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Biología de la mucosa oral y el esófago

Christopher A. Squier, Mary J. Kremer

El revestimiento de la mucosa de la cavidad oral y las


funciones del esófago.
Para proteger el tejido subyacente de daños mecánicos Edad
y por la entrada de microorganismos y materiales tóxicas
que pueden estar presentes en la orofaringe. En diferentes
regiones, la mucosa muestra adaptación a diferentes
mecanismos , la mucosa masticatoria presenta un epitelio
escamoso queratinizado firmemente unido al derivando
tejidos por un tejido conectivo colágeno, mientras que
revestimiento de la mucosa comprende un epitelio no
queratinizado soportado por un tejido conectivo más elástico
y flexible. los
epitelios se reemplazan constantemente por división celular
en capas más profundas, y la rotación es más rápida en el
revestimiento que en las regiones masticatorias. Agentes
quimioterapéuticos y radiación. limitar la proliferación del
epitelio para que se adelgace o se ulcera; Esto ocurrirá
primero en las regiones de revestimiento. Los principales
patrones de diferenciación epitelial son representativos
Sembrado por queratinización y no queratinización. Como
queratinositos entran en diferenciación, se hacen más
grandes y comienzan
aplanar y acumular filamentos de citoqueratina . Además
adhesión a las queratinas, los queratinocitos diferenciadores
sintetizan y retienen una cantidad de proteínas específicas,
incluyendo la profilagrina, involucrina y otros precursores del
engrosamiento. de la envoltura celular en las capas más
superficiales.El concepto de homeostasis epitelial implica que
la producción celular las capas más profundas se equilibrarán
mediante la pérdida de células
superficiales . Hay una rápida eliminación de las células de
superficie, que
actúa como un mecanismo protector al limitar la colonización
y invasión de microorganismos adherentes a la superficie
mucosa

introduccion
La cavidad oral a veces se ha descrito como un espejo que
refleja la salud del individuo. Cambios indicativos de
enfermedad se ve como alteraciones en la mucosa
oral que recubre la boca ,que puede revelar
afecciones sistémicas, como diabetes o vitadeficiencia
mínima, o los efectos locales del tabaco o el alcohol
crónicos
Utilizan una terapia moderna contra el cáncer
representa un desafío significativo a la integridad de
la mucosa oral. Quimioterapéutico agentes y
radioterapia limitan la capacidad proliferativa de la
epitelio para que se adelgace o se ulcere. Esto se
manifiesta primero en los tejidos que proliferan más rápidamente, los
gastrointestinales revestimiento de las mucosas testicular y oral.
También puede haber efectos indirectos , como daño a las glándulas
salivales, que reducirán producción salival y perjudica la eficiencia de
la barrera y una reducción en inmunocompetencia como resultado de
la terapia mieloablativo . Esta aumentará el riesgo de infección local
por organismos orales. Este artículo describirá primero la organización
del mucosa oral y esófago, luego examinara importantes funciones
del epitelio de cobertura, incluida la proliferación epitelial con
diferciación, rotación y función de barrera, todo lo cual tiene
implicaciones importantes para el mantenimiento de la integridad de
este tejido frente a la terapia anticancerígena. Finalmente desde la
mayoría del cáncer es una enfermedad de los
ancianos, habrá una breve
consideración de los cambios causados por el
envejecimiento del tejido.
ORGANIZACIÓN Y FUNCIÓN DE LA mucosa Y oral
ESOFÁGICA
La mucosa de la boca y el esófago pueden parecer
diferentes.
desde del resto del revestimiento húmedo del tracto
gastrointestinal,
con lo cual es continuo. De hecho, este tejido es
notable en excepción del cuello uterino, este tejido es
notablemente diferente de
otras mucosas del cuerpo y tiene más en común con
la piel,
con el que forma una unión en los labios, que con el
intestino
mucosa. Los tejidos blandos de la cavidad oral
humana y el esófago son cubiertos en todas partes
por un epitelio escamoso estratificador En regiones
sujetas a fuerzas mecánicas asociadas con la
masticación (es decir, la encía y el paladar duro) hay
un epíteto queratinizante parecido al de la epidermis
que cubre la piel. En la mucosa masticatoria, el
epitelio queratinizado está fuertemente
unido a los tejidos subyacentes por un conectivo
colágeno o lámina propia. El piso de la boca, regiones
bucales, y el esófago, requieren flexibilidad para
acomodar habla o deglución un bolo, están cubiertos
con un epitelio queratinizante. El tejido conectivo de
las mUCOSA es más elástico y flexible que el tejido
conectivo en
mucosa masticatoria. El dorso de la lengua está
cubierto por un
epitelio especializado, que puede representarse como
un mosaico de
epitelio queratinizado y no queratinizado. Este epitelio
es
unido firmemente al músculo de la lengua.La figura 1
ilustra esquemáticamente la distribución de las
diferencias.
tipos de mucosa dentro de la cavidad oral
aseguraciones hechas por Collins y Dawes , se puede
calcular que la mucosa masticatoria representa
aproximadamente el 25%, lamucosa especializada
(dorso de la lengua) aproximadamente 15%, y la
mucosa del revestimiento aproximadamente el 60%
de la superficie total de El revestimiento oral. El
esófago se extiende desde el esfínter esofágico
superior,
que lo delimita desde la orofaringe hasta el esófago
inferior
esfínter, que representa la unión con la mucosa
gástrica
La organización de los tejidos refleja su función: la de
transporte de alimentos ingeridos desde la cavidad
oral hasta el estómago. El proceso de peristaltismo,
que se inicia al tragar
implica contracciones rítmicas de las paredes
musculares, acompañamiento establece este
transporte. La extensibilidad y la motilidad de el
revestimiento de la mucosa se reflejan en presencia
de no queratinizado superficie de la mucosa similar a
la de la mucosa del revestimiento oral (Figura 1
,

Esta superficie está separada de la


submucosa por una mucosa, que
consiste en un músculo liso y una capa
de fibra elástica,que puede servir para
reducir la excursión del revestimiento
luminal
mucosa como resultado de las
contracciones del musculo externo del
esófago , que consiste en capas
circulares y transversales de o estriado
músculo liso. La función principal del
epitelio oral y esofágico es la protección
del tejido subyacente (1). En las regiones
masticatorias , el estrato córneo
mecánicamente resistente sirve para
disipar
fuerzas de corte, y en las áreas de
revestimiento, incluyendo elesófago, hay
una capa superficial distensible y
flexible. En ambas regiones, barreras de
permeabilidad basadas en lípidos en el
epitelio externo Las capas internas
protegen los tejidos subyacentes contra
la pérdida de líquidos y
contra la entrada de una gama de
ambientes potencialmente dañinos
agentes mentales Estos incluyen toxinas
microbianas y enzimas y antígenos y
carcinógenos de alimentos y bebidas.

ESTRUCTURA DE LA MUCOSA ORAL Y


ESOFÁGICA
Todos los tejidos que cubren y recubren el
cuerpo consisten en un epitelio facial sostenido
por un tejido conectivo fibroso. epitelio, en
virtud del cierre y la rotación constante de
células, está bien adaptado para proteger los
tejidos y órganos subyacentes contra el insulto
mecánico y químico, mientras que el conectivo
tejido, que consiste en relativamente pocas
células en una matriz extensa, Proporciona
soporte mecánico y nutrientes para el epitelio.
En comparación la estructura de la piel y la
mucosa oral con la gastrointestinal, surge una
gran diferencia en la organización de el
epitelio, que refleja las diferentes funciones de
estas regiones. El revestimiento del estómago
y el intestino delgado y grueso. consiste en un
epitelio simple compuesto de una sola capa de
células, lo que facilita la absorción a través del
tejido. Piel mucosa oral y esófago están
cubiertos por un epitelio estaratificado (Fig. 3)
compuesta de múltiples capas de células que
muestran varios patrones de diferenciación (o
maduración) entre los más profundos capa
celular y la superficie. Características que
distinguen la mucosa oral y esofágica.
De la piel son su superficie húmeda y la
ausencia de apéndices La piel contiene
numerosos folículos pilosos, glándulas
sebáceas y glándulas sudoríparas,
mientras que el componente glandular
de la boca y

la mucosa esofágica está representada


principalmente por la saliva . Estas
glándulas se concentran en la
submucosa, y las secreciones alcanzan la
superficie de la mucosa a través de
pequeños conductos. las glándulas
salivales tienen un papel importante en
el mantenimiento de una humedad
superficie que contiene mucinas y una
variedad de antimicrobianos subtantes ,
así como el factor de crecimiento
epidérmico (EGF). En el esófago , las
glándulas salivales menores pueden
producir una secreción con alta
concentración de bicarbonato para
neutralizar el ácido del estómago a
reflujo
(5) Las glándulas sebáceas están
presentes en el labio superior y bucal.
mucosa en aproximadamente
la mucosa oral no tiene mucosa muscular
y, en consecuencia, es difícil identificar
claramente el límite entre este y el tejidos
subyacentes En muchas regiones, como las
mejillas, los labios, y partes del paladar duro,
una capa de grasa suelta o glandular tejido
conectivo que contiene los principales vasos
sanguíneos y nervios el suministro de la
mucosa separa la mucosa oral de la subyacente
hueso o músculo Esto representa la submucosa en la cavidad oral, y
su composición determina la flexibilidad del archivo adjunto de la
mucosa oral a las estructuras subyacentes. Una organización similar
Se ve en el esófago. En regiones de la mucosa oral, tales como la
encía y partes del paladar duro, la mucosa oral es unido directamente
al periostio del hueso subyacente sin Submucosa interviniente. Este
arreglo se llama mucoperioste y proporciona una fijación firme e
inelástica. En varios regiones de la cavidad oral, hay nódulos de tejido
linfoide cuartos de los adultos. A diferencia del esófago,
que consiste en criptas formadas por invaginación del epitelio
en la lámina propia. Estas áreas están ampliamente infiltradas
por linfocitos y células plasmáticas. Debido a su habilidad
para montar reacciones inmunológicas, tales células juegan
un papel importante en Infecciones de las regiones orales. La
lámina propia de la mucosa consta de células, vasos
sanguíneos, elementos neuronales y fibras incrustadas en un
terreno amorfo sustancia. La lámina propia muestra variación
regional en las proporciones de sus elementos
constituyentes, particularmente en el contexto Centrado y
organización de las fibras. Las terapias contra el cáncer
tienden a disminuir la proliferación celular y el recambio en el
tejido conectivo; La radiación ionizante tiene un efecto directo
sobre las moléculas grandes que componen la sustancia
base, de modo que ocurra la despolimerización, aumenta la
permeabilidad vascular y habrá edema tisular y un infiltrado
inflamatorio (6). Daño a los fibroblastos
dar como resultado la pérdida celular y la aparición de células
anormales que conducen a fibrosis después de
aproximadamente 6 meses (7). Del mismo modo, daño a la
sangre los vasos conducirán a hipovascularidad e isquemia
tisular (6). Juntos, estos cambios reducirán la capacidad del
tejido para curar y resistir la infección (8).
EVENTOS CELULARES Y MOLECULARES EN
DIFERENCIACIÓN ORAL Y ESOFÁGICO EPITELIO
Los efectos de la terapia contra el cáncer se manifiestan
principalmente en la vía oral. y mucosas esofágicas como
cambios en el epitelio que reflejan Daño a las células
proliferantes y diferenciadoras. Esta sección Describirá la
estructura y función de los queratinocitos en el estado
normal . Los agentes quimioterapéuticos y la radioterapia
limitan la capacidad proliferativa del epitelio para que se
adelgace o ulcerado Los queratinocitos basales son células
cúbicas o columnares. con una membrana plasmática límite y
un complemento completo de la orgánulos intracelulares
normales (Fig. 3). Estas células son capaces de división para
mantener una población epitelial constante como Las células
se desprenden de la superficie. La homeostasis del tejido
requiere diferenciación y descamación en la superficie
epitelial para ser emparejado por división celular. Muchos
factores, como el envejecimiento y enfermedad, puede alterar
este equilibrio para que se convierta un epitelio más grueso
(hiperplásico) o más delgado (atrófico) de lo normal.
Las células progenitoras están situadas en la capa
basal de forma delgada.epitelios, como el piso de la
boca, y en los dos inferiores para tres capas celulares
en epitelios más gruesos, como la mejilla, el esófago y
paladar. Las células divisorias tienden a dividircen.
Se observan más en la parte inferior de las crestas
epiteliales que en la parte superior. El compartimento
progenitor no es homogéneo sino que consta de dos
subpoblaciones de células funcionalmente distintas.
Una pequeña población La relación de las células
progenitoras realiza ciclos muy lentos y se considera
que
Representa células madre cuya función es producir
células basales y
retener el potencial proliferativo del tejido (9-11).
Porque
se divide con poca frecuencia, la célula madre epitelial
puede ser importante preservando la información
genética del tejido, ya que el ADN es más vulnerable
al daño durante la mitosis. Mientras que la posición de
las células madre pueden estar relacionadas con la
estructura anatómica en algunos tejidos, como el
intestino, las papilas de la lengua y los folículos
pilosos, las células son
no es identificable morfológicamente en la mayoría de
las áreas de la piel y la boca Ha habido muchos
intentos específicos en desarrollar marcadoresde
desarrollar específicos de células madre, incluida la
presencia de moldes de adhesión molecular
como las 1-integrinas, -catenina y citoqueratinas 15 y
19 que algunos han afirmado pueden usarse para
identificar estas
células en piel y mucosa oral (12-15).

El compartimento progenitor está compuesto por


células amplificadoras cuya función es aumentar el
número de celdas disponibles para El control de la
proliferación y maduración epitelial es el sujeto a una extensa
investigación, y hay una gran cantidad de sustancias
biológicamente activas, la mayoría de las cuales son
crecimiento de péptidos factores que se denominan
colectivamente citoquinas y que pueden estimular o suprimir
la proliferación de células epiteliales. Los que estimular la
proliferación de queratinocitos incluye el crecimiento
epidérmico factor (EGF), factor de crecimiento transformante-
(TGF-), plaquetas- factor de crecimiento derivado (PDGF) e
interleucina 1 (IL-1) (16-18). La tasa de proliferación es el
resultado de la interacción entre reguladores positivos y
negativos, que actúan a través de un control complejo
sistema que involucra la unión de
factores peptídicos a la superficie celular receptores, una
cascada de elementos citoplasmáticos regulados por las
actividades de quinasas y fosfatasas, y actividades
transcripcional entrando en mitosis en el núcleo que
conduce a la expresión de proteínas involucradas en
regulación del ciclo celular (18,19).
La actividad mitótica también puede verse afectada
por una serie de factores, como la hora del día, el
estrés y la inflamación. Por ejemplo, presencia de un
ligero infiltrado de células inflamatorias subepiteliales
estimula la mitosis, mientras que la inflamación
severa causa un marcado reducción de la actividad
proliferativa. Recientemente ha sido demonio dijo que,
para el epitelio bucal, hay un claro circadiano ritmo,
con la mayoría de las células en la fase mitótica (M) a
2100 horas (19). Dado que la fase M representa uno
de los más radio etapas sensibles del ciclo celular,
radioterapia que involucra La mucosa oral debe
administrarse de manera óptima por la mañana. El
uso de diferentes técnicas ha llevado a una amplia
gama de estimaciones de la tasa de proliferación
celular en los diversos epitelios, pero, en general, la
tasa es más alta para las células en el no querato
delgado regiones tintadas, como el piso de la boca y
la parte inferior de la lengua,

que para las regiones queratinizadas más gruesas,


como el paladar y la gingiva (20) (ver Tabla 1).
Además de medir el número de
células en división, también es posible estimar el
tiempo necesario
para reemplazar todas las células en el epitelio. Esto
se conoce como el tiempo de rotación del epitelio y se
deriva del conocimiento
del tiempo que tarda una célula en dividirse y pasar a
través de todo
epitelio. Los datos humanos publicados para los
tiempos de rotación van desde un valor medio de 34
días para la epidermis a 4 días para los pequeños
intestino, con los valores de epitelio oral y esofágico
cayendo entre (21,22) (ver Tabla 1). Las diferencias
regionales
en los patrones de maduración epitelial parecen estar
asociados
con diferentes tasas de rotación; por ejemplo, bucal
no queratinizado
El epitelio gira más rápido que el epitelio gingival
queratinizado.
Tales diferencias pueden tener implicaciones
importantes para la curación.y para la tasa de
recuperación del tejido del daño, que es
de particular relevancia al considerar los efectos del
cáncer terapia en estas regiones. Clínicamente, estas
diferencias tanto en la aparición más rápida de
inducida por la terapia mucositis que en dermatitis y
en la prevalencia de daño asuperficies no
queratinizadas en lugar de queratinizadas Después de
la división celular, cada célula hija se recicla en el población
progenitora o ingresa al compartimiento de maduración. El
cambio entre proliferación y diferenciación es modulado por la
presencia de factores, como calcio extracelular, forbol
ésteres, ácido retinoico y vitamina D3 (23). Células en la capa
basal están unidos por adherencias focales que contienen
integrina, y difieren implica la migración con una pérdida de
expresión de integrina y un aumento en la adhesión mediada
por cadherina a través de una estrecha interrelación uniones
celulares o desmosomas. También hay cambios en la
composición de proteínas intracelulares, denominadas
citoqueratinas, y en El desarrollo de otros nuevos, incluyendo
involucrina, loricrina y filagrina (24,25). Los principales
patrones de diferenciación están representados por epitelios
queratinizados y no queratinizados. Diferenciación en
epitelios queratinizados (Fig. 3, a) conduce a la producción
del estrato córneo Las células cornificadas que componen
esta capa son planas y de forma hexagonal (26), rellena con
una matriz compacta de filamentos de citoqueratina densos
(27), delimitados por una célula engrosada sobre (28), y
rodeado por una matriz lipídica externa

matriz lipídica
(29,30).
A medida que las células abandonan la
capa basal y entran en la diferenciación,

se hacen más grandes y comienzan a


aplanarse y acumularse
filamentos de proteínas plasmáticas, que
representan las citoqueratinas. Kera-
las latas representan 30 proteínas
diferentes de diferentes moléculas

pesas aquellos con el peso molecular


más bajo (40 kd), como
las queratinas 8 y 18 se encuentran en
epitelios glandulares y simples;
las queratinas de peso molecular
intermedio se encuentran en
estratificados
epitelios; y las queratinas más grandes
(aproximadamente 67 kd)
son

encontrado en el epitelio estratificado


queratinizado. Todos los episodios orales
estratificados
Thelia posee queratinas 5 y 14 en el
basal indiferenciado

células, pero surgen diferencias en las


capas suprabasales con diferentes
ferenciación. Epitelio oral
ortoqueratinizado, como el pal-
comió, contiene queratinas 1 y 10,
mientras que las encías y parakera-
el epitelio palatino tintado contiene
queratinas 1 y 10 o queratinas
4 y 13. El epitelio no queratinizado,
incluido el esófago, con-
contiene queratinas 4 y 13 (31,32).

A medida que las células entran en la


capa de células espinosas, pequeños
orgánulos

conocidos como gránulos de


revestimiento de membrana o gránulos
lamelares
el resentimiento de los lípidos
acumulados se hace evidente (Fig. 3, a)
(33). En

Además de la acumulación de lípidos y


queratinas, las diferencias
los queratinocitos seductores sintetizan y
retienen una serie de espectros
proteínas específicas, incluidas
profilagrina (34,35), involucrina (36),

y otros precursores del engrosamiento de


la envoltura celular (37).
En el límite entre las capas granular y
cornificada, el
los gránulos de recubrimiento de
membrana migran a la superficie (apical)
aspecto del queratinocito, donde la
membrana límite de la
el orgánulo se fusiona con la membrana
plasmática celular para que el lípido
las láminas se extruyen en los espacios
extracelulares de la superficie
capa (28,29). Por lo tanto, se creen los
gránulos de recubrimiento de membrana
ser responsable de la formación de una
superficie, intercelular,
barrera de permeabilidad en epitelio
escamoso estratificado. Después de la
los gránulos se extruyen, el interior de la
celda se llena de
filamentos de citoqueratina agregados e
involucrina, loricrina y
otras proteínas se depositan en el
aspecto interno del plasma
membrana como una gruesa banda de
proteína que se vuelve covalente
reticulado (24,25).
En el epitelio oral queratinizado,
aproximada

50% de la intercelular el espacio del estrato


córneo está ocupado por desmosomas (38), y
las regiones interdesmosomales están
frecuentemente dilatadas. Alabama- aunque
los contenidos de gránulos de recubrimiento de
membrana extruidos se fusionan para forman
múltiples láminas lipídicas anchas en los
espacios intercelulares de la estrato córneo de
este tejido, el número de laminillas individuales
Lae en el tejido oral es menor que la
observada en la epidermis. En los epitelios no
queratinizantes (Fig. 3, b), la acumulación de
los lípidos y las citoqueratinas en los
queratinocitos son menos evidentes y El
cambio en la morfología es mucho menos
marcado que en la queratinización. epitelios
Las células maduras en la porción externa de
los no queratinizados Los epitelios se vuelven
grandes y planos y poseen un perfil reticulado.
tein envolvente, pero retienen núcleos y otros
orgánulos, y el las citoqueratinas no se
agregan para formar haces de filamentos
visto en epitelios queratinizantes.
Cuando las células alcanzan el tercio
superior
a una cuarta parte del epitelio, gránulos
de recubrimiento de membrana
hacerse evidente en el aspecto
superficial de las células y aparecer
fusionarse con la membrana plasmática
para extruir su contenido
en el espacio intercelular. Los gránulos
de recubrimiento de membrana.

que se encuentran en epitelios no


queratinizantes son de forma esférica y
membranas
brana acotada y mide aproximadamente
0.2 m de diámetro (39).

A menudo se les conoce como gránulos


con núcleo debido a
su aparición en micrografías electrónicas
de transmisión. Tal

Se han observado gránulos en una


variedad de noqueratos humanos
epitelios tintados, incluida la mucosa oral
(40–42), esófago

(43) y cuello uterino (44). Estudios que


emplean el rutenio te-
el tróxido como postfixativo ha indicado
que una pequeña proporción de

los gránulos en el epitelio no


queratinizado contienen láminas,

que puede ser la fuente de pilas cortas


de escamas de lípidos lamelares
atado a través de los espacios
intercelulares en la porción externa de

El epitelio (45). En contraste con la


aparición de la inter-
espacios celulares de la capa superficial
de epitelios queratinizados, esos

de la capa superficial de epitelios no


queratinizantes contienen electrones
material troncente, que puede
representar una fase no laminar

lípidos, con solo pequeñas pilas


ocasionales de láminas lipídicas. Es el
ausenci
El concepto de homeostasis epitelial implica
que las células pro la ducción en las capas
más profundas se equilibrará con la pérdida de
células desde la superficie Si bien ha habido
mucho enfoque en pro maduración celular
gramatical y muerte (por ejemplo, apoptosis)
en otros sistemas, comparativamente poco se
sabe sobre los eventos de disuasión
descamación minera en piel y mucosa. El evi-
disponible dence sugiere un desglose
programado de moldes de adhesión celular
ecules, que involucran tanto lípidos como
proteínas, probablemente por enzimas
intercelulares que pueden originarse en las
membranas extruidas gránulos de
recubrimiento de brana (46).
Independientemente de la naturaleza del pro-
cess, la velocidad a la que las células salen de
la superficie representa un descenso
mecanismo de defensa limpiando rápidamente
el sustrato al cual muchos microorganismos se
adhieren para que no puedan producir efectos
tóxicos o para invadir. Datos para la mucosa
oral murina de Kvidera y Mackenzie (47)
sugieren una eliminación de las células de la
superficie. en 2 a 4 horas, dependiendo de la
región. Si bien estas tasas son Es probable
que sea más bajo en humanos, el proceso
limitará claramente la coloración nización e
invasión.
NOKERATINOCYTES EN ORAL Y
ESOFÁGICO
EPITELIO
Muchas secciones histológicas del
epitelio oral y esofágico.
contienen células que difieren en
apariencia del otro epitelio
células, y es obvio por ultraestructurales
e inmunoquímicos

Los estudios que representan una


variedad de diferentes tipos de células,
en
incluyendo células productoras de
pigmento (melanocitos), Langerhans '

células, células de Merkel y células


inflamatorias como los linfocitos,

que juntos pueden representar hasta el


10% de la población celular
Lación en el epitelio oral (48). Todas
estas celdas excepto

Las células de Merkel carecen de uniones


desmosomales a las células adyacentes,
por lo que
que durante el procesamiento
histológico, el citoplasma se contrae
el núcleo para producir el halo claro.
Ninguna de estas celdas contiene
la gran cantidad de tonofilamentos y
desmosomas observados en el
queratinocitos epiteliales ni participan en
el proceso de

maduración observada en epitelios


orales; por lo tanto, a menudo son col-
Lectivamente llamados no queratinocitos.

Melanocitos y Pigmentación Los pigmentos


endógenos que más comúnmente contribuyen
a el color de la mucosa oral es melanina y la
hemoglobina en la sangre. La melanina es
producida por las células pigmentarias
especializadas. llamados melanocitos, que
están situados en la capa basal de la epitelio
oral y la epidermis. Los melanocitos carecen
de desmo- somes y tonofilamentos pero
poseen largos procesos dendríticos que se
extienden entre los queratinocitos, a menudo
pasando a través de Varias capas de células.
El pigmento de melanina se sintetiza en los
melanocitos como pequeñas estructuras
llamadas melanosomas. Estas son inoculados
o inyectados en el citoplasma de la quera
adyacente tinocitos por el proceso dendrítico
del melanocito. Similar las células se han
descrito en el epitelio esofágico y pueden dar
lugar a lesiones melanóticas (49).

Otro tipo de célula dendrítica que a veces


se ve en el su-
capas prabasales de epidermis y epitelio
oral y esofágico

es la celda de Langerhans (48,50). Por lo


general, se demuestra por

reacciones inmunoquímicas específicas


que tiñen la superficie celular
gens. Las células de Langerhans pueden
tener una división limitada

dentro del epitelio, pero está claro que


ambos pueden moverse
y fuera del epitelio y que la fuente de
estas células es la
médula ósea. Esto está de acuerdo con la
evidencia que sugiere que
tienen una función inmunológica,
reconocen y procesan
material antigénico que ingresa al
epitelio desde el exterior
ambiente y presentarlo a los linfocitos T
auxiliares. También
parece probable que las células de
Langerhans puedan migrar desde el
epitelio
a los ganglios linfáticos regionales.

La célula de Merkel está situada en la capa


basal de la boca y epitelio esofágico y
epidermis (48,51). Posee kera- tonofilamentos
de estaño y desmosomas ocasionales que lo
relacionan con adyacentes células de centavo,
pero el rasgo característico de la célula de
Merkel es el presencia de pequeñas vesículas
unidas a la membrana en el citoplasma, a
veces situado adyacente a una fibra nerviosa
asociada con el célula. Estos gránulos pueden
liberar una sustancia transmisora a través de la
unión sinápsica entre la célula de Merkel y el
nervio fibra y, por lo tanto, desencadenar un
impulso. Este acuerdo está de acuerdo con
evidencia neurofisiológica que sugiere que la
célula de Merkel Es una célula sensorial que
responde al tacto. Pueden surgir células de
Merkel de la división de una célula epitelial
(queratinocitos). Células inflamatorias
Cuando secciones de epitelio tomadas de
clínicamente normales
las áreas de la mucosa se examinan
microscópicamente, una serie de
Las células inflamatorias a menudo se
pueden ver en las capas de células
nucleadas.
Estas células son transitorias, y la célula
más frecuentemente vista es
el linfocito, aunque la presencia de
polimorfonucleares
los leucocitos y los mastocitos no son
infrecuentes. Los linfocitos son
a menudo asociado con las células de
Langerhans, que son capaces de
vato linfocitos T.

Cada vez es más evidente que la


asociación entre nokera-
tinocitos y queratinocitos en la piel y la
mucosa oral representa

Una relación sutil y finamente equilibrada


en la que las citoquinas

representan los factores de control (16).


Por lo tanto, los queratinocitos pro-
duce interleuquinas (1, 6, 7, 8, 10, 11 y
12), estimulantes de colonias

factores (GM, G y M), y factor de necrosis


tumoral, todos

que modulan la función de las células de


Langerhans. A su vez, Lang-
las células de erhans producen IL-1, que
puede activar los linfocitos T,
que secretan IL-2, provocando así la
proliferación de células T
capaz de responder al desafío antigénico.
IL-1 también aumenta
El número de receptores de la hormona
estimulante de melanocitos en
melanocitos y así pueden afectar la
pigmentación. La influencia de
los queratinocitos se extienden al tejido
conectivo adyacente dondes
Las citocinas producidas en el epitelio
pueden influir en los fibroblastos.
crecimiento y la formación de fibrillas y
matriz.
BARRERA DE SUPERFICIE EPITELIAL En
una variedad de epitelios escamosos
estratificados, hay un efecto barrera de
permeabilidad fectiva en el tejido. Por ejemplo,
presente en la mucosa oral y el esófago hay
una flora abundante que contiene ing muchos
organismos oportunistas, sin embargo, las
lesiones inflamatorias son relativamente
infrecuente, excepto alrededor de los dientes.
La ubicación de esta barrera en las capas
superficiales del epitelio ha sido confirmado
por experimentos que demuestran un aumento
en facilidad de uso cuando las capas
superficiales se eliminan mediante pelado (52).
Estudios con trazadores
microscópicamente visibles, como
pequeños pro-
teins (53) y dextrans (54), sugieren que
la vía principal

a través del epitelio estratificado de


moléculas grandes es a través de la inter
espacios celulares y que hay una barrera
a la penetración como resultado

de modificaciones a la sustancia
intercelular en la superficie
capas, descritas en la sección anterior.
Sin embargo, está claro.
a partir de mediciones de permeabilidad
que diferentes compuestos
puede penetrar un epitelio a diferentes
velocidades, dependiendo de
naturaleza química de la molécula y el
tipo de tejido que es
atravesado Esto ha llevado a la
sugerencia de que los materiales con
diferentes propiedades químicas cruzan
la región barrera por diferentes
rutas, algunas cruzan la membrana
celular y entran a la célula
(ruta transcelular o intracelular) y otras
que pasan entre
las células (ruta intercelular). Para
mucosa oral, Squier y Lesch
(55)

han utilizado autorradiografía de luz y


microscopía electrónica para mostrar la ruta
tomada por los compuestos marcados
isotópicamente aplicado a la superficie del
tejido. Compuestos que van desde el agua. al
colesterol, aplicado a queratinizados o no
queratinizados epitelio oral, podría localizarse
posteriormente en el intercel- regiones lulares
de la capa superficial de los tejidos, lo que
sugiere que este compartimento es la ruta
predominante para compuestos moviéndose a
través de la capa barrera del epitelio oral. Sin
embargo, Zhang y Robinson (56) han señalado
que el pH depende deficiencia que es evidente
en la absorción de compuestos ionizables
refleja su partición en la membrana celular
epitelial, por lo que es probable que tales
compuestos tiendan a penetrar transcel-
lularmente Finalmente, desde el punto de vista
de la entrega bioactiva péptidos que podrían
proteger el epitelio durante la terapia contra el
cáncer, Vale la pena señalar que las capas
superficiales del tejido pueden actuar como
depósito para compuestos de aplicación
tópica. Aunque esto fenómeno se ha inferido
de los estudios cinéticos en mu oral cosa
(57,58), Es poco entendido. Como ya
tenemos hombres
mencionada, la barrera de permeabilidad
en epitelios no queratinizados
sist de grupos de láminas lipídicas
ubicadas en el intercelular
espacios de la capa epitelial superficial
(45,59). Estos limitan el
penetración de compuestos no polares,
que pueden quedar atrapados

en un compartimento intercelular lipídico


no lipídico o fluido de la barra
capa de rier. Por lo tanto, la capa
superficial del epitelio puede ocupar

un compuesto relativamente rápido


(dependiendo de su lipofilia
y la naturaleza del vehículo). Una vez
saturada, esta capa no puede

adsorber más material,


independientemente de la duración de la
exposición
seguro. Posteriormente, el material
adsorbido se difunde en el

capas más profundas del tejido a una


velocidad bastante constante que es más
depende de la capacidad (o carga) del
depósito que en
La duración de la exposición a la
superficie.
La constancia del entorno oral se
garantiza a un gran
extensión por la secreción continua de
saliva en la cavidad oral de las tres
glándulas salivales principales y
numerosas salinas menores
Varían las glándulas ubicadas en o
debajo de la mucosa. Saliva, por con-
bañando la superficie de la mucosa oral,
mantiene un

atmósfera húmeda y un pH estable, pero


ligeramente ácido. Com-
En comparación con las secreciones del
tracto gastrointestinal, la saliva es

un fluido relativamente móvil con menos


mucina, enzimático limitado
actividad, y prácticamente sin proteasas.
La superficie de la mucosa tiene un
recubrimiento salival que se ha estimado
que tiene 70 mm de espesor (3)
y eso puede actuar como una capa de
fluido sin agitar. Varios independientes

Las líneas de evidencia sugieren que la


saliva y la mucina salival contribuyen
Consulte las propiedades de barrera de la
mucosa oral (60). Dentro de la saliva

hay una mucina de alto peso molecular


llamada MG1 (61) que
puede unirse a la superficie de la mucosa
oral para mantener
hidratación, proporcionar lubricación,
concentrar moléculas protectoras
como las inmunoglobulinas secretoras, y
limitan la fijación de

microorganismos Las histatinas son


pequeñas histidinas derivadas de la
saliva.
polipéptidos ricos con marcada actividad
antifúngica (62). Estas
puede ser aumentado por la actividad de
una clase descubierta recientemente
de péptidos antimicrobianos, las
defensinas, que se expresan por
epitelio oral (63). ENVEJECIMIENTO DE
MUCOSA ORAL

La piel muestra cambios bien


documentados en estructura y función.
ción con la edad, la mayoría de las cuales
surgen de la exposición crónica a los
rayos UV

radiación (es decir, fotoenvejecimiento).


La mucosa oral, protegida
de tales efectos ambientales, muestra
pocos cambios que pueden ser
atribuido inequívocamente al
envejecimiento. En algunas regiones, hay
un
adelgazamiento leve del epitelio con un
aplanamiento concomitante de
la interfaz epitelial-conectiva del tejido
(64). A pesar de las afirmaciones de
una reducción en la tasa de proliferación
celular con la edad, no hay
datos claros para apoyar esto para el
tejido humano, aunque puede haber
habrá algún aumento en el tiempo de
rotación (65).

La limitada información disponible sobre


la permeabilidad de la administración
oral.

la mucosa indica que hay una tendencia


hacia la disminución de la permeabilidad
capacidad de regar con la edad, que es
estadísticamente significativa para

mucosa del piso de la boca de mujeres


(66). Es interesante notar
que, en la piel, donde los cambios
morfológicos con la edad son más
marcado que en la mucosa oral, ha
habido una serie de informes
que demuestran una disminución
significativa en la permeabilidad con la
edad;
Squier y col. (66) discutieron las razones
de esto.
Entre los cambios de edad evidentes en
la lámina propia están

los que afectan el sistema vascular.


Aunque hay algunos evi-
dence para una reducción en el número
de vasos individuales con

flujo activo (67), no se sabe si esta


reducción afecta

flujo sanguíneo general y perfusión.


Condiciones sistémicas encontradas
incluidos en los ancianos que pueden
afectar la vasculatura oral incluyen

diabetes y aterosclerosis (68,69). En un


estudio del flujo sanguíneo.
en monos ateroscleróticos, Goodman y
Squier (70) informaron
Una reducción del 50% en el flujo de la
mucosa oral. Sin embargo, dado el
abundante suministro de sangre a los
tejidos orales, parece que la perfusión
sigue siendo suficiente para la viabilidad
del tejido, incluso en presencia de estos
alteraciones vasculares (71).
RELACIÓN CON LA LESIÓN MUCOSAL EN
CÁNCER
La terapia contra el cáncer representa un
desafío significativo para

integridad de los tejidos mucosos.


Agentes quimioterapéuticos y ra-
la capacidad de proliferación limita la
diación para que el epitelio suprayacente

se adelgaza o se ulcera. Este efecto se ve


por primera vez en más
tejidos que proliferan rápidamente, como
los gastrointestinales y orales
revestimiento de la mucosa, donde la
atrofia y la ulceración pueden
representar un
Complicación limitante de la dosis y
potencialmente grave del tratamiento

En la mucosa oral, las lesiones aparecen por


primera vez en el paladar blando, la lengua, y
mejillas; A medida que se agrandan, conducen
a dolor extremo y dis- fagia Como
consecuencia, puede haber deshidratación, un
compromiso estado nutricional perdido debido
a la masticación dolorosa y una disminución
arrugada calidad de vida. El efecto de las
terapias contra el cáncer no se limita a los
epitelios y tenderá a disminuir la proliferación
celular y el recambio en conectivo pañuelo de
papel; La radiación ionizante tiene un efecto
directo sobre la matriz del tejido. que conduce
a un aumento de la permeabilidad vascular,
edema tisular, y una infiltración de células
inflamatorias. Daño a los fibroblastos resultará
en pérdida celular y fibrosis; igualmente, daño
a la sangre los vasos conducirán a
hipovascularidad e isquemia tisular. A- juntos,
estos cambios reducirán la capacidad del tejido
para sanar y resistir la infección. También
puede haber efectos indirectos, como daño a
las glándulas salivales, lo que reducirá la
provisión salival ducción y perjudicar la
eficiencia de la barrera, y una reducción en la
inmunidad nocompetencia como resultado de
la terapia mieloablativa. Esta voluntad
aumentar el riesgo de infección local por
organismos orales. DIRECCIONES FUTURAS
DE INVESTIGACIÓN El tratamiento de la
lesión de la mucosa en pacientes con cáncer
tiene tendía, en el pasado, a centrarse en la
paliación. Aparte de efectivo combinaciones de
antimicrobianos, anestésicos locales y,
posiblemente, agentes antiinflamatorios,
vehículos no irritantes que cubrirán el mucosa
para mejorar la lubricación y proporcionar
cierto grado de oc También se han incluido
clusters para aliviar los síntomas agudos. El
descubrimiento de agentes potentes que
podrían proteger o promover la curación del
revestimiento de la mucosa conduce a la
posibilidad de terapia en lugar de paliación. La
mayoría de los candidatos son citocinas, con
un efecto sobre la proliferación epitelial que ya
ha sido men- mencionado ("Eventos celulares
y moleculares en la diferenciación en Epitelio
oral y esofágico ", arriAunque
intuitivamente,

se podría suponer que los agentes que


aumentan la proliferación epitelial
ión protegería el epitelio durante la
terapia contra el cáncer, ani
Los estudios erróneos sugieren el efecto
contrario: aumentar la proliferación.

sensibiliza las células epiteliales a los


efectos de la quimioterapia y

da como resultado un aumento de la


mucositis. Este descubrimiento ha
llevado a
creciente interés en las citocinas que
actúan deteniendo las células epiteliales
división, evitando así las células de los
efectos del anticancerígeno
terapia. Después de la liberación del
arresto, hay una rápida proliferación y

repoblación del tejido para restaurar la


función normal de la mucosa
ción Estudios para identificar otros
compuestos con estos efectos y

caracterizar su comportamiento será


crítico si la gestión de
la lesión de la mucosa es progresar de
paliación a terapia.
El profundo efecto de las citocinas en la
proliferación celular hace
Es esencial que se entreguen localmente
a la mucosa, para que no
interferir con la terapia anticancerígena.
En la práctica, esto exige
aplicación tópica. Para ejercer un efecto
después de la aplicación tópica,
tales compuestos deben pasar a través
de una barrera de permeabilidad
superficial
(descrito en "Eventos celulares y
moleculares en la diferenciación

en el epitelio oral y esofágico ", arriba)


para llegar a la prolífica
compartimento operativo (basal) del
epitelio. Estos requieren
Las demandas exigen el mantenimiento
de altas concentraciones locales en

la superficie de la mucosa, para


mantener un gradiente de concentración,
y la presencia de permeabilizadores para
asegurar la penetración de grandes
moléculas a través de la barrera de
permeabilidad epitelial.
Un gran desafío en la formulación de
agentes tópicos para la administración
oral.
la cavidad es la necesidad de adhesión a
la superficie húmeda de la mucosa
y la necesidad de resistir la acción de
lavado de la saliva. El uso de
Los geles bioadhesivos reducen la
frecuencia de aplicación y

cantidad de fármaco administrado y


también puede mejorar la composición
del paciente
Revista del Instituto Nacional del Cáncer
Monografías No. 29, 2001 13

Descargado desde
https://academic.oup.com/jncimono/articl
e-abstract/2001/29/7/911372 por
invitado el 03 de febrero de 2020

aplicación y aceptación.

Optimizar el tiempo de retención de la El


fármaco es importante para mejorar su
efectividad clínica. Finalmente, para el
paciente con mucositis, la oclusión y
lubricación de un bio- El gel adhesivo reduce
las molestias de la lesión.

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