveja) y eferimos a sus freeuencias come P yg.140 Introducci6n a la genética veterinaria MO __trtecifnalagenéien veternaia Cada una de estas frecuencias puede tomar cualquier valor entre cero yu siempre y cuando la suma de las frecuencias de ambos alelos sea uy decir, p + q = 1. La primera parte de la ley dice que independientemente 4a las frecuencias genotipicas de los padres, una generacién de apareamiento q azar produce frecuencias genotfpicas p?, 2pq y q’, para AA, AB y BB, Tespec. tivamente. La segunda parte de la ley dice que si dejamos pasar otra genera. ci6n (y otra, y otra més, etc.) descubriremos que p y q permanecen constan- tes, y que también las frecuencias genotipicas permanecen constantes, a sa ber p*, 2pqy q?. Estas frecuencias son conocidas como frecuencias de Hardy. Weinberg. Algunos de los supuestos requieren una explicacién. La asuncién de no seleccién significa que cada genotipo tiene la misma probabilidad de contri- buir a la descendencia y que cada descendiente tiene idéntica probabilidad de sobrevivir hasta tener la oportunidad de aparearse. La asuncién de no migra- cin significa que no hay alelos que entren en la poblacién desde fuera: la poblacién es un sistema cerrado. La deriva genética se refiere a cambios en las frecuencias génicas debidos al azar (ver més abajo). El supuesto de ausen- cia de deriva genética significa que el ntimero tanto de padres como de hijos es suficientemente grande como para que las fluctuaciones aleatorias en las frecuencias génicas sean despreciables. La parte de la ley de Hardy-Weinberg que hace una prediccién especifica acerca de la relacién entre frecuencias génicas y genotipicas se pone a prueba frecuentemente comparando las frecuencias observadas de cada genotipo en una poblacién con las frecuencias esperadas si los genotipos estuvieran en frecuencias Hardy-Weinberg. A pesar de la gran cantidad de supuestos de la ley, resulta que la mayorfa de poblaciones tienen frecuencias genotipicas Hardy-Weinberg. En otras palabras, a pesar del hecho de que se sabe que la seleccién, la migracién, la mutacin y la deriva genética estén presentes en casi todas las poblaciones, se observan generalmente frecuencias genotipicas Hardy-Weinberg. ,;Cémo puede explicarse esto? La respuesta es que la prue- ba estadfstica para comparar las frecuencias no puede detectar mutacién y falla en muchos casos al intentar detectar seleccién, migracién y deriva genética, Como veremos a continuaci6n, esta es una situaci6n muy favorable porque significa que podemos suponer con bastante seguridad que existen frecuencias Hardy-Weinberg en la mayoria de las poblaciones, supuesto que, a su vez, nos permite extraer conclusiones de gran importancia practica. El caso especial de los recesivos La ley de Hardy-Weinberg es valida indepen: cién génica del locus considerado. De hecho, mie tipo de accién génica en un locus no tiene ningdin et génicas 0 genotipicas. Por ejemplo, es evidente a la vist de la ley de Hardy-Weinberg que las caracteristicas recesivas \dientemente del tipo de ac- ntras no exista selecci6n, el fecto sobre las frecuencias 1a de la segunda parte ni aumentarénanes iniviesonles pobleciones_14 nid minuirin de frecuencia de una generaci6n ala siguiente, a menos que la gelooeisM, Ja mutacién, la migraci6n, 0 la deriva genética, actiien de tal mane- se que cambien la frecuencia del gen recesivo. De hecho, las caracteristicas FMeesivas pueden tener cualquier frecuencia entre cero y uno, dependiendo exelusivamente de la frecuencia del gen recesivo. ‘Veamios ahora mis de cerca el caso de los recesivos usando como ejemplo clcotar de la capa en el ganado vacuno Angus. El tipico color negro de la capa del ganado Angus, se debe al gen dominante B mientras que el relativa- mente Faro color rojo, que se presenta sdlo ocasionalmente en la misma raza, te producido por el homocigoto para el gen recesivo b. Como en el ganado Angus hay dos alelos en este locus, existen tres genotipos distintos (BB, Bb y bp), Sin embargo, al ser B completamente dominante sobre b, los genotipos BBy Bb presentan exactamente el mismo fenotipo: color negro. Por lo tanto, enel caso de caracteristicas determinadas por genes dominantes 0 recesivos, no es posible averiguar el genotipo de todos los animales simplemente a par- tide su fenotipo. Tampoco podremos calcular las frecuencias génicas como en el caso en que todos los genotipos eran identificables. Podemos, sin em- bargo, distinguir los individuos rojos (bb) de los negros (B-, donde el guién representa B 0 6). Para estimar las frecuencias génicas haremos uso del prin- cipio general discutido en la seccién precedente, a saber, que para Ja mayorfa los loci muchas poblaciones presentan frecuencias genotipicas de equili- brio Hardy-Weinberg, Esto significa que los genotipos de un locus con dos alelos estén en proporciones p*, 2pq y q°. Aplicando esta regla al caso de rojo versus negro en el ganado Angus, y siendo q la frecuencia de b, tenemos la siguiente situacién: Genotipo BB Bb bb Fenotipo negro negro rojo Frecuencia Pe 2pq ¢ Bsevidente que la frecuencia de individuos rojos.es igual a gel cuadrado de la frecuencia génica de b. La frecuencia génica de b se puede estimar por consiguiente como la raiz cuadrada de la frecuencia de terneros rojos. Por ejemplo, la frecuencia de terneros rojas en los rebafios Angus con pedigri en los Estados Unidos es aproximadamente 5 por 1,000. Suponiendo proporciones Hardy-Weinberg obtendremos una estima de la frecuencia génica de b de (0,005) = 0,07. ¥ puesto que s6lo hay oro alelo en este locus B, su frecuencia debe de ser 1-0,07= 0.93. oe ‘Ahora podemos hacer un célculo atin mis interesante, Puesto que P= Ov - Y¥q=0,07, podemos deducir que la frecuencia de heterocigotos s per a que es 2pq, deberfa ser igual a 2 x 0,93 x 0.07 = 0,13. Bs deciel 139 03 animales Angus en los Estados Unidos son portadores del alelo rojo. sta es 2pq/ la proporcién de individuos Angus neBros portadores? La respuesta es »pal142 in a la genética veterinaria (p* + 2pq) que equivale a 0,13/(0,86 + 0,13) = 0,13/0,99 que es aproximad, mente igual a 0,13. i ste es un valor sorprendentemente alto, pero cién comin para todas las s portadores de genes recesive propia caracterfstica recesiva. Otro ejemplo de un carécter recesivo simple es el color dorado de la capa en el perro de Labrador, que es recesivo respecto al negro. Como muchos criadores de perros prefieren el dorado al negro, la frecuencia del genotipg dorado (ee) es bastante alta en muchas poblaciones de esta raza. En una po- blacién australiana, por ejemplo, la frecuencia de perros dorados es aproxi- madamente del 64%, Suponiendo proporciones Hardy-Weinberg, la frecuen- cia génica de ¢ en el Labrador de Australia es igual a (0,64) =0,8, lo que significa que la frecuencia del alelo dominante £ debe ser de s6lo 0,2. Este es un buen ejemplo del hecho de que los genes recesivos y las caracterfsticas recesivas pueden tener una frecuencia mucho mas alta que los genes y las caracterfsticas dominant indicativo de una situa. aras. La frecuencia de raros es muy superior a la frecuencia de I, Extensiones de la ley de Hardy-Weinberg Alelos multiples En el caballo hay tres formas distintas de la enzima glucosa 6-fosfato deshidrogenasa (G6PD), que corresponden a los tres alelos D, F y S del locus G6PD, Naturalmente, un caballo dado puede tener como maximo solamente dos alelos diferentes. Pero en una muestra grande de caballos se encontrarén probablemente los tres alclos y se puede estimar la frecuencia de cada uno de ellos. Si representamos por p,q y "las frecuencias de los tres alelos, las fre- cuencias esperadas de los respectivos homocigotos serdn p’, q? y ry las de los respectivos heterocigotos, 2pq, 2gr y 2pr. Usando exactamente el mis- mo principio, esta prediccién puede extenderse a cualquier nimero de alelos en un locus. Genes ligados al cromosoma X Como vimos en el Capitulo 1, los genes ligados al X presentan un patron de herencia distinto del de los genes autos6micos. Para entender las implicaciones que esto tiene, consideremos el locus del color de la capa liga~ do al cromosoma X en el gato, para el que cada genotipo tiene un fenotipo distinguible en los dos sexos. Se han Ilevado a cabo muchos estudios poblacionales en gatos de diversos pafses y los resultados de dos de ellos para el color de la capa ligado al X se muestran en la Tabla 5.1.Genes individuales en las poblaciones 143 Resultados combinados de dos estudios realizados en Islandia sobre el color de la eS al X en gatos, junto con el célculo de las frecuencias génicas en machos y hembras. capt i Hembras Machos seo Fenotivo —-No-naranja Carey* Naranja* Total No-naranja Naranja ‘Total F 00 00 00 ° ° Cr LD 533 173 149 2 177 Frecuencia génica de o en hembras = (2x 117 + 53 /(2 x 173) = 0,83 Frecuencia génica de O en hembras = (2: 3 + 53)((2 x 173) =0,17 Frecuencia génica de o en machos = 149/177 = 0,84 Frecuencia génica de O en machos = 28/177 = 0,16 * «Concha de tortuga». Como los machos tienen un solo cromosoma X, tienen sélo un alelo (es decir, son hemicig¢ticos) en todos los loci ligados al X. Esto significa que la frecuencia de cada fenotipo en machos es igual a la frecuencia del correspon- diente gen, por lo que el célculo de las frecuencias génicas en machos es muy simple. En las hembras, en las que hay tres genotipos, las frecuencias génicas se pueden calcular como lo hicimos para los genes autosémicos. Es evidente a partir de la Tabla 5.1 que las frecuencias génicas en machos y hembras son esencialmente las mismas, con un valor promedio de 0,835 para el alelo o y de 0,165 para el alelo O. Puesto que la existencia de tres genotipos en hem- bras es andloga al caso general de genes autosémicos discutido anteriormen- te, resulta tentador comprobar si las frecuencias genotipicas en las hembras estn en equilibrio Hardy-Weinberg. Usando las frecuencias génicas prome- dio, las frecuencias genotfpicas esperadas serfan (0,835)*, 2 x 0,835 x 0,165 y (0,165), para los genotipos 00, Oo y OO, respectivamente. Con un total de 173 hembras en Ja muestra de la Tabla 5.1 se obtienen ntimeros esperados de 120,6, 47,7 y 4,7 que concuerdan estrechamente con los ntimeros observados de 117, 53 y 3, respectivamente. Por lo tanto, las frecuencias genotfpicas en las hembras estan en equilibrio Hardy-Weinberg. Estos resultados son caracteristicos de los que se obtienen para genes liga- dos al cromosoma X, lo que significa que es generalmente correcto suponer que las frecuencias génicas para loci ligados al sexo son las mismas en machos y hembras, y que las frecuencias genotfpicas de las hembras se encuentran en quilibrio Hardy-Weinberg. ,Cudles son las implicaciones précticas de esta Conclusién? La implicacién més importantes es que se espera que las caracte- Tisticas ligadas al cromosoma X se presenten con frecuencias distintas en ma- chos y hembras. Esto es especialmente importante para las Cae Tecesivas ligadas al cromosoma X, para las que se espera una frecuencia del Tasgo en los machos (q) mucho mis alta que en las hembras (q’). Obsérvese144 Introduccién a la genética veterinaria que el cuadrado de g es siempre mucho més pequefio que q ya que q es siempre menor que 1. Por ejemplo, si un cardcter recesivo ligado al cromosoma X apa. rece con una frecuencia del 10% en Jos machos (q = 0,1), se espera que sy frecuencia en hembras sea del 1% (q? = (0,1) = 0,01). Pueden hacerse predicciones similares para cualquier cardcter que tan s6lo se detecte en animales homocigotos o hemicigotos para un alelo ligado al x. Para todos estos caracteres, la frecuencia en los machos (0 bien p s bien q) es mayor que la frecuencia del mismo rasgo en las hembras (0 bien p*o bien q’), Esta simple observacién puede usarse para hacer dinero mediante una peque- fia apuesta. Si, por ejemplo, la frecuencia del alelo O esté alrededor de 0,2, la frecuencia de machos naranja es 0,2, mientras que la frecuencia esperada de hembras naranja es (0,2)*= 0,04. Asf pues las probabilidades de que el proxi- mo individuo naranja que veamos sea macho son 5:1. Se deja como ejercicio para el lector verificar que cuanto mAs baja es la frecuencia génica, mayor es la diferencia de probabilidad. Seleccién y mutacién La seleccién acttia sobre los fenotipos, y tiene lugar siempre que algunos fenotipos contribuyen con més descendencia a la siguiente generacién que otros. La seleccién puede actuar en cualquier fase del ciclo vital de un indivi- duo, desde la concepcién al apareamiento. Con mucha frecuencia, la seleccién tiene lugar a través de la viabilidad diferencial y/o de la capacidad reproductiva diferencial, donde la capacidad reproductiva incluye factores tales como a capacidad de apareamiento, la fecundidad y la fertilidad. Por conveniencia, nos referiremos al efecto com- binado de la viabilidad y de Ja capacidad reproductiva bajo el nombre de eficacia biolégica. Se dice que la seleccién es artificial cuando tiene lugar como resultado de una decisién humana, reservandose el término de selec- cién natural para todas las restantes situaciones, En ambos casos, los princi- Pios por los que opera la seleecién son exactamente los mismos. Aunque la seleccién actda sobre los fenotipos, estamos interesados principalmente en su efecto sobre los genotipos y através de ellos sobre las frecuencias génicas Debido a este interés, con frecuencia hablamos de la seleccién como si actua- Se sobre los genotipos y sobre los genes. Siempre que lo hacemos, sin embar- £0, deberfa fenerse en cuenta que la seleccién actiia en realidad sobre los animales individuales de acuerdo con ner v su fenotipo. Hasta qué punto esto afec- . a Jos genotipos y Por tanto a los genes, depende de la medida en que los eclies ey asociados con los genotipos. Para comprender cémo actiia la s n en Ja practica, empezaremos por consi i pepe Por considerar la poblacién de perros fa en Ja seccién anterior, Nos referi br m referiremos a las fre- Cuencias de E y e como py q respectivamente.Genes individuales en las poblaciones 145 geleccién contra un dominante Como ya hemos apuntado, muchos criadores del perro de Labrador tien- favorecer a Jos perros con la capa de color amarillo o dorado. Esto equivaldria a una selecci6n a favor del fenotipo recesivo, que es lo mismo que decir que hay seleccién contra el fenotipo dominante. Representemos esta seleccion diciendo que en relaci6n a la eficacia bioldgica del genotipo ee, la eficacia biolégica de los genotipos EE y ee se ve reducida en una proporcién s, donde s recibe el nombre de coeficiente de seleccién. Las denominadas eficacias biolégicas relativas de los tres genotipos serdn entonces 1 — s, 1 — sy 1 para EE, Ee y ee, respectivamente. Para obtener las contribuciones genotfpicas después de la seleccién, multiplicamos las frecuencias genotfpicas previas a la selecci6n (que serdn las frecuencias de equilibrio Hardy-Weinberg) por las eficacias bioldgicas relativas: den a Genotipo EE Ee ee Total Frecuencia antes de la seleccién P 2pq @ if Eficacia biolégica relativa 1 Proporcién después de la selecci6n p(l-s) 2pqd-s) ¢ 1-sp(2—p) 4Cuél es la frecuencia del alelo E después de la seleccién? Usando exacta- mente el mismo sistema que antes, la frecuencia de EE se obtiene como la suma de la frecuencia del genotipo EE més la mitad de Ja frecuencia del genotipo Ee, que es p*(1 — s) + 42pq(1 — 5), dividida por el nuevo total, a saber 1 — sp(2 - p). ‘Ahora que ya tenemos una expresi6n para la frecuencia génica después de la seleccién, podemos calcular el cambio de frecuencia génica debido a la seleccién, Ap, que debe ser igual a la nueva frecuencia génica menos la fre- cuencia génica previa que era simplemente p. Cuando esta expresi6n se escri- bey se simplifica (como se muestra en Genética Veterinaria, Apéndice A5.4.1) py/{1 — sp(2 — p)}. Entre otras terminamos con la expresi6n Ap = — spl — ] , cosas, esta expresi6n nos muestra que el cambio de frecuencia génica causa do por la seleccién contra un fenotipo dominante depende tan s6lo de dos factores: la intensidad de la selecci6n (medida como s) y la frecuencia génica previaa la selecci6n. Introduciendo varios valores de estos dos parmetros °9 laecuacién, puede verse que la seleccién contra un fenotipo dominante pue~ de llevar a disminuciones substanciales de la frecuencia de! alelo dominante, Sila selecci6n es muy intensa, el alelo es eliminado con rapidez de la pol Nas cin, En el caso extremo en el que la selecci6n es ‘completa, es decir, cuan146 Introduccién a ta genética veterinaria los animales EE 0 Ee no contribuyen a la siguiente generaci6n, entonces 5 ~ 1, y la expresi6n anterior se reduce a Ap =— p, lo que significa que la frecuen. cia génica ser cero después de una sola generacién de seleccién. En otras palabras, el gen E seria eliminado de la poblacién en s6lo una generacién, Jo que es por supuesto exactamente Io que se espera ya que en esta situacién extrema ninguno de los alelos E pasa a la siguiente generacion. Equilibrio seleccién-mutacién para un dominante Una vez eliminado el gen negro de la poblacién, podriamos esperar que no apareciesen nunca mis perros negros, a menos que el gen para color negro de la capa fuese introducido desde otra poblacién por migracién. Sin embar- 80, todos los loci estén sujetos de cuando en cuando a mutacién, y el efecto de la mutacién en el presente caso seré cambiar ocasionalmente un alelo dorado e por un alelo negro E. : ‘Tenemos pues dos fuerzas opuestas actuando: la mutaci6n que introduce ocasionalmente genes dominantes en la poblacién y la selecci6n que los eli- mina. El resultado de la oposicién de estas dos fuerzas es que se alcanza un equilibrio en el que el mimero de genes mutantes que entran en la poblacién es igual al ntimero de genes mutantes eliminados por la seleccién, y Ia fre- cuencia del gen dominante permaneceri estable de generacién en genera- cién. Este equilibrio recibe el nombre de equilibrio seleccién-mutacién. Cuanto més pequefio es el efecto del alelo dominante sobre la eficacia biol6- gica (cuanto mas débil es la seleccién en su contra) mayor es la frecuencia de equilibrio. Andlogamente, cuanto mayor es la tasa de mutacién, mayor es la frecuencia de equilibrio. De hecho, si jres la frecuencia de mutacién, enton- ces, como se muestra en el Apéndice A5.4.2 de Genética Veterinaria, la fre- cuencia de un gen dominante en equilibrio mutacién selecci6n es yi/s y la frecuencia correspondiente del fenotipo dominante es 2yi/s. Para hacernos una idea de lo que significan estas expresiones, considere- mos un carécter dominante sujeto a una seleccién débil de, por ejemplo, s = 0,05; y tomemos un valor normal para la tasa de mutacién, Por ejemplo, 1 = 10= 0,000001. Esto arroja una frecuencia de equilibrio de 0,00002 y una tars ba Pee aa 1000, ee ma ecenin contra un gen dominante a aceon eo peccion muy aoa para mantener ese gen a bajas frecuencias. Seleccién contra un recesivo el color negro en lugar del dorado. En este caso, tenemos seleccién contra el gen recesivo del color dorado y e ; n favor del gen domin: Examinemos las consecuencias i recites mente, usando de nuevo simbolos. de este tipo de seleccién mas detenida-Genes individuales en las poblaciones 147 Nuestra aproximaci6n serd exactamente la misma que la utilizada en la secoi6n anterior, excepto que ahora las eficacias biolgicas relativas son, 1, | y I-s para los genotipos EE, Ee y ee, respectivamente. Se recomienda enca- recidamente a los lectores que hagan los célculos para una generacién de este tipo de seleccién ellos mismos y que cotejen sus resultados con los que se dan enel Apéndice A5.4.3 de Genética Veterinaria. Deberta ser posible mos- trar que el cambio de frecuencia de un gen recesivo después de una genera- cién de selecci6n contra un cardcter recesivo es Ag = — sq(1 — q)/(1 — sq?) Estudiando esta ecuacién se puede ver que mientras la seleccién contra un recesivo es efectiva reduciendo la frecuencia génica si la frecuencia inicial es alta, este tipo de seleccién se vuelve muy inefectivo al tratar con frecuencias bajas. En otras palabras la seleccién contra un gen recesivo es un método muy ineficaz para eliminar ese gen de la poblacién. La raz6n de la disminu- cién de eficiencia de la seleccién contra un gen recesivo es que al bajar la frecuencia del gen recesivo, una proporcién creciente de alelos recesivos es- tan «escondidos» en los heterocigotos y escapan asf de los efectos de la selec- cién. Se deduce, por tanto, que la seleccién contra un gen recesivo serfa mu- cho més efectiva si los heterocigotos pudieran ser detectados. Si todos los heterocigotos fueran detectados y posteriormente no se les permitiera aparearse, todos los genes recesivos serfan eliminados de la pobla- ci6n simultaneamente y la frecuencia del gen recesivo caeria hasta cero. Sin embargo, en la practica no es necesario llegar a este extremo. Como veremos en el Capftulo 11, para eliminar enfermedades genéticas recesivas de una poblacién, todo lo que debe hacerse es evitar que los heterocigotos se apareen con otros heterocigotos. Esta es la razén por la que se esta dedicando tanto esfuerzo a la investigacién de nuevos métodos de deteccién de heterocigotos para enfermedades recesivas. Nétese que no hay necesidad de destruir a los heterocigotos una vez detectados. De hecho, pueden seguir siendo utilizados para la cria, siempre y cuando nunca se apareen entre ellos. De este modo, a pesar de que el alelo recesivo permanece en la poblacién, la anormalidad que causa nunca aparece, porque nunca se dan homocigotos para el alelo recesivo. Equilibrio seleccién-mutacién para un recesivo Incluso si tuviésemos éxito eliminando un gen recesivo de la poblacién o al menos previniendo su aparicién en los homocigotos, atin tendrfamos que enfrentarnos con el efecto de la mutacién, que de forma lenta pero sistemati- ca afiadird nuevos genes recesivos a la poblacién. Si detectamos los heterocigotos y no los usamos como reproductores, ir taremos esencialmente en el mismo caso que con un gen dominante G =i cada nuevo gen recesivo que entra en la poblacién sera a Rae ae minado, y se alcanzard un equilibrio selecci6n-mutacién en 2 ae Ase cia del gen recesivo seré igual a la tasa de mutacién. Sinem! = Pe: a a los homocigotos nunca aparecen, la frecuencia de la caract148 Introduccién a la genética veterinaric a) ee seleccién-mutaci6n seré cero: no apareceran nunca indiyi. Si los heterocigotos se detectan y se usan como re} tando los cruzamientos entre heterocigotos, entonces la seleccién no Operarg contra el gen recesivo. En este caso la frecuencia del gen recesivo aumentary gradualmente a una tasa determinada exclusivamente por la tasa de muta. cién, que es generalmente tan baja que seremos incapaces de detectar un aumento apreciable de frecuencia durante un perfodo de tiempo de hasta cien afios, incluso en especies con cortos intervalos entre generaciones. El tiltimo caso que debemos considerar es el esquema convencional de seleccién contra un gen recesivo cuando los heterocigotos no son detectados. Como se mues- tra en el Apéndice A5.4.4 de Genética Veterinaria, resulta que la frecuencia de equilibrio de un alelo recesivo bajo estas circunstancias es , (H/s),y que la frecuencia de equilibrio del fenotipo recesivo correspondiente es ju/s. Se deja como ejercicio para el lector la verificacién de que incluso con seleccién débil contra un gen recesivo, la frecuencia de equilibrio resultante del equili- brio seleccién-mutacién es muy baja. productores, pero eyj. Seleccién en favor del heterocigoto ‘Vimos en las secciones anteriores que el efecto de la seleccién contra un dominante 0 contra un recesivo, es reducir la frecuencia del gen hasta un nivel relativamente bajo, en el que se establece un equilibrio entre la muta- cién y la seleccién. La seleccién en favor del heterocigoto produce un tipo bastante distinto de equilibrio. En el caso extremo, cuando los homocigotos no pasan sus genes a la siguiente generacién, los tinicos padres son los heterocigotos, en cuyo caso ambos genes son mantenidos en la poblacién a una frecuencia igual a 0,5. En casos menos extremos, en los que ambos homocigotos tienen una eficacia biol6gica s6lo parcialmente reducida, el re- sultado es exactamente el mismo, siempre y cuando ambos homocigotos ten- gan la misma eficacia biolégica. Por lo tanto, incluso si ambos homocigotos muestran un descenso respecto al heterocigoto de un 1% en la eficacia biol6- gica, la seleccién actuaré igualmente en contra de cada gen y mantendrd un equilibrio con frecuencias génicas iguales a 0,5. Sin embargo, si un homocigoto tiene una eficacia biol6gica menor que el otro, entonces Ia seleccin sera menos intensa contra el gen cuyo homocigoto tiene la mayor eficacia biol6- gica. Resulta, como se muestra en el Apéndice A5.4.5 de Genética Veterinaria, que si el coeficiente de seleccién contra un homocigoto A,A, es s, y si el Coeficiente de selecci6n contra el otro homocigoto A,A, es s,, la frecuencia de equilibrio del alelo A, es s,/(s,+ s,) Si por ejemplo un homocigoto es sdlo un 10% menos eficaz que el heterocigoto (s, = 0,10), mientras que el otro es letal (100% menos eficaz; =1,00) la frecuencia de equilibrio del gen letal serd 0,10/(0,10 + 1,00) = 0,09.Genes individuales en las poblaciones 149 incluso una pequefia diferencia en Par gia y ol hoiiclgolo noma pete cy eilirio muy superior a la esperada bajo equili Sea etal recesivo. Aunque a menudo falta cién en favor del heterocigoto se invoca frecue: risticas letales recesivas que alcanzan frecuen muchas situaciones es ciertamente la explica veces, se dispone de datos para respaldarla, dedos en el ganado vacuno Holstein-Friesian, eficacia biolégica entre el lugar a una frecuencia de brio seleccién-mutacién para la prueba definitiva, la selec ntemente en casos de caracte- cias inesperadamente altas, En cién a mano més plausible ya La sindactilia 0 fusién de los flonado. En cualquier caso, el gen defectivo proporciona la oportunidad ie investigar la base genética del cardcter deseado. Selecci6n contra el heterocigoto La diarrea neonatal en el cerdo tiene una importancia econémica. conside- Table. Esta causada frecuentemente por cepas de la bacteria Escherichia coli Oe tienen un antigeno en la superficie celular denominado K88, el cual se combina con un receptor de la pared celular de los intestinos del lechén, Permitiendo a las bacterias adherirse al intestino. Una vez adheridas, las bac, ‘cris proliferan liberando enterotoxinas y produciendo la diarrea que puede darlugara un 90% de mortalidad. Algunas cepas de E. colicarecen del antigeno 8 (son K88 negativas) y no pueden adherirse por lo tanto a la race intestinal. Estas cepas son incapaces de proliferar y liberar enterotoxina: i i suscepti- {iodo que no son virulentas. Ciertos lechones, sin embargo, no son suscep! bles int a arecen ni siquiera a las bacterias K88 Positivas y se ha encontrado que ¢:150 Introduccién a la genética veterinaria del correspondiente receptor para K88 lo que evita la adhesin y subsiguiente proliferacién de las bacterias. La carencia del receptor K (y por tanto la resis. tencia a las bacterias K88 positivas) se debe a la homocigosis para un gen recesivo denominado s. Los lechones que presentan el receptor y son por lo tanto susceptibles a las bacterias K88 positivas son o bien heterocigotos o bien homocigotos para el gen dominante S. Como las E. coli K88 positivas son bastante frecuentes, y como el gen de Ja susceptibilidad es dominante, se esperaria que el gen de la susceptibilidad esté mantenido en las poblaciones a una frecuencia muy baja mediante equi- librio selecci6n-mutacién. Sin embargo, en un estudio en el que se examina- ron cuatro piaras inglesas, se encontré que la frecuencia del gen dominante en tres de las piaras era superior a 0,5 y en la cuarta, era alrededor de 0,4. La explicacién més satisfactoria para estas frecuencias inesperadamente altas, supone una fascinante combinacién de principios basicos de inmunologia y genética de poblaciones. Consideremos una poblacién en la que el gen de la resistencia s ha sido introducido recientemente por mutacién y/o migracién, y supongamos que tiene lugar un repentino aumento de bacterias K88 positivas. Puesto que casi todos los animales son susceptibles, habré una seleccién muy intensa en con- tra del gen de la susceptibilidad (dominante), esto es, en favor del gen de la resistencia (recesivo). Al mismo tiempo, sin embargo, las hembras suscepti- bles desarrollardn una respuesta inmune a las bacterias K88 positivas, pro- porcionando anticuerpos contra el K88 a sus hijos a través del calostro. Estos. anticuerpos son suficientes para prevenir la diarrea de modo que la seleccién contra el gen dominante de la susceptibilidad se hace menos intensa poco después de su comienzo. Consecuentemente, no tiene lugar la previsiblemente rdpida eliminacién del gen dominante. No obstante, supongamos que su frecuencia se ha reducido de 1,0 hasta por ejemplo 0,7, lo que significa que (1-0,7)?= (0,3)? = 0,09 de todas las hembras serdn ahora homocigéticas para el gen de Ia resistencia. Estas hembras serdn sin duda portadoras de las bacte- rias K8 positivas, pero como en ellas la adhesi6n no tiene lugar, nunca desa- rrollan anticuerpos contra el K88, de aqui que no proporcionen proteccién a sus hijos. Esto no tiene consecuencias respecto a sus descendientes ss ya que éstos son de suyo resistentes en cualquier caso. Sin embargo, no todos los descendientes de las hembras ss son ss; algunas de las hembras ss se habrén cruzado con machos Ss o SS y en consecuencia producirén algunos o todos sus descendientes Ss que son susceptibles. Estos heterocigotos reciben la peor Parte ya que por un lado tienen un receptor para K88 y por otro, no reciben anticuerpos de su madre ss. Este es por lo tanto un caso de seleccién en contra del heterocigoto en el que los dos homocigotos tienen una eficacia bioldgica normal e igual entre si, el homocigoto SS debido a los anticuerpos que recibe de su madre y el homocigoto ss debido a su carencia de receptores para K88. La selecciénGenes individuales en las poblaciones 151 eesti at de todas formas parcial, ya que s6lo aquellos contrat Heer de hembras as tienen probabilidades de ser afectados hetero aa. {Cudlles son las consecuencias mas probables de la selecci6n or fra del heterocigoto? : d on ort momento de reflexién nos indicaré que por cada heterocigoto elimina- dode la poblaci6n, se elimina un niimero igual de ambos genes, lo que tendra efecto mayor sobre el gen menos comtin. Consideremos por ejemplo una piara de 100 cerdos, que tiene frecuencias genotipicas de equilibrio Hardy- Weinberg correspondientes a las frecuencias génicas 0,7 y 0,3 antes de Ia selecci6n. Las frecuencias absolutas de los tres genotipos son 49 SS, 42 Ss y 9 ss. Supongamos que 10 heterocigotos mueren de diarrea neonatal por E. coli, quedando después de la seleccién 49 SS, 32 Ss y 9 ss en un total de 90 cerdos. Las frecuencias génicas serdn ahora (2x49 + 32)/(2 x 90) = 0,72 para Sy 1-0,72=0,28 para s, lo que representa una disminuci6n de la frecuencia del gen menos comin, En general, si los homocigotos tienen la misma eficacia biol6gica, la se- leccién contra el heterocigoto produce una disminucién del gen menos fre cuente. Por tanto, el gen que estaba en una frecuencia inferior a 0,5 cuando comenz6 la selecci6n en contra del heterocigoto, disminuiré gradualmente de frecuencia en tanto que dicha seleccién continie. Enel caso del cerdo que acabamos de ver, la seleccién contra el heterocigoto cesard cuando las células patégenas de E. coli desaparezcan, dejando la fre. cuencia del gen s en el nivel que habfa alcanzado en ese momento. El ciclo de sucesos que hemos descrito volverd a comenzar de nuevo con el siguiente brote de diarrea neonatal por E. coli. Siel gen s habia aumentado de frecuen. cia por encima de 0,5 antes de que la selecci6n contra el heterocigoto se volviese efectiva, esta selecci6n incrementaria atin mas su frecuencia, Si su frecuencia fuese inferior a 0,5, entonces dismin valor. Por lo tanto, si se estudiase un gran niimero de piaras, se esperarfa que ¢l gen sestuviese en una frecuencia bastante baja en algunas de ellas y en ona frecuencia alta en otras. Los resultados de los muy limitados estudios publi. cados hasta el momento son consistentes con esta prediccién, wirfa hacia su primitivo bajo Deriva genética y efecto fundador Existe atin otra raz6n por la que caracterfsticas deletéreas e incluso leta- les, pueden alcanzar frecuencias bastante altas en ciertas poblaciones. Se Jo winina deriva genética, que como vimos anteriormente en este capitu- ‘©, Se refiere a los cambios en las frecuencias génicas debidos enteramente al azar. Estos cambios son producto del muestreo de un ntimero finito de Senes que inevitablemente tiene lugar cada generacién en todas las pobla- Clones finitas, Debido a que estos cambios en las frecuencias génicas son152 Introduccién a la genética veterinaria debidos por completo al azar, su direccién es impredecible y esta por com- pleto fuera del control humano. Puesto que todas las poblaciones son fini- tas, se deduce que la deriva genética tiene lugar en todas ellas. Sin embar- go, la magnitud de la deriva genética seré menor cuanto mayor sea el tama- fio de poblacién. El caso mis extremo de deriva genética en animales domésticos se puede ilustrar imaginando que un macho y una hembra son elegidos para ser padres de la siguiente generacién, Consideremos un solo locus con dos alelos A y B. Independientemente de cudl fuese la frecuencia del gen A en la poblacién de la que se tomaron los padres, la frecuencia génica en los propios padres debe set o bien 0,00 (si ambos padres son homocigotos para B), 0,25 (si un padre es AB y el otro BB), 0,50 (si los padres son AB y AB, 0 AA y BB), 0,75 (AA y AB) o 1 (si ambos padres son homocigotos para A). Supongamos que la fre- cuencia de A era por ejemplo 0,1 en la poblacién de la que se eligieron los padres y que los padres elegidos al azar resultaron ser AA y AB. En este caso, la frecuencia génica ha aumentado de 0,1 a 0,75, un incremento de 0,65 que es muy grande y que es debido por entero al efecto del muestreo. Puesto que la frecuencia génica en los padres es ahora 0,75, la frecuencia génica en la descendencia de estos padres serd también 0,75 a menos que la seleccién, la mutacién o la migracién produzcan un cambio adicional. Si sdlo un macho y una hembra son escogidos al azar de entre la descendencia para ser padres de la siguiente generaci6n se repite exactamente la misma situaci6n: la frecuen- cia génica en la siguiente generacién serd 0,00, 0,25, 0,50, 0,75 o 1. Si final- mente, la frecuencia alcanza el cero el gen se ha perdido para siempre, 0 hasta que la mutacién lo recree. Si Ja frecuencia alcanza uno se dice que el gen se ha fijado en la poblacién y que todos los otros genes de ese locus se han perdido. El efecto fundador es un caso especial de deriva genética que se refiere a situaciones en las que un pequefio ntimero de individuos migra a una nueva regi6n y funda una nueva poblacién. Incluso si la nueva poblaci6n se expande r4pidamente y alcanza al poco tiempo un ntimero grande de padres para cada generacién, las frecuencias génicas serdn un reflejo de las frecuencias génicas de los fundadores mAs que de las frecuencias de la poblacién original de la que vinieron los fundadores. La raz6n es que en ausencia de seleccién, mi- gracién o mutaci6n las frecuencias génicas permanecen en el nivel en que estaban cuando se originé la poblacién. Asi pues una poblacién fundada tan solo por un macho y una hembra puede tener un conjunto muy diferente de frecuencias que la poblacién de la cual se escogieron los padres fundadores. El efecto fundador es un ejemplo de un cuello de botella poblacional, que es la situacién en la que el ntimero de padres en una poblacién disminuye drdsticamente durante una o mas generaciones. Como se mostré antes la pe- blacién resultante de un cuello de botella puede ser bastante distinta de la que existia antes de él.pistancla genética Independientemente de cuantos animales ablacién, Ia poblacién nueva y la poblacién vieja n para fundar una nueva se van diferenciando la una de la otra segtin transcurre el tiempo; la mutacién introduce alelos tinicos en cada poblaci6n y las frecuencias de todos los alelos en todos los loci se ve modificada aleatoriamente en cada poblacién (es decir, se produce deriva genética), Cuanto mAs tiempo Ileven divergiendo dos poblaciones mayor sera In diferencia entre sus frecuencias génicas. El grado en el que dos poblacio- nes difieren en frecuencias génicas recibe cl nombre de distancia genética entre poblaciones, Si estimamos las frecuencias de los alelos de un nimero dado de loci en un conjunto de poblaciones (por ej., razas de vacuno prove- nientes de distintas partes del mundo) la distancia genética entre todos los pares de poblaciones puede estimarse a partir de los datos de frecuenc génicus, Con esta informacién puede dibujarse un drbol evolutivo (arbol filogenético) en el que la longitud de las ramas que separan dos poblaciones cualesquiera es proporcional a la distancia genética entre ellas. Los microsatélites son una fuente ideal de datos para calcular distancias genéticas, ya que son muy polimérficos y estén esparcidos por todo el genoma, Ademfs, también es posible deducir filogenias a partir de la divergencia en- tre especies y/o razas en la secuencia de amino‘cidos en las protefnas 0 de bases en los genes. En los tiltimos tiempos se estén consiguiendo cuadros fascinantes de la evolucién de las distintas razas y especies. Aparte de su interés inherente, estos estudios proporcionan una gufa de la diversidad genética dentro y entre especies que a su vez proporciona informacién fundamental para decidir qué poblaciones estén més necesitadas de medidas para la conservacién (ver Ca- pftulo 18), Referenclas Libros Christiansen, RB. and Feldman, M. W. (1986), Population genetics. Blackwell Scientific Publications, Oxford. Tow, J.F, (1987), Basic concepts in population, quantitative, and evolutionary genetics. Freeman, New York. Doolittle, D, P. (1987). Population genetics: basic principles. Springer-Verlag, Berlin. Falconer, D, §, (1989). An introduction to quantitative genetics, rd edn). Longman hesire, London, ba DL. (1988). A primer of population genetics, (2nd edn), Sinauer Associates, Sun- le Fon, DE Mrceca (1989). 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