Tema 2: Variabilidad Genética Poblacional: Naturaleza y Origen

¿Son las poblaciones muy variables genéticamente o no?

A mediados del siglo XX se proponen dos hipótesis que dan respuesta a esta pregunta:
- La hipótesis clásica que la propone fundamentalmente H. Müller. Esta hipótesis
básicamente sostiene que las poblaciones de la mayor parte de las especies serían
genéticamente poco variables. Serían bastante homogéneas desde un punto de vista
genético. La variabilidad interespecífica seria relativamente baja. La mayoría de los
integrantes de una población cualquiera en la mayoría de las especies serian
homocigotos para la mayoría de sus loci. Müller es consciente de que la mutación
ocurre a muy baja frecuencia. Las tasas de mutación son siempre muy bajas, la
mutación introduce variación a una tasa muy baja. En segundo lugar, Müller subraya el
hecho de que la selección natural a menudo opera de forma direccional, o bien
disminuyendo la frecuencia de mutaciones deletéreas o perjudiciales (selección
negativa o selección purificadora) o bien selección que aumenta la frecuencia de
variantes beneficiosas (selección positiva). La mutación es aleatoria, preadaptativa. Si
la mutación afecta a la función la mayor parte de las mutaciones serán deletéreas,
prejudiciales. La selección negativa baja la frecuencia de las variantes perjudiciales. La
selección positiva es muy eficaz incrementando la frecuencia de la variante positiva,
hasta llegar a ser fijada (incluso del 100%). Para Müller, dado que la tasa de
mutaciones es baja y la selección natural es eficaz, la población para la mayor parte de
sus loci va a estar dominada por una variante de tipo salvaje y una serie de mutantes
raros deletéreos de aparición relativamente reciente.
- Una hipótesis alternativa que surge después, es la hipótesis equilibradora que se
debe a Th.Dobzhanskey. Esta hipótesis dice lo contrario, que la mayor parte de las
poblaciones naturales albergan grandes cantidades de variabilidad genética. La
mayoría de los individuos para una población serían heterocigotos para varios loci
porque estarían segregando varios alelos. Dobzhanskey había comprobado
experimentalmente que la selección natural no solo actúa de manera direccional, sino
que puede actuar también de forma equilibradora (la forma equilibradora es cuando
mantiene variabilidad genética en la población). Si el heterocigoto esta favorecido por
la selección natural en un locus con 3 alelos vamos a tener 3 genotipos posibles, y
ninguno de los alelos se perdería. Si el heterocigoto está favorecido, se mantiene la
variación de esos alelos. Es una forma de selección equilibradora. Dobzhanskey
mantiene que la selección natural actúa de forma equilibradora, mantenido así la
variabilidad genética.

En 1966 se introducen las técnicas moleculares, concretamente las técnicas electroforéticas,

en el análisis de la variabilidad génica. Y por primera vez, es posible testar empíricamente esta
hipótesis. Es posible estimar niveles de variabilidad genética de una forma mínimamente
rigurosa en muchas especies. Los primeros estudios ponen de manifiesto que los niveles de
variabilidad genética en la mayor parte de especies son muy altos. La mayor parte de especies
están constituidos por poblaciones muy ricas, con alta variabilidad. Estos hallazgos parecían
apuntar a la confirmación de la hipótesis equilibradora. Sin embargo, en 1968, Motoo Kimura,
propone una explicación diferente a la hipótesis equilibradora para estos altos niveles de la
variabilidad genética, donde se rebaja la selección natural equilibradora. Kimura propone que
estos polimorfismos moleculares son en su mayoría neutros o neutrales, no son ni perjudiciales
ni beneficiosos, escapan de la selección natural. La selección natural negativa es eficaz
eliminando las mutaciones deletéreas y la selección natural positiva es eficaz fijando las
variantes beneficiosas, y lo que vemos son polimorfismos que se escapan de la selección
natural negativa y positiva, rebajando el papel de importancia de la selección equilibradora.
Para llegar a esta conclusión, el genetista evolutivo tiene que abordar una descripción genética
de la población en el tiempo y en el espacio. Esto se hace en términos de frecuencias
genotípicas y frecuencias alélicas, que son la proporción de genotipos y alelos que tenemos en
las poblaciones. Estas frecuencias se pueden estimar mediante el análisis de una muestra
estadísticamente representativa de la población. Imaginemos que en esa muestra nos fijamos
en un locus con 2 alelos y tenemos esos 3 genotipos posibles. Llamamos en una muestra de
tamaño n, n1 al número de individuos homocigotos (A1A1), n2 al número de individuos
heterocigotos (A1A2), y n22 al número de individuos homocigotos (A2A2).
F(A1A1) = n11/n
F(A1A2) =n12/n
F(A2A2) =n22/n
La suma de frecuencias da uno.
La frecuencia alélica se toma por conteo de alelos. F (A1) =P (frecuencia alélica del alelo 1) =
(2n11 + n12)/2n = n11/n + ½ ×(n12/n) frecuencia de alelos 1 que tenemos en la población
La frecuencia de A2 q = (2n22 + n12)/2n = p22 + ½ P

P= p11 + ½ p12

¿Qué ocurre si tenemos muchos alelos en la población?

Si tenemos muchos alelos la frecuencia de cualquier alelo Pi se calcula como  Pi = (2nii + Σ
nij) / 2n = Pii + ½ Σ Pij

La variación genotípica puede ser genética o ambiental. ¿Cuándo la variación es genética?

La variación es genética cuando las diferencias de un rasgo particular son diferencias
atribuibles a la diferencia en los genes de los distintos individuos. Decimos que la variación es
ambiental cuando la diferencia en los individuos se atribuye a diferencias en los ambientes en
el que se desarrollan los individuos.

Cuando hablamos de variación nos referimos a diferencias en los individuos. No debemos

confundir esto con causas o diferencias a nivel individual.
El rasgo es el producto de un proceso de desarrollo en el que intervienen causas genética o
ambientales que no se pueden separar, están unidas.
No se pueden separar las causas genéticas o individuales en la génesis de un rasgo particular
en un individuo.
Ahora bien, cuando estamos estudiando poblaciones uno si puede estimar cuanto de las
diferencias que observa entre individuos en una población se debe a diferencias sen sus genes
o a diferencias en los ambientes en los que viven, con un análisis cuantitativo de la variación
fenotípica.
La enfermedad genética (enfermedad monogénica) por ejemplo la PKU, la actividad enzimática
esta disminuida o eliminada, se acumula fenilalanina produce daños cerebrales. Este tipo de
enfermedades se llaman monogénicas y son enfermedades genéticas. Sin embargo, para
desarrollar fenilcetonuria no solo se debe a causas genéticas sino también ambientales,
depende de la dieta. Aun siendo homocigoto para la población no desarrolla la enfermedad si
su dieta es muy baja en fenilalanina.
El hecho de que un rasgo sea monogénico no quiere decir que este causado por un único gen,
siempre hay varios genes implicados, pero la variación de un único gen es suficiente para
explicar grandes diferencias (aunque eso no significa que haya varios genes implicados).
El hecho de que una persona contraiga una enfermedad infecciosa depende del lugar donde se
desarrolle. Sin embargo, en este caso siempre hay un componente genético. No todos los
individuos son igual de sensibles al agente infeccioso.
Cuando hablamos de variabilidad nos referimos a diferencias.

En el caso de la fenilcetonuria  mutación en el gen PAH.

Existe variación en el grupo de los sanos y de los enfermos. En los dos grupos interviene la
variación genética y ambiental.
Heterocigotos compuestos: tienen tocado el gen, pero con mutaciones diferentes.

No se debe confundir el hecho de diferencias a causas en el nivel individual. Siempre hay

causas genéticas y ambientales subyaciendo en todo rasgo y no se pueden separar. Lo que sí
se puede es descomponer mediante un análisis cuantitativo de la población componentes
ambientales y genéticos.

La variaciones cuantitativa cuando el rasgo se mide en una escala cuantitativa. En el caso de la

fenilcetonuria el hecho de que el rasgo considerado sea monogénico, porque se hereda de
acuerdo con una herencia de patrón mendeliano. Sin embargo, todo carácter es el resultado de
la acción de muchos genes. Variación en un único gen tiene un efecto muy importante.

Esta idea de que un gen determina un carácter es una idea equivoca. Un gen no determina un
carácter. Depende de otros genes y del ambiente.

¿Cuánta variación genética albergan las poblaciones? ¿Como cambia la variabilidad genética
población tras población? Estas son las cuestiones principales de la genética evolutiva.
Para saber si una población genéticamente es muy variable o no me veo en la obligación de
mirar genotipos. Los polimorfismos que vemos en las poblaciones no se deben a variación en
un único locus. El tipo de polimorfismos que estudio Mendel es relativamente escaso en
comparación con la variación continua. Dicho de otra manera, los loci que tienen un efecto muy
grande en el fenotipo y que nos permitiría analizar el genotipo de los individuos mediante el
fenotipo es muy escaso.
La mayor parte de los rasgos tienen una base genética compleja.
¿Cómo solventar esta dificultad? En el año 1966 se analizaron por primera vez polimorfismos
regulares. La variación molecular está más próxima al genotipo, y por tanto, el fenotipo más
sencillo y menos sujeto a variación ambiental. El producto de un gen, una proteína, la variación
en la proteína está menos sujeta a variación ambiental de lo que puede estar en un
compartimento y estamos viendo el resultado de un gen. A medida que vamos aumentando en
variación fenotípica hay más variación ambiental.
El estudiar polimorfismos moleculares parece una buena estrategia para poder discernir
genotipos a partir del análisis fenotípico.
Los primeros marcadores moleculares que se estudian son las alozimas, son distintas formas
moleculares de una enzima que catalizan la misma reacción enzimática pero que vienen
codificadas por distintos alelos en un locus o por distintos loci.
Nos interesa distinguir alozimas, porque así podemos inferir en los alelos que tiene ese
individuo en un locus, y, por tanto, el genotipo.
Técnica de electroforesis: Las proteínas migran a lo largo del gel sobre todo en función de su
carga. En ese gel se inserta un peine y se generan pocillos, en cada pocillo se coloca un papel
de filtro especial previamente impregnado en un tejido de un individuo. Las proteínas migran y
se disponen en función de su carga. El gel se revela y se tiñe. Lo que se revela en la
electroforesis alozímica es función enzimática, no estructura.
Podemos distinguir alozimas mediante el análisis electroforético y entonces inferir los alelos
que lleva el individuo y por tanto el genotipo.

Un segundo tipo de marcador, en este caso un marcador de ADN, son los microsatélites o
STRs. En los microsatélites se produce la repetición de una secuencia corta (entre 2 y 8
nucleótidos) en tándem.
Microsatélite: ATATATATAT. Hay muchísimos a lo largo de un genoma.
Debido a la propia naturaleza repetitiva de este tipo de locus, hace que sea muy probable
durante la replicación que se formen emparejamientos desiguales entre motivos que no se
corresponden, de tal manera que en la replicación se generan alelos con mucha frecuencia que
difieren en su número de repetición del motivo.
En el caso de estos loci los distintos alelos se definen por el número de repeticiones del motivo.
Si es homocigoto para ese locus tiene el mismo número de repeticiones.
Puedo analizar la variación si tenemos información sobre las secuencias de las regiones que
flanquean el microsatélite, porque se puede amplificar con la técnica de PCR.
En el individuo homocigoto si el producto de la PCR lo someto a una electroforesis de ADN
extremadamente fina (electroforesis ideal) y lo que voy a tener después de la tinción es una
banda que ocupa un determinado tamaño en función del número de repeticiones que tiene el
motivo.
Si el individuo es heterocigoto lo que ocurre es que en el cromosoma homólogo tiene una
repetición más. Los primers están siempre en el mismo sitio, el producto de la PCR del
heterocigoto va a estar enriquecido por dos fragmentos que difieren en tamaño. Esta diferencia
de tamaño se debe a la diferencia en el número de repeticiones. Puedo identificar los distintos
alelos y distinguir los diferentes genotipos.

En el individuo del heterocigoto se encuentran dos picos de absorbancia porque hay dos alelos,
pero en el individuo del homocigoto solo se encuentra un pico de absorbancia.

Se pueden distinguir homocigotos de heterocigotos al distinguir alelos e inferir genotipos.

Los microsatélites no suelen encontrarse en regiones codificantes. Hay casos excepcionales,

como la enfermedad de Huntington, que el microsatélite se encuentra en una región
codificante.
Un tercer tipo de marcador son los SNPs (los polimorfismos de un único nucleótido), lo que
consideramos como un locus es una posición nucleotídica, que como máximo puede tener 4
alelos diferentes (adenina, guanina, citosina, timina). Cuando una analiza SNPs en poblaciones
naturales, lo habitual es que solo haya 2. Los alozimas son enzimas y la tasa de mutación es
de 10-6.
Los STRs tienen una tasa de mutación mayor de 10-3.
En el caso de los SNPs la tasa de mutación es muy baja de 10 -9. Esto significa que la mayoría
de las posiciones nucleotídicas no mutan y si lo hacen solo es una vez. Esto explica que la
mayoría de los SNPs en las poblaciones sean bialélicos, porque la tasa de mutación es muy
baja.
En la especie humana por término medio cada uno de nosotros tiene 4 millones de SNPs.
Por término medio, dos individuos no emparentados nos diferenciamos en un 0,1% del
genoma.
La mayor parte de ellos están en regiones no codificantes. Tenemos 4 millones y hay alguna
diferencia entre los SNPs en regiones codificantes y en las regiones no codificantes. Pueden
estar en regiones non codificantes y afectar a la función. Este es el caso de la intolerancia a la
lactosa, que es una patología. El 70% de la población tiene un mecanismo restrictivo de
lactasa, sobre todo en el estado adulto. La lactasa romper el enlace beta-glicosídico de la
lactosa, que es el carbohidrato más importante de los mamíferos. Separa la lactosa en glucosa
y galactosa.
Si un individuo adulto no tiene lactasa, la lactosa pasa al intestino grueso y el enlace se puede
romper por acción de bacterias. Pero la lactosa y galactosa no pueden ser absorbidas las dos
en el intestino grueso, en el intestino delgado sí. En el intestino grueso se acumula glucosa,
galactosa y lactosa no fermentada, de manera que aumenta el equilibrio osmótico y deriva en
diarrea y dolor abdominal.
Existe una mutación que es un SNP, que es el cambio de una citosina por timina, no está en
una región codificante, pero sí en una secuencia reguladora del enhancer de la lactosa, que
atrae la maquinaria de expresión y se expresa lactasa de forma continua a lo largo de la vida,
igual que la tienen los bebes. Se dice que tiene el genotipo de permanencia de la lactasa.
Esta mutación se hereda como un carácter dominante.
Desde el punto de vista europeo la intolerancia de la lactosa es monogénica. Desde el punto de
vista de un chino donde la intolerancia está en un 15% es una enfermedad ambiental.

La intolerancia es un ejemplo interesante para ilustrar lo de los SNPs, los polimorfismos de un

solo nucleótido.
Es posible desarrollar a intolerancia a la lactosa de forma adquirida, se puede tener el genotipo
de persistencia a la lactosa y se puede adquirir la intolerancia a la lactosa, pero es poco
probable en gente joven. Tiene poca lactosa como consecuencia de daño intestinal. Además,
ay muchos factores ambientales que pueden influir en la sintomatología de manera muy
importante (gastritis). Depende de la sensibilidad del organismo de los individuos a los
productos de la fermentación bacteriana. También depende de la cantidad de lactosa que se
consume (de nuestros hábitos alimentarios) y de diferencias en el microbioma.

Otro SNP es el responsable de la anemia falciforme. Un ejemplo lo tenemos en el gen HBB

que codifica para la cadena beta de la hemoglobina. La hemoglobina más abundante en un
individuo sano es la hemoglobina del adulto: HbA α2β2. El codón correspondiente con el residuo
aminoacídico de la posición 6 es el mutado en el caso de la anemia falciforme. Ese codón es
GAG y codifica para el ácido glutámico (Glu). Si la segunda posición del codón (la adenina)
muta a timina hace que el 6 aminoácido no se glutámico, sino que sea valina (Val). Y este
cambio aminoacídico dota de propiedades muy importantes a la cadena beta. Las cadenas se
empiezan a asociar y forman fibras que terminan deformando el eritrocito, pasando a tener una
forma de hoz que da nombre a la anemia falciforme. Esto es debido a una mutación no
sinónima que provoca un cambio aminoacídico. El cambio de forma del eritrocito acaba
obstruyendo capilares, colapso de órganos.
En heterocigosis el individuo tiene anemia, pero no es demasiado grave, y puede sobrevivir (de
echo sobrevive generalmente). Tiene HbA, aparte de HbS, que no se asocia en fibras a la HbS.
El homocigoto se muere con una alta probabilidad.
Si la segunda posición del codón, la adenina muta a citosina (GAG-GCG) pasando a ser
alanina. Esta mutación se ha detectado en Indonesia y se conoce como HbG Makassar y el
genotipo es normal. Mutó la misma posición el aminoácido es diferente, pero la proteína no
tiene esa “pegajosidad” que aparece cuando muta por valina.
¿Qué ocurre si muta la primera posición?
Las mutaciones en la tercera posición suelen ser sinónimas. Las mutaciones en la primera y la
segunda posición suelen ser no sinónimas.
Si muta la primera posición, la guanina a adenina (GAG- AAG) el aminoácido es Lisina (Lys),
esto da lugar a la HbC, se encuentra en África. El homocigoto para esta mutación tiene una
hemolisis leve, no demasiado importante, tiene anemia, pero no tiene la gravedad de la anemia
falciforme.
Puede ocurrir que la primera posición mute a citosina (GAG-CAG), el aminoácido pasa a ser
Glutamina (Gln) da lugar a Hb Machida, se encuentra en Japón y el fenotipo pasa a ser normal
(porque es un aminoácido parecido).

Si se produce la deleción de la adenina (GAG-GG) se produce un cambio en la pauta de

lectura, afecta a los codones siguientes. Entonces, se alteran todos los aminoácidos. Y el
producto proteico es menor. Esta mutación produce la β-talasemia (síntesis baja de una de las
cadenas de la hemoglobina o no hay síntesis de la cadena β funcional, en este caso).
Si se produce la deleción de todo el codón, la cadena deja de tener glutámico en la cadena β y
el individuo tiene una anemia (hemolisis) leve.

La mayor parte de los rasgos que afectan a la supervivencia y la capacidad reproductiva son
rasgos con base genética compleja, cuantitativa.
Alternativa: olvidamos la base genética y estudiar la variación fenotípica cuantitativa en una
población.

Medimos un rasgo cuantitativo, y esos valores los denominados valores fenotípicos. El valor
fenotípico puede descomponerse en un valor genotipo y en la desviación ambiental. El valor
fenotípico es el promedio del valor genético en los distintos ambientes.
Para nosotros es especialmente importante la varianza aditiva, porque es la suma de la
herencia de los diferentes alelos de sus progenitores.
La heredabilidad en sentido amplio (H2) es la fracción de la varianza fenotípica debida a
varianzas genéticas. H2= VG/VP
La heredabilidad en sentido estricto (h2) = VA/ VP = VA/ (VA+VD+VI+VE)
No existe un valor fijo de heredabilidad para un rasgo. Es un concepto con amplias limitaciones
y siempre asociado a poblaciones concretas. Es muy interesante, sin embargo, porque nos da
una medida de la variación fenotípica atribuible a la suma de efectos de alelos que son
transmitidos de padres a hijos.
No debe haber interacciones genotipo-ambiente, entonces la varianza fenotípica no es la suma
de la varianza genotípica y varianza ambiental, porque están interaccionando.
La selección actuando de forma direccional consume variabilidad genética.

Fórmula de la covarianza:

Pendiente de la recta de la regresión lineal, coeficiente de regresión:

Dado que la covarianza entre padres e hijos es una estima de la varianza aditiva (suma de
efectos de los alelos heredados por sus padres). La pendiente de la recta de regresión b, sirve
para estimar h2.

Existe una enorme diversidad en mutaciones y los efectos de estas mutaciones también son
muy variables, desde no-efecto a un efecto muy drástico. El proceso de mutación es el que
está en ultimo termino inyectando variabilidad para que haya evolución. Las poblaciones
naturales son genéticamente variables. En función de esa variabilidad genética, va a estar la
potencialidad evolutiva de esa población. En la práctica, si se produce un cambio ambiental, y
no tiene variabilidad genética, no puede adaptarse, la especie estará destinada a la extinción.

En una población natural, existen otras fuentes de variabilidad genética: la entrada de otros
individuos, la recombinación de genotipos (=mecanismo fundamental en especies de
reproducción sexual, proceso que puede ser intragénico y a la aparición de nuevos alelos.

Las mutaciones pueden ser muy diversas: mutaciones puntuales (es característico en esta
mutación que sea reversible, si se produce el cambio de un nucleótido por otro =SNP),
mutación inversa, mutación supresora, mutaciones sinónimas, no sinónimas, transversiones,
transiciones, mutaciones que alteran el marco de lectura, mutaciones sin sentido, mutaciones
que codifican un codón de STOP. Los indels también son mutaciones puntuales. Por término
medio cada individuo tiene 4 millones de SNPs y tiene entre medio millón de indels. Además,
las inserciones y deleciones pueden ser mucho mayores, pasando a ser mutaciones
estructurales y no mutaciones puntuales.
Ejemplos de mutaciones puntuales y de cambio de nucleótidos…

Las mutaciones estructurales han tenido y tienen un impacto evolutivo muy grande. Son muy
importantes desde un punto de vista evolutivo.

En particular hay que destacar el papel evolutivo de las duplicaciones. A lo largo de la historia
evolutiva, ha habido duplicaciones enteras del genoma (duplicaciones genómicas).
Vamos a hablar de duplicaciones génicas.

Con respecto a las duplicaciones génicas, en principio tenemos tres destinos evolutivos (tres
posibilidades) para una nueva copia que resulta de una duplicación génica:
La nueva copia pierde la función. Se duplica un gen y entonces, la nueva copia puede perder
la función, conservarla o dar lugar a una función nueva.

 Con frecuencia pierde la función, porque decimos que la nueva copia tiene más
posibilidades de evitar la selección purificadora. Va acumulando mutaciones en función
de la tasa de mutación y termina perdiendo la función, porque la presión selectiva
sobre esta nueva copia esta relajada porque la función está en la copia original,
entonces la nueva mutación se convierte en un pseudogen. La copia original está
sometida a la fuerte selección negativa, cualquier nueva mutación va a ser eliminada
por selección natural. Y la selección natural protege esa función, cualquier cambio
deletéreo va a ser eliminado por la selección. En humanos si nos fijamos en
pseudogenes que se parecen a los genes humanos tenemos del orden de 15000.
Tenemos casi tantos pseudogenes como genes. La mayor parte de los pseudogenes
derivan de duplicaciones. La duplicación es un fenómeno que no es raro (no es poco
común) en términos evolutivos.
Tenemos pseudogenes y pseudogenes únicos (son genes que han perdido la función
como consecuencia de un cambio ambiental, la función no es importante porque ha
cambiado el ambiente; acumulación una serie de mutaciones y pierde la función. Un
ejemplo de esto es el pseudogen GULO que es un pseudogen de deriva para el gen
que codifica para la L-Gulonolactona oxidasa, que participa en la síntesis de la vitamina
C; pierde la función por un cambio ambiental =cambio en la dieta de carnívoros a
 omnívoros. Pera los carnívoros, es esencial para sintetiza la vitamina C; los omnívoros
la tomamos a través de la dieta.)

 La nueva copia conserva la función.

Ocurre esto cuando es muy ventajoso tener tanto producto génico. La selección natural
va a preservar la nueva copia, porque tener gran cantidad de este producto génico es
muy ventajoso evolutivamente. Por eso tenemos genes que están repetidos muchas
veces en el genoma. Por ejemplo, el caso de los genes que codifican para el RNA
transferente. Otro ejemplo, es el RNA ribosómico (que esta codificado por un grupo de
genes que está repetido muchas veces.

 La nueva copia evoluciona hacia una nueva función.

La duplicación será un proceso fundamental en la génesis de nuevos genes. Ejemplo
de las globinas: las globinas están codificadas por genes que se encuentran en
cromosomas diferentes (el grupo de las alfa- globinas están en un cromosoma y el
grupo de las beta-globinas están en otro). Dentro del grupo de las alfa-globinas hay
tres pseudogenes (que han derivado de duplicaciones). En el grupo de las beta-
globinas tenemos 5 genes y hay un pseudogen. Todas estas globinas derivan de una
duplicación que se produzco hace unos 450 millones de años, que dará lugar a los
genes de las globinas y a los pseudogenes. Se cree que ha habido una duplicación
ancestral, hace unos 800 millones de años, que dio lugar a genes de las globinas y a
genes para dar lugar a la neuroglobina, a la citoglobina y a la mioglobina. Son
relativamente frecuentes, y son las duplicaciones las que nos permiten explicar las
familias multigénicas (como la familia de las globinas).

Las mutaciones se pueden clasificar según sus efectos fenotípicos. Entonces decimos que si la
mutación implica un perjuicio en términos evolutivos decimos que la mutación es deletérea 
perjudicial. Sin embargo, si la mutación aporta una ventaja  mutación ventajosa o
beneficiosa. Si la mutación no supone ni un perjuicio ni una ventaja  mutación neutra o
neutral.

La mutación sinónima (no implica cambio aminoacídico) tiene más probabilidad de ser neutral.
Sin embargo, la mutación no sinónima (que implica cambio aminoacídico) tiene más
probabilidad de ser deletérea o beneficiosa. A veces puede ocurrir que mutaciones sinónimas
no impliquen una sustitución aminoacídica, puede ser que en términos evolutivos no sean
equivalentes. Estas mutaciones suponen codones diferentes, aunque codifiquen el mismo
aminoácido, y puede tener diferencias en el gasto energético o en el reconocimiento del codón.
Puede afectar a la función siendo beneficiosas o perjudiciales.

La mutación en regiones no codificantes tiene más posibilidades que sea neutrales, pero puede
ser, como en el caso de la lactosa, que la mutación sea en regiones reguladoras y pueda ser
entonces beneficios o perjudicial.

Muchas mutaciones no sinónimas, son neutras. Por ejemplo: si el aminoácido es parecido, o si

afecta a una zona de la proteína que no es relevante para la función.

En resumen: En regiones codificantes la mutación sinónima es más probable que sea neutra
que la no sinónima, pero hay excepciones. Por otro lado, la mutación no sinónima (que implica
cambio aminoácido) puede ser beneficiosa o perjudicial pero también neutra.
En zonas no codificantes es muy probable que sea neutra, pero puede afectar si tiene lugar en
una región reguladora.

Las mutaciones cuando afectan a la función implican una pérdida total o parcial de la función,
puede ser que no haya producto génico o si estamos hablando de una enzima, la función se ve
disminuida. Son mutaciones deletéreas. Suelen ser recesivas, porque en el heterocigoto, la
dosis del alelo salvaje suele ser suficiente para dar lugar al fenotipo salvaje. Puede ocurrir, con
circunstancias ambientales, que la dosis del alelo salvaje en el heterocigoto no sea suficiente
para dar lugar al fenotipo salvaje y se habla de haploinsuficiencia.

Si tenemos en cuenta que la mutación es aleatoria y preadaptativa, lo más probable es que sea
deletérea. Esas mutaciones suelen ser de pérdida total o parcial de función, y suelen ser
recesivas.

Hay mutaciones que confieren ganancia de función, son aquellas que conllevan un cambio de
expresión. Suelen ser dominantes, porque si se produce un cambio de expresión y hay
sobreexpresión, esto da lugar a un nuevo fenotipo (función nueva), se eclipsa el efecto del alelo
salvaje del heterocigoto.
Depende de los alelos fenotípicos de la asociación de otros alelos en el mismo locus. Los
alelos no son dominantes o recesivos por características intrínsecas del alelo, sino que va a ser
dominante o recesiva dependiendo del alelo que está en el cromosoma homólogo.

No confundir la tasa de mutación con la frecuencia de mutación en una población.

La tasa de mutación es la frecuencia con la que se produce una nueva mutación en un locus
por generación.
La frecuencia de la mutación en una población en un momento dado, depende de la tasa
de mutación y del efecto de la selección natural sobre esa mutación, no la podemos conocer si
ignoramos el efecto que tiene la selección sobre una mutación (si la mutación es deletérea, la
selección va a actuar eliminado esa mutación, bajando la frecuencia de esa mutación). Dicho
de otra manera, conociendo la tasa de mutación, no sabemos la frecuencia de la mutación en
una población si ignoramos el efecto que tiene la selección sobre la mutación.

Las nuevas mutaciones (muchas) son deletéreas con efectos muy fuertes, letales o casi letales.
Entran en la población muchas mutaciones que son letales o casi letales. Pocas mutaciones
beneficiosas. Y deletéreas con efecto intermedio. Muchas mutaciones ligeramente deletéreas.
Lo que vemos en la naturaleza, ya ha pasado por el efecto de la selección. Las nuevas
mutaciones (muchas) que son letales o casi letales, no las podemos ver. La mayor parte de las
mutaciones que vemos en la población son mutaciones ligeramente deletéreas, que conllevan
perdida o disminución de la función. Entonces, podemos observar que las mutaciones que
afectan a la función son deletéreas y recesivas.
La mutación beneficiosa es la base del cambio evolutivo, pero es menos frecuente que las
mutaciones deletéreas.

El hecho de que un alelo sea dominante o recesivo no depende de la naturaleza (las

características intrínsecas) del alelo, si no que depende de los efectos fenotípicos.
Hay mutaciones que son pleiotrópicas porque afectan a distintos rasgos (distintos niveles
fenotípicos) y la misma mutación puede ser dominante para unos rasgos y recesiva para otros.
Y también, una mutación puede ser recesiva y, sin embargo, ser dominante respecto a la
probabilidad de supervivencia o a la capacidad reproductiva del individuo.
La fitness de un individuo es la probabilidad de que un individuo contribuya con sus genes a la
siguiente generación (lo cual depende de la probabilidad de supervivencia y de la capacidad
reproductiva del individuo).

Descripción del primer modelo de mutación: modelo de mutación recurrente

Este modelo asume el concepto clásico de mutación. tenemos el alelo salvaje (A1) que es el
alelo más común en toda la población, cuya frecuencia llamo p. Y por otra parte tenemos un
alelo mutante (A2) cuya frecuencia llamo q.
F(A1) = p
F(A2) = q
Con cada generación tiene lugar mutación de A1 y A2.
A1 cambia a A2 con una tasa (u) que es la tasa de mutación.
Cada generación de forma recurrente A1 muta a A2 con una tasa u. En principio no admitimos
la retromutación (la posibilidad de que el mutante A2 revierta al salvaje A1).
Asumimos finalmente en este modelo, que la mutación es el único factor que cambia las
frecuencias alélicas en la población, no interviene ningún otro factor que sea capaz de cambiar
las frecuencias alélicas.
Si tenemos esto en cuenta, la frecuencia del alelo salvaje tras una generación de mutación va a
ser igual a la frecuencia de la generación anterior menos la fracción de los alelos A1 que mutan
a A2.

p1=po -upo=po (1-u)

En la siguiente generación:
p2=p1 (1-u) =[po(1-u)] (1-u) = po (1-u)2

p3 = p2 (1u) = po (1-u)3
… y así sucesivamente generación tras generación

pt=po (1-u) t u~ 10-5 – 10-6

La tasa de mutación, u, es muy baja. Sin embargo, por muy bajo que sea 1-u va a ser siempre
menor que u. entonces con el paso del tiempo, 1-u tiende a cero.

pt=po (1-u) t ; de aquí podemos derivar t para saber el número de generaciones que son
necesarias para ver una diferencia en las frecuencias alélicas.

El cambio por mutación es muy pequeño, el cambio en la frecuencia alélica es muy pequeña a
corto plazo, se necesitan muchas generaciones para generar diferencia en la frecuencia alélica.

Si admitimos la retromutación:

u
A1 A2
A1 A2
v

p1 =po -upo + vqo

Δq= up-vq --------------> q (con ~ encima) = u/ (u+v)  situación en equilibrio

Podemos imaginarnos una situación de equilibrio entre la mutación y la retromutación.

p (con ~ encima) = (v/u+v)

v es mucho más pequeño que u: las tasas de retromutación son siempre mucho más pequeñas
que las tasas de mutación. Para que se produzca la reversión, tiene que producir la mutación
que ha ocurrido previamente para revertir al fenotipo salvaje, y es mucho menos posible. Hay
muchas posibilidades de que el alelo salvaje mute al mutante, pero para que revierta al salvaje,
el mutante tiene que sufrir la misma mutación que lo generó y eso es muchísimo menos
probable.

q (con ~ encima), en el equilibrio está más próximo a 1.

En la naturaleza lo que se observa, es un alelo común y una serie de mutantes con baja
frecuencia, lo cual contradice lo que dice el modelo. ¿Por qué el modelo no se ajusta a las
observaciones? Porque en la naturaleza está actuando la selección natural. El modelo no
asume selección. La mutación es el único proceso que cambia las frecuencias alélicas en la
población (según el modelo).
Esta es la razón principal por la cual el modelo no se ajusta a las observaciones.
En conclusión, el modelo de mutación recurrente, nos permite afirmar en primer lugar, que las
mutaciones afectan a las frecuencias alélicas, pero este efecto es muy pequeño a corto plazo.
La mutación solo es importante a largo plazo, con el paso de muchas mutaciones y en
combinación con otros factores evolutivos, muy en particular, la selección natural.
Acervo génico (mirar significado).

Hay otros modelos de mutación mucho más complejos.

Modelo de alelos infinitos (IAM)

Este modelo asume que con cada evento de mutación se genera un nuevo alelo. Asume esto
para considerar el hecho de que un gen puede mutar, y además si admitimos indels, la
cantidad de mutaciones que pueden ocurrir en un locus particular es altísima.
La asunción fundamental de este modelo es que cada vez que ocurre una mutación se genera
un nuevo estandarte (¿?)
En algún momento, solo opera la mutación, todos los individuos serán heterocigotos para alelos
distintos la heterocigosis será del 100%. Queda excluida la mutación recurrente y la
retromutación porque siempre aparece un nuevo alelo y los individuos serán heterocigotos para
alelos distintos.

Modelo de mutación paso a paso (SMM)

Se diseñó para describir el proceso de mutación en loci alozímicos, que permite la mutación
recurrente y la retromutación. Asume que cada vez que hay mutación, conlleva un cambio de
carga en una unidad, añadiéndola o extrayéndola, los alelos asumen o extraen una unidad de
carga. Esos cambios que no cambian la carga son indetectables.
Describe bien el proceso de mutación en locis microsatélites, y macrosatélites. Lo que se
añade o extrae son nucleótidos, microsatélites…

Modelo de sitios infinitos (ISM)

Funciona bien cuando considera un locus una posición nucleotídica. La mayoría de estas
poblaciones nucleotídicas no mutan y cuando mutan, lo hacen solo una vez. La tasa de
mutación por sitio nucleotídico son extraordinariamente bajas. Los SNPs son bialélicos.