Cualquier principio activo que se pretenda comercializar para su utilización en clínica debe

pasar por una serie de etapas encaminadas a la obtención de un medicamento seguro y

eficaz. En la etapa de investigación y exploración Durante la etapa de investigación
exploratoria se realizan ensayos de diferentes moléculas que producen la actividad
biológica deseada. El objetivo es encontrar una entidad química o molecular que interfiera
con la actividad biológica identificada y proporcione una indudable prueba para resolver el
problema terapéutico que se pretenda resolver. Durante la etapa de selección de
candidatos, la búsqueda de estos se optimiza mediante la realización de estudios in vitro
e in vivo. Las características farmacológicas que se buscan incluyen: una absorción
aceptable y una acción, duración, selectividad y potencia adecuadas. Las características
de seguridad incluyen los estudios de toxicidad general, carcinogénesis, teratogénesis y
mutagénesis legalmente requeridos. Es también importante seleccionar un compuesto
con las características químicas y biofarmacéuticas (de formulación y administración del
fármaco) preferibles para cada caso en concreto. En la etapa del desarrollo exploratorio
se busca el evaluar la absorción y el metabolismo del fármaco candidato en los seres
humanos sanos antes de estudiar su efecto sobre los pacientes que sufren la patología
para la que está diseñado el fármaco. En el desarrollo integral se realizan los estudios de
seguridad a largo plazo y los estudios clínicos en pacientes que sufren de la enfermedad
(fase II y fase III). Los estudios de fase II comprenden los estudios de dosis que están
dirigidos a una población de pacientes suficientemente importante con la finalidad de
poder evaluar la efectividad del fármaco y los efectos secundarios más comunes que se
presentan. Durante esta fase II la formulación comercial debe ser desarrollada y
optimizada para permitir una producción a escala comercial. Los ensayos de fase III
permiten confirmar estadísticamente la eficacia y seguridad del compuesto. En esta fase a
algunos pacientes se les suministra el medicamento, a otros un placebo y algunos.
Las pruebas de preformulación como todos los estudios realizados a un nuevo compuesto
con el fin de producir información útil para la posterior formulación de una forma estable y
biofarmacéuticamente adecuada de dosificación del medicamento. Los estudios de
preformulación deberán aportar la información necesaria para desarrollar medicamentos
seguros, y para ello deberían cubrir los siguientes estudios:
 Características del principio activo.
 Características de la forma de dosificación.
 Ensayos de compatibilidad.
 Ensayos de estabilidad.
 Parámetros de formulación y directrices para la producción.
 Datos biofarmacéuticas y farmacocinéticos.
 Condiciones de conservación y acondicionamiento.
 Salud y prevención de accidentes.
En resumen, podríamos decir que el objetivo de la preformulación es aportar toda la
información necesaria para facilitar el desarrollo de nuevos medicamentos y preparados
farmacéuticos eficaces y seguros.
A continuación se muestra una tabla con las consideraciones que se deben tener para
elaborar un producto farmacéutico:
 CONSIDERACIONES PREVIAS

Propiedades farmacodinámicas:
 Finalidad terapéutica
 Efectos tóxicos
 Reacciones adversas
 Dosis
 Características farmacocinéticas
 Frecuencia de administración

Características de los enfermos o a los que se dirige:
 Aceptación y comodidad del medicamento
 Coste del medicamento

CONSIDERACIONES BIOFARMACÉUTICAS

 Biodisponibilidad
 Vía de administración
 Características biofarmacéuticas de la formulación

CARACTERÍSTICAS FISICOQUÍMICAS Y FARMACOTÉCNICAS

 Cristalinidad y polimorfismo
 Punto de fusión
 Solubilidad
 Fluidez
 Estabilidad
 Compatibilidad

Para conseguir el efecto terapéutico buscado es necesario que el principio activo llegue a
su lugar de acción. La cantidad de fármaco y el tiempo que tarda en llegar y en
desaparecer del lugar de acción condicionan la respuesta farmacológica (efecto y
duración de efecto). Esta respuesta depende de una serie de características propias del
fármaco (cualidades fisicoquímicas), pero también de las particularidades de la
formulación (peculiaridades farmacotécnicas). Ambas están relacionadas e influyen en las
propiedades biofarmacéuticas del medicamento. Los estudios biofarmacéuticos permiten
desarrollar las formulaciones de medicamentos de una forma racional a partir de sus
características farmacocinéticas. Estos se realizan durante el desarrollo de la
preformulación por varias razones:
 Obtener y verificar la disolución deseable y propiedades de liberación.
 Estudiar la influencia de factores fisiológicos, como la alimentación.
 Establecer bioequivalencias entre el juicio clínico y las formulaciones comerciales
después de los cambios de una formulación.
 Desarrollar y validar métodos in vitro de disolución.
En algunos principios activos que se utilizan para el tratamiento local de una alteración,
puede no ser necesaria la presencia del mismo en sangre, ya que ésta implicaría una
acción en órganos que podría producir efectos secundarios no deseados. Los excipientes
en cada caso deben adaptarse a los requerimientos fisiológicos del lugar donde se va a
aplicar el medicamento.
Previo al desarrollo de una formulación siempre se tienen que tener en cuenta los
aspectos terapéuticos. Para optimizar la eficacia de los medicamentos siempre hay que
tener en cuenta a los pacientes a los que está dirigido el medicamento, por lo que siempre
que sea posible se intentara desarrollar formulaciones de fácil administración, siempre y
cuando produzca el efecto terapéutico deseado. En general, hay que tener muy en cuenta
las características farmacocinéticas de los compuestos, ya que las peculiaridades de
absorción y eliminación son claves en la selección del tipo de formulación, de tal manera
que el estudio de estas características se vuelve vital en los estudios de preformulación.
Las propiedades organolépticas son el conjunto de descripciones de las características
físicas que tiene la materia en general, según las pueden percibir nuestros sentidos. Las
principales propiedades organolépticas son: color, olor, sabor, textura y consistencia.
Estas propiedades son importantes, pues pueden darnos valiosa información del estado
del compuesto o incluso de sus posibles aplicaciones. También sería importante
considerar el estado físico del compuesto (solido, líquido o gaseoso), pues ello puede
determinar la forma de administración. También es importante el tamaño y la forma de la
partícula, tal y como se ha comentado en capítulos anteriores, ya que pueden influir en la
reactividad química, la fluidez, la capacidad de disolución o a la homogeneidad de la
disolución.
La calidad de los activos y excipientes que componen las formas farmacéuticas es un
aspecto prioritario en su producción.
La solubilidad de un fármaco es un parámetro muy importante, puesto que condiciona la
velocidad de disolución, la biodisponibilidad y, por consiguiente, la eficacia terapéutica de
este. La solubilidad se corresponde con la máxima cantidad de soluto disuelto en una
cantidad dada de solvente a una temperatura fija, y en dicho caso se establece que la
solución está saturada.
Diversos factores afectan a la solubilidad. Algunos de ellos ya han sido comentados, tales
como la cristalinidad o el polimorfismo, si bien otros factores afectan a la solubilidad, tales
como el pH, la temperatura, el disolvente, etc. La mayoría de los compuestos presentan
grupos ionizables y suelen presentarse como ácidos o bases débiles que se encuentran
parcialmente ionizados, lo cual afecta a la solubilidad. Un parámetro importante para
saber el grado de ionización es el pKa. Por encima del pKa para ácidos y por debajo para
las bases, la solubilidad se puede incrementar en un factor de 10 por cada unidad de pH.
Además, de forma general, solo las formas no ionizadas son susceptibles de absorción a
través de la membrana. La solubilidad dependerá de la solubilidad de la forma no ionizada
(independiente del pH del medio) y de la forma ionizada (dependiente del pH del medio).
La solubilidad de un compuesto puede incrementar la solubilidad de una sustancia, pero
también puede disminuirla. Esto es debido a que el proceso de disolución puede ser un
proceso endotérmico o exotérmico. En la mayoría de los casos la disolución es un
proceso endotérmico y la solubilidad se incrementa con la temperatura, pero, sin
embargo, en algunos casos es un proceso exotérmico y la solubilidad de los solutos
disminuirá con el aumento de la temperatura
Si un compuesto presenta una solubilidad acuosa menor de 1 mg/ml a pH fisiológico, se
observa un problema de solubilidad que puede afectar a la biodisponibilidad, y hay que
realizar estudios de preformulación e intentar aumentar la solubilidad del fármaco. Para
favorecer la solubilización de los fármacos e incrementar su solubilidad, existen diferentes
métodos. La elección de un método u otro dependerá de la naturaleza química del
compuesto y de la forma de dosificación que se vaya a emplear. Una forma de mejorar la
solubilidad de un fármaco es la utilización de cosolventes. Estos compuestos mejoran la
solubilidad al formar mezclas con el agua que presentan una constante dieléctrica
adecuada para la solubilidad del fármaco. Los tensioactivos, preferentemente de carácter
no iónico, favorecen la solubilidad de un soluto en medios acuosos si se adicionan en
concentraciones tales que al disolverse superen la concentración crítica micelar, así las
micelas formadas pueden tener en su interior parte de las moléculas de soluto. Un
complejo se produce cuando se unen de forma reversible diversas moléculas de un soluto
con moléculas de un ligando o sustancia complejante. Por último, pero no por ello menos
importante, podemos incrementar la solubilidad de un compuesto mediante la formación
de sales. De hecho, es uno de los métodos más empleados en la industria farmacéutica.
Los cationes favorecerán la solubilidad de fármacos de carácter ácido, mientras que los
aniones favorecerán la solubilidad de fármacos de carácter básico.
El objetivo de los excipientes es facilitar la administración del fármaco y protegerlo de su
degradación, promoviendo una adecuada liberación y biodisponibilidad. Para elegir los
excipientes más adecuados para la formulación de una forma farmacéutica de un
determinado principio activo deben tenerse en cuenta sus compatibilidades
fisicoquímicas.
Los estudios de estabilidad se refieren tanto a la estabilidad física como a la estabilidad
química y a la estabilidad microbiológica. Cuando se realizan estudios de estabilidad hay
que estudiar la estabilidad del propio fármaco (estabilidad intrínseca del principio activo),
las posibles interacciones con los excipientes que se van a incluir en la formulación
(comentado en el apartado anterior) y, por último, con el material de acondicionamiento
seleccionado. Se hacen para la termolabilidad, para evaluar la estabilidad en humedad
elevada, para la fotolabilidad, para evaluar la oxidación, entre otras pruebas.
Los componentes básicos de las soluciones orales son el fármaco o fármacos y el
vehículo, que habitualmente es agua purificada. Además, pueden contener sustancias
auxiliares como tampones, humectantes, solubilizantes, conservantes, estabilizantes,
aromatizantes, edulcorantes y colorantes, que cumplen con los siguientes objetivos:
 Conseguir la compatibilidad con el medio fisiológico.
 Facilitar la solubilización del fármaco.
 Mantener la estabilidad física y química delos componentes.
 Prevenir el crecimiento de microorganismos.
 Corregir el olor, sabor y color, para facilitar la ingestión de la solución
En el proceso de preparación supone estabilizar los componentes de la formulación en el
vehículo seleccionado. Los problemas que pueden plantearse son los mismos que se dan
en la elaboración de disoluciones y derivan de las características fisicoquímicas y
galénicas de los componentes y de la aceptabilidad de la formulación por parte del
paciente. Asimismo, factores como la temperatura, el tamaño de partícula, la utilización de
una mezcla de disolventes, la adición de sustancias auxiliares, etc., influyen de igual
modo que en cualquier disolución.
Los jarabes son apropiados para la administración de fármacos hidrosolubles, y por su
alto contenido de sacarosa, son ideales también para fármacos con desagradables
características organolépticas, o para facilitar la disolución de algunas sustancias poco
polares. Los jarabes medicamentosos contienen uno o más fármacos y se emplean
terapéuticamente por la acción característica de los fármacos de la fórmula. Sus
componentes básicos son azúcares, agua purificada, conservantes antimicrobianos,
cosolventes, saborizantes y otras sustancias auxiliares como espesantes, estabilizantes y
colorantes. Todos estos componentes que se agreguen deben de estar en armonía en
función al principio activo para que este cumpla con las características de un preparado
farmacéutico en cuanto a que sea fiable, terapéutico y de calidad. Los jarabes se pueden
preparar por disolución directa del azúcar en el líquido medicamentoso, añadiendo el
azúcar a una disolución acuosa, previamente preparada, que contiene el fármaco y las
sustancias auxiliares. También es posible obtenerlos por disolución de los componentes
en jarabe simple, donde a partir de la preparación de jarabe simple, se van agregando los
excipientes previamente disueltos en orden decreciente de importancia directamente en el
jarabe.

CONSIDERACIONES PREVIAS

Propiedades farmacodinámicas:
Finalidad terapéutica
Efectos tóxicos
Reacciones adversas
Dosis
Características farmacocinéticas
Frecuencia de administración

Características de los enfermos o a los que se dirige:

Aceptación y comodidad del medicamento 
Coste del medicamento
CONSIDERACIONES BIOFARMACÉUTICAS

Biodisponibilidad
Vía de administración
Características biofarmacéuticas de la formulación 
CARACTERÍSTICAS FISICOQUÍMICAS Y FARMACOTÉCNICAS

Cristalinidad y polimorfismo 
Punto de fusión
Solubilidad
Fluidez
Estabilidad
Compatibilidad