Safrol

 
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El safrol es un compuesto orgánico con la fórmula

CHOCHCHCH = CH. Es un líquido aceitoso incoloro, aunque las
muestras impuras pueden aparecer amarillas. Miembro de la
familia de productos naturales fenilpropenoides, se encuentra
en las plantas de sasafrás , entre otros. Pequeñas cantidades
se encuentran en una amplia variedad de plantas, donde
funciona como un antidepresivo natural . [2] Ocotea
pretiosa , [3] que crece en Brasil , y Sassafras
albidum , [4] que crece en el este de América del Norte , son
las principales fuentes naturales de safrol. Tiene un aroma
característico de "confitería".
Es un precursor en la síntesis
del insecticida sinergista piperonil butóxido , la
fragancia piperonal a través de isosafrol y el fármaco
empatógeno / entactógeno MDMA .
Historia
El safrol se obtuvo de varias plantas, pero especialmente del
árbol de sasafrás ( Sassafras albidum ), que es nativo de
América del Norte, y del anís estrellado japonés ( Illicium
anisatum , llamado shikimi en Japón). [5] En 1844, el químico
francés Édouard Saint-Evre determinó la fórmula empírica
de safrole . [6] En 1869, los químicos franceses Édouard
Grimaux (1835–1900) y J. Ruotte investigaron y nombraron
safrol. [7] Observaron su reacción con el bromo, lo que sugiere
la presencia de un grupo alilo . [8] En 1884, el químico
alemán Theodor Poleck(1821-1906) sugirieron que el safrol era
un derivado del benceno , al que se unieron dos átomos de
oxígeno como epóxidos (éteres cíclicos). [9] En 1885, el
químico holandés Johann Frederik Eijkman (1851-1915)
investigó el shikimol, el aceite esencial que se obtiene del anís
estrellado japonés, y descubrió que, tras la oxidación, el
shikimol formaba ácido piperonílico, [10] cuya estructura
básica había sido determinado en 1871 por el químico
alemán Wilhelm Rudolph Fittig (1835-1910) y su alumno, el
químico estadounidense Ira Remsen (1846-1927). [11] Así,
Eijkman dedujo la estructura básica correcta para el
shikimol. [12] También señaló que shikimol y safrol tenían la
misma fórmula empírica y tenían otras propiedades similares,
por lo que sugirió que probablemente eran idénticos. [13] En
1886, Poleck demostró que tras la oxidación, el safrol también
formaba ácido piperonílico, y por lo tanto el shikimol y el safrol
eran de hecho idénticos. [14] Quedaba por determinar si el
grupo CH de la molécula era un grupo propenilo (R-CH = CH-
CH) o un grupo alilo (R-CH-CH = CH). En 1888, el químico
alemán Julius Wilhelm Brühl (1850–1911) determinó que el
grupo CH era un grupo alilo. [15]
Ocurrencia natural
El safrol es el componente principal del aceite
de alcanfor marrón . Ocotea cymbarum aceite hecho
de Ocotea pretiosa , [3] una planta que crece en Brasil , y
aceite de sasafrás hecho de Sassafras albidum .
En los EE. UU., El aceite de sasafrás culinario disponible
comercialmente generalmente carece de safrol debido a una
regla aprobada por la FDA de EE. UU. En 1960.
El safrol se puede obtener
mediante extracción natural de Sassafras albidum y Ocotea
cymbarum . El aceite de sasafrás, por ejemplo, se obtiene
por destilación al vapor de la corteza de la raíz del árbol de
sasafrás. El producto destilado al vapor resultante contiene
aproximadamente 90% de safrol en peso. El aceite se seca
mezclándolo con una pequeña cantidad de cloruro de calcio
anhidro . Después de filtrar el cloruro de calcio, el aceite se
destila al vacío a 100 ° C bajo un vacío de 11 mmHg o se
congela para cristalizar el safrol. Esta técnica funciona con
otros aceites en los que también está presente el
safrol. [16] [17]
El safrol se extrae típicamente de la corteza de la raíz o del
fruto de Sassafras albidum [18] (nativo del este de América
del Norte) en forma de aceite de sasafrás, o de Ocotea
odorifera , [19] una especie brasileña. El safrol también está
presente en ciertos aceites esenciales y en el aceite de
alcanfor marrón , que está presente, en pequeñas cantidades,
en muchas plantas. El safrol se puede encontrar en el anís ,
la nuez moscada , la canela y la pimienta negra . El safrol
se puede detectar en bebidas líquidas no diluidas y
preparaciones farmacéuticas mediante cromatografía líquida
de alta resolución . [20]
Aplicaciones
El safrol es un miembro del grupo metilendioxibenceno, del cual
muchos compuestos se usan como sinergistas insecticidas; por
ejemplo, el safrol se usa como precursor en la síntesis del
insecticida butóxido de piperonilo . El safrol también se usa
como precursor en la síntesis del medicamento N-metil-3,4-
metilendioxianfetamina ( MDMA , éxtasis). Antes de que la
FDA prohibiera el safrol en 1960 para su uso en alimentos, se
usaba como saborizante de alimentos por su característico
aroma de "tienda de dulces". Fue utilizado como aditivo en
cerveza de raíz, chicle, pasta de dientes, jabones y ciertas
preparaciones farmacéuticas.
El safrol
exhibe funciones antibióticas [21] y antiangiogénicas [22] .
Síntesis
Se puede sintetizar a partir de catecol [23] primero mediante
conversión a metilendioxibenceno, que se broma y se combina
con bromuro de alilo . [24]
El safrol es un precursor versátil para muchos compuestos. Los
ejemplos son N-acilarylhydrazones, isosters, [25] derivados de
arilsulfonamida, [26] derivados de sulfonilhidrazona
ácidos, [27] derivados de benzotiazina. [28] y muchos más.
Isosafrol
El isosafrol se produce sintéticamente a partir de safrol. No se
encuentra en la naturaleza. El isosafrol viene en dos formas,
trans-isosafrol y cis-isosafrol. El isosafrol se usa como
precursor de la droga psicoactiva MDMA. Cuando el safrol se
metaboliza, se pueden identificar varios metabolitos. Se ha
demostrado que algunos de estos metabolitos exhiben efectos
toxicológicos, como 1'-hidroxisafrol y 3'-hidroxisafrol en
ratas. Otros metabolitos de safrol que se han encontrado en la
orina de ratas y humanos incluyen 1,2-dihidroxi-4-alilbenceno o
1 (2) -metoxi-2 (1) hidroxi-4-alilbenceno. [29]
Metabolismo
El safrol puede sufrir muchas formas de metabolismo. Las dos
rutas principales son la oxidación de la cadena lateral de alilo y
la oxidación del grupo metilendioxi. [30] La oxidación de la
cadena lateral de alilo está mediada por un complejo de
citocromo P450, que transformará el safrol en 1'-
hidroxisafrol. El 1'-hidroxisafrole recién formado se someterá a
una fase II de reacción del metabolismo del fármaco con
una enzima sulfotransferasa para crear 1'-sulfoxysafrole, que
puede causar aductos de ADN . [31]Una vía de oxidación
diferente de la cadena lateral de alilo puede formar epóxido de
safrol. Hasta ahora, esto solo se ha encontrado en ratas y
cobayas. El epóxido formado es un metabolito pequeño debido
a la lenta formación y al metabolismo adicional del
compuesto. Una enzima epóxido hidratasa actuará sobre el
epóxido para formar dihidrodiol, que puede secretarse en la
orina.
El metabolismo del safrol a través de la oxidación del
metilendioxi procede a través de la escisión del grupo
metilendioxi. Esto da como resultado dos metabolitos
principales: alilcatecol y su isómero, propenilcatecol. Eugenol
es un metabolito menor de safrol en humanos, ratones y
ratas. La cadena lateral de alilo intacta de alilcatecol puede
oxidarse para producir 2 ', 3'-epoxipropilcatecol. Esto puede
servir como sustrato para una enzima epóxido hidratasa e
hidratará el 2 ', 3'-epoxipropilcatecol a 2', 3'-
dihidroxipropilcatecol. Este nuevo compuesto puede oxidarse
para formar ácido propanoico (PPA), [30] que es una sustancia
relacionada con un aumento del estrés oxidativo y la actividad
de la glutatión S-transferasa . PPA también causa una
disminución de glutatión y glutatión
peroxidasaactividad. [32] El epóxido de alilcatecol también
puede generarse a partir de la escisión del grupo metilendioxi
del epóxido de safrol. La escisión del anillo metilendioxi y el
metabolismo del grupo alilo implican las oxidasas de función
mixta microsomales hepáticas. [30]
Toxicidad
Los estudios toxicológicos han demostrado que el safrol es
un hepatocarcinógeno débil a dosis más altas en ratas y
ratones. El safrol requiere activación metabólica antes de
exhibir efectos
toxicológicos. [30] La conversión metabólica del grupo alilo 
en safrol es capaz de producir intermedios que son
directamente capaces de unirse covalentemente con el ADN y
las proteínas . El metabolismo del grupo metilendioxi a
un carbeno permite que la molécula forme complejos de
ligando con los citocromo P450 y P448. La formación de este
complejo conduce a menores cantidades de citocromo
P450 libre disponible.. El safrol también puede unirse
directamente al citocromo P450 , lo que lleva a una inhibición
competitiva . Estos dos mecanismos dan como resultado
una actividad de oxidasa de función mixta reducida .
Además, debido a las propiedades estructurales y funcionales
alteradas del citocromo P450 , puede producirse la pérdida
de ribosomas que están unidos al retículo endoplasmático
a través del citocromo P450 . [29] El grupo alilo contribuye
directamente a la mutagenicidad , mientras que el grupo
metilendioxi se asocia con cambios en el sistema citocromo
P450 y aspectos epigenéticos de carcinogenicidad. [29] En
ratas, el safrol y los compuestos relacionados produjeron
tumores benignos y malignos después de la ingesta por la
boca. Los cambios en el hígado también se observan a través
del agrandamiento de las células hepáticas y la muerte
celular .
Los estudios realizados en la década de 1960 sugirieron que el
safrol era carcinogénico y causaba daño hepático permanente
en animales. En consecuencia, la Administración de Drogas y
Alimentos de los Estados Unidos (FDA) prohibió el sasafrás y la
safrol para el consumo humano. [33]
La FDA todavía considera que Safrole es un carcinógeno débil
en las ratas. [34] [35] Sin embargo, según un estudio de 1977
sobre los metabolitos de safrol en ratas y humanos, no se
encontraron dos metabolitos cancerígenos de safrol en la orina
de ratas, 1'-hidroxisafrole y 3'-hidroxiisosafrol. orina
humana [36] La Comisión Europea de Salud y Protección del
Consumidor asume que el safrol es genotóxico y
cancerígeno. [37] Ocurre naturalmente en una variedad de
especias, como canela , nuez moscada y pimienta negra , y
hierbas como la albahaca. En ese papel, el safrol, como
muchos compuestos naturales, puede tener una capacidad
pequeña pero medible para inducir cáncer en roedores. A pesar
de esto, el Laboratorio Nacional Lawrence Berkeley estimó que
los efectos en humanos son similares a los riesgos que plantea
respirar aire interior o beber agua suministrada por el
municipio. [38] En los Estados Unidos , una vez fue
ampliamente utilizado como aditivo alimentario en la cerveza
de raíz , el té de sasafrás y otros productos comunes, pero fue
prohibido por la FDA después de que se descubrió su
carcinogenicidad en ratas. Hoy, la Asociación Internacional de
Fragancias también prohíbe el uso de safrol
en jabones y perfumes .
Efectos adversos
Además de ser un hepatocarcinógeno, el safrol presenta otros
efectos adversos, ya que inducirá la formación de
hidroperóxidos lipídicos hepáticos. [39] El safrol también
inhibe la función defensiva de los neutrófilos contra las
bacterias. Además de la inhibición de la función defensiva de
los neutrófilos, también se ha descubierto que el safrol
interfiere con la formación de superóxidos por los
neutrófilos. [21] Además, el óxido de safrol, un metabolito del
safrol, tiene un efecto negativo en el sistema nervioso
central. El óxido de safrol inhibe la expresión de integrina β4 /
SOD, lo que conduce a la apoptosis de las células
nerviosas. [40]
Uso en la fabricación de MDMA
Safrole figura como un precursor de la Tabla I en virtud de
la Convención de las Naciones Unidas contra el tráfico ilícito
de estupefacientes y sustancias psicotrópicas . [41] Debido a
su papel en la fabricación de MDMA , el safrol y el isosafrol ,
así como el piperonal , son precursores de la categoría I en
virtud del Reglamento nº 273/2004 de la Comunidad
Europea. [42] En los Estados Unidos, safrol es actualmente
un producto químico lista I .
La corteza de la raíz de sasafrás americano contiene un bajo
porcentaje de aceite volátil al vapor, que generalmente es un
75% de safrol. [43] Los intentos de refinar el safrol de la
corteza de sasafrás en cantidades masivas generalmente no
son económicamente viables debido al bajo rendimiento y al
gran esfuerzo. Sin embargo, se pueden extraer cantidades más
pequeñas fácilmente mediante destilación al
vapor (aproximadamente el 10% de la corteza de raíz de
sasafrás seca en masa, o aproximadamente el 2% de la corteza
fresca). [44] La demanda de safrol está causando una cosecha
rápida e ilícita del árbol Cinnamomum parthenoxylon en
el sudeste asiático , en particular las montañas de
cardamomo en Camboya . [45]Sin embargo, no está claro qué
proporción de safrol recolectado ilícitamente se destina a la
producción de MDMA, ya que más del 90% del suministro global
de safrol (alrededor de 2000 toneladas métricas por año) se
utiliza para fabricar pesticidas, fragancias y otros productos
químicos. [46] [47] La cosecha sostenible de safrol es posible
a partir de hojas y tallos de ciertas plantas. [46] [47]
Ver también

 Sasafrás
 Cerveza de raíz

Referencias

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[es decir, las fracciones de aceite esencial que son safrol]
están compuestas de una sustancia oxigenada, safrol
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japonais)" [Sobre las sustancias que componen Illicium
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40...?....!..?...!?? !?? !??. !.!.!?.?.!.!.?.!.?....!............... .mos. .P-
YFPQ -RFWFFD-1DT .PFD. ALCORGUSTEO: .REL .PASA..,
.REDRECERDOTA .PRODUCIRLO, HABITACION DE LOS
ANIMADORES. - PAGINA DE LA COMPAÑIA DE LA INFANCIA.,
ENTRE LAS 18 HORIZONTES, NOMBRA EN ESPAÑ..,
CONSULTE EL PEDIENTE MULTIMEDIO. (2) .D .Este es un
lugar donde se encuentran en las páginas 40., págs. 39-40.
¿Qué significan las páginas 39 a 40 de la misma página?
(págs. 39–40). Ver págs 39–40. ¡Fantásticos y más! ¡¡¡¡!!!!!!!!!!!!!
¡!! '¡!' '' '. `` Ver. págs. 41-40``. Ver.
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enlaces externos

 Estupefacientes y sustancias psicotrópicas de la UE:

aspectos internos