MÚSCULOS RESPIRAT ORIOS

Editores

J.M. Pino García F. García Río
Coordinador

J. Gea Guiral

PRESENTACIÓN

Dr. Joaquim Gea Guiral Servei de Pneumologia Hospital del Mar Barcelona

La presente monografía viene a reconocer los importantes avances habidos en las últimas décadas sobre la función que los músculos respiratorios juegan en la preservación de un adecuado intercambio pulmonar de gases. Quiere llenar además un hueco importante en las obras tradicionales de fisiología respiratoria, donde el papel de los músculos que generan el proceso ventilatorio recibía un trato marginal. Hoy sabemos que estos músculos no son una parte accesoria del sistema respiratorio, sino su elemento activo fundamental. Su contracción en condiciones adecuadas es la que genera el gradiente de presiones que permitirá la entrada de aire en los pulmones, y por tanto su utilización en el intercambio de gases. Esta monografía recoge también en su contenido un punto fundamental en la evolución reciente de la fisiología respiratoria: la incorporación de elementos procedentes de la biología celular y molecular, que complementan las aproximaciones fisiológicas clásicas. Por tanto, la monografía se inicia con un capítulo que recoge las bases celulares y moleculares de la función muscular, tanto en situación de normalidad como en presencia de enfermedades. Este capítulo se halla a cargo de la Dra Esther Barreiro, neumóloga que desarrolla su actividad en el Instituto Municipal de Investigaciones Médicas (IMIM) de Barcelona. Sus aportaciones científicas en el terreno de la homeostasis oxidación-reducción en el músculo se han producido en un período relativamente corto de tiempo y, ciertamente, son impresionantes. Sigue el capítulo elaborado por el Dr Jaume Sauleda, médico adjunto de uno de nuestros servicios de neumología más prestigiosos, el que lidera el Dr Alvar Agustí en el Hospital Son Dureta de Palma de Mallorca. Aunque todavía joven, Jaume tiene ya una larga y reconocida trayectoria en el estudio de la estructura, metabolismo y función de los músculos respiratorios. A esta última hace precisamente referencia el título y contenido de su capítulo. En tercer lugar disponemos de la contribución del Dr Mauricio Orozco-Levi, neumólogo español de origen colombiano, cuya senda profesional es una de las más prometedoras en el campo de la fisiología muscular ligada a las enfermedades respiratorias, que es justamente el título de su capítulo. El mestizaje cultural es un valor importante en las sociedades avanzadas. En este sentido, Mauricio aporta elementos de dos grandes escuelas neumológicas en las que basó su formación: la española y la que lidera en Colombia el Dr Darío Maldonado. El capítulo siguiente, dedicado a la función muscular en las enfermedades neuromusculares, incide en unas entidades cuyo diagnóstico y manejo suelen estar a cargo de nuestros colegas neurólogos, pero cuya evaluación funcional y eventual soporte ventilatorios se hallan en el ámbito neumológico. Esta parte ha sido elaborada conjuntamente por el Dr Antoni Ferrer y la Dra Mª José Masdeu, ambos del Hospital de Sabadell (Corporació Parc Taulí). La trayectoria profesional del Dr Ferrer se inició con el estudio del intercambio pulmonar de gases con el Dr Robert Rodríguez-Rosín, para adentrarse posteriormente en el área de los transtornos de la ventilación, sobre todo aquellos ligados al sueño. En esta tarea cuenta con la inestimable ayuda de la Dra Masdeu. Vienen a continuación dos capítulos dedicados a la evaluación de la función muscular respiratoria. En primer lugar, el dedicado a la valoración de la fuerza. Es decir, de la propiedad relacionada con obte-

Con todos estos componentes se ha construído la presente monografía. que facilitan nuestro trabajo. el Dr Víctor Sobradillo. En este sentido. jefe éste último del laboratorio de función muscular respiratoria del Hospital Brompton de Londres. Esta revisión se halla a cargo de la Dra Alba Ramírez-Sarmiento. cuando su investigación se halla entre las más relevantes en el ámbito de los músculos respiratorios. sino una obra de consulta. útil para el neumólogo interesado en la comprensión. Pilar ha trabajado intensamente en temas metodológicos ligados a la evaluación de la función muscular. y a ella debemos unos excelentes valores de referencia para población mediterránea (o latina si se prefiere). neumólogo canadiense de origen argentino. los diferentes capítulos han sido escritos por un elenco de autores que engloba desde personalidades históricas y relevantes en el ámbito de la fisiología de los músculos respiratorios. Establecidos ya los principios y las técnicas. como en tantas otras áreas de la fisiología respiratoria. diferentes instrumentos que permiten la evaluación funcional respiratoria. En el caso de los músculos respiratorios. o si se prefiere. Batxi trabaja en el Hospital de Cruces. Allí Batxi ha desarrollado. se halla dedicado a unos grandes desconocidos de la fisiología. Hablo naturalmente del Dr José Antonio Fiz. determinamos la presión máxima que son capaces de desarrollar. cuya formación inicial como fisioterapéuta en Bogotá se completó en nuestro país en el Departamento de Ciencias Experimentales y de la Salud de la Universitat Pompeu Fabra. sin ser habituales en los laboratorios clínicos no especializados. Quede aquí explicito nuestro homenaje. muchos de los participantes en esta monografía lo han sido también de textos fisiológicos de difusión internacional. los músculos espiratorios. ésto no nos ha llevado a excluir la posibilidad de incorporar también a algún autor anglófono. neumólogo argentino con ciudadanía canadiense. Le sigue el capítulo que he tenido el honor de compartir con el Dr Alejandro Grassino. que pretende ser no un tratado de erudición más o menos desconectado del entorno clínico. El octavo capítulo se halla dedicado a toda una serie de técnicas que. ¿Qué decir sobre Alejandro?. Debemos felicitarnos además por el hecho que. ¿Quién mejor que la Dra Pilar Morales. Sin embargo. Este capítulo ha sido desarrollado por el Dr William D-C Man y el Dr Michael Polkey. profesor de todos nosotros y padre de muchos de los conceptos y técnicas que utilizamos hoy a diario en fisiología muscular respiratoria. para llevar a cabo esta tarea?. contamos con autores de lengua española de reconocido prestigio fuera de nuestras fronteras. inconvenientes e indicaciones. bajo la dirección del Dr Josep Morera. hasta profesionales más jóvenes.ner el máximo rendimiento puntual del sistema contráctil. con un presente de consolidación y un futuro prometedor en este campo. Allí ha desarrollado. unos excelentes modelos animales para el estudio de la fisiopatología muscular respiratoria. y ya que no podemos evaluar la tensión que generan. faltaba llevarlas al mundo real. Más adelante aparece el capítulo que. diagnóstico y tratamiento de la disfunción muscular ligada a las enfermedades respiratorias. sí deben ser conocidas por el neumólogo interesado en la función muscular. del Hospital La Fé de Valencia. y sin duda uno de los jóvenes neumólogos europeos de más amplia proyección internacional. Estas técnicas se hallan todavía restringidas al campo de la investigación. pero se trabaja activamente en conseguir su traslado efectivo a la clínica. entre otras muchas cosas. Afortunadamente tenemos en nuestro entorno a una persona cuyo especial perfil de formación le permite adentrarse en terrenos de física e ingeniería que no están vedados a otros neumólogos. con un capítulo dedicado a la aplicación clínica de los conocimientos expuestos en los capítulos precedentes de la monografía. como reza su propio título. del Hospital Germans Trías i Pujol. desarrollando una técnica que permite evaluar la resistencia de los músculos espiratorios. Como se ve. . mostrándonos sus ventajas. Cierra la serie el Dr Juan Bautista Gáldiz (Batxi para casi todos nosotros). Este capítulo versa sobre la evaluación de la resistencia y reserva ante la fatiga de los músculos respiratorios. bajo la dirección de otra gran persona y personalidad de la neumología peninsular.

Bases fisiológicas y fisiopatológicas ........... Pilar Morales Marín......... Los músculos respiratorios en las enfermedades neuromusculares ...... Dr.... Michael I........ Joaquim Gea.... Esther Barreiro Portela...... Juan Bautista Gáldiz Iturri.... Bases celulares y moleculares de la función y la disfunción muscular . sonomicrometría y técnicas de imagen .. Hospital de Cruces.. Dr. J.. Antoni Ferrer. 121 Capítulo 7.. Dr Michael Polkey. Músculos respiratorios... Aplicación clínica de las pruebas de función muscular respiratoria ... Interpretación de las pruebas de función muscular.. 149 Capítulo 9.. 135 Capítulo 8... Los músculos respiratorios y periféricos en las enfermedades pulmonares ..... 101 Capítulo 6........... 203 .......... Polkey............. Hospital de Sabadell. Alejandro Grassino...... Hospital del Mar.. 175 Capítulo 10.ÍNDICE Presentación del Dr.............. Fiz Fernández.. J Morera Prat... Ramírez-Sarmiento. 71 Capítulo 5.... Otras pruebas funcionales: técnicas neurofisiológicas.. Man.... Mª José Masdeu.... Control de calidad .... Unidad de Investigación en Músculo y Aparato Respiratorio (URMAR) 9 Capítulo 2. William D-C....... Hospital Universitario La Fe.... 33 Capítulo 3.... Valencia.. Relevancia de los músculos espiratorios ..... Mauricio Orozco-Levi. Evaluación de la resistencia y fatiga de los músculos inspiratorios . Hospital Universitario Germans Trias i Pujol de Badalona. acelerómetros.. Evaluación de la fuerza muscular respiratoria . Joaquim Gea Guiral Capítulo 1........ Alba L.. Royal Brompton Hospital....... Hospital Universitari Son Dureta.................A. Hospital del Mar... Hospital del Mar. Jaume Sauleda Roig..... Dr.. 49 Capítulo 4......

CAPÍTULO 1 BASES CELULARES Y MOLECULARES DE LA FUNCIÓN Y LA DISFUNCIÓN MUSCULAR ESTHER BARREIRO PORTELA Unidad de Investigación en Músculo y Aparato Respiratorio (URMAR). Por último. con el fin de asegurar los medios por los cuales el aire puede ser movido eficazmente en cualquier situación. . que a su vez originan diferentes tamaños y formas de músculos. Todas ellas implican la existencia de contracciones musculares diversas. los músculos ventilatorios se clasifican en general en inspiratorios y espiratorios. y basado en sus acciones mecánicas. hablar. Además la longitud de reposo de los músculos respiratorios viene establecida por el equilibrio existente entre las fuerzas de retracción elástica pulmonar y las de expansión de la caja torácica (1. El objetivo del presente capítulo es resumir aquellos mecanismos. los músculos ventilatorios están diseñados para vencer cargas resistivas y elásticas. Instituto Municipal de Investigaciones Médicas (IMIM). ya que han de contraerse rítmicamente y generar las presiones necesarias para la ventilación a lo largo de toda la existencia del individuo (3). que están sujetas tanto a un control voluntario como involuntario. Cabe añadir que su función es esencial para la vida. ya sean estructurales o moleculares.es INTRODUCCIÓN El movimiento es esencial para la vida del ser humano y la de los animales. mirar. En este sentido. tanto fisiológica como fisiopatológica (4). o respirar. Ejemplos de movimiento nos los ofrecen actividades como caminar. Estas acciones pueden ser llevadas a cabo por varios grupos de músculos. Barcelona c/ Doctor Aiguader 80 08003 Barcelona e-mail: ebarreiro@imim. implicados en el proceso general de contracción muscular tanto en condiciones de normalidad como en la enfermedad. Las diferencias existentes entre los músculos respiratorios y los músculos esqueléticos de las extremidades están directamente relacionadas con la función que ambos grupos deben ejercer.2).

al tiempo que otras estructuras especializadas los sostienen a ellos. y la región comprendida entre dos líneas-Z se conoce como sarcómera. Representación de la estructura de la miofibrilla en el músculo. Obsérvese la disposición de la sarcómera y sus diversos componentes. confiriéndoles su capacidad de contracción y relajación. Las miofibrillas son las estructuras que componen las fibras musculares. Estas miofibrillas contienen dos tipos de filamentos de proteína. que se mantienen unidos ente ellos mediante unos puentes (cross-bridges).BASES CELULARES Y MOLECULARES DE LA FUNCIÓN Y LA DISFUNCIÓN MUSCULAR 10 Fibra muscular Todos los músculos esqueléticos están compuestos por fibras. La zona clara se denomina bandaI y la banda-A corresponde a la zona oscura. Figura 1. La longitud de esta última es aproximadamente de 2.2 µm en la fibra relajada (Figura 1). en concreto de actina y miosina. cuya característica principal es la presencia de estriaciones claras y oscuras alternadas. Los filamentos de actina y miosina confieren al músculo su apariencia estriada. La banda-A . La línea-Z (o disco-Z) se define como aquélla que atraviesa el centro de la banda-I.

Las cadenas ligeras tienen una función reguladora de los movimientos de las cabezas globulares (5). como la troponina. La función de los discos-Z es unir todos los filamentos de actina. de unos 2. Figura 2. mediante la acción de las cabezas globulares de la miosina. mientras que los de miosina se unen en el centro de la banda-A.BASES CELULARES Y MOLECULARES DE LA FUNCIÓN Y LA DISFUNCIÓN MUSCULAR 11 contiene filamentos gruesos de miosina. Aunque los filamentos delgados están constituídos fundamentalmente por actina contienen también otras proteínas.000 aminoácidos. con dos cadenas ligeras (MyLC) uniéndose a ella en el llamado cuello de la molécula (5) (Figura 3). Mediante microscopía electrónica se ha podido demostrar que los filamentos de miosina presentan unas proyecciones que corresponden a los ya mencionados puentes entre miofilamentos gruesos y finos (5) (Figura 2). Estos puentes tienen como función propulsar los filamentos delgados (actina). la tropomiosina y la nebulina. . mientras que los finos filamentos de actina están presentes en la banda-I. Cada cabeza está formada por una cadena pesada de miosina (MyHC). Disposición y morfología de los filamentos gruesos y delgados de la fibra muscular.

pudiendo observarse la disposición de las moléculas de miosina.BASES CELULARES Y MOLECULARES DE LA FUNCIÓN Y LA DISFUNCIÓN MUSCULAR 12 Figura 3. En la parte superior puede verse el aspecto de un filamento grueso sarcomérico. . con las cabezas globulares y las diferentes cadenas pesadas y ligeras que la conforman. En la parte inferior se representa con detalle la molécula de miosina.

confiriéndoles rigidez.BASES CELULARES Y MOLECULARES DE LA FUNCIÓN Y LA DISFUNCIÓN MUSCULAR 13 La hidrólisis de la molécula de adenosín trifosfato (ATP) es necesaria para que se produzca la liberación-desplazamiento de los filamentos de actina respecto de los de miosina. que por ejemplo puede observarse tras la muerte. proceso necesario para la contracción muscular. Por otro lado. que se unen entre sí mediante un proceso de polimerización que precisa de la presencia de un nucleótido. y por tanto. los filamentos delgados contienen por un lado entre unas 300-400 moléculas de actina. Los filamentos delgados (actina) se separan de las cabezas globulares de miosina mediante la hidrólisis de moléculas de ATP. Esquema del desplazamiento de los filamentos de actina sobre los de miosina. Este último puede ser tanto adenosín difosfato (ADP) como ATP. la contracción muscular (Figura 4). Figura 4. A su vez. los filamentos delgados también están formados por tropomiosina. . que consta de un doble hélice colocada en la superficie de los filamentos de actina. La ausencia de ATP o la incapacidad de hidrolizarse en el interior de la fibra muscular dan lugar a un estado de rigidez.

la troponina C. De entre ellos. . Por último. en la parte inferior derecha se han representado con detalle los tres polipéptidos componentes de la troponina. sufre un cambio de conformación que separa la tropomiosina de los filamentos de actina. Representación de los diferentes componentes de los filamentos delgados. A su vez. que actúa como un receptor de calcio. En la parte superior aparece la actina. evitando su interacción con las cabezas de miosina (efecto inhibitorio que durante la contracción muscular es vencido por un incremento súbito del calcio citosólico).BASES CELULARES Y MOLECULARES DE LA FUNCIÓN Y LA DISFUNCIÓN MUSCULAR 14 La troponina es también otro de los componentes de los filamentos delgados. y se trata de un complejo constituido por tres polipéptidos: el T. el I y el C. y por tanto provoca la contracción muscular (5) (Figura 5). cuya relación con las moléculas de tropomiosina y troponina puede verse en la figura inferior izquierda. lo que permite la unión de éstos últimos a los puentes de miosina. Figura 5. la troponina T se une a la tropomiosina y la troponina I a la actina.

filamentos y citosol constituye el citoplasma. Por último. péptidos y proteínas que constituyen el citosol. Membranas en el músculo Membrana basal: Se trata de una estructura fina. a través de sus conexiones con las fibras musculares. Además la elasticidad de alguno de sus componentes fibrilares permiten al músculo recuperar su forma cuando se libera de las fuerzas pasivas de estiramiento. y también la unión de los extremos de las fibras a los tendones. ejerce también funciones enzimáticas y tróficas durante el desarrollo. La función de éste es dividir las fibras musculares en fascículos. aminoácidos. La primera de ellas consta a su vez de dos capas. con estructura diversa y composición proteica especializada. Además de su función conjunta con el endomisio y el plasmalema para servir de sostén a las fibras musculares. Otra de sus importantes funciones es la de distribuir las fuerzas de forma que el daño de las fibras musculares sea mínimo. Este tejido conectivo está mayoritariamente compuesto por fibras de colágeno inmunológicamente diferenciadas (IIV). entre las que destaca el servir de sostén a las fibras musculares durante el desarrollo. trasmite al tendón parte de las fuerzas de contracción (5). Estos elementos pueden estar en solución acuosa. Desde un punto de vista funcional. Una vez finalizado éste. el tejido conectivo contribuye a dar forma y estructura al músculo. la membrana basal tiene una función de soporte para el proceso de regeneración muscular.BASES CELULARES Y MOLECULARES DE LA FUNCIÓN Y LA DISFUNCIÓN MUSCULAR 15 Tejido conectivo en el músculo La presencia de este tejido es tan importante como la de las propias fibras musculares. como el ácido hialurónico y los sulfatos de condroitina y heparina. la agrina. esta membrana contribuye también al proceso de regulación de la placa neuromuscular (5). El epimisio es una capa especialmente dura que cubre toda la superficie del músculo y lo separa de otros músculos. la unión de la fibra muscular al endomisio y a las terminaciones nerviosas. conocido también como sarcoplasma (5). la fibronectina. Entre los componentes más importantes de la membrana basal se encuentran diversas proteínas como la acetilcolinesterasa. uniéndose a su vez al perimisio (5). Las funciones más importantes de la membrana basal incluyen la transmisión sináptica. y diversos azúcares (glicosaminglicanos). El conjunto del plasmalema y las diferentes capas de la membrana basal se denomina sarcolema. Consta de numerosas fibras de colágeno que conectan también con el perimisio. Finalmente el endomisio recubre cada una de las fibras musculares. El resto son fibras de elastina. que consta de diferentes capas. El conjunto de organelos. . el tejido conectivo muscular consta de tres partes que a continuación se detallan: el epimisio. la lámina lúcida y la densa. al asegurar que las células satélite se multipliquen en el interior de la zona a reparar. Plasmalema: Es la membrana que contiene en su interior todos los elementos de la célula muscular. azúcares. Desde un punto de vista anatómico. ya que sin él no sería posible la transmisión a los tendones y resto del sistema esquelético de las fuerzas y movimientos generados en las fibras musculares. Por último el endomisio. como es el caso de diversos iones inorgánicos. el tejido conectivo cumple diversas funciones. Además. constituyendo el trazado para los grandes vasos y nervios del músculo. la laminina. Tanto la lámina basal como la reticular son componentes de la membrana basal. el perimisio y el endomisio. el colágeno.

que a su vez están también presentes en el citoplasma de la fibra muscular (5). y por otro bombas ATPasas de calcio (5). Núcleos y mitocondrias Las fibras musculares son células multinucleadas. Aparte de los núcleos y los otros organelos ya descritos. nos ha permitido avanzar en el conocimiento sobre los distintos fenotipos .BASES CELULARES Y MOLECULARES DE LA FUNCIÓN Y LA DISFUNCIÓN MUSCULAR 16 Sistemas Tubulares Retículo sarcoplásmico: Se trata de un sistema complejo de canales que rodea las miofibrillas y discurre a lo largo de todo el músculo. En condiciones normales. Acoplamiento entre excitación y contracción El mecanismo celular mediante el cual aumenta la concentración de calcio se conoce como acoplamiento entre excitación y contracción. las mitocondrias representan las estructuras principales del citoplasma de las fibras. como las técnicas histoquímicas de actividad ATPasa fibrilar. discurriendo perpendiculares al eje mayor del músculo. En las fibras de los mamíferos se han identificado dos zonas que contienen túbulos transversos en cada una de las sarcómeras. son las bandas I y A. Composición fibrilar de los músculos Los diferentes tipos de miosinas. la inmunohistoquímica con anticuerpos específicos para las diferentes isoformas de MyHC. Esta finalizará en el momento en que el calcio sea introducido de nuevo en el retículo sarcoplásmico. con contracción de la fibra muscular. Estos organelos son los encargados de sintetizar el ATP procedente tanto de los gránulos de glicógeno como de las gotitas lipidícas. La membrana de esta última estructura contiene por un lado canales liberadores de calcio (receptores de riaonodina). determinan la diversidad fenotípica fibrilar en los músculos. Los diferentes canales correspondientes a cada una de las miofibrillas se comunican entre sí mediante ramas laterales. En este sentido. alrededor de las miofibrillas. La utilización de métodos diversos. es decir como intermediario entre el potencial de acción y el aparato contráctil. el calcio actúa como mensajero secundario. mientras que en la segunda los iones de calcio difunden desde el retículo sarcoplásmico a los miofilamentos. dando lugar a la liberación de calcio desde el retículo sarcoplásmico. La función de estos túbulos es conducir impulsos desde la superficie al interior de la fibra muscular. Estos canales se acortan y ensanchan durante la contracción muscular. Sistema tubular transverso: Se trata de un conjunto de canales estrechos que rodean las miofibrillas a intervalos regulares. En la primera se despolarizan los túbulos T. Este proceso se caracteriza porque señales químicas o eléctricas se acoplan en la superficie de la membrana de la fibra muscular. La función del retículo sarcoplásmico es la de liberar calcio en el citosol. y especialmente el componente de las isoformas de cadenas pesadas de miosina (MyHC). lo que a su vez promueve la interacción actina-miosina. favoreciendo la liberación de calcio por el retículo sarcoplásmico (5). Allí se combinará con la troponina C para dar lugar a la contracción muscular. y se desarrolla en dos fases. y el análisis electroforético de las isoformas de MyHC en preparaciones de fibra única. sus núcleos se encuentran dispersos a lo largo de la superficie interior del plasmalema.

BASES CELULARES Y MOLECULARES DE LA FUNCIÓN Y LA DISFUNCIÓN MUSCULAR 17 fibrilares de los músculos. Los cambios producidos a nivel de las isoformas de las MyHC siguen un esquema de transiciones secuenciales y reversibles que va desde isoformas rápidas hasta isoformas lentas y viceversa. estos métodos han puesto de manifiesto la existencia de fibras que sólo contienen un determinado tipo de isoforma de MyHC (fibras llamadas puras) o aquéllas que contienen dos o más isoformas (fibras híbridas). en los modelos caracterizados por una ausencia de carga como la microgravedad. MyHCIId y MyHCIIx) por otro. Por el contrario. . modificaciones de la carga mecánica. el hipotiroidismo genera transiciones de fibras de tipo rápido a lento (12) mientras que el hipertiroidismo ejerce una influencia que va en la dirección opuesta (13). alteraciones hormonales (p. y fibras de contracción rápida o de tipos IIA. Por otro lado. cuyos efectos están más relacionado con el dimorfismo sexual existente en diversos músculos y en diferentes especies. La actividad neuromuscular es importante para el establecimiento de fenotipos específicos musculares durante el desarrollo. la suspensión o la inmovilización. IIB. Dicha regulación no sólo es cualitativa. como resultado de una disminución en las concentraciones relativas de MyHCI y MyHCIIb. Los seres humanos únicamente expresan las isoformas MyHC-Iß. Así los modelos de estimulación crónica de baja frecuencia. Esto se corresponde con cambios en las isoformas homónimas de MyHC (14. MyHCIIa y MyHCIIx. Es el caso de la testosterona. sino que las diversas proteínas del músculo pueden encontrarse en mayor o menor medida en un sólo tipo de fibra. En ausencia de inervación. de las hormonas tiroideas) y la edad. y la sobrecarga mecánica ocasionan transiciones de las isoformas de MyHC de tipo rápido a lento (8). Los programas específicos de expresión genética que definen los distintos tipos de fibras no sólo se limitan a regular las isoformas de MyHC. En general. IID y IIX (compuestas respectivamente por MyHCIIa. MyHCIIb.15). Transiciones de los distintos tipos de fibras Las fibras musculares son estructuras dinámicas con capacidad para modificar su fenotipo en respuesta a cambios en la actividad neuromuscular. La cantidad de carga mecánica a la que se ve sometido un músculo es otro de los factores importantes que determinan su fenotipo final. los músculos de contracción rápida se convierten en lentos. acompañado de incrementos en las proporciones de las isoformas MyHCIIa y MyHCIId (10) y MyHCIIb (11). las tres subunidades de troponina. y los de contracción lenta en rápidos. las fibras se clasifican en aquellas de contracción lenta o de tipo I (compuestas por la isoforma MyHC-Iß) por un lado. como con el potencial de fosforilación de ATP de los diversos tipos de fibras (7). También algunas hormonas pueden modificar la composición fibrilar del músculo. la α-actinina y otras proteínas musculares dependientes de calcio. sino que también pueden modular la expresión de otras proteínas como la tropomiosina. Estos cambios están en relación tanto con las diferencias graduales en el coste energético de la producción de fuerza muscular (6). Según predomine un tipo u otro de isoforma de MyHC. lo que se acompaña de un aumento en las MyHCIIa y MyHCIId.e. como resultado de la disminución de las fibras tipo I correspondiente a un descenso relativo en la concentración de la isoforma MyHCI (9). el estiramiento. los músculos lentos se convierten en músculos rápidos. Algunos ejemplos de estados de transición de las isoformas de MyHC se detallan a continuación. Así. las hormonas tiroideas son las que tienen mayores efectos en el fenotipo fibrilar.

amplificada. donde la excitación nerviosa se extiende desde el axón hacia la fibra muscular. Sin embargo. llamados animal y vegetal. y las segundas envían señales a las primeras. Una parte de las células dorsales se dividirá en segmentos. de los cuales el correspondiente a la miogenina es el más importante en esta fase del desarrollo (19). Entre otros. La decisión de las células somíticas mesodérmicas para formar músculo y no otros tejidos se produce gracias a la expresión de los principales genes reguladores de la miogénesis (los codificadores de Myo D. En este proceso interviene la liberación de acetilcolina por la terminación nerviosa (18). las activi- . Las células de la zona ecuatorial de la blástula. las células dorsales darán lugar a la formación de la notocorda y el músculo esquelético. La motoneurona Las motoneuronas son aquellas células encargadas de enviar los impulsos nerviosos (potenciales de acción) al músculo para que éste se contraiga. en forma de impulsos eléctricos. llamados somitas. En su zona ecuatorial las masas de células de los polos animal y vegetal entran en contacto. durante el período de gastrulación. Cada motoneurona está formada por un cuerpo o soma que contiene el núcleo celular. La proliferación de las células mesodérmicas dará lugar a la formación de mioblastos tras la acción de diversos factores de crecimiento de tipo inductor. La corriente que pasa por el axón es insuficiente para estimular las fibras musculares y debe ser. instruidas para ser mesodermo. Formación del músculo Una vez el ovocito ha sido fecundado se forman dos polos. los somitas mesodérmicos también darán lugar a la formación de la columna vertebral. que se distinguen por sus inclusiones citoplasmáticas irregulares. Los axones pueden además transportar mensajes químicos e incluso organelos entre las motoneuronas y las fibras musculares (17). mientras que la del polo vegetal constituirán el endodermo. de los que derivarán todos los futuros músculos del organismo. conocida también como sinapsis. En este sentido. y de las cuales llegan unas cien a cada músculo. algunos autores sostienen que estos cambios serían mucho menores si se mantiene un adecuado nivel de actividad. La unión neuromuscular Ésta es el área de contacto entre el axón y la fibra muscular. Sin embargo. Se trata de una superficie de pequeño tamaño pero altamente desarrollada. se ven influenciadas en su desarrollo posterior por sus posiciones en el eje dorsoventral. miogenina. las costillas y la dermis. de localización en la substancia gris de la médula espinal. Las células del polo animal darán lugar a la formación del ectodermo. que darán lugar al desarrollo del mesodermo. Así. Los primeros reciben información procedente de otras neuronas.BASES CELULARES Y MOLECULARES DE LA FUNCIÓN Y LA DISFUNCIÓN MUSCULAR 18 La edad es otro de los factores importantes en la inducción de cambios en el fenotipo muscular. por tanto. y el segundo la transmite como mensaje único al músculo. myf-5 y myf-6). mientras que las células ventrales constituirán las células sanguíneas y el mesénquima. y unos apéndices llamados dendritas y axón. el envejecimiento puede dar lugar a atrofia muscular y transiciones de un fenotipo rápido a otro más lento (16). Se trata de células de gran tamaño. El huevo fertilizado se divide varias veces dando lugar a la blástula multicelular.

El NO endógeno disminuye la contracción muscular mediante la inhibición de la liberación de calcio del retículo sarcoplásmico. factor de crecimiento de los fibroblastos (FGF) y factor de crecimiento transformadorβ (TGF-β). la endotelial (eNOS). En sección aparte se detallarán los efectos de esas mismas moléculas en diversas condiciones patológicas que afectan también al músculo esquelético. myc y jun). tienen un efecto potenciador de la contracción muscular. El citoplasma del miotubo aumentará de tamaño y contendrá mayores cantidades de filamentos gruesos y finos (miosina y actina). y comienzan a formarse tanto el retículo sarcoplásmico como el sistema tubular transverso. y de la concentración relativa de las proteínas codificadas por Myo D y los principales genes reguladores miogénicos. Cada uno de éstos se unirá a una red de tejido conectivo. los miofilamentos serán de mayor tamaño. En esta fase las mitocondrias son más numerosas y de mayor tamaño. el vientre de los músculos crece unas 20 veces a lo largo de la infancia y la pubertad. El primer paso en el desarrollo de los músculos de las extremidades es la aparición de masas musculares en la propia raíz de la extremidad. reduciendo la sensibilidad a este ión de los miofilamentos. El que los mioblastos permanezcan en fase proliferativa o se diferencien dependerá de las concentraciones locales de estos inductores. A continuación se resumen los principales efectos de ambos tipos de moléculas en el músculo sano. En el músculo esquéletico tanto . El crecimiento se produce de forma longitudinal. originado también en el mesodermo. la neuronal (nNOS) y la inducible (iNOS). las fascias y las separaciones entre los diferentes fascículos musculares (19). la insulina y factores mecánicos locales (19). al aumentar la sensibilidad al calcio de las fibras. Una vez se ha formado un miotubo. constituyendo las miofibrillas. Fisiología del óxido nítrico y de las especies reactivas de oxígeno en el músculo Tanto el óxido nítrico (NO) como las especies reactivas de oxígeno (ROS) modulan numerosos aspectos de la fisiología del músculo esquelético. y tanto el retículo sarcoplásmico como el sistema tubular transverso estarán más diferenciados. de las cuales existen tres isoformas.BASES CELULARES Y MOLECULARES DE LA FUNCIÓN Y LA DISFUNCIÓN MUSCULAR 19 nas. La mayor parte del desarrollo muscular del organismo se llevará a cabo después del nacimiento. dando lugar ya a la formación de las fibras musculares (19). momento en que se fusionan en los miotubos. La primera proteína muscular que aparece en el desarrollo es la desmina. las cadenas pesadas de miosina y la nebulina. que constituirá los tendones. pero también de la expresión de los genes llamados precoces (fos. Óxido Nítrico (NO) Es una molécula multifuncional sintetizada a partir del aminoácido l-arginina por las enzimas conocidas como sintetasas del NO (NOS). y le suceden la titina. A medida que los miotubos aumentan se forman más mioflamentos. A medida que se vayan agrupando. Por el contrario las ROS. Este proceso está favorecido por mediadores como la hormona del crecimiento. Los mioblastos se dividen repetidamente por mitosis hasta que llegan a la denominada mitosis final. En estas podrán apreciarse ya las bandas-A e I y las líneas-Z. otros mioblastos se irán añadiendo progresivamente a él (19). En el ser humano en concreto. la actina específica del músculo. Cada una de estas masas se subdivide a su vez hasta dar lugar a la formación de músculos individuales. a través de la formación de nuevas sarcómeras a nivel de los extremos del músculo en crecimiento.

Por último cabe añadir que el NO parece estar también implicado en los procesos de daño. hace referencia a su capacidad de aumentar la velocidad máxima de acortamiento de las fibras (22. Otra de las funciones del NO es la de regular el consumo de oxígeno en la mitocondria. y en menor proporción en el diafragma (27). las reacciones que puede establecer el NO con otras moléculas se pueden clasificar en tres grandes grupos. que es una expresión de la velocidad de interacción entre los miofilamentos de actina-miosina. la hipoxia. Este efecto se observó sobre todo en el músculo gastrocnemio. y que en el músculo dañado por aplastamiento se induce la expresión de la isoforma iNOS. Este NO procede tanto del interior de la fibra muscular como del endotelio vascular adyacente (25). Así se ha demostrado que moléculas donantes de NO inducen apoptosis en el músculo de la rata (32). nuevamente a través de modelos experimentales. el NO difunde por la mayoría de tejidos con escasa reactividad. El NO es una molécula que también está implicada en la respuesta vascular frente a estímulos como las contracciones musculares.26).BASES CELULARES Y MOLECULARES DE LA FUNCIÓN Y LA DISFUNCIÓN MUSCULAR 20 la eNOS como la nNOS se expresan de forma constitutiva. regeneración y desarrollo musculares. mientras que el gen de la iNOS sólo se expresa en respuesta a determinados estímulos y condiciones. Esta característica le confiere la capacidad de reaccionar solamente con aquellas moléculas que tengan también orbitales desparejados. Otro de los aspectos interesantes de las funciones del NO en el músculo hace referencia al metabolismo de la glucosa. Más concretamente. pero que tiene un electrón desparejado en el último orbital. Otro de los efectos del NO en el músculo. y dicha regulación es altamente dependiente del flujo vascular (31). Se ha visto. la nNOS es la isoforma que inhibe de forma predominante la fuerza muscular (21). tanto respiratorios como de las extremidades. Concretamente se ha visto que el NO inhibe la vasoconstricción adrenérgica tipo α-2 durante la contracción de las fibras de tipo II (20. habiéndose demostrado la existencia de una mayor actividad de las isoformas eNOS e iNOS en respuesta a la insulina (28). Así se ha demostrado que la expresión de las isoformas eNOS y nNOS aumenta en el músculo ante un ejercicio crónico y en respuesta a la estimulación eléctrica (25. A pesar de su gran capacidad de difusión por los tejidos. El retraso en esta inducción lleva a la aparición de rabdomiolisis y destrucción total de la fibras musculares (33). En estudios experimentales se ha visto que la fuerza generada por diversos músculos. Recientemente se ha demostrado también que el entrenamiento muscular general induce un incremento en la expresión y actividad musculares de las isoformas eNOS y nNOS. Bioquímica del Óxido Nítrico (NO) El NO es una molécula sin carga.23). efecto que desaparce tras la administración de inhibidores de las NOS (24). que se ha observado en preparaciones experimentales. y la oclusión de los propios vasos (29). que el NO ejerce diversos efectos en la fibra muscular en respuesta a determinados estímulos y condiciones. Al mismo tiempo se ha visto que la actividad de las NOS aumentaría el transporte de glucosa en el músculo sano (25). al menos a las concentraciones que son habituales in vivo. Dado que la mayoría de moléculas contienen dos electrones en su último orbital. atendiendo a la velocidad de la reac- .30). estaba inversamente relacionada con los niveles de actividad de sus enzimas NOS (20). En cuanto al proceso de diferenciación se sabe que la presencia de actividad NOS en las fibras es precoz en el desarrollo embrionario. y que está altamente ligada a la fase de diferenciación de los mioblastos. También se ha demostrado que el NO puede atenuar la liberación de calcio del retículo sarcoplásmico.

en otro trabajo reciente de nuestro grupo. formando nitrato (35). en las contracciones musculares intensas. cuya velocidad de formación es proporcional a la presión parcial de oxígeno en la mitocondria (43). Además en ese mismo estudio se demostró que el incremento de nitrotirosina inducido por la sepsis en el diafragma se limitó a las proteínas mitocondriales y de membrana (41): Este incremento fue a su vez dependiente del NO sintetizado por la isoforma iNOS y no de la actividad de las isoformas nNOS o eNOS. la mayor utilización de oxígeno conllevará un incremento en la formación de aniones superóxido. mediante activación de la guanilato ciclasa (34). tal y como ocurre en procesos inflamatorios. se ha demostrado la existencia de nitrotirosina en los músculos tanto ventilatorios como de las extremidades (37-40). cuando las concentraciones del NO alcanzan los niveles del micromolar en los tejidos. Las moléculas permanecen unidas a la cadena de trasporte de electrones hasta ser definitivamente reducidas. dando lugar a la liberación masiva de dichos . condiciones prácticamente invariables en los procesos inflamatorios (36). el NO puede ser destruido mediante reacción con la oxihemoglobina de un eritrocito.BASES CELULARES Y MOLECULARES DE LA FUNCIÓN Y LA DISFUNCIÓN MUSCULAR 21 ción. Por tanto la formación de peroxinitrito será la consecuencia de un exceso de producción de NO y anión superóxido. Se ha estimado que entre el 1 y el 5% de las moléculas de oxígeno escapan de la cadena de transporte de electrones en forma de aniones superóxido. se demostró un aumento en la formación local de 3-nitrotirosina respecto del grupo control (42). dando lugar a la formación de una especie altamente reactiva llamada peroxinitrito (34). Así. y dado que su velocidad de reacción es tres veces más rápida que la de las superóxido dismutasas. el NO puede transformarse en peroxinitrito mediante la reacción con el anión superóxido. Actualmente se considera que esta molécula es la mayor responsable de los efectos deletéreos del exceso de NO en los tejidos. El aminoácido 3-nitrotirosina es el metabolito que ha cobrado recientemente mayor interés como marcador biológico de la formación excesiva de NO en los tejidos. Si ésta última es muy elevada podría llegar a saturar los mecanismos antioxidantes de la mitocondria. Formación de nitrotirosina La mayor parte de los efectos citotóxicos del NO se le atribuyen a su capacidad de producir modificaciones covalentes con otras moléculas. Por último. Sin embargo. Por último. La cadena de transporte de electrones reduce la mayor parte del oxígeno tras la adición de tres electrones a dichos aniones superóxido. en condiciones inflamatorias como la sepsis. En primer lugar el NO puede actuar como molécula-señal. Especies Reactivas de Oxígeno (ROS) FUENTES MOLECULARES DE PRODUCCIÓN DE ROS Cadena de trasporte mitocondrial: El primer paso en la reducción del oxígeno incluye la reacción del oxígeno molecular con un radical semiquinona. el NO compite con éxito con éstas últimas por el anión superóxido. En segundo lugar. reacción que en condiciones de normalidad está limitada por las concentraciones micromolares de las enzimas superóxido dismutasas (SOD) en las células. la presencia de ciertos niveles de nitrotirosina incluso en el músculo intacto. Así. para formar ubiquinona y anión superóxido (43). Miembros de nuestro grupo han demostrado en un estudio reciente realizado en ratas (41). donde se analizaron muestras musculares procedentes del cuádriceps de pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).

NADPH Oxidasa. las mesangiales. . Sin embargo. Estos hallazgos dieron lugar al establecimiento del llamado modelo homeostático de las ROS. la exposición de las fibras musculares a niveles bajos de ROS conlleva un incremento de la fuerza contráctil (53. Por el contrario. lo que ocasionaría daño celular (44. ROS Y CONTRACCIÓN MUSCULAR A lo largo de la última década se ha puesto de manifiesto que la producción endógena de ROS regula el proceso de contracción del músculo sano (50). siendo esenciales para la correcta generación de fuerza muscular (50). Reid (51). No obstante.55). Otra de las fuentes de producción del anión superóxido en el músculo es la reacción que convierte la hipoxantina en ácido úrico y xantina. En resumen. Xantina Oxidasa. ciertos niveles de ROS están presentes en la fibra muscular y son necesarios para la correcta generación de fuerza.BASES CELULARES Y MOLECULARES DE LA FUNCIÓN Y LA DISFUNCIÓN MUSCULAR 22 aniones hacia el citosol y otras estructuras de la fibra muscular. Esta reacción se halla catalizada por el enzima xantina oxidasa. Este sistema está implicado en la producción de aniones superóxido especialmente en los casos de daño tisular ocasionado por administración excesiva de oxígeno y por algunos tipos de toxinas (43). Este sistema es el que contribuye principalmente a la formación de anión superóxido en el músculo en los modelos de isquemia-reperfusión (46). La NADPH oxidasa cataliza la producción de dicho anión mediante la reducción de un electrón del oxígeno molecular. Sistema microsomal P-450. Recientemente miembros de nuestro equipo han demostrado la existencia de este sistema en la membrana de la célula muscular. En circunstancias normales.45). propuesto por M. la capacidad de generar fuerza por parte del músculo también disminuye. sus niveles aumentan en respuesta a la activación del músculo (50-52). De todo ésto se deduce que la mitocondria juega un papel central en la formación de radicales libres de oxígeno en la contracción muscular. debe recordarse que aumentos moderados de la cantidad de ROS en las fibras conllevan un incremento en la fuerza contráctil del músculo. Estas moléculas son sintetizadas normalmente a bajas concentraciones en el músculo en reposo. y las de la microglía. sobre todo en el cerebro y durante períodos de isquemia (49). utilizando NADPH o NADH como donantes del electrón (48). Productos del metabolismo del ácido araquidónico. en el que se describe el efecto bifásico de estas substancias sobre la fuerza de contracción del músculo.54). como las superóxido dismutasas antes mencionadas. La conversión de la molécula del prostaglandina G2 a prostaglandina H2 durante el metabolismo del ácido araquidónico puede también dar lugar a la liberación de radicales libres. Se ha podido demostrar además que la reducción selectiva de las ROS tras la administración de catalasa o superóxido dismutasa da lugar a una disminución de la fuerza muscular. los niveles de ROS en el interior de la fibra muscular se mantienen bajos gracias a la acción de enzimas antioxidantes. Las células de origen mesodérmico y los leucocitos utilizan este mecanismo como fuente de producción de ROS para la defensa contra agentes extraños. al igual que lo haría en los casos de una producción excesiva de ROS (tal y como ocurre en las contracciones intensas repetidas o en los propios procesos inflamatorios). Este sistema enzimático también está presente en otros tipos de células como las vasculares. así como su capacidad de producir anión superóxido (47). que es reversible cuando se eliminan dichos enzimas antioxidantes (53. Cuando dichos niveles descienden por debajo de los límites de normalidad.

aumentando la liberación de calcio e inhibiendo la ATPasa dependiente de este ión. del ADN y lipídica. Así Shindoh et al (61.56). De entre dichas modificaciones. EFECTOS DE LAS ROS EN EL MÚSCULO FATIGADO Los mecanismos por los cuales las ROS contribuyen a la fatiga muscular no se hallan todavía totalmente esclarecidos. Otra de las estructuras diana de las ROS es la bomba ATPasa dependiente de calcio del retículo sarcoplásmico. Estas modificaciones se definen respectivamente como oxidación proteica. lo que da lugar a una mayor concentración de calcio en la fibra durante las contracciones musculares. la inhibición de la respiración mitocondrial y de los gradientes transmitocondriales de calcio. lo que aumenta la liberación de dicho ión. Peralta et al (63) a su vez. se ha propuesto que estructuras sarcolémicas relacionadas con los procesos de excitación-contracción sean las probables dianas de las ROS para la aparición de fatiga muscular. modificando su estructura y/o función.BASES CELULARES Y MOLECULARES DE LA FUNCIÓN Y LA DISFUNCIÓN MUSCULAR 23 ESTRUCTURAS DIANA DE LAS ROS EN EL MÚSCULO SANO Las ROS potencian la contracción muscular mediante la facilitación de diversos procesos implicados en ella.58). Estos quedan por tanto “libres” en los tejidos. A lo largo de la década de los 90 son diversos los estudios que han puesto de manifiesto la contribución de las ROS a la disfunción diafragmática en animales sépticos. también como resultado de la oxidación de sus grupos tiol (57. La forma más habitual y sencilla de estudiar los niveles de estrés oxidativo en los tejidos es mediante el empleo de diversos índices indirectos. Estos nos aportan información sobre los tipos de modificaciones inducidas a nivel de proteínas. son las proteínas. cabe destacar la inhibición del sensor de voltaje de los túbulos t (56) y la oxidación de determinados grupos tiol localizados junto a los canales de calcio del retículo sarcoplásmico (144). Estrés oxidativo en el músculo séptico y en el músculo de pacientes con EPOC El estrés oxidativo se define como aquel estado en el que el exceso de producción de ROS no es neutralizado por los antioxidantes celulares. Sin embargo. el desarrollo de fatiga de baja frecuencia durante un ejercicio físico sostenido estaría más relacionado con la inhibición de la salida de calcio del retículo sarcoplásmico (43. Además. existen otros mecanismos por los cuales las ROS afectarían negativamente al músculo. incluido el peroxinitrito. Otro efecto de las ROS está relacionado con su capacidad para aumentar la sensibilidad al calcio de los propios miofilamentos. No obstante cabe añadir que las moléculas diana por excelencia de las ROS. debe tenerse en cuenta que la sensibilidad de cada una de las estructuras mencionadas ante las ROS puede variar según el modelo experimental utilizado. El mismo . Las ROS ejercen uno de sus efectos más importantes a nivel del retículo sarcoplásmico. mejorando la disfunción contráctil de los diafragmas sépticos en hamsters. ADN o lípidos. La contribución específica de cada uno de estos procesos a la aparición de fatiga muscular in vivo es todavía un tema en fase de investigación. Entre otros. Sin embargo. la depleción de antioxidantes mitocondriales (59). y por último. pudiendo reaccionar con diferentes constituyentes celulares. Además. y actuando sobre determinadas estructuras diana.62) fueron los primeros investigadores que describieron tal relación tras observar que la administración de antioxidantes disminuía la formación de malondialdehido (índice de estrés oxidativo). demostraron que mediante la administración previa de antioxidantes podía reducirse el aumento de los niveles de ROS en los músculos de animales sépticos. la afectación de las proteínas contráctiles mediante la oxidación de grupos sulfidrilo en sus cadenas (60).

En otro estudio. En efecto. Datos recientes (85. Otras observaciones todavía no publicadas de nuestro equipo hacen referencia a la identificación de las proteínas que han sufrido modificaciones estructurales como consecuencia del exceso de ROS en el diafragma de ratas sépticas. estudios recientes han revelado la existencia de niveles aumentados de estrés oxidativo (oxidación proteica) en el cuádriceps (42) y en los diafragmas de los pacientes con enfermedad grave. En este mismo estudio también pudimos observar un claro incremento de la formación de grupos carbonilo (índice de oxidación proteica) en los diafragmas sépticos respecto de los controles. Supinski et al (65) demostraron que el estrés oxidativo está implicado en la disfunción contráctil tanto de los músculos ventilatorios como de los de las extremidades. dando lugar a una inhibición de la respiración mitocondrial y a la inactivación de enzimas antioxidantes (64). Citoquinas y Músculo Diversas citoquinas. Respecto de la Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC). El TNF-α estaría probablemente implicado de forma específica en la disfunción muscular. tanto a través de la pérdida de masa muscular (74). la insuficiencia cardíaca crónica (82).67). observaciones procedentes del estudio de Taille et al (68) y otras más recientes de nuestro grupo han puesto de manifiesto que las ROS están probablemente implicadas en la disfunción contráctil del diafragma de la rata.BASES CELULARES Y MOLECULARES DE LA FUNCIÓN Y LA DISFUNCIÓN MUSCULAR 24 equipo investigador demostró posteriormente que la aparición de estrés oxidativo en los músculos de animales sépticos es precoz. el TNF-α estaría implicado en diversos procesos catabólicos del músculo. . Estas proteínas incluyen algunas implicadas en la glicolisis o en la producción del ATP. que a su vez condicionaría una respuesta catabólica sostenida. la interleuquina (IL) 1 beta (IL-1β). la IL-6 y el interferon-g parecen estar implicadas en la pérdida de peso y disfunción muscular presentes en diversas enfermedades respiratorias crónicas. como la fibrosis quística y la propia EPOC. el mismo grupo de investigadores concluyó que los radicales libres oxigenados juegan un papel central en la alteración de las proteínas contráctiles del diafragma en animales sépticos (66. En la misma línea de razonamiento. Por otra parte. Recientemente se ha demostrado que las fibras musculares tienen también capacidad de sintetizar niveles elevados de citoquinas (74-77). el rechazo posttransplante (81). proteinas reguladoras del metabolismo del dióxido de carbono y proteínas contráctiles. La eventual pérdida de peso de los pacientes que padecen estas entidades se ha atribuído a la existencia de un estado de inflamación crónica. el nivel de estrés oxidatico correlacionó con la función del propio músculo. como son el envejecimiento (78). independientemente de si se producen o no cambios fenotípicos relevantes en el propio músculo. Es interesante destacar que en el caso del diafragma. probablemente mediante el desarrollo de estrés oxidativo. que mediante sus efectos autocrinos o paracrinos actuarían como mediadores endógenos de las modificaciones que sufre el músculo. como el factor de necrosis tumoral-alfa (TNF-α). empeora todavía más la ya disminuida fuerza de contracción del músculo en el animal séptico (69). la caquexia cancerosa (79. el síndrome de inmunodeficiencia humana adquirida (SIDA) (83) y la propia EPOC (84). la administración de un inhibidor selectivo de la actividad hemooxigenasa (enzima con propiedades antioxidantes). como por tener un efecto directo sobre la fuerza contráctil. Concretamente en los pacientes con EPOC se ha observado un incremento de los niveles de citoquinas proinflamatorias en sangre periférica (70-73).80). Por su parte.86) parecen demostrar que niveles periféricos elevados de TNF-α se asocian a disfunción muscular.

Además los niveles de expresión del gen de la IL-6 correlacionaron con la gravedad de la enfermedad pulmonar. Así. Probablemente el incremento de expresión de la IL-6 observado en nuestro estudio se explique como mecanismo adaptativo del músculo ventilatorio para mejor soportar las demandas energéticas aumentadas inherentes a la presencia de EPOC. cabe reseñar el papel de los factores mecánicos derivados de los cambios geométricos del tórax. Por último. datos recientes de nuestro grupo (observaciones no publicadas) han puesto de manifiesto un aumento en la expresión de los genes que codifican la expresión de TNF-α e IL-6 en el músculo intercostal externo de pacientes con EPOC. expresada a través del volumen espiratorio máximo en el primer segundo (FEV1).BASES CELULARES Y MOLECULARES DE LA FUNCIÓN Y LA DISFUNCIÓN MUSCULAR 25 En el caso concreto de la disfunción de los músculos respiratorios que aparece en pacientes con EPOC. probablemente mediante el desarrollo de estrés oxidativo (89). . Esquema de la interacción entre las citoquinas inflamatorias y el estrés oxidativo en el músculo esquelético. Estudios recientes han demostrado que contracciones musculares fisiológicas inducen la expresión de IL-6. que aumenta además en respuesta a reducciones en el nivel de glicógeno (87). Esto se explica porque el glicógeno actuaría como un sensor energético que contribuiría al mantenimiento de la homeostasis durante períodos de cambio en las demandas metabólicas (88). Figura 6. la citoquina proinflamatoria IL-1 es una substancia catabólica implicada también en la disfunción muscular. consecuencia a su vez de la presencia de hiperinsuflación pulmonar.

La contracción muscular defectuosa ocasiona a su vez cambios en la sintomatología de los pacientes. Estos cambios se relacionarán sobre todo con la disminución en la tolerancia al ejercicio o la incapacidad de desempeñar ciertos movimientos de la vida cotidiana. La ausencia de alguna de dichas estructuras o el fallo en la puesta en funcionamiento de los mecanismos reguladores conllevan el desarrollo de disfunción muscular. la contracción muscular. cuya función principal.BASES CELULARES Y MOLECULARES DE LA FUNCIÓN Y LA DISFUNCIÓN MUSCULAR 26 CONCLUSIONES El músculo esquelético es una compleja estructura. . se desarrolla y regula mediante un considerable número de estructuras y mecanismos que deben ejercer sus acciones de forma coordinada.

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