INTRODUCCION A LA QUIMICA TERAPEUTICA xa ab)erle)n| ANTONIO DELGADO CIRILO GERISTINA MINGUILLON LLOMBART JESUS JOGLAR TAMARGO© A, Delgado, C. Minguilidn, J. Joglar, 2004 Primera edicién, 2000, PPU ‘Segunda edicién, 2003. Ediciones Diaz de Santos. Reservades todos los derechos, «No esté permitida la reproduceién total o parcial de este libro, ni st tratamiento informatico, ni fa transmisiGn de ninguna forma o por cualquier medio, ya sea electrénico, met por foocopia, por registro uw otros métodos, sin el permiso, previo y por escrito de los tiulares del Copyright.» Ediciones Diaz de Sanios, S. A. Dofia Juana I de Castilla, 22 28027 MADRID Espana mail: ediciones@diszdesantos.es Internet://attp:wwww.diazdesanios.es/ediciones, ISBN: 84-7978-601-9 Depdsito tegal: M. 45.105-2003 Disetio de cubierts: A. Calvete Fotocomposicin e impresién: Femandez Ciudad, 8. L. Encuadernacion: Rstica-Hilo, S. L.Prélogo . 1. Indice Aspectos generales de la Quimica Terapéutica .... 1.1. Farmacia y Quimica Terapéutica .. 1.2. Aleance de la Quimica Terapéutica . Nomenclatura de los farmacos .... 2.1. La Denominacién Comiin Internacional (DCI) . 2.2. Nombres comunes seleccionados por la ISO. (International Standards Organization) ... - 2.3. Comités Nacionales de Nomenclatura 2.4. Marcas registradas Propiedades fisicoquimicas y actividad farmacolégica .. 3.1. Naturaleza de la membra 3.2. _ Modelos fisicoquimicos que expl vés de membranas 3. Solubilidad en agua 4. Grado de ionizacién 5 6. Solubilidad en lipidos: coeficiente de reparto Prediccidén de la absorcién oral a partir de las propiedades fisicoquimicas: reglas de Lipinski . 3.7. Fijacién a proteinas plasmiticas Interacciones entre los farmacos y sus dianas biolégicas . 4.1. Concepto de diana biolégica. Naturaleza quimica ... acciones inespecfficas sobre la membrana celular . 1s: enzimas y receptores de membrana ‘i vuaa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.indice x 12. 13. 14, 15. 10.5. Receptores colinérgicos 189. 10.6. Flexibilidad conformacional de la acetilcolina . 192 10.7. Farmacos agonistas sobre los receptores muscarinicos... 193 10.8. Farmacos inhibidores del enzima acetilcolinesterasa (coli- nérgicos «indirectos») 196 10.9. Farmacos antagonistas sobre los receptores mus 203 10.10. Farmacos antagonistas sobre los receptores nicotinicos 207 Farmacos moduladores de la noradrenalina 213 11.1. Biosfnteis, almacenamiento y liberacién de noradrenalina 214 218 221 11.2. Metabolismo y recaptacién ..... 11.3. Acci6n directa sobre los receptores adrenérgicos Farmacos moduladores de la dopamina .. 12.1. Andlogos conformacionalmente restringidos de la dopa. mina . 242 12.2, Agonistas dopaminérgicos 243 12.3, Antagonistas dopaminérgicos 247 F4rmacos moduladores de la recaptacién y metab aminas biégenas .. 13.1. Inhibidores de la recaptacién: Antidepresivos tricfclicos .... 256 13.2. Inhibidores de la MAO (MAO) 259 13.3. Inhibidores de la COMT .. 263 Farmacos moduladores de la serotonina .. 265 14.1. Inhibidores de la biosintesis de serotonina 267 14.2. Promotores de la liberacién del neurotransmisor .. 267 14.3. Inhibidores de la recaptaci6n de serotonina ... 267 14.4. Acciédn directa sobre los receptores serotoninérgicos 269 Farmacos moduladores de los aminodcidos neurotransmi: 277 278 Aminofcidos inhibidores: acido y-aminobutirico (GABA) . 279 Benzodiazepinas .. Barbituratos ... 289 16. 295 Perspect 295 .2. Andlogos semisintéticos de la ‘morfin: 296 16.3. Farmacomodulaciones disyuntivas aplicadas a la estructura de Ja morfina 301aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.xv, PROLOGO: consecuencias en relaci6n al farmaco, asi como algunas de las aproximaciones quimicas mas habituales para el disefio de farmacos biorreversibles. En los ca- pitulos 6 a 9 se pretende dar una vision general de las técnicas més empleadas en el disefio de farmacos, como el disefio racional, la farmacomodulaci6n o las técnicas de QSAR. En los siguientes capitulos se describen de forma sistema- tica las distintas familias de farmacos. La originalidad de esta obra radica, en parte, en la ordenaci6n de dichas familias segtin un criterio bioquimico en vez del farmacolégico mis clisico. Asi, se describen los farmacos relacionados con los neurotransmisores y !a transmisién nerviosa, los farmacos relacionados con las neurohormonas, las hormonas, los metabolitos del écido araquidénico y los inhibidores enzimaticos, para acabar con los farmacos que actdan sobre los Acidos nucleicos y su biosintesis. Por tiltimo, no querriamos dejar de mencionar que este trabajo ha sido el fruto de varios afios de la experiencia docente adquirida en esta materia por par- te de dos de los autores, asi como del entusiasmo y la dedicacién con que los Profesores Don Ricardo Granados Jarque y Don David Mauleén Casellas con- tribuyeron a la implantaci6n de la Quimica Farmacéutica en la Facultad de Far- macia de la Universidad de Barcelona. A ellos dedicamos esta obra, que espe- ramos sirva de ayuda a los que se inician en el estudio de esta materia y sea acogida favorablemente por la comunidad universitaria. Los AUTORESaa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.4 INTRODUCCION A LA QUIMICA TERAPEUTICA EASES EN LA ACCION DE UNMEDICAMENTO FASE — Administracién FARMACEUTICA — Liberacién — Absorci FASE pee — Distribucion FI I "ARMACOCINETICA — Motabolemo = BIODISPONIBILIDAD Oo — Eliminacin FASE — Interaccion FARMACODINAMICA farmaco-receptor U > [potencia — RESPUESTA BIOLOGICA Figura 1.2. Fases en la accion de un medicamento. alos efectos del metabolismo, Por tltimo, tiene lugar la eliminacin del far- maco asf como la de sus metabolitos. Para estos pueden esperarse acciones far- macolégicas diferenciadas de las del farmaco original, sin descartar posibles efectos t6xicos que deberdn ser evaluados minuciosamente. E| conjunto de estos procesos determina la Hamada biodisponibilidad. Aunque el principal objetivo de la Quimica Terapéutica consiste en la obtencién de nuevos compuestos que den lugar al maximo efecto biolégico, gran parte de los es. fuerzos deberdn dirigirse ademas a la optimizaci6n de la biodisponibilidad, asi como a la reduccidn de la posible toxicidad de los farmacos 0 la de sus meta- bolitos. En consecuencia, tanto la Toxicologia como la Farmacocinética son disciplinas que pueden incidir directamente sobre la Quimica Terapéutica por su relaci6n con estos procesos ¢) Fase farmacodindmica. Comprende la interaccién del farmaco con su centro receptor, que desencadena la respuesta biolégica a través de una serie de procesos bioquimicos. Un ejemplo ilustrativo de lo expuesto lo constituye el acido acetilsalicilico (Figura 1.3), farmaco de extensa aplicacién como analgésico, antipirético, an- tiinflamatorio y antiagregante plaquetario, al que se le aplican una serie de mo- dificaciones previas que mejoran su absorci6n y neutralizan sus propiedades ulcerativas. Se ha demostrado que la disolucién gastrointestinal del dcido acetilsalicili- co es la etapa mas lenta de la fase farmacéutica y, por tanto, determinante de su velocidad de absorcién. Por consiguiente, para las formas de absorci6n oral seaa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.NOMENCLATURA DE LA FARMACOS 9 Las DCI son las denominaciones de eleccién para su uso en farmacopeas, literatura cientifica y farmacos genéricos, por citar tres de los campos de mayor actividad. Aunque hay algunas excepciones, se recomienda que estos nombres no formen parte de las marcas registradas de aquellos medicamentos que con- tengan ese farmaco en su composicién. Durante los dltimos afios, el proceso de asignacién de las DCI se ha visto complicado con la introduccién de nuevos grupos farmacolégicos derivados del descubrimiento de nuevos receptores o de modos de accién alternativos para una determinada familia de farmacos. El desarrollo de nuevos farmacos de este tipo puede plantear la necesidad de crear una nueva raiz 0 bien de acomodar los nuevos farmacos a la rafz ya existente. En cualquier caso, la decisién deberd ser tomada por los expertos de la OMS en una etapa previa al proceso de registro del nuevo farmaco. Por otra parte, es de esperar que las nuevas tendencias en el disefio de far- macos a partir de los principios de la biologia molecular, de la biotecnologia y de la ingenierfa genética (Capitulo 6), hagan necesaria la creacion de nuevos grupos farmacolégicos con criterios més amplios. Un ejemplo de ello lo cons- tituyen los anticuerpos monoclonales, algunas de cuyas rafces més frecuentes se indican en la Tabla 2.2. Tabla 2.2. Particulas indicativas para los anticuerpos monoclonales. 1. Sufijo general -mab 2. Subsufijos indicativos de la fuente del producto humano rata hamster primate raton quimeras 3. Subsufijos indicativos de la enfermedad o de la diana bacteriano cardiovascular immunomodulador virico tumores colon -co(l- testiculo -go(t)- ovario -golv)- mama -ma(ri- melanoma -metl)- prostata -pr(o)- miscelaneos _-tu(m)- Si se produce un problema de pronunciacién, puede eliminarse Ia tiltima letra de los subsufijos de enfermedad 0 diana, Los prefijos serdn aleatorios, si bien han de cumplir el requerimiento de con- tribuir a formar un nombre sonoro y distintivo.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.4 INTRODUCCION A LA QUIMICA TERAPEUTICA (aarviavecén)) [suracorarwerm ) | “table nein inaraenosa J | en'epdo xdporo | | conden stoica aa of ae Trlaca Wisc ent imam SE) SS (taco SS armaco) = | ertarecenar Tessas} [ome] [hear Figura 3.1. Procesos que determinan la biodisponibilidad de un farmaco segun su via de administracién. estén condicionadas por la capacidad del faérmaco para atravesar las membranas lipidicas en el proceso de absorci6n. Es importante sefialar que el paso a través de membranas no es exclusivo del proceso de absorcién. Asi, por ejemplo, el acceso al sistema nervioso central (SNC) esta condicionado por la capacidad del farmaco para atravesar la barrera hematoencefalica (BHE), de naturaleza esencialmente lipidica. 3.1. NATURALEZA DE LA MEMBRANA BIOLOGICA. Antes de abordar la descripcién de los distintos procesos fisicoquimicos por los que puede regirse el paso a través de membranas bioldgicas, creemos con- veniente hacer hincapié sobre algunos de sus aspectos estructurales. Desde un punto de vista quimico, las membranas biol6gicas estan consti- tuidas por fosfolfpidos, cuya estructura general se representa en la Figura 3.2. cabeza polar cadena hidrofoba fragmento central Figura 3.2. Estructura general de los fosfolipidos. Una de Jas familias mas abundantes de fosfolfpidos son los glicerofosfolt- pidos. Se trata de ésteres del glicerol (1,2,3-propanotriol) en los que dos de los grupos hidroxilo estin esterificados con dcidos grasos y el grupo restante con un Acido fosférico, esterificado a su vez con un aminoalcohol (colina 0 etano- lamina), un amino‘cido (serina) o un poliol (inositol). Es precisamente esteaa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.8B INTRODUCCION A LA QUIMICA TERAPEUTICA versas familias de farmacos que acttian sobre los receptores de membrana (Apartado 4.3.4). Desde un punto de vista quimico, las cadenas de los carbohidratos en una glicoproteina se encuentran unidas a la proteina de membrana a través de en- laces glicosidicos entre la N-acetilgalactosamina y el atomo de oxigeno de la cadena lateral de un resto de serina 0 de treonina (O-glicoprotefnas) o bien en- tre la N-acetilglucosamina y el étomo de nitrégeno de la cadena lateral de un resto de asparagina (N-glicoproteinas). (Figura 3.6). En estas tltimas (Figura 3.7), las cadenas de carbohidratos presentan un fragmento comin formado por tres unidades de manosa y dos de N-acetilglu- cosamina. Man Gle-N-Ac Gle-N-Ac Figura 3.7. Fragmento de carbohidratos comin de las glicoproteinas. 3.2. MODELOS FISICOQUIMICOS QUE EXPLICAN EL TRANSPORTE A TRAVES DE MEMBRANAS: El modelo de membrana ilustrado en el apartado anterior permite explicar la mayoria de los fenémenos de transporte. Ciertos procesos, como la filtracién, regulan el paso de sustancias a través de los poros de la membrana. Aunque este es un proceso esencial para el transporte de moléculas pequefias, como agua, jones y moléculas hidrosolubles de pequeiio volumen, es relativamente poco frecuente en el caso de los férmacos, muchos de los cuales son compues- tos de peso molecular mayor, generalmente entre 250 y 500 uma (unidades de masa atémica). Solamente para valores del peso molecular del orden de 1.000 uma, la magnitud molecular puede condicionar el paso de los farmacos a través de las membranas biolégicas. Este hecho adquiere especial relevancia en el caso de los farmacos cuya accién farmacolégica se basa en su cardcter macro- molecular, que les permite originar disoluciones coloidales en los fluidos bio- légicos. Tal es el caso de ciertos expansores del plasma, como la polivinilpi- rrolidona (PM~30000) 0 ciertos dextranos, polisacdridos procedentes de la hidrdlisis parcial del almid6n.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.2 INTRODUCCION A LA QUIMICA TERAPEUTICA HO. morfina (C47HygNOs) OC] 2gruposOH —-8- 8 carbonos d 4 grupo amino 3 carbonos 1 grupo éter 2 carbonos Nacy ee Is disuettos 14 - 13 carbonos HO’ (insoluble en agua en forma no protonada) ouabaina (CogHs4012) 8 grupos OH 24 - 32 carbonos 2 grupos éter 4 .carbonos 1 grupo éster 3 carbonos disueltos 31 - 39 carbonos HO oF 2 (soluble en agua) CHy HO OH Figura 3.10. Prediccion de la solubilidad en agua sobre la base del «potencial disolvente» de los grupos funcionales. reglas empiricas indicadas anteriormente deben aplicarse con precau- cién. Un ejemplo de ello lo encontramos en las propiedades de solubilidad del aminodcido tirosina, un compuesto muy polar con un grupo fenol, un grupo carboxilato y un grupo amina, cuyo «potencial disolvente» es del orden de 10 dtomos de carbono. Sin embargo, la tirosina (Figura 3.11) es practicamente in- soluble en agua debido, en gran medida, a la fuerza de los enlaces intramole- culares entre los grupos carboxilato y amina, ambos ionizados, asi como a la gran estabilidad de la estructura cristalina i6nica. Basta con bloquear uno de los dos grupos iénicos, por protonacién (en medio Acido) 0 desprotonacién (en me- dio basico), para que tenga lugar la solubilidad esperada. De la observacién de este comportamiento puede concluirse que, en las moléculas capaces de ioni- zarse (écidos y bases orgénicos), la solubilidad en agua de las formas ionizadas es muy superior a la de las formas neutras (véase Apartado 3.4). onus poe? COO sy on + mes + ae NH. NH. NH; HO’ ° Ho" ° Ho 2 soluble insoluble soluble Figura 3.11. Estructura del aminodcido tirosina en funcién del pH del medio.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.26 INTRODUCCION A LA QUIMICA TERAPEUTICA Solubilidad en lipidos clog P< § (log P calculado seguin Hansch) mlogP < 4,15 (log P calculado seguin Moriguchi) Peso molecular < 500 Grupos dadores de enlace de hidrégeno <5 Grupos aceptores de enlace de hidrégeno < 10 = & 12 ——t § g ' ; 8 44s $ 3 5 10 | feed 5 a . 2 i | a » r 8 s 2 g * 2 ar ~ e | « eo 2 6 : ° § js #8 So 4) = 8 a 8 oa . ‘ a8 2 2 | a 0 2 4 peso molecular n® de enlaces de H dadores ura 3.13, Parametros para una buena absorcidn oral segtin Lipinski. aleje una molécula de los pardmetros indicados por las reglas de Lipinski, tan- to menor sera la probabilidad de que pueda superar con éxito las etapas mas avanzadas del desarrollo (Capitulo 6). Por esta raz6n, las moléculas que se acomodan a las reglas de Lipinski se dice que presentan «propiedades de far- maco» (drug-like properties), lo que se considera un buen punto de partida para las etapas de desarrollo posteriores. Por ultimo, es interesante destacar que, a pesar del desarrollo de métodos computacionales mas sofisticados, ninguno de ellos supera las reglas de Lipinski en sencillez ni se emplea tan ex- tensamente como est: 3.7. FIJACION A PROTEINAS PLASMATICAS La fijacién del farmaco a proteinas plasmiticas condiciona en gran medida la distribucién del mismo, ya que altera sensiblemente su concentracién en for- ma libre, que es la que esta en disposicién de acceder a su lugar de accion. La albiimina sérica es una protefna que representa alrededor del 60% del to- tal de proteinas plasmiticas y a ella se unen de forma no especifica, pero en ocasiones de forma estereoselectiva, muchos farmacos, algunos en proporcio- nes elevadas. Asimismo, la glicoproteina acida a, muestra elevada afinidadaa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.INTERACCIONES ENTRE LOS FARMACOS Y SUS DIANAS BIOLOGICAS 31 ay” Pre cm Wo... a * Aan Aye ort “yh im i o” cH; valinomicina roe 2 efx 19 2p for to d for to ) fer to: Rigel ie on 2 4 lon ho region region $ hidrofbica hidrotica 5 L yor Ho 2 $ [oto is oH anfotericina B a Figura 4.2. Estructuras de la valinomicina y de la anfotericina B. 4.3. PROTEINAS: ENZIMAS Y RECEPTORES DE MEMBRAN. Las protefnas constituyen una amplia familia de macromoléculas funda- mentales en la estructura y funcionamiento de la célula. Si bien su conoci- miento es esencial para entender el mecanismo de accién de muchos farmacos, una descripcién detallada de la estructura y funcién de las proteinas queda fuera del alcance de esta obra, por lo que remitimos al lector a otros textos bé- sicos en la materia. 43.1. Enzimas Las enzimas son proteinas responsables de los procesos cataliticos en el medio biolégico. Como todo catalizador, la funcién de una enzima es la de re- ducir la energfa de activacién de una reaccién quimica, lo que conlleva un au- mento de la velocidad de la misma, expresada por la constante de velocidad (k). Es importante recordar que los catalizadores, ademds de recuperarse inalteradosaa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.INTERACCIONES ENTRE LOS FARMACOS Y SUS DIANAS BIOLOGICAS 35 hibicién puede determinarse en cada caso en funcién de paré- , de acuerdo con la ecuacién de Michaelis-Menten (ecuaciones 4.2 y 43 y Figura 4.6). E+S — ES “ EP == E+P (4.2) y= EodlSIken (43) Ky +18] Vonax = Kea Eo] (4.4) [S] a 4, Vow Kut SI a) : velocidad de reaccién : velocidad mdxima de reaccién concentraci6n de la enzima : constante de velocidad : constante de Michaelis-Menten Ku {s] Figura 4.6. Perfil de \a cinética de un proceso descrito por la ecuacion de Michaelis-Menten. Obsérvese que K,, corresponde a la concentracién de sustrato a la que se alcanza la mitad de la velocidad maxima. EI perfil de la curva indica que, a concentraciones bajas de sustrato, la ve- locidad de reacci6n sigue una cinética de primer orden respecto al sustrato. A concentraciones elevadas, la enzima se satura, se alcanza la velocidad maxima y lacinética es de orden cero respecto al sustrato. Normalmente, se suele trabajar con una representacién lineal de la ecua- cién de Michaelis-Menten, lo que facilita el calculo de las constantes v,... ¥ Ky Una de las representaciones més corrientes es la de Lineweaver-Burk, que es la inversa de la ecuacién de Michaelis-Menten (Figura 4.7).aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.INTERACCIONES ENTRE LOS FARMACOS Y SUS DIANAS BIOLOGICAS 39 idea de rigidez asociada a la teorfa de la «llave y la cerradura»? a la vez que ad- quiere importancia el proceso dindmico de formacién de enlaces entre el far- maco y el receptor. Desde un punto de vista termodindmico, la energia des- prendida en la formacién de dichos enlaces permitiré el cambio conformacional en el farmaco y en el receptor hasta alcanzar el estado de maxima adaptacién. Una consecuencia muy importante de esta adaptaci6n es que la conforma- cién del férmaco que acaba unida al receptor puede ser distinta de la con- formacién mis abundante de dicho farmaco en el vacio o en disolucién. E} modelo dindmico que supone la teoria de la adaptaci6n inducida permi- te considerar los farmacos agonistas (los que acttian como el compuesto en- d6geno) como aquéllos capaces de estabilizar una conformacién productiva del receptor, entendiendo como tal la responsable de la generaci6n de una respuesta bioquimica determinada. Por el contrario, un férmaco antagonista daré lugar a la estabilizacién de una conformacién no productiva del receptor, bien por acci6n directa sobre el lugar de unién del ligando natural del receptor (anta- gonismo competitivo) 0 bien por accién sobre una zona accesoria al centro de unién (antagonismo no competitivo o alostérico) (Figura 4.10). zona contro artagonste *osires samen C eunen C compenivo 4 of CONFORMACION EN REPOSO sooristao ———_— wt fe) = Ye NO PRODUCTIVA CONFORMACION PRODUCTIVA CONFORMACION NO PRODUCTIVA RESPUESTA RESPUESTA RESPUESTA BIOQUIMICA BIOQUIMICA BIOQUIMICA Figura 4.10. Modelos en la interaccién de un ligando con un receptor. En muchos casos, los faérmacos no presentan un comportamiento que per- mita considerarlos como agonistas 0 antagonistas puros, ya que dan lugar a una activacién del receptor de poca intensidad. Este fenémeno recibe el nombre de agonismo parcial y, en cuanto a la teorfa de 1a adaptacién inducida, puede in- terpretarse como consecuencia de la estabilizacién de una conformacién pro- ductiva de bajo nivel.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.INTERACCIONES ENTRE LOS FARMACOS Y SUS DIANAS BIOLOGICAS 4B mensajero 1 Soged_/ pac00 8 receptor a enzima — = COOOCL_Q__bocdo topiasma ~ conto activo (00 atvado) no hay redesin mensajero | 2 mensajero] > mensajero _ oo Ong cog receptor receptor receptor enama enzima enzima CoaAL-boo CON A OO a centro activo Oo’ A tectivaaoy at Figura 4.14. Mecanismo de activacién de un sistema enzimatico asociado a un receptor de membrana: (1) estado de reposo; (2) la enzima adquiere una conformacién productiva por interaccién del mensajero con el receptor; (3), (4): proceso enzimatico y vuelta a (2). Ciertas protefn-quinasas, guanil-ciclasas y tirosil-fosfatasas se activan me- diante un mecanismo de este tipo. Por otra parte, la desactivaci6n de un sistema enzimatico asociado a un receptor de membrana también puede explicarse so- bre la base de un mecanismo andlogo (Figura 4.15). 4.3.6.3. Receptores ligados a proteinas G Los receptores ligados a proteinas G conducen a la formacién de mensaje- ros secundarios que son los responsables del desencadenamiento de las res- puestas bioquimicas a nivel intracelular asociadas a la estimulacién del re- ceptor por su ligando o ligandos especfficos. Mecanfsticamente, las principales diferencias con respecto al modelo anterior consisten en la unién del complejo ligando-receptor con una proteina G, Ilamadas asi por estar asociadas al nu-aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.INTERACCIONES ENTRE LOS FARMACOS Y SUS DIANAS BIOLOGICAS a 4.5. ENLACES DE LOS FARMACOS CON SUS DIANAS BIOLOGICAS La capacidad para formar enlaces selectivos con la diana biol6gica deter mina el mecanismo de acci6n de los farmacos. Dichos enlaces dependen de la interacci6n estabilizante entre determinados grupos funcionales de ambas en- tidades. Como en todo proceso quimico, la energia liberada en la interaccién (energfa libre, AG) puede expresarse en funci6n de la variacién entélpica (AH) y de la variacién entropica (AS), segtin la ecuacién 4.9: AG = AH - TAS (4.9) Todo sistema tiende a adquirir el estado menos energético posible. Cuando ello tiene lugar, se produce un desprendimiento de energfa en forma de calor, lo que se expresa con un valor negativo de la energia libre (AG < 0). El valor ne- gativo de energia libre puede ser debido tanto a la naturaleza negativa del tér- mino entélpico AH, lo que indica que los enlaces formados en el proceso son mas estables que los enlaces que se han roto, como por la naturaleza positiva del término entrépico AS, indicativo del aumento del desorden (0 grados de libertad) del sistema. Por consiguiente, algunos procesos podran ser muy favorables, aun teniendo valores de AH positivos, por producirse un gran desorden en el sis- tema que da un valor positivo y elevado a la variacién entrépica del mismo. Los tipos de interacciones enlazantes entre un farmaco y su diana biolégica son los mismos que pueden darse entre dos moléculas organicas cualesquiera. En este contexto, respecto a la importancia de la variacién entrépica (AS) en la i On farmaco-diana, basta considerar que ambas especies se encuen- ‘s, por lo que su interaccién, independientemente de la fortaleza de la misma, se vera favorecida por el factor entrépico relacionado con el aumento de desorden requerido para la desolvataci6n, tal y como se indica en la Figu- ra 4.19. 1° ASO S / Bofase Farmaco Figura 4.19. Aumento entrépico derivado de la desolvatacién requerida para la unién de un farmaco con su diana biolégica.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.INTERACCIONES ENTRE LOS FARMACOS Y SUS DIANAS BIOLOGICAS 51 De acuerdo con la ley de Coulomb, la fortaleza del enlace idnico puede ex- presarse como: (4.10) donde Q, y Q, son las cargas, K es la constante dieléctrica del medio y res la distancia de separaci6n entre las cargas. Como queda reflejado en la ecuacién, la fuerza del enlace disminuye de for- ma proporcional al cuadrado de la distancia que separa las cargas. En compa- racién con el resto de los enlaces de naturaleza reversible, el enlace idnico per- mite una mayor operatividad a larga distancia. De este modo, es posible la orientaci6n y el acercamiento del farmaco hacia la zona activa del receptor, lo que permite el establecimiento de otros enlaces mas dependientes de la distan- cia, como las interacciones dipolares o las hidréfobas. Por ultimo, indicaremos que no hay que confundir la fuerza de atraccién de un par de iones en un medio acuoso, con la estabilidad total de una malla cristalina idnica, por ejemplo en el cloruro s6dico (NaCl), en la que se establecen interacciones multiples entre io- nes de signo contrario reforzando su estabilidad. Ello es asi como consecuencia de la elevada constante dieléctrica del agua y su capacidad para solvatar iones en el medio acuoso propio del lugar de accidn. De este modo, la fuerza de in- teraccién entre las cargas es menor de la que cabria esperar segtin la ecua- cién 4.10. 4.5.3. Uniones dipolares Existen diversidad de ejemplos de moléculas organicas en las que se esta- blece un enlace carbono-heteroatomo. Dichos enlaces estén polarizados como consecuencia de la distinta electronegatividad entre los heterodtomos implica- dos y el dtomo de carbono. Estos dipolos son especialmente intensos en alco- holes y fenoles (C-OH), cetonas, aldehidos, dcidos carboxilicos y derivados (C=O), aminas y heterociclos nitrogenados (C-N) y también entre diversos en- laces entre heterodtomos, como en los sulf6xidos, sulfonas, 4cidos sulf6nicos y derivados (S=O), asi como en las oximas y nitroderivados (N—O). Un dipolo se caracteriza por una distribucién no homogénea de la densidad electrénica en un enlace, lo que da lugar a dos extremos de carga contraria. Cada uno de ellos podr4 establecer una atraccién electrost4tica con un dipolo inverso en el receptor (enlace dipolo-dipolo) 0 con una carga iénica (enlace ion- dipolo). Estas uniones, aunque son relativamente débiles (5-30 kJ/mol), son bastante frecuentes dada la abundancia de enlaces polarizados. Al igual que en el enlace iénico, las uniones ion-dipolo siguen la ley de Coulomb, es decir, su fuerza disminuye con el cuadrado de la distancia (ecua-aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.INTERACCIONES ENTRE LOS FARMACOS Y SUS DIANAS BIOLOGICAS 55 CO, +H,0 == HCO, +H* His-117 Figura 4.25. Ejemplo de enlace de coordinacién. Sin embargo, la mera presencia de un par de electrones no compartido en un grupo funcional no garantiza que dicha funcién forme complejos estables con cualquier ion metélico capaz de actuar como aceptor. Existe una selectivi- dad para dicha unién relacionada esencialmente con el caracter duro 0 blando de las bases que acttian como ligandos y de los dcidos que acttian como acep- tores. El cardcter duro o blando no guarda relacidn con la fuerza de estos acidos 0 bases. Asf, los alcéxidos y los hidruros son bases fuertes, pero los primeros son bases duras, mientras que los segundos tienen cardcter blando. El cardcter duro o blando de una especie viene determinado por su polari- zabilidad o facilidad de deformacién del orbital que actéa cediendo electrones, en el caso de bases, 0 aceptandolos, en los acidos. La polarizabilidad depende de factores tales como la carga eléctrica, la electronegatividad del atomo me- télico y el tamaiio de las capas electr6nicas externas. Asf, serén bases blandas las muy voluminosas y con el par libre de electrones sobre un étomo poco elec- tronegativo. Por el contrario, una base dura seré de pequefio tamafio y con los electrones retenidos por un nicleo muy electronegativo. Andlogamente, un Acido blando seré el que tenga la carga positiva dispersa en un orbital vacfo de elevado tamaiio en un dtomo de baja electronegatividad, mientras que un dcido duro ser4 aquél que presente la carga positiva concentrada en un orbital pe- quefio de un détomo de elevada clectronegatividad. En la Tabla 4.2 se indican al- gunos ejemplos de lo aqui expuesto. En general, la estabilidad de un complejo 4cido-base es tanto mayor cuan- to mds equiparables en cuanto al car4cter duro o blando son las especies que lo forman.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.INTERACCIONES ENTRE LOS FARMACOS Y SUS DIANAS BIOLOGICAS 59 Aunque tanto el butino I como los butenos trans-II y cis-III son agentes al- quilantes, solamente el cis-buteno III tiene una potencia similar a la del farmaco flexible. De ello puede deducirse que la actividad antineoplasica esta relacio- nada con la capacidad para formar un derivado pirrolidinico por bis-alquilacion 1,4 de algunos grupos amino dispuestos adecuadamente en la diana biolégica. La formacién de ciclos constituye uno de los métodos mas frecuentemente empleados para el estudio de la conformacién activa de moléculas flexibles. En el andlogo ciclico, las distintas conformaciones pasan a ser configuraciones, lo que da lugar a una relacién espacial fija entre los sustituyentes. Un ejemplo clé- sico de formacién de ciclos lo constituye el estudio llevado a cabo sobre di- versos andlogos de la acetilcolina, en los que se mimetizan diversas confor- maciones (Figura 4.29). a H H A ‘OAc ‘OAc HZNCHs)s sss H zu 7 4 cis acd analogo trans-decelinico : conformacion sineinal de la conformacién sincinal de ieee eho de la acetilcolina la acetilcolina dela acetitcolina OAc one H H H HLH H + N(CHads + NICH)s irene acd ‘conformaci6n antiperipianar andlogo trans-decalinico analogo ciclopropénico do la acetilcolina de ta enero eripernanar —_—_d® la conformacion andetinal dé b soolicaina de la acetiicolina Figura 4.29. Analogos ciclicos de la acetilcolina. Mientras que los andlogos derivados de la decalina resultaron prictica- mente desprovistos de actividad colinérgica, los andlogos ciclopropénicos apo- yan la teorfa de que la conformacién anticlinal esté implicada en la interaccién con el receptor muscarinico (Capitulo 10). La falta de actividad de los derivados decalfnicos pone de manifiesto una de las limitaciones del empleo de andlogos rigidos. Asi, los étomos y enlaces adicionales que se introducen para proporcionar rigidez a la estructura pueden dar lugar a cambios importantes en las propiedades fisicas y quimicas respecto ala molécula original. Por otra parte, la formacién de ciclos suele comportar la creaci6n de centros estereogénicos, con la posibilidad de aparicién de enantio- selectividad por parte del receptor considerado. Ello obliga al estudio de ambos enantiémeros del andlogo por separado, lo que complica tanto la sintesis comoaa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.INTERACCIONES ENTRE LOS FARMACOS Y SUS DIANAS BIOLOGICAS 63 unién del enantidmero (S), el eutémero, a las proteinas plasmaticas es més ex- tensa que la del enantiémero (R). Dado que la porcién libre del farmaco es la que puede alcanzar la diana biolégica, esto supone en este caso una reduccién de la enantioselectividad respecto a la observada en ensayos in vitro. Asi, mientras que el eutémero es de seis a ocho veces mis activo que el isémero (R) en este tipo de ensayos, solamente resulta de dos a cinco veces ms activo en ensayos in vivo. Metabolismo y Eliminacién: La estereoselectividad en los procesos meta- bélicos se trataré en el Capitulo siguiente. En cuanto a los procesos de elimi nacion. la naturaleza enzimatica de muchos de ellos (secreci6n y reabsorcién tubular en el rifién, el 6rgano especializado en la excreci6n), permite explicar la estereoselectividad observada en la eliminacién renal de algunos farmacos. El] fenémeno de la diferencia de actividad entre enanti6meros se conoce desde hace tiempo. En ocasiones, esta enantioselectividad se consideré una evi- dencia de la mediacién de un receptor en la accién de un determinado com- puesto. Incluso se enunciaron postulados como la regla de Pfeiffer (1956), segtn la cual una mayor diferencia de potencia entre enantiémeros se asocia a compuestos de un elevado indice terapéutico (requieren dosis muy bajas para su actividad). En contraposicién, aquellos compuestos de bajo indice terapéutico® (administrables a dosis elevadas) presentarén poca diferencia de actividad en- tre enantiémeros. Sin embargo, tal como puede deducirse de alguno de los ejemplos mencionados anteriormente, hay que examinar con precauci6n los da- tos de actividad que han servido para calcular el cociente eudismico, ya que to- dos los ensayos realizados in vivo estaran sujetos a varios procesos estereose- lectivos simulténeos. Por otra parte, un problema frecuente asociado a la actividad farmacoldgi- ca de los enantiémeros es la posibilidad de aparicién de efectos téxicos 0 efectos secundarios indeseables asociados a uno de ellos. Uno de los ejemplos mas lamentables de los tltimos decenios ha sido el de la talidomida (Figura 4.33), farmaco empleado en los afios cincuenta y sesenta como sedante para el tratamiento de los efectos molestos asociados a los primeros meses de emba- razo. El faérmaco se utiliz6 como mezcla racémica y se demostraron efectos te- ratégenos para uno de sus enantiémeros. En la Figura 4.33 se indican otros ejemplos de farmacos en los que uno de los enantiémeros muestra efectos se- cundarios no deseables. Por todo lo indicado anteriormente, la legislaci6n farmacéutica interna- cional es cada vez més restrictiva respecto al uso de férmacos como mezclas ra- cémicas. Existen razones que hacen imperativo el desarrollo de un s6lo enan- tiémero. Una de ellas es si el distémero es t6xico 0 incluso, aunque no lo sea, si se considera que contribuye a la «contaminacién» del organismo (y del entor- no), que ha de invertir energia en metabolizarlo y en eliminarlo. En cambio, se podria justificar el desarrollo de una mezcla racémica como farmaco cuando se demuestre un efecto aditivo o sinérgico del disté6mero (caso muy poco fre-aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.5 Procesos metab6licos en los farmacos El metabolismo constituye un proceso de destoxificacin por el que cual- quier farmaco o molécula extrafia al organismo (xenobistico) experimenta di- versas transformaciones quimicas que tienden a incrementar su solubilidad en agua con objeto de facilitar su eliminacién que, generalmente, tiene lugar por via renal. Los procesos de metabolizacién tienen lugar principalmente en el hi- gado, aunque también pueden producirse biotransformaciones metabélicas en la mucosa intestinal, pulmones, rifiones o plasma. Solamente algunos xenobidticos son capaces de evitar los procesos de bio- transformacién metabélica como consecuencia de su falta de reactividad qui- mica (como ocurre en algunos gases anestésicos) 0 por su elevada polaridad, por lo que se eliminan inalterados en Ia orina. Este es el caso de algunos anti- sépticos urinarios que deben precisamente su utilidad terapéutica a este hecho. En general, se distinguen dos fases en los procesos metabélicos: Fase I: En la que se crean grupos polares a través de reacciones enzimiaticas de oxidaci6n, reduccién o hidrélisis. Fase II: En la que los grupos polares existentes en los xenobidticos 0 en sus metabolitos de Fase I experimentan procesos de conjugacién con moléculas en- dégenas de elevada polaridad. De este modo se forman especies hidrosolubles que pueden eliminarse por via renal. En algunos casos, la transformacién hepitica de la molécula es muy extensa como consecuencia del Ilamado efecto de primer paso. Asi, ciertos compuestos que se administran por via oral acceden directamente al higado desde el intes- tino a través del sistema porta y se metabolizan extensamente. En ocasiones, este efecto puede ser determinante para la utilidad terapéutica del farmaco. 67aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.PROCESOS METABOLICOS EN LOS FARMACOS n aT ate! BR ae |] Ay ou oo Ot I _ cr * {OH Rosen Pn [rack map mieom —~ reac? propargio ® a R Figura 5.5. Oxidaciones radicalarias en posiciones alflicas, bencilicas y propargilicas. @) (b) aR = “ay — ay" OH 0 Figura 5.6. Ejemplo de oxidacién microsémica (a) seguida de oxidacin inespecifica (b), no microsomica. Por ejemplo, el farmaco hipnotico hexobarbital se metaboliza por oxidacion alflica en Ia posicién 3 del anillo de ciclohexenilo. El alcohol alflico secundario resultante puede experimentar una nueva oxidacién a la cctona correspondien- te, de modo que en la orina se encuentra una mezcla de ambos metabolitos, el alcohol y la cetona (Figura 5.7). > ae HO: oO: CH. CH: ©. 5 }. oe deshidrogenasas_ 9. > HN, NG Ns HNN, Yo cHs BNA EN ‘CH YT CHs ° ° ° hexobarbital Figura 5.7. Oxidacién metabolica de! hexobarbital. Por otra parte, los grupos metilo sobre los sistemas aromaticos son muy sensibles a la hidroxilacién micros6mica. Como en el ejemplo anterior, el pro- ceso suele ir seguido de una oxidacién posterior, por la accién de deshidroge- nasas solubles, hasta el dcido carboxilico correspondiente. Un ejemplo de este tipo de biooxidacién es la experimentada por el antidiabético tolbutamida, en el que tanto el alcohol primario como el dcido carboxilico son inactivos y se eli- minan por la orina (Figura 5.8). Oxidacién de alquenos y de alquinos: La oxidacién inicial de los alquenos proporciona epéxidos. Aunque algunos son estables y es posible encontrarlos como tales en Ja orina, usualmente evolucionan siguiendo alguno de los pro-aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.PROCESOS METABOLICOS EN LOS FARMACOS 15 En dtomos de carbono mono, di y trihalogenados, la transformacién mas frecuente es la deshidrohalogenacién oxidante (Figura 5.16). Mecanistica- mente, este proceso estd relacionado con la desaminacién oxidante. H,0 a cit Paso. i R-C-cl ———— __ R-c-c| ————_» R-C-Cl 4 Con 8 ° anes Figura 5.16. Deshalogenacién metabdlica. 5.1.2. Oxidaciones no microsémicas Se incluyen en este apartado todos aquellos procesos de oxidacién meta- bélica catalizados por sistemas enzimticos diferentes del citocromo P,,,,. Oxidacién de alcoholes y de aldehidos: Se trata de procesos catalizados por oxidasas de la fraccién soluble del homogenizado hepatico. También se deno- minan deshidrogenasas y son relativamente inespecificas. La alcohol-deshidrogenasa, dependiente de NAD*, oxida la mayor parte de los alcoholes primarios a aldehidos y los secundarios a cetonas. De forma andloga, la aldehido-deshidrogenasa cataliza la oxidacién de aldehidos a dcidos carboxilicos. La accién consecutiva de ambas enzimas convierte los alcoholes primarios en dcidos carboxilicos. Desaminacién oxidante (MAO): La enzima MAO (monoamino oxidasa) es un enzima de localizacién mitocondrial especializado en la degradacién de ciertas aminas bidgenas, especialmente neurotransmisores, si bien algunos xe- nobidticos también pueden comportarse como sustratos. La MAO es, en reali- dad, un grupo de isoenzimas dependientes de flavina que oxidan una amplia va- riedad de aminas bidgenas mediante un proceso de desaminaci6n oxidante formalmente andlogo al descrito anteriormente, aunque con ciertas limitaciones respecto a la especificidad de sustrato. Asf, las aminas primarias no ramificadas cn posicién © son los mejores sustratos, si bien algunas aminas secundarias, fundamentalmente metilaminas, también pueden serlo (Figura 5.17). oH oH “oy re “ore ce HO’ HO’ noradrenalina Figura 5.17. Desaminacién oxidante catalizada por la MAO.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.PROCESOS METABOLICOS EN LOS FARMACOS 79 Cots UDP-glucuronato HOOG 9 CONN, HO IN-C3Hs OF ° ferilbutazona Figura 5.23. Ejemplo de formacién de un C-glucurénido. 5.2.2. Conjugaciones con sulfato, con aminodcidos y con glutatin En la conjugacién con sulfato, se transfiere un grupo sulfato desde el 5°-fosfoadenosilfosfosulfato (PAPS). Es una ruta importante en el metabolismo. de fenoles y alcoholes, aunque las reservas de sulfato en el organismo son es- casas (Figura 5.24). OH HOCH, NJ CH CH, CHs HO salbutamol Figura 5.24. Ejemplo de conjugacion con sulfato. Ciertos aminodcidos participan en la formacién de metabolitos de Fase Ila partir de dcidos carboxilicos aromiticos y dcidos arilacéticos. La glicina es el aminodcido que interviene mds cominmente en este tipo de conjugaciones, que también pueden producirse con la glutamina. Las enzimas que catalizan este proceso son N-aciltransferasas que transfieren el xenobistico dcido, activado por unién a la coenzima A, sobre el grupo amino del aminodcido (Figura 5.25). N~*cooH > H Acido benzoico cido hiprico COOH Figura 5.25. Ejemplo de conjugacién con glicina. La conjugaci6n con gluratién constituye un proceso metabslico de Fase Il de considerable importancia, dada la elevada concentracién intracelular de glutatién y su papel como protector frente a la toxicidad de diversos metaboli- tos. El glutatién es el tripéptide Glu-Cys-Gly y se conjuga a xenobisticos 0 aaa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.PROCESOS METABOLICOS EN LOS FARMACOS 83 5.3.4. Formacién de metabolitos téxicos Una de las consecuencias mas importantes del metabolismo de los farmacos es la formacién de metabolitos t6xicos. En muchos casos, este proceso es re- versible y las reacciones de sensibilizacién provocadas por el metabolito desa- parecen al suspender el tratamiento. Sin embargo, cuando el metabolito es una especie muy reactiva quimicamente, capaz de dafiar 0 de unirse covalen- temente a las macromoléculas endogenas, pueden producirse efectos a largo plazo, como la carcinogénesis 0 la teratogenia. Los ejemplos de formacién de metabolitos t6xicos en los xenobidticos son abundantes. Por ejemplo, en los hidrocarburos halogenados ya se ha mencio- nado que la deshalogenacién metabdlica puede ser responsabie de procesos de acilacién inespecifica de proteinas hepaticas (Figura 5.16). Por otra parte, los hidrocarburos policiclicos aromdticos, en especial el benzopireno, pueden dar lugar a ep6xidos muy reactivos frente a nucle6filos inespecificos. Estos epé- xidos se generan en la primera etapa de la oxidacién microsémica por medio del citocromo P,,,, tal y como se indica en la Figura 5.32. cit Paso ° TT we, Figura 5.32. Formacién de metabolitos téxicos a partir de hidrocarburos policiclicos aromaticos. Como ya se ha indicado con anterioridad, al considerar !a hidroxilacién aromatica y la oxidacién de alquenos y de alquinos, la formacién de epdxidos intermedios puede ser causa de toxicidad. Un proceso de toxificacidn asociado a la presencia de sistemas aromaticos es la formacién de guinonas. Un ejemplo ilustrativo se encuentra en el parace- tamol, un analgésico que, a dosis elevadas, puede dar lugar a necrosis hepatica mediada por la quinonimina intermedia resultante de un proceso de oxidacién microsémica de Fase | (Figura 5.33). A dosis normales de paracetamol, la quinonimina intermedia generada reacciona con el glutatién, via reaccién de Michael, para dar el metabolito aromatico A, que se elimina. Por el contrario, a dosis elevadas del farmaco las reservas de glutatidn pueden agotarse y, en ese caso, la quinonimina intermedia, altamente electréfila, podra dar lugar a procesos t6xicos a través de alguno de los siguientes mecanismos: a) Reaccién con grupos tiol de protefnas hepaticas, dando lugar a su al- quilacién irreversible.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.PROCESOS METABOLICOS EN LOS FARMACOS 87 Otro de los fenémenos relacionados con la estereoselectividad metabélica es la existencia de los Ilamados polimorfismos metabdlicos. Se deben a dife- rencias genéticas entre individuos que condicionan el modo y la velocidad de metabolizacién de numerosos farmacos. El fenémeno se estudié inicialmente con el farmaco debrisoquina. Se descubrié que la mayor parte de la poblacién podia metabolizar el farmaco con rapidez y de forma estereoselectiva (Figura 5.35). Este segmento de poblacién recibié el nombre de metabolizadores rdpidos (MR). El resto de la poblaci6n lo hacia con lentitud y de forma no estereoselectiva. Son los Iamados metaboli- zadores lentos (ML), en los que se descubrié una deficiencia en un subtipo de- terminado de citocromo P,,.. La importancia de esta serie de observaciones ra- dica en que los metabolizadores lentos de debrisoquina lo son también de otros férmacos diferentes, entre los que se incluyen adrenérgicos, antidepresi. vos, antiarritmicos y opiodes, por citar algunos de los mas representativ Estos individuos constituyen un grupo de riesgo ya que, las mismas pautas de dosificacién utilizadas para los metabolizadores répidos, pueden generar fené- menos de toxicidad por sobredosificacién en la terapia con esos farmacos. Se da el caso de que entre ciertos grupos de poblacién (orientales), este fenotipo es mas frecuente que en otros (caucdsicos). En la Figura 5.38 se indican dos ejemplos de farmacos para los que se ha observado polimorfismo metabélico, asi como modelos de curvas de nivel plasmatico para los distintos perfiles de metabolizacién. N H perhexilina propafenona antiarritmico antiarritmico: metabolizadores metabolizadores lentos rapidos [férmaco] an pina ~ nivel téxico nivel terapéutico t Figura 5.38. Farmacos que presentan polimorfismo metabélico.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.PROCESOS METABOLICOS EN LOS FARMACOS a1 EI uso de profarmacos puede permitir la modificaci6n de la distribucién 0 localizacién de un farmaco concreto. Asi, por ejemplo, la hidrocortisona (Capitulo 19) es un antiinflamatorio que, cuando se administra por via tépica, difunde muy rapidamente por la piel y requiere el empleo de dosis repetidas para mantener una concentracion local elevada. Una manera de paliar este in- conveniente ha consistido en el disefio de un profarmaco de tipo espirotiazol dina que origina metab6licamente un sulfuro capaz de formar un enlace de tipo disulfuro con los restos de cisteina de las protefnas de la piel y limitar asf su distribucién (Figura 5.44). Esta forma de depésito libera lentamente la hidro- cortisona por hidrélisis, lo que permite alcanzar niveles plasméticos mas ade- cuados que por administracién directa del farmaco. LO HN B0.0°S proférmaco } hidrocortisona Figura 5.44. Profarmaco de distribucién limitada de la hidrocortisona. Otro ejemplo de control en la distribucién lo encontramos en las sulfona- midas antibacterianas. Estos compuestos presentan un grupo polar que impide su absorci6n intestinal (Capitulo 26). La eliminacién metabolica de dicho gru- po por parte de la flora bacteriana intestinal conduce a la sulfonamida activa. Puesto que esta climinaci6n tiene lugar en la parte final del tracto gastrointes- tinal, el uso de estas sulfonamidas queda condicionado al tratamiento de in- fecciones localizadas en esa zona (Figura 5.45). Las sulfonamidas indicadas en Ja figura constituyen ejemplos representa- tivos de dos de las estrategias mas habituales empleadas en el disefio de este tipo de compuestos. Asi, el ftalilsulfatiazol se considera un profdrmaco trans- portador del sulfatiazol en el que el grupo ftalilo se comporta como un grupo modulador lébil. Este tipo de grupos, denominados genéricamente grupos mo-aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.PROCESOS METABOLICOS EN LOS FARMACOS 95 5.5.2. Farmacos de inactivacién controlada (farmacos «blandos» 0 «soft drugs») Reciben este nombre aquellos farmacos que se administran en una forma activa capaz de experimentar una inactivacién metabolica rapida, predecible y controlada. De esta manera, no sélo se reducen los riesgos de toxicidad, sino que también se puede controlar la duracién de la acci6n del farmaco. Asi, basta con interrumpir la administracién para que cese el efecto. El concepto de farmaco blando es opuesto al de profirmaco. Mientras que un profiirmaco es una especie inactiva disefiada para favorecer su activaci6n a través de una ruta metabélica determinada, un firmaco blando es una especie activa disefia- da para que se inactive metabélicamente de forma controlable. En general, los farmacos blandos tienen una vida media mas corta que los correspondientes andlogos «duros» y suelen administrarse por via endovenosa, por lo que su uso est limitado a la terapia hospitalaria. En la Figura 5.50 se muestran algunos ejemplos de farmacos blandos. OH H 9° Hy 9, NCH. *N-1 AL Wc RAN CH, R CH R ots ariloxipropanolamina anticolinérgico ° CH 2 CH, ae o wrcn, oY H OH H3C’ analogo "blando" de una andlogo “blando” de un ariloxipropanolamina anticolinérgico Figura 5.50. Ejemplos de farmacos «blandos». Como puede observarse, los andlogos blandos guardan una estrecha rela- cin estructural con los correspondientes farmacos duros de los que derivan. Presentan propiedades fisicoquit milares, si bien su toxicidad es menor como consecuencia de una facil y rdpida hidrélisis metabélica.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.ESTRATEGIAS EN LA BUSQUEDA DE NUEVOS FARMACOS 99 6.1. PRINCIPALES PROCEDIMIENTOS PARA EL DESCUBRIMIENTO DE NUEVOS FARMACOS Salvo contadas excepciones, !a mayoria de los nuevos compuestos cabeza de serie hasta la década de los afios setenta procedian de descubrimientos fortuitos u observaciones casuales. No obstante, con los avances de la Bioquimica, 1a Bio- logfa Molecular y la Genética, se han desarrollado métodos mas racionales basados en el conocimiento y la regulacién de nuevas enzimas, receptores y gandos endégenos, asf como en el conocimiento de las disfunciones bioquimic: implicadas en ciertos procesos patolégicos. Mas recientemente, el conocimien- to del cddigo genético y la posibilidad de clonar y expresar miles de nuevas pro- tefnas, est4 permitiendo el descubrimiento de dianas moleculares*, algunas de las cuales han dado lugar a nuevas dianas terapéuticas’. Por otra parte, las aproximaciones menos sistematicas basadas en el criba- do (0 «screening») de un gran ntimero de moléculas en diversos ensayos in vi- tro se han visto relanzadas en los tiltimos afios tanto por la eclosién de la qui mica combinatoria* como por la automatizaci6n de los ensayos bioquimicos (cribado de alta eficiencia 0 «high throughput screening», HTS) capaces de orientar de un modo eficaz la busqueda de aquellos compuestos con un perfil de actividad mas prometedor. Del andlisis de los diversos procesos que se han puesto en juego para el des- cubrimiento nuevos farmacos, pueden distinguirse cuatro estrategias funda- mentales (Tabla 6.1). Tabla 6.1. Procesos para el descubrimiento de nuevos farmacos. Origen Posibles ventajas Posibles limitaciones Productos naturales —_Singularidad Estructura compleja Solubles en agua Pequefias cantidades Cribado de colecciones Diversidad Costosas elegidas al azar (HTS) Posibilidad de compuestos con propiedades fisicas inadecuadas (PM, clogP) Farmacos conocides — Propiedades adecuadas _Limitaciones derivadas Pocas modificaciones de la propiedad intelectual estructurales (patentes) Ligando endégeno Racional Conocimiento del ligando Colecciones dirigidas Conacimiento del proceso bioquimico Diana terapéutica Racional Conocimiento de la diana Diversidad terapéutice Nuevos cabezas de serie Posibilidad de compuestos con propiedades fisicas inadecuadas (PM, clogP)aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.ESTRATEGIAS EN LA BUSQUEDA DE NUEVOS FARMACOS 103 A NA, ON NT *O” “CH Ht " | = GA CHy wtbecree) ete Figura 6.5. Desarrollo de un antitiroideo a partir de una sulfonamida antibacteriana. En cuanto a los hallazgos fruto de la casualidad o de las dotes de observa- cién cientifica, merece especial atenci6n el descubrimiento de la penicilina, lo que permitié el posterior desarrollo de otros muchos antibidticos estructural- mente relacionados. 6.3. CRIBADO SISTEMATICO Se entiende por cribado o screening el conjunto de ensayos biolégicos que permiten explorar de modo preliminar el perfil farmacoldgico de una molécu- la o conjunto de moléculas, tanto de origen natural como sintético. Aunque pue- den emplearse modelos animales (ensayos en animal vivo) o ensayos farma- colégicos en érganos 0 tejidos aislados, son mas frecuentes los ensayos en los que se determina directamente la actividad sobre determinadas dianas tera- péuticas, fundamentalmente enzimas y receptores de membrana. En la actualidad. los procesos de cribado a gran escala suelen llevarse a cabo a partir de amplias bibliotecas de cientos 0 miles de compuestos (qui- miotecas) obtenidos por sfntesis combinatoria (Apartado 6.3.3.). Estas biblio- tecas se someten a ensayos bioquimicos, generalmente automatizados, frente a una amplia bateria de dianas terapéuticas. Este procedimiento de cribado se co- noce como «cribado de alta eficacia» o HTS (high throughput screening) y constituye uno de los métodos més empleados en Ia actualidad por las grandes compaiifas farmacéuticas para la busqueda de nuevos cabezas de serie. Por otra parte, con el conocimiento del cédigo genético y el avance de las técnicas de clonaci6n y expresién de genes, este tipo de cribado puede Ilevarse a cabo so- bre nuevas dianas moleculares. Es de esperar que ello dé lugar, a corto plazo, al descubrimiento de nuevas familias de farmacos, tanto como alternativas més eficaces para el tratamiento de patologfas ya conocidas como para el de otras para las que todavia se carece de terapias adecuadas. 6.3.1. Cribado exhaustivo En la priictica, el cribado puede plantearse segtin tres estrategias diferentes. Una de ellas es el cribado exhaustivo. Se leva a cabo sobre un niimero relati-aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.ESTRATEGIAS EN LA BUSQUEDA DE NUEVOS FARMACOS 107 See — — \ \ tts Layee ar cus cr, chs etilendiarinas prometazina clorpromazina (antitistaminicos) {antihistaminico (prototipo de los con efectos sedantes) nieurolépticos) Figura 6.8. Disefio de la clorpromazina a partir de prometazina. Otro ejemplo interesante es el de las sulfonamidas antibacterianas (Capitu- los 26 y 27) de cuyo estudio farmacolégico detallado se han podido determinar toda una serie de efectos secundarios que, a través de modificaciones molecu- lares adecuadas, han dado lugar a diversas familias de farmacos (Figura 6.9). crycH,cH, grec sical ScHCHsCHy a do = oxicems hidroctorotiazida (entinfamatorios) (@iurtes) Ra HAVA sos ‘ aires sti a a tolbutamide furosemida (hipogluceriante oral) (ciurético) Figura 6.9. Desarrollo de farmacos a partir de las sulfonamidas antibacterianas. 6.4.2, Estudio de los metabolitos del farmaco El metabolismo es el conjunto de procesos bioquimicos a que queda so- metido todo compuesto extrafio al organismo con el fin tiltimo de favorecer suaa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.ESTRATEGIAS EN LA BUSQUEDA DE NUEVOS FARMACOS m puede Ievarse a cabo en la actualidad mediante el empleo de diversas técnicas de biologia molecular. Asi, el clonado de genes y su posterior expresién por parte de bacterias 0 levaduras, generalmente Escherichia coli 0 Sacaromyces cerevisiae, respectivamente, es cada vez mis frecuente. El aislamiento, la secuenciacién y los estudios de modelizacién molecular de dicha proteina permiten deducir su estructura terciaria, especialmente la correspondiente a las zonas 0 «dominios» externos, es decir, no incluidos en los lipidos de la membrana. Puesto que, habitualmente, es en esa zona donde se lo- caliza el centro de unién del receptor con sus ligandos especificos, este mode- lo suele ser adecuado para estudios de modelizacién molecular orientados al di- sefio de nuevos ligandos. 6.5.1. Disefio racional a partir del conocimiento de un proceso bioquimico La aproximacién bioquimica al diseiio racional consiste en la obtencién de nuevos farmacos a partir del conocimiento de los procesos bioquimicos rela- cionados con la patologia que se pretende combatir. En general, el éxito del di- sefio racional radica en la explotacin de las diferencias bioquimicas entre las células sanas y las afectadas por el proceso patolégico 0, en el caso de un proceso infeccioso, entre las células del pardsito y las del huésped. Aunque los férmacos resultantes de la aplicacién de esta estrategia todavia constituyen una minoria en comparacién con los procedentes de la aplicacién de alguno de los principios indicados en apartados anteriores, el disefio de inhibidores de la proteasa del virus del SIDA (Capitulo 23) constituye uno de los ejemplos mas recientes (Figura 6.14). ore Son oo wel, eH fitenavir Figura 6.14. Moléculas resultantes del diseno racional de i de la proteasa del virus del SIDA.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.__ESTRATEGIAS EN LA BUSQUEDA DE NUEVOS FARMACOS 115 nantes para su uso terapéutico, como el interferén alfa o la hormona eritropo- yetina (EPO), entre otras. El empleo de animales y plantas transgénicas con finalidad terapéutica constituye una alternativa a las proteinas recombinantes. En la actualidad se han conseguido introducir genes humanos, que codifican una determinada proteina de interés terapéutico, en embriones femeninos de ciertos animales de granja, como cerdos, cabras o vacas. Por otra parte, los genes transferidos estan aso- ciados a determinados promotores de la actividad que limitan su expresién en Jas glandulas mamarias del animal, por lo que secretardn la proteina con la le- che. Este es el fundamento de las denominadas biofactorias de farmacos, ca- paces de producir grandes cantidades de protefnas de interés terapéutico a un coste relativamente bajo. En la actualidad, se producen por este método diver- sas protefnas reguladoras de la coagulacién sanguinea, como el Factor VIII, el Factor IX 0 la Protefna C. Otras proteinas de interés terapéutico, como la o,,-an- titripsina (AAT, para el tratamiento de enfermos de fibrosis quistica), la hor- mona de crecimiento o el B-interferén, se encuentran en fases avanzadas de de- sarrollo. Estas estrategias se han extendido al reino vegetal para producir proteinas humanas en plantas transgénicas. En estos casos, el DNA recombi- nante se ha de introducir con la ayuda de virus modificados, que se utilizan como vehiculos de transferencia. De este modo, se ha podido producir una es- pecie uansgénica de planta de tabaco capaz de producir hemoglobina en gran- des cantidades y a un coste relativamente bajo. Un concepto relacionado con los expuestos anteriormente, es el que da origen a la denominada terapia génica. Esta técnica consiste en Ia introduccién de un gen en las células somaticas de un individuo con la finalidad de corregir alguna deficiencia biolégica, en ocasiones derivada de la falta de funcionalidad de un gen propio. En las técnicas ex vivo, las células defectuosas se extraen pre~ viamente del individuo para su tratamiento genético y posterior reinyecci6n. En este contexto se est4 estudiando la viabilidad de la introduccién de genes co- dificadores de ciertos factores de crecimiento celular. con potencial utilidad en enfermos de Alzheimer, sobre linfocitos, células de la médula 6sea y, mds re- cientemente, fibroblastos del sistema nervioso central. Ademiés de las técnicas ex vivo, cada vez estén ganando més importancia las. técnicas in vivo. En este caso, la informacién genética se transfiere a través de la incorporacién de fragmentos de DNA en vectores viricos 0 en liposomas. En- tre los vectores viricos, los mas utilizados son los de tipo adenovirus, los herpes simple 1 y los retrovirus. La eleccién del vector es importante y suele estar con- dicionada por las propiedades de las células diana sobre las que se dirigen. En Iineas generales, e] proceso de transfecci6n requiere de varias etapas (Figu- ra 6.15): 1) incorporacién del fragmento de DNA a transferir en el genoma de un virus genéticamente modificado de manera que no sea patégeno para las cé- Iulas diana; 2) formacién del vector por encapsulacién del DNA recombinante en una envoltura virica; 3) incorporacién del vector en el organismo receptor yaa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.120 INTRODUCCION A LA QUIMICA TERAPEUTICA, 7.1.1. Estudio preliminar de las relaciones estructura-actividad Mediante modificaciones estructurales del cabeza de serie o prototipo, pueden obtenerse series de farmacos que permitan la gradacién de algunas de sus propiedades farmacoldgicas. Del estudio de dichas series, podran estable- cerse criterios para la determinacién de las caracteristicas estructurales mds idé- neas para una determinada accién. 7.1.2. Modificacién del espectro de accién Se entiende por «espectro de accién» el conjunto de acciones pectivas potencias, que presenta un determinado compuesto, La farmacomo- dulacién puede ser titil tanto para potenciar la accién principal como para po- tenciar o enmascarar determinados efectos secundarios. En ocasiones, el cambio farmacolégico se orienta hacia la btisqueda de propiedades antagonis- tas, tales como las obtenidas en la cimetidina (antagonista H,) a partir del agonista natural. la histamina (Figura 7.1). con sus res- H H NH. cH. NOUN, —oae 8 ots HN ZN HN, | Neg histamina cimetidina Figura 7.1. La farmacomodulacién de la histamina, un agonista H, y H,, ha conducido a /a cimetidina, un antagonista H,. .3. Modificacién de la farmacocinética Fundamentalmente, se pretende modificar la distribucién plasmatica del far- maco sin afectar sustancialmente su espectro de accién (Figura 7.2). Asi, es po- sible modificar la relacién dosis-efecto de un modelo mediante modificaciones estructurales que alteren la velocidad de metabolismo y/o de excreci6n. Por ejemplo, el antidiabético tolbutamida sufre una répida inactivacién metabélica por biooxidacién del grupo metilo a dcido carboxflico, mientras que su andlogo, la clorpropamida, de accién muy semejante, es mas resistente al metabolismo y por ello presenta una accién mas prolongada. 7.1.4. Modificacién de la distribucién En muchos casos la modificacién molecular tiene como objeto la modula- cidn de la distribucién del farmaco entre los diferentes tejidos y érganos para conseguir una localizacién preferente en aquellos en que deba producirse la ac- cidn. Este es el caso de muchas sales de amonio cuaternario, como el bromuroaa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.128 INTRODUCCION A LA QUIMICA TERAPEUTICA a con _\ HN, x oy ‘coon nf oe ‘coo X= 0, 0-00, NCO X=COOH, OH, NH protérmacos fénmacos actvos dado L-gutamico igura 7.8. Activacién de un profarmaco por una enzima. El control de 1a distribuciGn de un farmaco puede Ievarse a cabo por apli- cacién de técnicas biofisicas. Son ejemplos de ello el empleo de formas en- capsuladas en liposomas y nanoparticulas (nanoesferas y nanocdpsulas), asi como el uso de implantes en los que cl farmaco se une a un soporte polimérico que sirve de transportador o reserva. Para entrar en la célula, los farmacos sobre soporte polimérico pueden valerse de los sistemas de pinocitosis comentados anteriormente. No obstante, presentan limitaciones derivadas de su, general- mente, mala absorcién oral, lo que obliga al empleo de vias de administracién altemativas, asi como la posibilidad de que den lugar a problemas de tipo in- munolégico. En la Figura 7.9 se indica el modelo més habitual para este tipo de tems polimero transportador Figura 7.9. Modelo de soporte polimérico para la distribucién selectiva de farmacos. Ademis del polimero que sirve de soporte (poliolefinas, poliestirenos, po- liésteres, poliamidas, etc.), se requiere una serie de grupos solubilizantes que proporcionen al conjunto las propiedades fisicoquimicas deseadas, una cadena espaciadora que separe el farmaco del polimero a fin de reducir posibles inter- ferencias de este en la etapa de liberacién del farmaco y, por ultimo, un frag- mento 0 grupo que permita la distribucién selectiva del polimero hacia la diana deseada. En la Figura 7.10 se representa una mostaza nitrogenada disefiada de acuerdo con las premisas anteriores. Como puede observarse, el polimero esté constituido por una cadena de dci- do poli(L-glutamico), con grupos carboxilato libres como solubilizantes. El farmaco esté unido al polimero a través de una de las cadenas laterales del dci- do glutdmico, que acttia de espaciador. Por tiltimo, se incorporé a la estructura un anticuerpo especffico contra antigenos presentes en la superficie de las cé- lulas diana para lograr una fijaci6n selectiva.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.128 INTRODUCCION A LA QUIMICA TERAPEUTICA, CH, GOOCH; ; N. Ho CH, Q NL NH, => ca’ o a) cocaina procaina 2ef OCH, CH30 OH cloruro de tubocurarina decametonio aN cHs COOR CHy CHy © “OH oH = Hy OH OH 4-fenilpiperidinas morfina feniipropilaminas ura 7.13, Ejemplos de farmacomodulacién disyuntiva. a) Apertura de anillos. La apertura de anillos se ha utilizado frecuente- mente en el contexto del disefio de copias terapéuticas y presentan un interés cuestionable. Salvo en el caso del dietilestilbestrol y otros anélogos de elevada potencia estrogénica resultantes de aperturas de anillo a partir del estradiol (Fi- gura 7.14), la mayoria de los ejemplos descritos han conducido a compuestos menos potentes que el prototipo. OH ° CH. OH CHs. SH Ho” THs HO" HO’ dictilostibestrol estradiol alenestrol Figura 7.14. Anélogos del estrediol resultantes de la apertura de anillos. b) Formacién de anillos, Esta aproximacién es una de las més titiles para el estudio de la conformacién activa en moléculas flexibles. Dado que el resulta- do es una molécula con menor libertad conformacional, uno de los inconve- nientes més frecuentes de esta modificacién es el derivado de Ja introduccién deaa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.132 INTRODUCCION A LA QUIMICA TERAPEUTICA ¢) Homologia. Se entienden por homédlogos aquellas moléculas que difieren entre si por un grupo metileno, de acuerdo con los esquemas de variaci6n in- dicados en la Figura 7.20. Derivados monoaiquilados R-X —> R-CH)-X —* R-CH-CH)-X —> ete Detivados ciclometilénicos x (GHodn = =—~ |X (GHadnet Derivados difuncionales X-CHyY X-{CHyar Figura 7.20. Distintos tipos de homélogos. El hexametonio y el decametonio (Figura 7.21) son un ejemplo de hom6- logos que han servido como herramientas de estudio de los distintos tipos de re- ceptores nicotinicos (véase Capitulo 11). 28r 28r CHy CHs CH CHs NON NNN cH,“ CH; CHy-N Xt CH: CH ° decametonio hexametonio Figura 7.21. Ejemplo de homélogos difuncionales decametonio y hexametonio. Generalmente, la relaci6n entre el niimero de grupos metileno y la actividad biol6gica en una serie de homélogos suele seguir alguno de los perfiles que se ilustran en la Figura 7.22. Las curvas de tipo parabélico (curva A) indican que la actividad esté co- rrelacionada con el coeficiente de reparto. E] homélogo mas activo es el que presenta un coeficiente de reparto mas idéneo para atravesar las membranas li- Pidicas. Las curvas tipo B suelen ser indicativas de una exploracién insuficiente de la serie, ya que, probablemente, se esté contemplando tan s6lo la rama as- cendente de la parabola. Las curvas en dientes de sierra (curvas C) suelen estar relacionadas con variaciones en las propiedades fisicas a lo largo de la serie. Se conocen algunas propiedades con perfiles de este tipo, lo que podria ser indi- cativo de su importancia en la actividad biolégica de la serie en estudio. Las curvas asimétricas con un maximo de actividad (curvas D) son indicativas de laaa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.ESTRATEGIAS GENERALES DE FARMACOMODULACION 137 Ne FH H,0 NH CH, i = —-s—- -—cl Ar TP PH SH CH —SiH)- —PH, H,S SiH; — PHy SiH, ura 7.30. Ley del desplazamiento de! hidruro (ley de Grimm). A principios de la década de los cincuenta, Friedman extendio atin mas el concepto de isosterfa en su vertiente biolégica y acuiié el término «bivisdste- ros» en relacién a todos aquellos grupos 0 moléculas similares en algunas de sus propiedades fisicas 0 quimicas y con el mismo tipo de actividad biolégica. Hay que precisar que Friedman considera biois6steros incluso a aquellos is6s- teros cuya introduccién en una molécula comporta la aparicién de acciones contrarias a las de la molécula original, habida cuenta que el cambio de ago- nismo a antagonismo, por ejemplo, implica por lo general la interaccién con el mismo tipo de receptor, sf bien de un modo «productivo» o «improductivo», respectivamente. Los bioisésteros, entendidos en este sentido amplio, reciben también el nombre de «bioisdsteros no clasicos». Es importante tener en cuenta que el término «bioiséstero» carecerd de sentido si no indicamos la propiedad o propiedades que hacen comparables a una pareja de especies quimicas. Asi, por ejemplo, dos isdsteros clasicos de acuerdo con la ley de Grimm, tales como —OH y —Cl, pueden considerarse bioi- sdsteros en volumen pero no en cuanto a la capacidad de formaci6n de enlaces con la diana, en su lipofilia o en su distribuci6n electrénica. Entre los parimetros més significativos que cabe considerar en relacién a la bioisosteria cabe mencionar: a) Tamafio o volumen de los grupos. b) Angulos de hibridacién.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.ESTRATEGIAS GENERALES DE FARMACOMODULACION 141 b) Los componentes precursores no se regeneran metabélicamente. Los ejemplos de este tipo de modificaciones son abundantes. Asf, las duplicaciones no reversibles metabolicamente tratan de explorar la presencia de una zona ac- cesoria y simétrica en la macromolécula receptora. Esta zona accesoria seria importante para el aumento de afinidad del andlogo duplicado con el receptor. Asf, en el campo de los adrenérgicos, a partir de la benextramina se postularon una serie de hipotesis acerca de la simetria del receptor adrenérgico o,. Por otra parte, algunos antagonistas adrenérgicos proceden igualmente de una farma- comodulacién de este tipo (Figura 7.34). cH3O H W NON ng Sey H H och, benextramina arr. a) on m antagonista [3, selective COLO = COLO CO oN oe (bloqueador adrenérgico) Figura 7.34. Ejemplos de duplicaciones no reversibles metabdlicamente. En los hébridos no reversibles metabdlicamente se busca la capacidad de unién con dos receptores diferentes para dar lugar a respuestas bioldgicas dis- tintas. En estos casos, la principal ventaja con respecto a la administracién por separado de los dos férmacos constituyentes del hibrido hay que buscarla en factores farmacocinéticos. Cuando se administra una mezcla de farmacos, la ac- tividad farmacolégica global dependerd de los perfiles individuales de absor- ci6n, metabolismo y excrecién para cada uno de los farmacos. En contraparti- da, un hibrido presenta su propia farmacocinética, lo que permite esperar una cierta mejora de la eficacia in vivo en comparaci6n con la administracién in- dependiente de sus componentes por separado. La combinacién del pindolol (un bloqueador B,-adrenérgico) con la clorotiazida (un diurético) 0 con un in- hibidor del ECA (enzima convertidora de angiotensina) es un ejemplo de este tipo de modificacién que se ha empleado recientemente en el disefio de nuevos antihipertensores (Figura 7.35).aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.RELACIONES CUANTITATIVAS ENTRE LA ESTRUCTURA QUIMICA Y LAACTIVIDAD BIOLOGICA 145 considera la reaccién de ionizacién en agua a 25°C de una serie de derivados del acido benzoico sustituidos en las posiciones meta y para, se observa que cada uno de los compuestos de esta serie tiene un grado de ionizacin distinto, definido por la constante de equilibrio K,. La constante de equilibrio para el compuesto sin sustituir (el Acido benzoico) seria K,,, de acuerdo con las si- guientes ecuaciones: COOH K coo- + HO A Cr + HO" (8.1) COOH oO" ~ Cy + mo* (8.2) J x + 20 QQ A partir de la relacién entre los dos equilibrios, Hammett definié una cons- tante del sustituyente X, 6, que mide el efecto electrénico del sustituyente, atrayente o dador de electrones, de acuerdo con la ecuacién 8.3. K, Ox = log = PKyin ~ PK) (8.3) iH ©, > 0: atrayentes de electrones 0, <0: dadores de electrones Los sustituyentes atrayentes de electrones tienen valores de Oy positives, dado que desplazan hacia la derecha el equilibrio indicado en la ecuaci6n 8.2, mientras que los dadores de electrones tienen valores negatives por el efecto contrario. Esta constante es, en principio, independiente de Ja naturaleza de la reaccién y podré emplearse en otros sistemas. Asi, si se toma una serie de 4ci- dos fenilacéticos sustituidos en meta y en para, se determinan sus constantes de ionizacién (ecuacién 8.4) y se comparan después con los valores obtenidos para los derivados del aécido benzoico (serie patron, ecuaciOn 8.2) en las mismas condiciones experimentales, se obtiene la recta representada en la Figura 8.1 cuya ecuacién viene dada por la expresién 8.5. Ky ‘CH2coO- bs Cy +10" (84) A xaa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.RELACIONES CUANTITATIVAS ENTRE LA ESTRUCTURA QUIMICA Y LAACTIVIDAD BIOLOGICA 149 ° R, oon , 2 cor opatona | | AS | _ ctor aie oro ELOHIH,O (25°C) x oH ° lx Bo |X b) Hee etapa répida NuPh re eS Oe x Hol xX ox <0 ox>0 0 Figura 8.2. Representacion gréfica de: a) hidrdlisis bésica de benzoatos de etilo y b) benzoilacién de anilinas sustituidas en meta y para. b) (p <0), la situacién es opuesta. Los sustituyentes atrayentes de electrones dan lugar a una disminucién de la velocidad de la reacci6n, en la que el par de electrones del tomo de nitrégeno del derivado de la anilina reacciona sobre el grupo carbonilo del cloruro de benzoilo para dar una especie con carga posit va. En consecuencia, puede deducirse que el signo negativo de p guarda rela- cin con la formacién de una carga positiva (o la desaparicién de una carga ne- gativa) en el centro reactivo del proceso determinante de la velocidad de reaccién. 8. 2. Desviaciones de la ecuacién de Hammett La ecuacién de Hammett, como se ha definido en el apartado anterior, pue- de considerarse tan slo una aproximaci6n, dado que no todas las reaccionesaa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.RELACIONES CUANTITATIVAS ENTRE LA ESTRUCTURA QUIMICAY LA ACTIVIDAD BIOLOGICA 153 a) ») OH Gou a * o «6G bon He | bon 2 atte | at abou * etapa *On ler 5 s 9 7 ' R—C—oet oH medio basico medio acido prt2st p=+0,03 Figura 8.6. Hidrdlisis de ésteres benzoicos: a) en medio basico; b) en medio acido; c) estados de transicién para cada proceso. En la ecuacion de Taft se toma como sustituyente de referencia R = CH,, en vez del dtomo de hidrégeno, En consecuencia, 63,, = 0 por definiciGn. La de- terminacién de las constantes de hidrélisis basica y dcida en ésteres etflicos para R #CH, y la aplicacién de la ecuacién 8.10 permite la determinacién de o* para distintos sustituyentes, Mediante el empleo de la ecuacién 8.11 y los parémetros 6* previamente determinados para una serie de sustituyentes R, podré determinarse el pard- metro p* para otros procesos. ke Ks log =p'o", (8.11) 8.1.2.3. Pardmetros estéreos: E, y & La determinaci6n de los efectos estéreos que ejerce un determinado grupo R puede deducirse de la comparacién de las velocidades de hidrdélisis en medio acido de los ésteres RCOOEt y CH,COOEt, de acuerdo con Ja ecuacién 8.12. to | =E, (8.12) is icH,coos.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.RELACIONES CUANTITATIVAS ENTRE LA ESTRUCTURA QUIMICA Y LA ACTIVIDAD BIOLOGICA 157 log (I/C) = -kr? + kn, - k"(1t,)? + log ky +k" (8.18) EI valor de 7, es una constante para cada serie y, por otra parte, cabe supo- ner que log 4, depende de la constante 0, de Hammett (ecuacién 8.9). Si se agrupan las constantes y se sustituye el término en 6, se obtiene la ecua- cidn 8.19. log (1/C) =k, 2 -k,P + po +k, (8.19) En términos de coeficiente de reparto P, Ia ecuacién 8.19 puede expresarse como: log (1/C) = k, log P- k,(logP? + po + k, (8.20) Tanto las ecuaciones 8.19 como 8.20 indican una correlacién parabélica en- tre la actividad farmacoldgica, expresada como log(I/C), y la lipofilia, expre- sada por P. De acuerdo con la ecuacién de la parabola, el signo negativo en el coeficiente cuadratico indica que cabe esperar una lipofilia Optima para la serie de farmacos en estudio, !o que corresponderd con el maximo de la curva. Asf, para la ecuaci6n 8.20, el log P 6ptimo sera k,/2k, (Figura 8.8). = ky log P - ka (logP)? + pr + ky log + Ti __ maximo de fa curva (1? derivada = 0) : ky -2 ky log P= 0 ; aks ‘ log P = 2 log P Figura 8.8. Calculo de la lipofilia optima para una serie de compuestos. Este tipo de correlacién no siempre es necesario; en ocasiones, las correla- ciones lineales en las que se el a el término cuadratico (ecuaci6n 8.21), con- ducen a resultados satisfactorios y simplifican considerablemente el célculo. log (I/C) = kw + po +k, (8.21) Posteriormente, el propio Hansch completarfa las ecuaciones anteriores mediante la incorporacién del término E,, que pondera los efectos estéreos del sustituyente (Apartado 8.1.2.3), con lo que la ecuacién de Hansch toma la forma indicada en 8.22. log (1/C) = —an? + bt + po + SE, +c (8.22) Las ventajas derivadas de Ja inclusién de pardmetros adicionales en la ecuacién de Hansch han de evaluarse con cautela. Desde un punto de vista es-aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.RELACIONES CUANTITATIVAS ENTRE LA ESTRUCTURA QUIMICA Y LAACTIVIDAD BIOLOGICA 181 3 2 Figura 8.9. Acidos biciclo[2.2.2]octanocarboxilicos. A partir de los valores de ¥ para una serie de sustituyentes, de su relacién con G, se determina el valor de r que habrd de servir, en la ecuacién 8.26, para calcular el pardmetro ® de cada uno de los sustituyentes. Al igual que los valores de 6, las constantes F y R son negativas para sus- tituyentes dadores de electrones y positivas para sustituyentes atrayentes de electrones. En la Tabla 8.8 se indican los valores de estas constantes para al- gunos sustituyentes. Tabla 8.8. Constantes de Swain y Lupton. ‘Sustituyente F R ‘Sustituyente F & H 0,00 | 0.00 OC=0(CH,) 0,41 | -0.07 Br 0,44 | -0,17 CN 051 | 0,19 cl 041 | -0,15 co; -015 | 0,13 F 043 | -0,34 cr, 038 | 0,19 1 0.40 | 0,19 C=O(NH,) 024 | 014 No, 067 | 016 cH, ~004 | -0,13 NH, 0,02 | -0,68 CH,OH 0.00 | 0,00 NH; 094 | -0.27 cocH, 032 | 020 o -035 | -0,27 C=O1Et) 033 | 015 OH 0,29 | -064 CICH,), -007 | -013 OCH, 026 | -051 CH, 0.08 | -0,08 8.1.5.2. Refractividad molar y peso molecular La caracteristica comin de estos dos parametros es que representan una me- dida indirecta del volumen global del sustituyente. La refractividad molar, ge- neralmente abreviada como MR («molar refractivity») es una magnitud fisi- coquimica de fécil determinacién en el caso de liquidos, ya que se aplica la expresién de Lorentz-Lorentz (ecuacién 8.27). MR _ PM(n? d(n? +2) 1) PM: peso molecular n: indice de refraccién d: densidad (8.27)aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.RELACIONES CUANTITATIVAS ENTRE LA ESTRUCTURA QUIMICA Y LAACTIVIDADBIOLOGICA 185 8.1.7. Alcance y limitaciones del método de Hansch EI método de Hansch, cuyas Ifneas generales se han descrito en los aparta- dos anteriores, presenta una serie de ventajas que lo han hecho enormemente Util en el disefio de farmacos. Entre ellas, cabe citar las siguientes: a) El uso de descriptores 0 parimetros de los sustituyentes, permite que los datos obtenidos a partir de sistemas quimicos orginicos sencillos puedan utilizarse para la prediccién de la actividad biolégica de sistemas mas complejos. b) Las predicciones son cuantitativas, dentro de los limites estadisticos. ¢) El método es econémico y facil de utilizar. d) Las conclusiones obtenidas en el andlisis pueden aplicarse a sustitu- yentes no incluidos en un anilisis particular. Sin embargo, el método no estd exento de limitaciones. Algunas de las cua- les son: a) La necesidad de disponer, para cada sustituyente, de los valores de los pardmetros elegidos para la ecuacién. b) Se ha de incluir un ntimero relativamente elevado de compuestos (5 0 6 por pardmetro) para que las ecuaciones resultantes sean estadistica- mente significativas. c) Los resultados deducidos a partir de moléculas pequefias pueden resul- tar modelos imperfectos de los sistemas bioldgicos. 8.2. MODELO DE FREE-WILSON Casi al mismo tiempo en que Hansch introdujo el método extratermodiné- mico, Free y Wilson publicaron un procedimiento QSAR basado en principios distintos. La hip6tesis de trabajo consiste en atribuir la actividad biolégica de un compuesto a su estructura. Asi, el nticleo basico sera responsable de una par- te de la actividad, que vendré modulada por la contribuci6n a la actividad de cada sustituyente. Un ejemplo de la aplicacién de este método lo encontramos en los estudios de toxicidad de los derivados del 2-fenil-1-aminoindano indicados en la Figu- ra 8.11. A partir de los datos indicados, resulta sencillo calcular la contribucién de cada sustituyente a la toxicidad. Asi: contribucién de H en posicién R*: 1,70 - 1,47 = +0,23 contribucién de CH, en posicién R*: 1,24 - 1,47 = -0,23 contribucién de N(CH,), en posicién R!: 1,89 — 1,47 = +0,42 contribucién de N(Et), en posicion R': 1,05 — 1,47 = -0,42aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.9 Nuevas tecnologias en el disefio de farmacos Con el fin de incrementar la probabilidad de éxito en la bisqueda de nuevos compuestos con actividad farmacolégica se han desarrollado diversas estrate- gias. En el Capitulo 6 ya se mencions la quimica combinatoria por su capaci- dad para permitir la sfntesis simultdénea de un nimero importante de moléculas, reduciendo asf el tiempo necesario para su obtencién y aumentando la proba- bilidad de conseguir un compuesto activo. Otra de las estrategias consiste en di- rigir los esfuerzos hacia moléculas concretas con una elevada probabilidad de que resulten activas. Esta consideracién se basa en el conocimiento de la es- tructura tridimensional, tanto de las moléculas candidatas a nuevo farmaco como de la diana biolégica sobre la que se prevé que actien. Es en este con- texto en el que el desarrollo de la quimica computacional ha permitido el ayance de diversas técnicas utilizadas en el denominado disefio de farmacos asistido por ordenador (CADD, del inglés «Computer Assisted Drug Design»). El presente capitulo pretende ser una somera introduccién a algunas de dichas técnicas. 9.1. MODELIZACION MOLECULAR En el término genérico modelado 0 modelizacién molecular se incluyen to- das aquellas técnicas computacionales que tienen como finalidad el estudio es- tructural tridimensional de las moléculas. Los programas de modelado mole- cular permiten simular su estructura y calcular la estabilidad (absoluta 0 relativa) de los distintos conférmeros posibles para las mismas. Ademdas, de- pendiendo del tipo de programa utilizado, se pueden calcular diversas propie- dades fisicoquimicas, entre ellas el momento dipolar global de la molécula, el calor de formacién, el pK,, el coeficiente de reparto, asi como propiedades di- 169aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.NUEVAS TECNOLOGIAS EN EL DISENO DE FARMACOS 73 contacto con una disolucién del ligando (en general un inhibidor del mismo) de forma que este difunda en la estructura cristalina hasta ocupar el centro activo. Si ello no es posible, se procede a realizar una co-cristalizaci6n de las dos es- pecies. Una vez conseguido un cristal del complejo constituido por las dos especies y descartada la posibilidad de que se trate de un cristal mixto, se llev: acabo un nuevo estudio de difraccién de rayos X que permite no sélo localizar el centro activo de la enzima, sino también determinar los posibles puntos de interacci6n entre ambas especies, en funcién de su proximidad en el espacio. Sin embargo, la informacién que puede obtenerse a partir de la difraccién de ra- yos X de una estructura cristalina no tiene en cuenta los aspectos dinémicos de ia interaccién ligando-receptor, que justifican la teoria de la adaptacién indu- cida (Capitulo 4). Con objeto de predecir el fenémeno de Ia flexibilidad con- formacional de las protefnas en los estudios de modelizacién molecular, se han desarrollado diversos métodos de célculo («soft docking», «conformational sampling», «subensemble generation», entre otros) que, a partir de los datos de rayos X, permiten un estudio dindmico de las protefnas y de su interaccién con posibles ligandos. En la Figura 9.2 se muestran, a modo de ejemplo, algunos de los estados conformacionales de minima energia correspondientes a la integrasa del virus HIV 1. Puede observarse la presencia de distintos minimos locales, en los que cada uno de ellos esté descrito por un subconjunto de conformaciones («subminimos») relacionados con las distintas orientaciones de las cadenas laterales de los aminodcidos proteicos. Otra de las técnicas que permite el estudio de la estructura tridimensional de proteinas, en este caso en disoluci6n, es la resonancia magnética nuclear. La técnica resulta particularmente ttil en aquellos casos en los que no se consigue Fuente: Molecular Pharmacology, 2000, 57, 213-218. Figura 9.2. Estudio dinamico de la integrasa del HIV1. Cada minimo local esté constituido por un subconjunto de conformaciones de minima energia. Tomada de: Carlson HA, McCammon JA. Accommodating protein flexibility in computational drug design 1,2. Molecular Pharmacology, 2000, 57, 213-218.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.NUEVAS TECNOLOGIAS EN EL DISENO DE FARMACOS: Ww RELACIONES CUANTITATIVAS ESTRUCTURA-ACTIVIDAD TRIDIMENSIONALES (3D-QSAR) Los métodos de disefio racional de nuevos faérmacos comentados hasta el momento se aplican al denominado disefio directo, en el cual se puede disponer de la estructura tridimensional de la molécula receptora asi como de determi- nados compuestos provistos de la actividad deseada. No obstante, en numero- sas ocasiones no es posible conocer la estructura tridimensional de la molécu- la que actéia como diana biolégica para una determinada acci6n. Incluso a veces ni tan solo es posible identificar cual es esta diana bioldgica y sdlo se dis- pone de algunos compuestos provistos de la actividad requerida. En estos casos, se aborda el llamado disefio indirecto. Esta estrategia se orienta a determinar el farmacéforo de las moléculas en estudio teniendo en cuenta la complementa- riedad receptor/ligando. Para ello se utilizan también las técnicas de modeli- zacién molecular. Una de las aproximaciones que se utilizan en este sentido son los denomi- nados métodos 3D-QSAR. Consisten en considerar, calcular y correlacionar la actividad bioldgica de una serie de moléculas con sus propiedades globales en un espacio tridimensional, en lugar de hacerlo a partir de las propiedades de cada uno de los fragmentos o de los sustituyentes por separado, como en el QSAR clasico (Capitulo 8). De entre los distintos métodos de 3D-QSAR, el andlisis comparativo de campos moleculares (COMFA, «Comparative Mo- lecular Field Analysis»), introducido por Crammer en 1988, es uno de los mis utilizados. Este método se basa en la hipdtesis de que las interacciones més importantes en el complejo ligando-receptor son de tipo no covalente y que la variacién de la actividad bioldgica se correlaciona mejor con las variaciones de pardmetros estéreos y electrostiticos de la molécula. En este contexto, la me- c4nica molecular es una técnica muy adecuada para interpretar muchas de las propiedades moleculares basadas en dichos pardmetros. Asi, a partir de una mo- lécula de referencia se determina su conformacién de minima energia y se construye una malla a su alrededor en Ia que cada uno de los nudos sirve para definir una posicién de la molécula en el espacio (Figura 9.6). Una vez definida Ja malla y la orientacién espacial de la molécula de refe- rencia, se minimizan las estructuras de los ligandos que se supone actdan sobre la misma diana biol6gica. A continuacién, se superponen todos ellos con la mo- Iécula de referencia, teniendo en cuenta su similitud estructural o bien criterios de alineacin previamente establecidos. A modo de ejemplo, en la Figura 9.7 se ilustra la superposicién de 40 derivados de tipo 1,5-diarilpirazol utilizados en un estudio 3D-QSAR de inhibidores del enzima COX-2. Tras la alineacién de las moléculas en Ja malla, se lleva a cabo el cdlculo de las distintas propiedades seleccionadas para cada una de dichas moléculas, Los datos resultantes se correlacionan con los valores de actividad biolégica, utilizando para ello el método estadfstico de minimos cuadrados parcialesaa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.NUEVAS TECNOLOGIAS EN EL DISENO DE FARMACOS 181 Figura 9.11. Algunas de las posibles alineaciones de los compuestos de la figura anterior. La ultima de elles coincide con la observada por difraccién de rayos X de los complejos enzima/ligando. neral, los resultados de ambos métodos son comparables y concordantes pero los mapas de contorno en este Ultimo resultan de mas facil interpretaci6n. Finalmente, se debe considerar que, a pesar de las nuevas técnicas utilizadas en el disefio y la bésqueda de nuevos farmacos, los métodos de QSAR clasico (Capitulo 8) mantienen su vigencia en el disefio racional de farmacos. Ello es asf porque el QSAR clasico refleja la biodisponibilidad, la distribucién en el sistema bioldgico, el metabolismo y la excreci6n, aspectos todos ellos de gran importancia en la accién de un farmaco.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.186 INTRODUCCION A LA QUIMICA TERAPEUTICA nar sin el control del sistema nervioso auténomo (un ejemplo es el de los transplantes de érganos, en los que no se regenera la inervaci6n aut6noma) y aunque dicha inervacién no es indispensable para la vida, sf lo es para la regu- lacin funcional. Puede decirse, por lo tanto, que el sistema nervioso aut6nomo proporciona la constancia del medio interno en el ser vivo al mantener los mecanismos de homeostasis. A diferencia del mecanismo hormonal, al que se Je pueden atribuir acciones semejantes, el sistema nervioso aut6nomo es un me- canismo de ajuste més répido y preciso. Dentro del sistema nervioso auténomo distinguiremos dos ramas, que muestran diferencias anat6micas, fisiol6gicas y bioquimicas (Figura 10.3). — Musculo SNC esqueletioo (Sornatico) Ach ) SNA sinapsis NA ics < ‘Simpatico W Se Misculo iso Ach adie Misculo cardiaco ” ss Giéndulas Sinapsis, | Paresinpatio @f——— LO sk ” Ww — fitra mielinizade (N): receptor nicotinico fibra no mielinizada (M): receptor muscarinico Figura 10.3. Esquema de la organizacién del sistema nervioso auténomo. Desde un punto de vista bioquimico, la diferencia fundamental entre ambos sistemas se encuentra en la distinta naturaleza de los neurotransmisores impli- cados en cada uno de ellos. Asi, en el sistema parasimpatico el neurotransmisor es la acetilcolina (ACh), tanto en los ganglios como en las células efectoras. Por el contrario, en el sistema simpdtico intervienen dos neurotransmisores diferentes: la acetilcotina en los ganglios del sistema nervioso auténomo y la noradrenalina (NA) en las células efectoras (Figura 10.4). HO ° sgt HO A CH3—C-0-CH2- CH, HO’ aceticolina noradrenalina Figura 10.4. Neurotransmisores del sistema nervioso auténomo.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.190 INTRODUCCION A LA QUIMICA TERAPEUTICA como M1, M2 y M3, siendo estos tiltimos los menos conocidos. Los receptores M1 son de localizaci6n presindptica a nivel cerebral y del sistema nervioso au- ténomo, mientras que los M2 tienen localizacién postsindptica en el sistema nervioso auténomo (musculatura lisa, coraz6n, etc.). En todos los casos, pare- ce existir la evidencia de tratarse de receptores acoplados a proteinas G (Ca- pitulo 4), cuya estimulacién desencadenarfa la sintesis de mensajeros secun- darios, responsables en tltima instancia de las respuestas bioquimicas asociadas ala actividad muscarinica de la acetilcolina. Los receptores M2 son los mejor estudiados. Se caracterizan por estar for- mados por una Unica cadena polipeptidica de entre 400 y 500 residuos. Dicha cadena presenta siete zonas hidréfobas, correspondientes a otros tantos dominios transmembranales en los que la cadena adquiere una conformaci6n de hélice a. El extremo amino es exterior a la célula, mientras que el extremo carboxilato del péptido es intracelular. Esta tiltima zona, junto con los bucles formados entre do- minios transmembranales, son los responsables de la unin a la protefna G. En la Figura 10.9 se representa un modelo propuesto para el receptor M2. vista superor dominio de unién dela _—! protein G ‘ vista en perspectiva Figura 10.9. Representacién esquematica del receptor muscarinico de la acetilcolina, un receptor acoplado a proteina G. Receptores nicotinicos. El estudio de estos receptores se ha visto facilitado en gran medida por su aislamiento a partir de los érganos defensivos de ciertos peces conocidos como rayas eléctricas (Torpedo marmorata). Estos receptores resultaron ser de naturaleza muy similar a los de la placa motora de la unién neuromuscular.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.194 INTRODUCCION A LA QUIMICA TERAPEUTICA, Sustitucién con RN (otras sales de CH en B amonio) o os 2 NH; (carbamato) by [yonchs Ralquilo vouminoso > gy “CN g-A_- NG) 5 At (arilo)--- SHS gee CH Y antagonistas -CS-0- (tioéster) sugtitucién con . -CO-NH-(amide) CH ena ~““*_nicotinicos nicotinicos —CO- (cetona) -O- (éter) S— (tivéter) inactivos Figura 10.13. Modificaciones moleculares de la acetilcolina. tructura-actividad. Algunos de los resultados mas significativos se recogen en la Figura 10.13. Modificaciones en la sal de amonio: Han conducido a resultados negativos en todos los casos. La sustitucién de los grupos metilo por sustituyentes mas voluminosos conduce a la aparicién de propiedades antagonistas, mientras que las correspondientes aminas secundarias 0 primarias son compuestos inac- ‘0s. Por tiltimo, el cambio del dtomo de nitrégeno por heterodtomos tales como As, S, Se, entre otros, condujo a compuestos muy poco activos. Modificaciones del puente eiileno: El aumento de longitud de la cadena (ho- mélogos) ha dado lugar en todos los casos a compuestos inactivos. Sin embar- g0, la introducci6n de sustituyentes sobre la cadena de etileno ha conducido a resultados interesantes. Asi, la introduccién de un grupo metilo en posicién o con respecto al dtomo de nitrégeno cuaternario conduce a un andlogo de la ace- tilcolina con selectividad sobre el receptor nicotinico, aunque sin utilidad tera- péutica. Por el contrario, la introduccién de un grupo metilo en B conduce a la metacolina, un andlogo de la acetilcolina con marcada selectividad muscarini- ca y mayor resistencia a la hidrélisis (Figura 10.14). La mayor resistencia a la hidrélisis, tanto quimica como enzimitica por par- te de la acetilcolinesterasa y esterasas en general, mostrada por la metacolina puede explicarse por el impedimento estéreo ejercido por el grupo metilo con- HO, Zea eties: wEN-CHg, CHY eo Ss ‘CHy metacolina muscarina Actividad muscarinica: (S)-(+)>(R)--) Figura 10.14. Relacidn estructural entre la metacolina y la muscarina.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.198 INTRODUCCION A LA QUIMICA TERAPEUTICA @ . (CH3;—C-O-CH,CHNMe3, GO oR L oi _etapa TR YY on™ c “Ny serina bistidina histidina (nucleofilo) (base) (catalisis acida) 9 H20 CH;—C~SCoA. etapa 4 etapa2 aay HSCoA Se oH SO cHs=b-on Re noun Hon etapa 3 Bon nee I Figura 10.19. Mecanismo de hidrdlisis postulado para la acetilcolinesterasa 10.8.1. Inhibidores reversibles El primer compuesto conocido con actividad inhibidora de la enzima acetilco- linesterasa fue la fisostigmina (Figura 10.20), alcaloide responsable de la toxicidad del haba del Calabar (Physostigma venenosum) y que ha servido como cabeza de serie para el disefio de diversos inhibidores de la enzima acetilcolinesterasa. Este alcaloide es un sustrato de la enzima y da lugar a una inhibicidn reversible del mismo por carbamoilacién del centro activo, como se detalla mas adelante. ° CH. 4 CH. ydoet a ite H aA sae NEN cH cH Figura 10.20. Fisostigmina. En la fisostigmina son destacables los siguientes aspectos estructurales y de reactividad: a) El étomo de nitrégeno de ta posicién | se encuentra ionizado a pH fi- siolégico, condicién que no puede cumplir el dtomo de nitrdgeno de la posicién 8, cuyo caricter bsico es menor por la deslocalizacién de su par de electrones en resonancia con el sistema aromatico. El nitrégeno 1 desempefia un papel equivalente al de la sal de amonio de Ia acetilcolina en la interacci6n con el centro activo de la enzima.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.202 INTRODUCCION A LA QUIMICA TERAPEUTICA 8 CH. CH: x 3 Is CH3CH,0. oh weg ony ° \ Le oH é CHsCH,07 SCH? OH Se A ef oN CH CH; F ecotiofato fluostigmina sarin Figura 10.27. Inhibidores de tipo organofosforado. Sin embargo, la mayor parte de los organofosforados encuentran aplicacién como insecticidas. Tal es el caso de los tiofosfatos paratién (nitrostigmina) y malatién, entre otros (Figura 10.28). CH3CH,O, 2% cHo__~8 FOO I5CH2O. 5 PN, COOEt CHyCH,0 o-{ no; CHO CA X= $ : parati6n (nitrostigmina) malation X= 0 : paraoxén Figura 10.28. Insecticidas organofosforados. Es interesante sefialar que los tiofosfatos son compuestos muy lip6filos ca- paces de ser absorbidos extensamente a través de las membranas. No obstante, son relativamente inertes frente a la acetilcolinesterasa a menos que se oxiden metab6licamente a los correspondientes fosfatos, que son los verdaderos agen- tes fosforilantes y responsables de la toxicidad de estos compuestos. Este pro- ceso metabélico es mucho mis rapido en los insectos que en los mamiferos, por lo que la toxicidad en estos es relativamente escasa. La ruta metabélica mayo- ritaria en los mamiferos es la hidrélisis a un tiofosfato monodcido que se excreta en la orina como tal (Figura 10.29). q oxidacién a fosforilacién de la enzima RO-P-OR = _—————*_ RO-P-OR acetilcolinesterasa OR (insectos) OR (muerte del insecto) tiofosfatos fosfatos hidrélisis (mamiferos) $ i RO-P-OH OR (inactive) Figura 10.29. Metabolismo diferencial de los tiofosfatos en insectos y en mamiferos.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.206 INTRODUCCION A LA QUIMICA TERAPEUTICA minosos sobre el dtomo de nitrégeno, lo que pone de manifiesto la presencia de zonas complemetarias hidr6fobas a ese nivel. Estructuralmente se clasifican en ésteres de aminoalquilo, aminopropanoles y aminoamidas. Las estructuras generales de estas familias de farmacos se indican en la Figura 10.34. éstores de aminoalquilo. ominepropancies aminoamidas A oe 2 -O-C-C=N-RP R'-G-c-c-N-R* CoNH, B® Rt RR R-G-C-C-N-RE Rg Re R', R?= fenilo, cicloalquilo R', R’ = fenilo, cicioalquilo R', R?= fenilo, cicloalquilo ‘OH R° = alquilo, cicloalquilo R® = alquilo, cicloalquilo iquilo, cicloalquilo RY =H (accién central y periférica), RR‘ = H (accién central y periférica), (accion central y pesiférica), aque (accién perférice) aquilo (accién per‘érica) ‘lquilo (eccién periférica) Figura 10.34, Familias estructurales de antimuscarinicos M2. En todos los casos, la cuaternizaci6n del 4tomo de nitrégeno conduce a compuestos desprovistos de accién central. En cuanto a las aminas terciarias, al- gunas de ellas pueden emplearse por sus efectos sobre el SNC como antiparkin- sonianos, especialmente los derivados de aminopropanoles. En la Figura 10.35 se indican algunos de los antimuscarinicos de sintesis de uso mas frecuente. "CH,CH c a %, Oo 4 F CH(CHs), OF adifenina propantetna Uiherifendlio Qe OS O [Athy Be Aon Jonny POL OEM ae eee ‘on ‘Oty CHR CHCHD: Hy gHON, 7 CHICHs), Cry OM tiemonio (anespasmédico) sopropamida ‘aminopentarida Figura 10.35. Algunos antimuscarinicos M2 de sintesis. ae ccs 9 oH OL ~O-CH;-CHy-N 2 CH Sten CHy-N (6-0- CH= CHEN 3 C-O-CHy~CHa-N-CHICHS)2 e ‘oH 10.9.3. Antimuscarinicos M3 Como se ha indicado anteriormente, los antimuscarinicos M3 se han dise- fiado como farmacos para el tratamiento de la incontinencia urinaria. Se han descrito algunas aminoamidas, carbamatos y aminas terciarias, cuyas caracte- risticas estructurales no difieren demasiado de las indicadas en el apartado anterior para los antimuscarinicos M2 clisicos. Muchos de ellos se encuentran en fase avanzada de desarrollo. En la Figura 10.36 se indican algunos de los mas representativos.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.210 INTRODUCCION A LA QUIMICA TERAPEUTICA de la sal de amonio aumenta considerablemente la acidez de los protones de la posicién B, responsables del inicio del proceso de eliminacién, como se indica en la Figura 10.40. hts 9 aD . 9 cH S-C-OR —_ \cHs CH2=CH—C-OR Ph’ H Pr Figura 10.40. Desactivacién metabdlica del atracurio. De la modificacién de la longitud del espaciador carbonado en las sales de amonio doble resultaron toda una serie de homGlogos que diferian de los com- puestos que acabamos de estudiar por su elevada selectividad frente al receptor nicotinico ganglionar. En general, se trata de sales de amonio dobles con un es- paciador més corto, lo que permite definir una distancia nicotinica de 0,7 nn como la 6ptima para ese tipo de receptores. Algunos de los compuestos de este tipo, denominados ganglioplégicos, se indican en la Figura 10.41. ax Os Hs aa OH CH3 + INN=CH; CH3-N N-CH3, (Oe PS, , CHs-N ScHy cHy * cH CH; X = CH :pentametonio X = NCHg :azametonio X= :tiametonio hexametonio Figura 10.41. Ganglioplégicos. Desde un punto de vista terapéutico, estos compuestos se utilizaron como antihipertensores. Sin embargo, su uso ha ido decreciendo paulatinamente de- bido a la gran cantidad de efectos secundarios que presentan como conse- cuencia del bloqueo simulténeo de todo el sistema nervioso vegetativo y al des- cubrimiento de otros tipos de antihipertensores mas eficaces. No obstante, su descubrimiento y su utilizaci6n como herramientas farmacolégicas ha permi- tido discernir diferencias topoldgicas significativas entre los receptores nicoti- nicos de la uni6n neuromuscular y de la sinapsis ganglionar. Notas 1, En la actualidad se ha demostrado la participaci6n del dxido nftrico en numerosos procesos, por lo que constituye una nueva diana terapéutica en el disefio de firmacos. Asimismo, el es- tudio de las funciones reguladoras del éxido nitrico en cl epitclio de los vasos sanguincos ha permitido conocer ef mecanismo de la acciGn vasodilatadora y antianginosa de los nittitos yaa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.FARMACOS MODULADORES DE LA NORADRENALINA NH LI bs Ho COOH L+tirosina L-aminoacido aroma- NH, tirosina hidroxilasa "CK es Fe’, tetrahidropterina Ho: COOH t-DOPA HO, NH; tico descarboxilasa dopamina-f-hidroxitasa fosfato de piridoxal i i fosfato de piridoy Ho” dopamna 02 / Acido ascdibico OH OH HO. NH2 feniletanolamina-N- HO. NH-CH3 metil transferasa HO ‘S-adenosilmetionina Ho” noradrenalina adrenalina Figura 11.3. Biosintesis de catecolaminas. do-aromatico descarboxilasa, enzima responsable de la descarboxilacién de aminodcidos de configuracién L. La dopamina formada en el citoplasma por descarboxilacién de la -DOPA se almacena en vesiculas especializadas, mediante un proceso de transporte ac- tivo, para completar su transformacion a noradrenalina por la accién de la en- zima dopamina-B-hidroxilasa. Esta enzima introduce de forma estereoespecifica un grupo hidroxilo sobre la posicidn bencilica, que se convierte en un centro es- tereogénico de configuracién absoluta R. En la biosintesis de la adrenalina en la médula adrenal, ademis de los procesos indicados, tiene lugar la metilacién del tomo de nitrégeno en un proceso catalizado por la enzima feniletanolamina-N- metil transferasa. En situacién de reposo, la noradrenalina (NA) se encuentra almacenada en Jas yesiculas en forma de complejo con ATP (Figura 4.24), aproximadamente en una relacién NA/ATP = 4:1. La legada de un impulso nervioso a las termi- naciones de la neurona adrenérgica provoca una entrada masiva de iones Ca** al interior de la neurona, lo que promueve la liberacién del neurotransmisor hacia la sinapsis mediante un proceso de exocitosis cuyas bases mecanisticas no es- tan del todo aclaradas. 11.1.1. Inhibidores de la biosintesis de noradrenalina Aunque, en principio, la inhibicién de cualquiera de las cuatro enzimas que intervienen en la biosintesis de la noradrenalina podria ser un blanco adecuado para el desarrollo de inhibidores selectivos, solamente se ha alcanzado un cier-aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.FARMACOS MODULADORES DE LA NORADRENALINA 219 HQ H Segre NH, Ho noradrenatina Wao “Ser HOH HOH "ye sees Ho” 0 com esa Mao normetaneftina aldehido J deshidrogenasa Ss mc Pal (AD) HO” HOH Ne HQ H Ho, < oy — ~ MES coo HO HO” Acido 3,4-dihidroximandético Figura 11.8. Metabolismo de la noradrenalina; MAO: monoaminooxidasa, COMT: catecol O-metil transferasa, AD: aldehido deshidrogenasa. 11.2.1. Ariletilaminas: adrenérgicos indirectos La actividad adrenérgica indirecta esta ligada a ciertos compuestos estruc- turalmente relacionados con la noradrenalina que se caracterizan por competir con esta en los procesos de recaptaci6n, almacenamiento y metabolismo. Dado que la mayoria de estos compuestos tienen una actividad intrinseca escasa 0 nula sobre los receptores adrenérgicos postsindpticos, su accién adrenérgica es consecuencia del aumento de la concentraci6n de noradrenalina en la sinapsis*. No obstante, los compuestos con actividad intrinseca apreciable se consideran adrenérgicos de accidn mixta, ya que combinan el efecto indirecto con el di- recto. La clasificacion entre accién «indirecta» 0 «mixta» no es evidente en mu- chos casos. A continuacién se resumen algunas de las relaciones estructura-ac- tividad més significativas para este tipo de compuestos (Figura 11.9). Estructuralmente, estos compuestos presentan el esqueleto de feniletila- mina, que es compatible con distintos patrones de sustitucién. En general, la ac- ci6n indirecta esta asociada a: a) Sustitucién sobre el dtomo de nitrégeno con grupos alquilo (metilo, is opropilo o terc-butilo) (4) (Figura 11.9).aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.FARMACOS MODULADORES DE LA NORADRENALINA 223 Eliminacién: agonistas indirectos oy: H, CH Selectividad — py/p2tiPr ps vo X mil. Bs NH-R? N Selectividad fiz (CHs, Et) H Agonistas indirectos > Agonismo no selectivo: OH en 3 y/o 4 = Directo w selectivo fy: polar voluminoso en 3 ‘sin OH (maximo 1) - Indirecto anillo cicloalifatico + Antagonismo: - Grupos lip6filos - Grupos polares (sotalol, labetalol) —excepciones! Figura 11.13. Relaciones estructura-actividad en las ariletanolaminas adrenérgicas. a) El dtomo de carbono de la posicién bencilica constituye un centro este- reogénico que ha de presentar la configuracién absoluta R para la activi- dad agonista maxima, al igual que en las catecolaminas naturales. La interaccién con los receptores adrenérgicos es estereoespecifica, ya que los isémeros de configuracién absoluta S presentan una actividad comparable a la de los andlogos carentes de grupo hidroxilo en dicha posicién. b) Los sustituyentes sobre el anillo aromatico condicionan la naturaleza agonista 0 antagonista de la molécula. Aunque hay excepciones como, por ejemplo, la metoxamina (Figura 11.14) y los bloqueadores adrenér- gicos labetalol y sotalol (Figura 11.18), la presencia de grupos polares sobre el anillo aromatico conduce a agonistas adrenérgicos. En general, se trata de derivados mono o dihidroxilados en posiciones 3 y/o 4 (Fi- gura 11.14). OH y OH y CH;O OH Np HO, Np NH el CH R=H: octopamina R=H:norfenefrina OFke. R= CH: sinefrina R=CHs: fenileftina metoxamina jgura 11.14, Ejemplos de farmacos adrenérgicos a,.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.FARMACOS MODULADORES DE LA NORADRENALINA. 227 H H OAr H "Ar H H Ar/N antiperiplanar 4 I OH /N sinclinal i ariletanolaminas ariloxipropanolaminas Figura 11.20. Equivalencia conformacional entre las ariletanoalminas y las ariloxipropanolaminas. un ciclo de 7 eslabones en el que participarfa el contraién empleado en la for- macién de la sal, generalmente cloruro. Asimismo, también es posible una conformaci6n de silla (IV) reforzada por enlaces de hidrégeno intramoleculares entre el grupo amino protonado y los grupos hidroxilo y éter (Figura 11.21). m1 IV Figura 11.21. Conformaciones alternativas postuladas para algunas ariloxipropanolaminas en disolucién acuosa. Un aspecto que puede inducir a confusi6n a la hora de comparar la estructura de las ariloxipropanolaminas con la de las ariletanolaminas es el relativo a la no- tacién estereoquimica del atomo de carbono que soporta el grupo hidroxilo en la cadena lateral. Asf, debido a la diferente prioridad de los sustituyentes alrededor de dicho dtomo, la configuracién S en las ariloxipropanolaminas es equivalente ala R de las ariletanolaminas. En consecuencia, los eutémeros de las ariloxi- propanolaminas son los de configuraci6n S, cuya disposicién espacial es super- ponible con la de las ariletanolaminas de configuracién R (Figura 11.22). 1 HO 4 Aro NUCH sts CH ariletanolaminas ariloxipropanolaminas configuracién absoluta R configuracién absoluta S Figura 11.22. Equivalencia configuracional entre las ariletanolaminas de configuracién absoluta R y las ariloxipropanolaminas de configuracion absoluta S.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.FARMACOS MODULADORES DE LA NORADRENALINA 231 Desde un punto de vista estructural, distinguiremos entre los derivados de 2-aril o 2-arilalquil-2-imidazolina (I) y los derivados de 2-arilamino-2-imida- zolina (II) (Figura 11.29). H H H n=0,1 © (a) Figura 11.29. Tipos estructurales de 2-imidazolinas. La naturaleza de la sustituci6n presente en las estructuras de tipo II permi- te considerar al anillo de 2-imidazolina como un fragmento de una agrupacién de guanidina, pudiéndose representar estos compuestos segtin el equilibrio tautomérico que se indica en la Figura 11.30. DA guanidina 1B Figura 11.30. Equilibrio tautomérico en las 2-arilamino-2-imidazolinas. Sin embargo, el pX, de la clonidina (pK, = 8.3), uno de los farmacos mas representativos de este grupo, esta lejos de los valores préximos a 13 propios de los derivados de guanidina', Este dato parece indicar que la contribucién del tautémero IIB en el equilibrio es escasa por requerir la participacién del par de electrones del tomo de nitrégeno directamente unido al anillo aromatico. Por otra parte, el volumen de los dos dtomos de cloro en posicién orto en la cloni- dina, contribuiria a la falta de coplanaridad entre el anillo aromatico y el de 2-imidazolina (Figura 11.31). ' a oN oA es — Cr cl clonidina (pK, = 8.3) Figura 11.31. Coplanaridad impedida en la clonidina.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.FARMACOS MODULADORES DE LA NORADRENALINA 235 pierden la accién oxitécica y se emplean por sus efectos bloqueadores o., a ni- vel central en el tratamiento de formas leves de arteriosclerosis cerebral y en migrafias. Aunque todos estos compuestos son amidas del 4cido lisérgico, tinicamen- te la correspondiente dietilamida (LSD) da lugar a efectos alucinégenos por sus acciones a nivel central. b) Alcaloides derivados del nicleo del yohimbano: La yohimbina y la rauwolscina son los representantes mds caracteristicos de este grupo (Figu- ra 11.37). OH yohimbina rauwolscina Figura 11.37. Alcalodes del nucleo del yohimbano. Actuan por bloqueo de los receptores 0., presindpticos, tanto a nivel central como periférico. Puesto que también son antagonistas de la serotonina, su per- fil farmacolégico es bastante complejo y sus aplicaciones terapéuticas limita- das. Sin embargo, estos compuestos han resultado de gran utilidad para la identificacién y clasificacién de los receptores 04, y 0). 11.3.6. B-Haloalquilaminas Como ya se indicé en el Capitulo 4, las B-haloalquilaminas son agentes al- quilantes muy potentes, capaces de formar enlaces covalentes con la diana biolégica. Aunque su aplicaci6n més importante ha sido como antineoplasicos en las mostazas nitrogenadas (véase Capitulo 28) también se conocen algunos compuestos, como la fenoxibenzamina (Figura 11.38), que han encontrado utilidad en el marcaje y aislamiento de los receptores o1,. Se trata, pues, de blo- queadores adrenérgicos (t,. Si bien desde un punto de vista quimico su reactividad no difiere de la ya comentada para las mostazas nitrogenadas, estructuralmente difieren de éstas por presentar una sola unidad de B-haloalquilamina, por lo que serdin capaces de dar lugar a un solo enlace covalente con la diana biolégica por molécula (Fi- gura 11.38).aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.240 INTRODUCCION A LA QUIMICA TERAPEUTICA Hasta la fecha, los avances en biologia molecular y técnicas de clonacién han permitido la identificacién de cinco tipos de receptores dopaminérgicos centrales (D). Desde un punto de vista anatémico, bioquimico y farmacolégico se agrupan en dos familias, la D,, formada por los receptores D, y D,, y la D,. constituida por los receptores D,, D, y D,. En la Figura 12.2 se muestra esque- maticamente la organizacion general de una neurona dopaminérgica. NEURONA Acido homovanillico DOPA-DC, L-DOPA Tyetiare/” @) SINAPSIS Proteina G ceLULA EFECTORA ATP AMPe ATP ANPe ‘ i efecto etetto biolégico biot6sico Figura 12.2. La sinapsis dopaminérgica: 1) biosintesis; 2) almacenamiento; 3) liberacién; 4) unién a receptores; 5) recaptacién; 6) metabolismo. Distinguiremos fundamentalmente los receptores D, postsinapticos y los D, post y presindpticos, desempefiando estos tiltimos un papel de regula- ci6n de la biosintesis del neurotransmisor (autorreceptores). Los receptores D, y D, postsinapticos, localizados en los cuerpos celulares de las fibras coli- nérgicas y/o GABAérgicas, pertenecen a la familia de receptores acoplados a la proteina G. La dopamina es un neurotransmisor excitador a niyel del sistema nervio- so central. Desde un punto de vista terapéutico, su modulacién mediante an-aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.244 INTRODUCCION A LA QUIMICA TERAPEUTICA HO. COOH HO. ‘COOH Syne, wy HO" CH, Ho’ Ns carbidopa L-DOPA OH 9° Ho. my \yon Ho. COOH HH ww NH2 Ho ° HO’ F benserazida a-fluorometildopa Figura 12.7. Precursores biosintéticos centrales de la dopamina e inhibidores de su biosintesis periférica. Recientemente, se ha desarrollado una estrategia que permite el paso a través de la barrera hematoencefalica de la propia dopamina si esta se encuen- tra latentizada de forma adecuada (Figura 12.8). ° (CH.c-C~ oon we (CHy)3C-E-0, oi (CH3)3C~' $ O (CH,)3C~ o~ Oo ‘NADP* oxido-reductasa /\- NADPH + H* gi Lgmet 0, (CH)sC— eon sy? / \ gts dopamina] — HoOc’ metabolite no téxico celiminacién rapida por la orina Plasma snc Figura 12.8, Latentizacién de la dopamina que permite su paso al sistema nervioso central.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.28 INTRODUCCION A LA QUIMICA TERAPEUTICA II) Una cadena lateral de tres dtomos de carbono, o una distancia equiva- lente, entre los dtomos de nitrégeno. Seguin la naturaleza de esta cadena se distinguen distintas familias de fenotiazinas, tales como las derivadas de alquilamina, las de alquilpiperidina y las de alquilpiperazina. El acortamiento de la cadena a una distancia equivalente a dos dtomos de carbono entre los étomos de nitrégeno conduce a compuestos con mar- cado cardcter antihistaminico. R R x cH ~CH2-GH-CH.-N. -H R' CH; Cs _ x cl on) —S-alquilo CH 'N —CF; —onon.<” ) —CO—alquilo FN apse —CH;CH,CHyN NR’ —S0,-N(CHs), Figura 12.13. Neurolépticos derivados de la fenotiazina. b) Tioxantenos: Proceden de la farmacomodulaci6n de las fenotiazinas, en las que el dtomo de nitrdgeno del anillo se cambia por un grupo metilideno. Al igual que en las fenotiazinas, es esencial la presencia de un sustituyente atra- yente de electrones en la posici6n 2 del sistema heterociclico (Figura 12.14). La presencia del doble enlace da lugar a isémeros geométricos Z y E, sien- do los Z los mas activos como neurolépticos. Al igual que en las fenotiazinas, la cadena lateral puede ser de tipo alquilamina lineal, de tipo alquilpiperidinico 0 de tipo alquilpiperazinico, conservandose la distancia éptima de tres étomos de carbono entre el sistema ciclico y el étomo de nitrégeno de la cadena lateral. Tanto en las fenotiazinas como en los Goxantenos que presentan un grupo hidroxilo libre en la cadena lateral, puede prolongarse la accién neuroléptica mediante la formacién de profarmacos derivados de ésteres de dcidos grasos (palmitato, decanoato, undecanoato, etc.), Estas formas latentizadas deben ex- perimentar un proceso de hidrélisis antes de dar lugar al farmaco activo.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.252 INTRODUCCION A LA QUIMICA TERAPEUTICA En funcién de su capacidad de penetracién a través de la barrera hemato- encefilica, las ortopramidas pueden presentar acciones periféricas (procinéti- cas) 0 centrales. Estas tltimas pueden ser tanto de tipo antiemético como neu- roléptico en funci6n de la selectividad de cada farmaco sobre los distintos subtipos de receptores dopaminérgicos centrales. Entre las ortopramidas que se emplean fundamentalmente como procinéticas se encuentran la cisaprida y la cinitaprida, mientras que la sulpirida y la tiaprida son ejemplos de ortoprami- das titiles como neurolépticos (Figura 12.19). Ortopramidas procinéticas oy ott CHO. sore CHO 8 cisaprida cinitaprida Ortopramidas neurolépticas: CH: CHO OO cr CHO 0 (Hs rin, oN No A now H Jou CH, S SO;NH> $0,CH, sulpirida tiaprida Figura 12.19. Ortopramidas poriféricas y centrales. Las ortopramidas representan un buen ejemplo de la importancia del enla- ce de hidrégeno intramolecular en la accién farmacolégica. Asi, mediante la es- pectroscopfa infrarroja y cdlculos de mecdnica cudntica, se ha podido correla- cionar la actividad procinética con el establecimiento de un enlace de hidrégeno intramolecular entre el NH de la benzamida y el atomo de oxigeno del grupo metoxilo. Esta interaccién es responsable de la congelacidn de la conformacién del anillo aromatico por formacién de un sistema de seis eslabones. Esta con- formacién parece esencial para la actividad de esta familia de compuestos. Asi, los isémeros con el grupo amida invertido, en los que el enlace de hidré- geno intramolecular es mds débil por conducir a un sistema de cinco eslabones, son inactivos (Figura 12.20).aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.FARMACOS MODULADORES DE LA RECAPTACION Y METABOLISMO DE AMINAS BIOGENAS _ 257 MAN yet 4 CH, 0 desipramina lofepramina yeotts Se oe “2 NAgy trimipramina opipramol (antidepresivo y neuroléptico) Figura 13.2. Algunas dibenzoazepinas representativas. respectivamente (Figura 13.3). En los casos en que pueden existir isémeros geométricos, los isémeros Z suelen ser mas activos que los E, como se observa en la doxepina y en la dosulepina. Dada la semejanza estructural entre estas familias de farmacos y los anti- colinérgicos (Capitulo 10) es corriente la aparicién de efectos secundarios de este tipo. XK -CH,; a wos ves R CH; R H; : amitriptilina X= 0: doxepina R + nortriptilina X= S : dosulepina Figura 13.3. Dibenzocicloheptenos, dibenzoxepinas y dibenzotiepinas. 13.1.1. Topologia anular en los sistemas triciclicos Del estudio detallado de las caracteristicas estructurales de los sistemas tri- ciclicos presentes en estas familias de compuestos se han extrafdo algunas conclusiones interesantes. Asf, si se define la geometria de estos sistemas enaa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.FARMACOS MODULADORES DE LA RECAPTACION Y METABOLISMO DE AMINAS BIOGENAS 261 Otro tipo de inhibidores irreversibles no selectivos es el representado por la pargilina, prototipo de las 2-propinilaminas 0 propargilaminas, cuyo meca- nismo de inhibicién es también de tipo suicida. Andlogamente al caso anterior, la especie resultante de la oxidacién inicial es capaz de alquilar irreversible- mente el resto de flavina (Figura 13.10). eS HC=C-CH,— t CH, cw) wea He: / =CH-N \ Figura 13.10. Mecanismo de la inhibicién de la MAO por |a pargilina. La tranilcipromina (trans-(1S.2R)-2-fenilciclopropilamina) es otro inhibi- dor irreversible no selectivo de la MAO. En este caso, el mecanismo de la in- hibicién suicida de la enzima puede explicarse satisfactoriamente a través de la formacién de un intermedio radicalario, como se muestra en la Figura 13.11. El radical formado es capaz de promover la formacién de un enlace covalente con algtin centro reactivo de la enzima, presumiblemente un resto de serina. H NH) Hy, Ni ARM Min, Psu, Orv" 5 - tranilcipromina . FADH” (Do Fat aa . SH $ ‘SNH, or alquilaci6n del centro activo Figura 13.11. Mecanismo de inhibicién enzimatica de la tranilcipromina.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.268 INTRODUCCION A LA QUIMICA TERAPEUTICA condujo a inhibidores selectivos de la recaptacién de serotonina, como la cia- noimipramina (Figura 14.5). En este caso, y a diferencia de lo observado en la imipramina, la amina terciaria es mds activa que la secundaria. Por otra parte, la farmacomodulacién de las ariloxialquilaminas y de las arilalquilaminas inhi- bidoras de la recaptacién de noradrenalina (Capitulo 13) también ha dado lugar a compuestos selectivos sobre la recaptaci6n de la serotonina. Asi, entre las pri- meras se encuentran la fluoxetina, la nisoxetina, la paroxetina, el citalopram y la fluvoxamina, mientras que la sertralina, la sibutramina y la venlafaxina son ejemplos de derivados de arilaquilaminas (Figura 14.5). . oO. NY NL Coe oe oa 5 Lom N ‘cHy cianoimpramina (S}(+)-fuoxetina {S)-nisoxetina Ne. O Coe” , Se. fu NON N om oor “ (954 oerxetina (@, GABA cr progabida Figura 15.9. Agonistas del receptor GABA,.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.290 7 INTRODUCCION A LA QUIMICA TERAPEUTICA OH ‘NH HO’ N my °O fo} 4 OH oe AAS de an c Ho 'N’ ‘OH acido eas monolactima dilactima trilactima (PK, = 41) Figura 15.19. Equilibrio tautomérico en el acido barbiturico. . 4-NH 07 NNO H PK = 7-8 Figura 15.20. Equilibrio tautomérico en derivados 5,5-disustituidos. Todas las demas combinaciones en cuanto al grado de sustitucién (mono- sustituci6n en posiciones 1 0 5 y disustitucion en posiciones 1,3 0 1,5) condu- cen a derivados demasiado dcidos, debido al elevado grado de disociacién del protén de la posicién 5. En el extremo contrario se encontrarfan los derivados 1,3,5,5-tetrasustituidos, que tampoco son ttiles terapéuticamente por no ser compuestos dcidos (Figura 15.21). R ay © 9 % OH K OH R R No N R N t= Ot t o7*N7 OH = HOW NNO oN" *O R R R 5) 1.35.5) 48 Figura 15.21. Derivados inactivos del dcido barbiturico (entre paréntesis se indican las posiciones de sustitucién).aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.16 Farmacos moduladores de las encefalinas y de los receptores opioides Los recepiores opivides estan implicados en la regulaciGn de la sensacién de dolor a nivel del sistema nervioso central. Este tipo de dolor se caracteriza por ser profundo y continuo, diferente del dolor agudo e intermitente que se combate de forma mas eficaz con los analgésicos que inhiben el metabolismo del fcido araquidénico (Capitulo 22). Los receptores opiodes se conocen desde mediados de los aiios setenta como resultado del descubrimiento de una serie de péptidos endégenos, las encefalinas, capaces de reproducir una gran parte de los efectos de los opidceos, analgésicos estructuralmente relacionados con el alcaloide mor- Jina. 16.1. PERSPECTIVA HISTORICA. La morfina (Figura 16.1) es el principio activo del opio, una droga consti- tuida por los exudados de litex obtenidos de las cdpsulas del Papaver somni- ferum y de otras especies relacionadas. CHs~ iN ‘OH Figura 16.1. Morfina. 295aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.302 INTRODUCCION A LA QUIMICA TERAPEUTICA 16.3.1. Morfinanos Son los compuestos resultantes de la eliminacién del anillo E del esqueleto de la morfina. En general, suelen ser compuestos mas potentes que la morfina, lo que indica que el anillo E no es imprescindible para la actividad. Las rela- ciones estructura-actividad mas sobresalientes de la morfina también se mani- fiestan en los morfinanos. Asi, el grupo hidroxilo fendlico es imprescindible, tanto los derivados de N-fenetilo como los resultantes de la introduccién de un grupo hidroxilo en C14 dan lugar a analgésicos més potentes, mientras que los derivados de tipo N-alilo o N-cicloalquilmetilo conducen a agonistas parciales. En ningtin caso se observa selectividad manifiesta frente a la accidn analgésica (Figura 16.12). N cuN oY VE \ | OH ‘OH levorfanol N-fenetiInormorfinano {analgésico 5 veces mas (analgésico 15 veces mas potente que la morfina) potente que la morfina) OH ZN em NI \ OH ‘OH levalortano butortanol (agonista parcial) (agonista parcial) Figura 16.12. Analgésicos con estructura de morfinano. Por tratarse de compuestos procedentes de sintesis total, es posible tener ac- ceso a las dos series enantioméricas. Como es previsible, los morfinanos con- figuracionalmente equivalentes a la morfina son los que presentan actividad analgésica. Por el contrario, de entre los de la serie enantiomérica, algunos de ellos se emplean terapéuticamente por sus propiedades antitusivas. Tal es el caso del dextrometorfano, el enantiémero del derivado O-metilado del levor- fanol (Figura 16.13). Algunos morfinanos se han disefiado por su utilidad como antitusivos; tal es el caso del dimemorfano, un morfinano configuracionalmente relacionado con los analgésicos pero que carece de dicha propiedad por carecer del grupo hi- droxilo fendlico (Figura 16.13).aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.308 INTRODUCCION A LA QUIMICA TERAPEUTICA a) Un sistema aro ‘0 unido a dtomo de carbono cuaternario con una configuracién equivalente a la configuracién S del carbono cuaternario de la morfina. b) Un dtomo de nitrégeno basico con una cadena de dos étomos de carbo- no que lo separa del centro cuaternario. 16.4. ENCEFALINAS Y ENDORFINAS Aunque, desde su aislamiento, la morfina se ha considerado el prototipo de los analgésicos centrales, la buisqueda de compuestos end6genos capaces de ac- tuar de forma semejante ala morfina, aunque sin sus efectos secundarios, ha re- presentado uno de los temas de investigacién mas activos durante muchas dé- cadas. Fruto de esos esfuerzos, fue el descubrimiento de las encefalinas como «opidceos endégenos» a mediados de los afios setenta y, posteriormente, de sus receptores especfficos, lo que permitié aclarar algunos aspectos no demasiado bien comprendidos de las relaciones estructura-actividad en este campo. Las primeras encefalinas que se descubrieron fueron los pentapéptidos Met-encefalina y Leu-encefalina (Figura 16.23) 1 5 10 15 H-Ty-GWy-Gly-Phe-Met fhr-Ser-Glu-Lys-Ser-Gin-Thr-Pro-Leu-Val 61 Thr \ 32 30 25 20 teu HO-Gin-Gly-Lys-Lys-Lys-His-Ala-Asn-Lys-Val-Hle-Ala-Asn-Lys-Phe 92 Figura 16.23. Encefalinas y su relacidn estructural con la B-endorfina. Ambas encefalinas proceden de la B-endorfina, polipéptido de 32 ami- nodcidos que corresponde al fragmento 6192 de la hormona pituitaria B-lipo- tropina (Figura 16.23). Posteriormente se descubrieron otras endorfinas con longitudes de cadena variables entre 7 y 16 aminodcidos que constituyen lasaa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.FARMACOS MODULADORES DE LAS ENCEFALINAS YDELOSRECEPTORES OPIOIDES 313. Como se indicé en el Apartado 16.2, la introducci6n de ciertos sustituyentes (fundamentalmente alilo, ciclopropilmetilo y ciclopropilbutilo) sobre el étomo de nitrégeno en los opidceos semisintéticos y en la mayor parte de los andlogos re- sultantes de farmacomodulacién disyuntiva conduce a compuestos con marcado caracter agonista parcial 0 antagonista sobre el receptor 1. Aunque existen di- versas teorias que intentan explicar este fenémeno, una de las més aceptadas es la basada en la existencia de una zona accesoria sobre la que interaccionarfan di- chos sustituyentes para dar lugar a. un cambio conformacional «no productivo» en el receptor opioide. La extensién con que dicha zona accesoria resulta ocu- pada depender4, asimismo, del equilibrio conformacional de la molécula del opidceo. Asi, en los antagonistas como la naloxona, se postula que el sutituyente alilo adopta una disposicién ecuatorial practicamente exclusiva debido a la pre- sencia del grupo hidroxilo en C14 que da lugar, por impedimento estéreo, a una conformacién axial de elevada energia (Figura 16.26). 2 ) (on C © <0 — © “o ‘OH ‘OH naloxona (antagonista) conformacion que ocupa ia conformacion de zona accesoria "no productiva” elevada enorgia Figura 16.26. Equilibrio conformacional en la naloxona. En los agonistas parciales, por el contrario, seria posible un equilibrio conformacional en el que tan s6lo una fraccién molar de las moléculas adop- tarfa una conformacién de tipo «no productivo». En la Figura 16.27 se ilustra dicho equilibrio para la nalorfina. . 4 vA _. ON. OH 0H aN Co Oo OH C © “OH \ nalorfina (agonista parcial) conformacién “no productiva’ conformacién “productiva” Figura 16.27. Equilibrio conformacional en la nalorfina.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.17 Farmacos que actdan sobre los canales iénicos Los canales i6nicos son protefnas de membrana constituyentes de poros que proporcionan a la célula una permeabilidad selectiva frente a diversos iones. En el Capitulo 4 ya se indicé el mecanismo general de transmisi6n por el que un li- gando end6geno es capaz de activar la apertura o el cierre de un canal idnico. Este tipo de canales constituyen los llamados canales iénicos dependientes de un ligando; son ejemplos de ello los receptores nicotfnicos de la acetilcolina (Capitulo 10) 0 los receptores del GABA ligados a un canal de cloruro (Capi- tulo 15). En este capitulo, consideraremos algunas familias de farmacos cuyo modo de accién consiste en la modulacién de ciertos canales iénicos que, a diferencia de los considerados hasta ahora, no estan regulados por ligandos especificos sino por diferencias de potencial; es decir, la Hegada de un impulso nervioso (cambio en el potencial de membrana) es capaz de regular la apertura 0 el cie- rre de un canal i6nico. Estos canales reciben el nombre genérico de canales de- pendientes de potencial y, en general, dan lugar a cambios en el potencial de membrana mis rdpidos que los originados mediante la activacién de los cana- les i6nicos dependientes de un ligando. 17.1. CANALES DE SODIO DEPENDIENTES DE POTENCIAL Los canales de sodio dependientes de potencial estén constituidos por gli- coprotefnas de membrana que regulan la permeabilidad de la célula frente a los iones sodio. Parece comprobado que, en el estado de reposo, los canales de so- dio permanecen cerrados e impermeables al paso de iones, mientras que la Ile- gada de un impulso nervioso provoca su apertura y el flujo de iones sodio al in- 317aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.FARMACOS QUE ACTUAN SOBRE LOS CANALES IONICOS 323 CHs, “9 9 y-CHs 9 CH ye EN cor” cH, lon: \cHy H, HN’ propoxicaina procainamida -CHy CF3CF20 CH; 4 CH; ° curs oO § N ‘CH3 4 CFACF,0 CHs¢ tocainida flecainida encainida Figura 17.7. Anestésicos locales con mayor resistencia frente a la hidrdlisis. frente a la hidr6lisis, como en la hexilcaina o en la meprilcaina. En cuanto a la estereoselectividad, no se han apreciado diferencias de actividad importantes entre enantidmeros en aquellos casos en los que existe algun centro estereogé- nico en la molécula (Figura 17.8). 9 CH y ° im cre my ean CHy CH, hexilcaina meprilcaina Figura 17.8. Anestésicos locales en los que la ramificacion de la cadena de aminoéster aumenta su resistencia frente a la hidrdlisis. Respecto a la zona polar, la mayoria de los anestésicos locales presentan una amina terciaria sustituida con grupos lip6filos y voluminosos, pudiendo for- mar parte de un sistema heterociclico tal como la piperidina, la pirrolidina o la morfolina (Figura 17.9). Oo , oe oe is ciclometicaina pramoxina CHs H 9 CHs a N. N Oo cH, oR ‘CHs NAY R= CH buplvacaina penzocaina pirrocaina CHs mepivacaina ura 17.9. Modificaciones en la zona polar de los anestésicos locales.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.FARMACOS QUE ACTUAN SOBRE LOS CANALES IONICOS 329 CHa 0. A 0. Na “ooc._L0. 0 ,coo™ Na I I | l | won : ° 0 ovo o khelina cromoglicato sédico Figura 17.16. Biscromonas bloqueadoras de los canales de calcio. El modo de accién mas aceptado para el cromoglicato es el bloqueo de los canales de calcio en los mastocitos, lo que resulta en una inhibicién de la libe- racién de histamina y otros mediadores del shock anafilactico tras la exposicién aun alergeno. 17.3. FARMACOS QUE ACTUAN SOBRE LOS CANALES DE POTASIO Aunque se conoce desde hace tiempo el papel de los canales de potasio en Ia transmisi6n del potencial de membrana y en los procesos de excitabilidad ce- lular, el disefio de farmacos selectivos a ese nivel es un campo relativamente poco explorado, en parte como consecuencia de la escasez de ligandos que pue- dan permitir un estudio de la electrofisiologia de los canales. 17.3.1. Bloqueadores de los canales de potasio La observacién de que ciertos pacientes tratados con sulfonamidas anti- bacterianas (Capitulo 26) podfan experimentar complicaciones en su cuadro clinico como consecuencia de una hipoglicemia sostenida causada por una es- timulaci6n pancredtica de la liberacién de insulina, condujo al estudio de las sulfonamidas como potenciales agentes antidiabéticos orales. Asi, la car- butamida (Tabla 17.1) fue el primer andlogo de las sulfonamidas utilizado con esa finalidad y pasé a ser el cabeza de serie de la familia de las sulfoni- lureas, un grupo de faérmacos que se emplea en el tratamiento de la diabetes del adulto. Las relaciones estructura-actividad en este grupo de farmacos son relativa- mente simples. Asi, a partir de la estructura general indicada en la Tabla 17.1, se deduce que la sustitucién en las posiciones 1 y 4 del anillo bencénico es la més adecuada para la actividad hipoglicemiante. El sustituyente R? es impor- tante por su influencia sobre la lipofilia de la molécula, encontrandose una ac- tividad 6ptima para sustituyentes de entre 6 y 12 4tomos de carbono. Respecto a su naturaleza, puede tratarse de grupos alquilo, cicloalquilo o un s heterociclico.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.18 Farmacos moduladores de la histamina y de la adenosina La histamina (Figura 18.1) es un mensajero quimico ampliamente distri- buido en la naturaleza que, en los mamifferos, desempefia un papel importante en ciertos procesos de comuni n intercelular. Aunque acttia como neuro- transmisor en el sistema nervioso central, sus funciones sistémicas son mds pro- pias de una hormona, ya que, como estas, alcanza los tejidos diana tras su li- beracién en la sangre. Esta dualidad de modos de accién permite considerar la histamina como una «neurohormona». En el ser humano, la histamina se halla en una gran variedad de tejidos almacenada en células especializadas denomi- nadas mastocitos, donde se encuentra ligada a complejos proteicos ricos en he- parina. Aunque los efectos fisiolégicos derivados de su liberacidn son diversos, la histamina carece de utilidad terapéutica, por lo que el desarrollo de farmacos se ha centrado en el disefio de antagonistas. En un principio, estos compuestos estaban orientados hacia el bloqueo de las reacciones alérgicas aunque, mas re- cientemente, también se han desarrollado antagonistas selectivos como inhibi- dores de la secrecién dcida gastri La adenosina (Figura 18.1) es una purina end6gena con diversas acciones fisiolégicas a nivel periférico (vasodilatacién, inhibici6n de la agregacién pla- quetaria y de la lipélisis) y central. Andlogamente a la histamina, puede consi- derarse una neurohormona, ya que acttia como una hormona local que se libe- ra tras la Hegada de un impulso nervioso. Aunque se han caracterizado receptores propios para la adenosina, su modo de accién parece estar basado en la modulacién de la actividad de otros neurotransmisores, sobre todo en el sistema nervioso central, donde da lugar a una inhibicién de la transmisién si- ndptica en determinadas zonas del cerebro. Por otra parte, la adenosina es también el componente estructural del ATP, del NAD y del AMP., un mensa- jero secundario, lo que explica la complejidad de los efectos derivados de la modulacién de la adenosina. 337aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.342, INTRODUCCION A LA QUIMICA TERAPEUTICA Las propilaminas representan otra de las familias cldsicas de antihistam{- nicos en las que se ha sustituido el heterodtomo de Ja cadena lateral por un gru- po metileno. Algunas de las mds representativas se indican en la Figura 18.9. oy SN CH: aA oe c GH a CH tolpropamina R=H: feniramina R = Br: bromfeniramina R= Cl: clorfeniramina oe N CHs 0D cr Nica ‘tiprolidina cicliramina Figura 18.9. Antihistaminicos del grupo de las propilaminas. Un grupo de antihistaminicos de gran diversidad estructural lo constituyen los derivados trictclicos. En general, pueden considerarse derivados de las N,N-difeniletilendiaminas © de las propilaminas en las que se introduce un puente entre las dos posiciones orto de los anillos arométicos (Figura 18.10). x. an ~ C cH s tioxantenos c= s c= CH=CH divenzocicloheptenos c= CH,CH, Figura 18.10. Estructura general de los antihistaminicos triciclicos. Una de las familias mas representativas de este grupo es el de las fenoria- zinas, destacando la prometazina como prototipo. Recordemos que los deri- vados fenotiazinicos muestran efectos sedantes sobre el sistema nervioso cen- tral por antagonismo sobre los receptores de la dopamina, lo que permitié el de- sarrollo de compuestos con actividad neuroléptica a partir de la farmacomo- dulacién de las fen ‘inas antihistaménicas (Capitulo 12). En los derivadosaa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.FARMACOS MODULADORES DE LA HISTAMINA Y DE LA ADENOSINA 347 raccién de estos compuestos con el receptor H,. Asf, se propuso que tanto el grupo guanidino —en la guanilhistamina— como la isotiourea —en el andlogo A— serfan capaces de interaccionar con un grupo carboxilato en una zona accesoria del receptor mediante la formacién de un enlace iénico reforzado. Esta interaccién, responsable del cambio conformacional del receptor H, a un estado «inactivo» (antagonismo), serfa menos eficaz en los andlogos B y C, en los que uno de los grupos amino forma parte de la cadena (Figura 18.18). X = NH, guanilhistamina X = CHs, andlogo B X= S, andlogo A X= SCH, andlogo C Figura 18.18. Modelo de interaccién de la guanilhistamina y de sus anélogos sobre el receptor H,. El cambio de longitud de Ja cadena lateral también aporté resultados inte- resantes que sirvieron para reforzar la hipétesis arriba indicada. Asi, el alarga- miento de la cadena en un dtomo de carbono en los andlogos B y C condujo a compuestos mds activos como antagonistas, probablemente debido a que aho- ra los dos 4tomos de nitrégeno de la funci6n terminal pueden alcanzar la zona accesoria del receptor y participar en el refuerzo del enlace iénico con el grupo carboxilato. En todos los casos, no obstante, los compuestos ensayados resul- taron agonistas parciales, lo que obligé a replantear la estrategia de disefio. 18.1.3.1, La burimamida: el primer antagonista H, puro La obtenci6n de antagonistas H, puros implica el disefio de compuestos ca- paces de unirse selectivamente sobre las zonas accesorias determinantes del bloquco del receptor H,. Los andlogos descritos en el apartado anterior pre- sentan grupos funcionales de caracterfsticas fisicoquimicas semejantes ala de la propia histamina, ya que son derivados del imidazol sustituidos con una ca- dena alquflica con un grupo fuertemente ionizado en la posici6n terminal. En consecuencia, no es extrafio que se comporten como agonistas, en mayor 0 me- nor grado. Un avance importante en el disefio de antagonistas H, desprovistos de ac- tividad agonista se bas6 en la busqueda de grupos funcionales que, aunque de caracteristicas fisicoquimicas diferentes, fueran capaces de bloquear el receptor H,, Con este planteamiento, se sustituyé el grupo guanidino, fuertemente basi- 0, por otros de naturaleza neutra que, no obstante, fueran capaces de formaraa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.352 INTRODUCCION A LA QUIMICA TERAPEUTICA Hasta la fecha se han caracterizado tres subtipos de receptores de la ade- nosina, denominados A,, A, y A,. La interaccién con los receptores A, inhibe la adenilato ciclasa, mientras que la interacci6n con los receptores A, da lugar a su activaci6n. Los receptores A, parecen estar implicados en procesos relaciona- dos con la inflamaci6n, la alergia y el asma. 18.2.1. Antagonistas de la adenosina Los antagonistas de la adenosina mejor estudiados farmacolégicamente son las bases xdnticas (Figura 18.27), que muestran escasa afinidad por los dis- tintos subtipos de receptores (antagonistas no selectivos). R°=CH;: cafeina CH; R®: ‘= cadenas alifaticas = cadenas alifaticas teofilina (antagonists A,) R®= —SO.NH, , OCH,COOH H3: teobromina (antagonistas Ap) bases xanticas Figura 18.27. Antagonistas de la adenosina derivados de las bases xanticas. Los antagonistas de los receptores A, en el rifién dan lugar a efectos diuré- ticos, por lo que suelen emplearse en el tratamiento de la hipertensién. Por otra parte, los antagonistas de los receptores A, periféricos dan lugar a vasodilata- cidn, por Io que pueden considerarse farmacos complementarios de los ante- riores en la terapia cardiovascular. La mayor parte de los antagonistas conoci- dos son derivados de las xantinas (Figura 18.27), aunque también se conocen otros antagonistas procedentes de modificaciones estructurales profun- das del sistema heterociclico (Figura 18.28). Sy A~n-N \_¢ HO 5 I Ny o Nv ° nnn GO FR-113453 etazolato CGS-15943 Figura 18.28. Otros antagonistas de la adenosina.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.358 INTRODUCCION A LA QUIMICA TERAPEUTICA Las etapas iniciales en la biosintesis del colesterol consisten en la conden- sacién reversible de tres moléculas de acetato, en forma de acetil-CoA, para dar el 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA (HMG-CoA, Figura 19.2). La primera etapa irreversible de la secuencia biosintética es la reducci6n del HMG-CoA a dcido meval6nico, proceso catalizado por el enzima HMG-CoA reductasa. La inhi- bici6n selectiva de esta enzima es determinante en el control de la del colesterol, lo que se aprovecha terapéuticamente para el disefio de férmacos hipocolesterolémicos. La descarboxilacién del pirofosfato del acido mevaléni- co conduce al llamado «isopreno activo», una mezcla en equilibrio de pirofos- fato de isopentenilo y pirofosfato de 3,3-dimetilalilo. La unién «cabeza-cola»! de estas dos unidades conduce al pirofosfato de geranilo, un monoterpeno (10 dtomos de carbono) que, por incorporacién de una unidad de isopreno activo y posterior dimerizacién, conduce al escualeno, un triterpeno” (Figura 19.2). ° HO, ,CH CHy-C-SCoA gg AcSCoA = ctis—6-cth-C-scoa HOOC —COSCoA i CHy-C-SCoA 3-hidroxi-3-metiigiutari-CoA (HMGCoA) HO, ,CHs HO, ,CHs HMGGoA-reductasa ATP. are tT HOOC CH,-OH HOOC —CH,-O-4P}{P) etapa irreversible | 4cid0 mevalénico pirofosfato CH3 CH cu @® °O® a CHs — = CHF 0-4P}4P) CH; ~CHs unidades de 5 C. Pirofosfato de geranilo (C1o) incorporacién de otraunidaddeSC gy, Ch. cu. y duplicacion ° ° ° a — wA Aare is escualeno (C39) CH, CHy CHs Figura 19.2. Biosintesis del escualeno a partir del acetil-CoA. La oxidacién del escualeno, seguida de una serie de transposiciones de doble enlace y de tipo Wagner-Meerwein en cascada, conduce al lanosterol, un triterpeno que presenta el sistema tetraciclico de perhidrociclopentafa]fenan- treno’. Por pérdida de tres unidades de carbono, el lanosterol conduce al co- lesterol, un esteroide de 27 Atomos de carbono con ocho centros estereogénicos (Figura 19.3).aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.FARMACOS MODULADORES DE LAS HORMONAS ESTEROIDEAS 365 19.4.1. Derivados de la progesterona Uno de los primeros andlogos de la progesterona que mostré una cierta ac- tividad por via oral fue la 17c-acetoxiprogesterona, estructuralmente relacio- nada con un andlogo mas lip6filo, la 170-caproiloxiprogesterona, que se em- plea frecuentemente como forma de liberacién sostenida por via intramuscula La introducci6n simultanea de sustituyentes sobre C17a y sobre la posicién ali- lica C6 conduce a andlogos mas estables metabélicamente. El bloqueo de la po- sicion alflica contribuye a la estabilizacion metab6lica del compuesto. En fun- cidn de la lipofilia de los sustituyentes, se obtienen progestagenos con distinto perfil farmacolégico y farmacocinético, si bien presentan actividad por vi oral en todos los casos. En la Figura 19.14 se indican algunos de los progest4- genos mas representativos de este grupo. cH cH, 40 yo WOR 10-COCH3 ° o om = CH;CO: 17:-acetoxiprogesterona Ha R= CsHy,CO: 17a-caproiloriprogesterona _acetato de medroxiprogesterona CH; CHy 0 oO O-COCHs oO a acetato de clormadinona acetato de ciproterona Figura 19.14. Progestagenos andlogos de la progesterona. 19.4.2. Derivados del 170-alquinilandrostano El primer progestégeno de este grupo, la eristerona (Figura 19.15), procede de un programa de bésqueda de andrégenos activos por via oral. Por posterio- res modificaciones se obtuvo la dimetisterona, un progestigeno mis potente. En ambos casos, la actividad por via oral se debe al bloqueo de la oxidacién metabélica de la posicién 17, en la que se encuentra un alcohol terciario. Estos andlogos suelen presentar efectos secundarios androgénicos, dada su similitud estructural con la testosterona (Apartado 19.5).