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Ansiolíticos e Hipnóticos

Psicofarmacología Elemental.

Dr. Javier De La Hera


Dra. Ana Siso.
Reglas fundamentales.
• Diagnóstico correcto.

• Identificar síntomas diana.

• Evaluar efectos en síntomas diana y efectos


adversos.
Principios elementales.
• Para el correcto uso de fármacos hipnóticos hay
que comprender la fisiología normal del sueño y
conocer lo esencial del insomnio como problema
clínico.

• Para el correcto uso de fármacos ansiolíticos hay


que estudiar la neurobiología de la ansiedad y sus
trastornos.
Fisiología del sueño.
• El dormir forma parte de los ritmos
circadianos normales del organismo.
• Las estructuras neuroanatómicas más
implicadas se hallan en el tronco cerebral.
• Existe una arquitectura normal del sueño en
cuanto al funcionamiento neurobiológico.
Etapas del Sueño
• Sueño NO-MOR
Etapa I
Etapa II
Etapa III y IV
(Sueño ondas lentas)

• Sueño MOR o REM


Insomnio
• Incapacidad para conciliar y/o
mantener el sueño o percepción
subjetiva de ello.
• De conciliación: Latencia
prolongada para inicio del sueño
• De mantenimiento: Numerosos
despertares Disminución de la
duración del tiempo total de sueño.
• Fatiga, disforia, ansiedad, Falta de
energía, Disminución del nivel
de alerta
Clasificación del insomnio

• Insomnio agudo: Menor o igual a 30 días


Agente ambiental o situacional

• Insomnio crónico: Más de 30 días.


Trastornos psiquiátricos, , Enfermedades
crónicas, insomnio psicofisiológico.
Etiología
• Situacional
• Debido a enfermedad médica
• Debido a enfermedad psiquiátrica
• Apnea del sueño
• Fármacos
• Trastorno del ritmo circadiano
• Psicofisiológico
• Mioclono nocturno
Insomnio
Terapia farmacológica

• El insomnio agudo debe ser tratado siempre.


• Usualmente en este caso no se requiere más de
unos pocos días o semanas de tto.
• El insomnio crónico requiere una evaluación
destinada a buscar las causas. El tto es más
complejo.
• No existe el hipnótico ideal.
Hipnóticos

• Barbitúricos:
Pentobarbital Secobarbital Fenobarbital
• Agonistas de los receptores
benzodiacepínicos: Benzodiacepinas y
Compuestos “Z”
• Melatonina y agonistas
• Eszopiclone
• Otros: antipsicóticos, antidepresivos, etc.
Barbitúricos
• Moduladores alostéricos positivos de GABA
• No se utilizan actualmente para el insomnio
• Bajo índice terapéutico
• Intoxicación severa en sobredosis
• Interacciones medicamentosas
• Rápido desarrollo de tolerancia
• Elevado riesgo de fármaco dependencia
Agonistas del receptor benzodiacepínico

• Benzodiacepinas: Midazolam Triazolam


Flurazepam Nitrazepam otras
• Compuestos “Z”
Zopiclona Zolpidem Zaleplon
Receptor benzodiacepínico
Receptor GABAA: 2 2 12

Tipo1 Tipo 2
BDZ1 BZ1 1 BDZ2 BZ2 2
1 2 2 5  2
Zaleplon Benzodiazepinas
Zolpidem Zoplicona
Benzodiacepinas y Compuestos “z”
Potencian acciones de GABA
Receptor BZD1 ω1 Receptor BZD2 ω2

2
2

2 1 2 5

α1 β2 γ2 α5 β γ2
Receptor de las Benzodiacepinas

• Agonistas completos:
Benzodiacepinas y Compuestos Z
• Antagonistas: Flumazenil
• Agonistas inversos: Abecarnilo
Péptido inhibidor fijación del Diazepam
• Agonistas parciales:
Imidazenilo (Ansiolítico y antiepiléptico)
Bretazenilo Alpidem (Hepatotóxico)
Hipnóticos
Desarrollo de tolerancia y dependencia
• Barbitúricos:
Rápido desarrollo de tolerancia (10-20 días)
Alto riesgo de fármaco dependencia
• Benzodiacepinas:
Desarrollo de tolerancia 1-2 meses
Menor riesgo de dependencia
Dependencia: 6 semanas-6 meses
• Compuestos “Z”:
>1 año sin tolerancia
Mínimo riesgo de fármaco dependencia
Hipnóticos
Etapas del sueño
Benzodiacepinas:
Etapa 1 Abolición etapas 3 y 4
Etapa 2 Latencia y Número ciclos MOR
Zolpidem y Zoplicona:
Incremento etapa 2 No sueño ondas lentas
Hipnóticos
Contraindicaciones y precauciones
• Apneas del sueño
• EPOC
• Ancianos
• Embarazadas
• Antecedentes depresión o abuso drogas
Alcohólicos
• Uso de otros depresores del SNC
• Conductores, pilotos, controladores aéreos
Implicaciones farmacocinéticas
• Duración de acción corta luego de dosis única debido
a redistribución
(Inclusive benzodiacepinas de T1/2 prolongada)
• Agentes de acción corta:
Poca o nula depresión residual
• Benzodiacepinas de acción breve:
Provocan más rebote
• Hipnóticos de T1/2 prolongada tienden a acumularse
y provocar depresión residual
Compuestos “Z”
• Menor potencial de abuso que las
benzodiacepinas
• Mínimo o nulo rebote, no obstante corta
duración de acción y T1/2
• No alteran la arquitectura del sueño
• No tienen utilidad clínica como
antiepilépticos, ansiolíticos o relajantes
musculares
• Potencian efectos de otros depresores
• Empeoran trastornos respiratorios asociados
al sueño
Zoplicona
• Buena y rápida absorción por V.O
• Vida media: 3,5-6,5 horas
• Metabolismo hepático oxidativo
Genera metabolitos activos
Se excreta sin cambios por orina sólo un 5%
• Menos efectos colaterales que BDZ
• Dosis habitual: 7,5mg
• Depresión mortal: > 90mg.
Zolpidem
Selectivo por receptor BZD1
• Buena y rápida absorción por V.O
• Metabolismo pre sistémico (F = 70%)
• Vida media: 2,4 - 3,2 horas
• Metabolismo hepático oxidativo
Metabolitos inactivos
Depuración disminuida en ancianos
• Menos efectos colaterales que BDZ
• Dosis habitual: 5-10mg
Ancianos o metabolismo hepático afectado: 5mg
Zaleplon (Sonata®)
Selectivo por receptor BZD1
• Buena y rápida absorción por V.O
Alimentos con contenido graso disminuyen
velocidad de absorción
• Metabolismo pre sistémico (F = 30%)
• Vida media: 1 hora
• Metabolismo hepático oxidativo
• Menos efectos colaterales que BDZ
• Dosis habitual: 5-10-20mg
Ancianos o metabolismo hepático afectado: 5mg
• Dosis > 20mg. : Embriaguez
Zaleplon
• Desordenes inicio del Sueño
• Tratamiento sintomático en el transcurso
de la noche
Antidepresivos

• Tricíclicos (aminas terciarias)


Imipramina Amitriptilina
• Trazodona: ISRS Antagonista 5HT2A Bloqueo α1
• Nefazodona: ISRS Antagonista 5HT2A
• Mirtazapina: ISRS Antagonista 5HT2A Bloqueo α2
Bloqueo Histamina H1

Comorbilidad: Depresión
Nuevos hipnóticos

• Melatonina y agonistas de sus receptores


Ramelteon (TAK-375)
Beta,metil,6-cloro,melatonina y BMS-214778
• Eszopiclone
Melatonina
• Trastornos del sueño y del ritmo circadiano

• Horario nocturno de trabajo


Jetlag
Ceguera
Envejecimiento
Insomnio primario
Niños hiperactivos con déficit de atención
Receptores de melatonina
• MT1 Y MT2 acoplados a proteínas G
MT3 acoplado a una quinona reductasa
• MT1: Hipotálamo y vasos sanguíneos
• MT2: Regulación de ritmos circadianos respuesta
inflamatoria y fisiología de la retina, así como
dilatación de las coronarias
• MT3: Respuesta inflamatoria
Agonistas de melatonina
• Ramelteon (TAK-375)
Agonista de los receptores MT1 y MT2
T1/2 1,2h Metabolito 1-3h
• Beta,metil,6-cloro,melatonina
• BMS-214778.
Eszopiclone
• Isómero-S-de Zopiclona (FDA 2004)
Indicación dual:
Inducción y mantenimiento del sueño
• Se une al receptor gabaérgico
Sitio diferente al de las benzodiacepinas
• T1/2: 5-7 horas
Puntos a recordar…
• Hay que diagnosticar tipo y causa del
insomnio.
• No existe el hipnótico ideal.
• Los compuestos z preservan mejor la
arquitectura del sueño.
• Las BZD son la segunda mejor opción.
• El insomnio crónico requiere tto
especializado usualmente.
Ansiolíticos
Psicofarmacología clínica elemental.

Dr. Javier De La Hera


Dra. Ana Siso.
Definición e importancia
• Los ansiolíticos son drogas usadas para
tratar problemas asociados a la ansiedad.
Alivian o suprimen el síntoma ansiedad sin
producir sedación o sueño.

• Los trastornos por ansiedad ocupan el


primer lugar en la epidemiología
psiquiátrica mundial.
Ansiedad normal y anormal
• Se denomina ansiedad a la sensación
subjetiva de aprehensión ante un peligro
real o aparente acompañada de cambios
físicos de activación fisiológica.
• Es normal en muchos casos.
• Es anormal cuando interfiere con el
bienestar de la persona y no cumple su
función natural.
Trastornos por ansiedad
• Incluyen las fobias simples, la ansiedad
generalizada, el pánico, la fobia social, el
trastorno obsesivo-compulsivo y otros.

• Los más frecuentes son las fobias simples y


los trastornos adaptativos con síntomas
ansiosos. El más alarmante es el trastorno
por pánico.
Neuroanatomía de la ansiedad
Locus coeruleus Núcleos del rafe
NA 5-HT
GABA
Sistema Límbico
Complejo Septo-Hipocampo

Núcleo central de la Amígdala


Hipotálamo Locus coeruleus Núcleos del Rafe
Sustancia Gris Central Núcleos vagales
Conductuales Vegetativas
Alteraciones
Somáticas Endocrinas
Neuroquímica de la ansiedad
• Disfunción receptores 2 inhibitorios
• Disfunción sistemas serotonérgicos
• Anomalías estructurales receptor GABA
• Sustancias endógenas ansiógenas
Clasificación de los Ansiolíticos
Benzodiacepinas
Azapironas: Buspirona
Antidepresivos: ISRS, ISRN, Tricíclicos.
Antiepilépticos: Tiagabina, Pregabalin,
Valproato
Antihistamínicos
Bloqueo autonómico: Neurolépticos
Bloqueadores 
Bloqueadores 
Benzodiacepinas
Benzodiacepinas
• Descubiertas a fines de los años 50.
• El clorodiacepóxido fue la primera.
• Marcan el antes y el después en el manejo
de los trastornos por ansiedad.
• Son más seguras que barbitúricos y otros
compuestos usados con anterioridad.
Benzodiacepinas y Compuestos “z”
Potencian acciones de GABA
Receptor BZD1 ω1 Receptor BZD2 ω2

2
2

2 1 2 5

α1 β2 γ2 α5 β γ2
Clasificación de las Benzodiazepinas
• Acción ultra breve : Midazolam (Doricum®)

• Acción corta: Triazolam (Somese®) Oxazepam (Vuscobrax®)


(< 6 horas)

• Acción intermedia: Lorazepam (Ativan®)


( > 6h < 24 h ) Alprazolam (Tafil®) Bromazepam (Lexotanil®)
Nitrazepam (Onirema®) Clonazepam (Rivotril)

• Acción prolongada : Clordiazepoxido (Librium®)


( > 24 horas ) Diazepam (Valium®) Flurazepam (Fluralema®)
Clorazepato (Tranxen®)
Nuevas Presentaciones
Alprazolam LP:
Abaxón
Tafil XR

Bromazepam LP:
Serenit
Absorción de las benzodiazepinas
• Oral
> Lipo-solubilidad > rapidez absorción
Triazolam, Midazolam, Diazepam, Nordazepam

• Parenteral
IM: Lorazepam y Midazolam
EV: Diazepam, Lorazepam y Midazolam

• Rectal
Diazepam, Lorazepam.
Distribución de las benzodiacepinas

• Alto % de unión a proteínas plasmáticas


• No todas sus propiedades dependen de la
vida media.
• Redistribución las de alta liposolubilidad
Benzodiacepinas
Metabolismo
Diazepam Clordiazepoxido Clorazepato

Flurazepam Nordazepam Triazolam Alprazolam


N-hidroxi Midazolam
hidroxilaciones
N-desalquil Oxazepam

Conjugación con ácido glucuronido

Lorazepam Oxazepam Temazepam


Benzodiacepinas
Efecto ansiolítico
• Mayor efecto sobre los síntomas objetivos
• Pueden aumentar signos objetivos de irritabilidad y
hostilidad. En casos de daño cerebral principalmente.
• De elección en trastornos adaptativos con ansiedad,
pánico inicialmente y ansiedad generalizada.
• Trastornos de pánico solo Alprazolam y Clonazepam.
Benzodiacepinas
Acciones farmacológicas

• Acción relajante muscular


• Inducción del sueño
• Acción anticonvulsiva y antiepiléptica
• Depresión respiratoria y/o apnea
• Hipotensión y disminución del gasto cardíaco
Benzodiacepinas
Usos terapéuticos
• Ansiedad
• Insomnio
• Epilepsia y convulsiones
• Contracturas musculares
• Supresión de alcohol y otros hipnóticos
• Trastornos somatomorfos
• Medicación pre-anestesia
Efectos adversos de las benzodiacepinas
• Depresión central
• Amnesia anterógrada
• Reacciones paradójicas y de desinhibición
• Deterioro de los procesos cognoscitivos
• Confusión (Ancianos)
• Fenómeno de rebote
• Exacerbación de problemas respiratorios
• Teratogénesis
• Desarrollo de tolerancia y dependencia
Benzodiacepinas
Desarrollo de tolerancia

• Efecto hipnótico: 4 semanas


• Efecto ansiolítico: 4 meses
Benzodiacepinas

• > 4 semanas:
Inicio dependencia física
• > 4 meses:
Tolerancia al efecto ansiolítico
Benzodiacepinas
Síndrome de abstinencia
• Disminución progresiva de la dosis
Incremento intervalo dosificación

• Benzodiacepina de acción prolongada:


Clonazepam es preferido.
Flumazenil (Lanexat®)

• Antagonista competitivo de los ligandos


al receptor benzodiacepínico
Flumazenil
Cinética
• Administración por vía endovenosa
0,5mg/5ml

• Tmax: 30-60 min. T1/2: 1hora


Flumazenil
Efectos adversos
• Agitación, confusión, mareos y nauseas
• Síndrome de abstinencia en dependientes
• Convulsiones y arritmias
(Benzodiacepinas + Antidepresivos tricíclicos)
Buspirona
(Buspar®) (Dalpas®)
• Latencia de acción: 2 semanas
• Sin los efectos:
Hipnótico
Anticonvulsivo
Relajante muscular
Trastornos cognoscitivos
Sinergismo con otros depresores
Buspirona
Mecanismo de acción

• Agonista parcial 5-HT1A


• Agonista autoreceptores: Inhibición de la
actividad de neuronas del Rafe
Buspirona
Mecanismo de acción
• Agonista parcial 5-HT1A
• Regulación de receptores 5-HT1A
• + autoreceptores - postsinápticos
• Regulación en – de los receptores 1
• Incrementa recambio DA y NA
• Metabolito activo bloquea los receptores 2
Buspirona
Efectos adversos

• Mareos, vértigos, sudoración, etc.


• Miosis dosis-dependiente
• Disforia a dosis > 20mg.
Ansiolíticos
Antidepresivos
• Inhibidores selectivos recaptación 5-HT
Sertralina, Paroxetina, Escitalopram,
Fluoxetina, Fluvoxamina
• Inhibidores duales de la captación de NE y
5HT Venlafaxina
• Antidepresivos tricíclicos
• Inhibidores de la MAO
Ansiolíticos Antidepresivos
Ansiedad generalizada
• Sertralina Paroxetina Escitalopram
Venlafaxina (FDA)
• Nefazodona (ISRS y antagonista 5HT2A)
Mirtazapina (Bloqueo receptores
presinápticos 5HT2A α2 y antagonista
H1
• Antidepresivos tricíclicos
• Inhibidores de la MAO
Ansiolíticos Antidepresivos
Trastornos de pánico
• Imipramina (Antidepresivo tricíclico)
• Inhibidores selectivos recaptación 5-HT
Sertralina Paroxetina Fluoxetina (FDA)
• Benzodiacepinas: Alprazolam Clonazepam
Ansiolíticos Antidepresivos
Trastornos obsesivos -compulsivos

• Clorimipramina (Antidepresivo tricíclico)


• Inhibidores selectivos recaptación 5-HT
Sertralina Paroxetina Fluoxetina
Fluvoxamina (FDA)
Ansiolíticos Antidepresivos
Fobia social

• Inhibidores de la MAO
• Inhibidores selectivos recaptación 5-HT
Sertralina Paroxetina (FDA)
• Venlafaxina
Ansiolíticos
Antidepresivos: Venlafaxina
• Inhibidor dual de 5HT y NE
• Eficacia comprobada
• Pacientes con alto % de depresión concomitante
• Sin potencial fármaco-dependencia
• Efectos colaterales tolerables
• Nauseas, cefalea, trastornos del sueño, vértigo,
disfunción sexual y elevación de la presión
sanguínea diastólica, dosis dependiente en
un 13% de los pacientes.
Ansiolíticos
Antiepilépticos que incrementan la transmisión
gabaérgica
Valproato
Tiagabina
Inhibidor selectivo de la recaptación de GABA
Pregabalin
Modulador presináptico de la liberación de
neurotransmisores excitatorios
Ansiolíticos

• Bloqueadores beta y alfa dos


Propranolol Atenolol Clonidina
• Antihistamínicos
Hidroxicina
• Neurolépticos: Quetiapina.
Terapia farmacológica
de la ansiedad
• Inicio con la menor dosis recomendada
• Incremento progresivo de la dosis
• Debe dirigirse a tratar trastornos
específicos.
GRACIAS!!