RESUMEN INFLAMACIÓN
La inflamación es una respuesta c) Cuerpos extraños: provocan lesiones
fundamentalmente protectora, diseñada para
liberar al organismo de la causa inicial de la
lesión inicial y de las consecuencias de estas
lesiones (tejidos necróticos), que consiste en
una reacción tisular compleja que consiste
básicamente en respuesta de los vasos y
leucocitos.
Las reacciones: vascular y celular de la
inflamación se activan mediante factores
solubles producidos por diversas células o
generados a partir de las proteínas
plasmáticas, y se activan o producen en
respuesta al estímulo inflamatorio. Los
microbios, las células necróticas e incluso la
hipoxia pueden activar la elaboración de los
mediadores de la inflamación, generando así
una respuesta inflamatoria que termina cuando
se elimina el agente responsable del daño.
Celso enumeró los signos cardinales de
la inflamación: calor, rubor, tumor y dolor.
Luego Virchow añadió la pérdida de función.
INFLAMACIÓN AGUDA
Estímulos Para La Inflamación Aguda
a) Infecciones y toxinas microbianas: son
detectadas por receptores semejantes a Toll
(receptores TLR) que una vez activados
estimulan vías de transcripción de señales que
inducen la producción de mediadores.
b) Necrosis tisular: (isquemia, traumatismos y
lesiones físicas y químicas): moléculas como el
ácido úrico (metabolito de la purina), ATP,
proteína ligadora de ADN (HMGB-1); la
hipoxia induce a la proteína HIF-1 alfa que es
producido por las células privadas de O2 que
activa la transcripción de genes involucrados
en la inflamación incluido el factor de
crecimiento endotelial vascular (VEGF) que
aumenta la permeabilidad vascular.
d) Reacciones inmunitarias: (RH) son
reacciones en las que el sistema inmune
produce lesiones en los tejidos del individuo.
tisulares traumáticas.
Reacciones De Los Vasos En La
Inflamación Aguda
Exudación: Extravasación de líquido,
proteínas y células sanguíneas del sistema
vascular al tejido intersticial o las cavidades
corporales.
Exudado: Liquido extravascular que presenta
una concentración elevada de proteínas y
contiene abundantes restos celulares.
Trasudado: Liquido con un bajo contenido de
proteínas (La mayoría de ellas albumina),
material celular escaso o nulo y baja densidad.
Esencialmente consta de un ultrafiltrado del
plasma, producido como consecuencia de un
desequilibrio osmótico o hidrostático a través
de las parees vasculares sin aumento de la
permeabilidad de los vasos.
Edema: Presencia de un exceso de líquido en
el espacio intersticial o en cavidades serosas;
puede ser exudado o trasudado.
Exudado Purulento: Pus, exudado
inflamatorio rico en leucocitos (sobretodo
neutrófilos) y en algunos casos restos de
células muertas y, en muchas veces,
microbios.
1.- Cambios del flujo y del calibre vascular
La vasodilatación es una de las primeras
manifestaciones de la inflamación aguda y
determina la apertura de nuevos lechos
capilares en la zona lo que produce un flujo
sanguíneo aumentado causando el calor y el
enrojecimiento (eritema) en el foco
inflamatorio. Es inducida por la acción de
histamina y NO sobre el musculo liso vascular.
Aumento de la permeabilidad de la
microvasculatura con salida de líquido rico en
proteínas hacia los tejidos extravasculares.
Estasis provocada por la pérdida de líquido y
el aumento del diámetro vascular que
condicionan un enlentecimiento del flujo de
sangre, concentración de eritrocitos en los
vasos pequeños y aumento de la viscosidad
sanguínea, y ocurre el congestionamiento
vascular y enrojecimiento localizado.
Acumulación de leucocitos (Neutrófilos)
como consecuencia de la estasis, a lo largo del
endotelio vascular, a su vez las células
endoteliales aumentan la expresión de
moléculas de adhesión debido a que son
activadas por mediadores producidos en el
foco de infección y lesión tisular. Tras
adherirse al endotelio, los leucocitos migran
hacia los tejidos intersticiales.
2.- Aumento de la permeabilidad vascular
(fuga vascular)
Contracción de las células endoteliales que
aumenta los espacios interendoteliales. Este
mecanismo es activado por la histamina,
bradicinina, leucotrienos, sustancia P. Se suele
llamar respuesta inmediata transitoria ocurre
poco después de la exposición al mediador y
dura 15-30 minutos; ocurre en las vénulas, es
rápida y de corta duración. En algunas
lesiones leves como las quemaduras solares
tardías o algunas toxinas bacterianas
comienza con un retraso entre 2 y 12h y es
denominado fuga tardía prolongada.
Lesiones endoteliales que causan necrosis
con desprendimiento de las células
endoteliales. Se produce en las arteriolas,
capilares y vénulas, provocada por
quemaduras y toxinas microbianas, es rápida y
puede durar mucho tiempo (horas-días). Si es
una lesión vascular mediada por leucocitos: se
produce en vénulas, capilares pulmonares, es
de larga duración (horas)
Transcitosis. Aumento del transporte de
líquidos y proteínas a través de la célula
endotelial. Se realiza a través de los organelas
vesiculovacuolares, los cuales aumentan en
número y tamaño por acción del VEGF. Se
produce en vénulas.
3.- Respuesta de los vasos linfáticos
El flujo de linfa aumenta y contribuye a
drenar el líquido de edema acumulado por el
aumento de la permeabilidad vascular.
Reacciones De Los Leucocitos En La
Inflamación
1.- Reclutamiento de los leucocitos a los
sitios de infección y lesión
a) Marginación: producto de la estasis del
flujo sanguíneo ocurre un cambio de las
condiciones hemodinámicas (disminuyen las
fuerzas de cizallamiento de la pared) lo que
permite que una mayor cantidad de leucocitos
se redistribuyan a lo largo de la superficie
endotelial.
b) Rodamiento: La adherencia de los
leucocitos a las células endoteliales viene
mediada por moléculas de adhesión
complementarias cuya expresión se induce por
citocinas (TNF-alfa, IL-1 y quimioquinas) las
cuales son liberadas por células de los tejidos
(macrófagos tisulares, mastocitos y células
endoteliales) en respuesta a los microbios y a
otros agentes lesivos de forma que se
garantice el reclutamiento hacia el lugar
indicado de los leucocitos. Las interacciones
de rodamiento iniciales vienen determinadas
por selectinas (leucocitos: L- selectina;
endotelio: E-selectina; plaquetas y endotelio:
P-selectina) cuyos ligandos son oligosacáridos
sialilados ligados a unos esqueletos de
glucoproteínas. TNF y la IL-1 actúan sobre las
células endoteliales e inducen la expresión de:
E-selectina y ligandos para L-selectina (células
endoteliales) mientras que la histamina y el
factor activador de plaquetas (PAF) estimulan
la redistribución de la P-selectina desde sus
depósitos intracelulares normales en el interior
de unos gránulos en las células endoteliales
(cuerpos de Weibel-Palade) a la superficie
celular. Ahora bien, los leucocitos expresan L-
selectina y proteínas Sialil-Lewis X que son
los respectivos ligandos de las E-selectina y P-
selectina lo que produce la formación de
interacciones de baja afinidad que se rompen
fácilmente por lo que los leucocitos ligados se
unen, separan y vuelven a unir de forma que
empiezan a rodar sobre la superficie endotelial.
c) Adhesión: Las débiles interacciones de
rodamiento retrasan a los leucocitos y les dan
la opción de unirse de forma más firme al
endotelio, uniones que vienen mediadas por
proteínas heterodiméricas de la superficie del
leucocito llamadas integrinas. TNF alfa e IL-1
inducen la expresión endotelial de los ligandos
para las integrinas: la molécula de adherencia
de las células vasculares 1 (VCAM1: ligando
de la integrina VLA-4) y molécula de adhesión
intercelular 1 (ICAM1: ligando de las integrinas
LFA-1 y Mac-1). Ahora bien, en el foco de
lesión se producen quimioquinas las cuales se
unen a los proteoglicanos de las células
endoteliales y se ligan a los leucocitos que
ruedan y los activan lo que trae como
consecuencia la activación de las integrinas
(VLA-4 y LFA-1) a un estado de alta afinidad
lo que determina una unión firme entre el
ligando de las integrinas en el endotelio y las
integrinas de los leucocitos sobre la superficie
endotelial del foco de inflamación.
d) Diapédesis: o transmigración, ocurre
fundamentalmente a través de las vénulas
poscapilares. Las quimioquinas actúan sobre
los leucocitos adheridos y estimulan la
migración de las células a través de los
espacios interendoteliales a favor de un
gradiente de concentración químico (hacia el
foco de infección o lesión en el que se están
produciendo las quimioquinas). En este
proceso participa PECAM-1 (molécula de
adhesión a las células endoteliales de las
plaquetas) o CD31 que está presente en las
uniones interendoteliales. Una vez que
atraviesan el endotelio perforan la MB por
medio de colagenasas y acceden al tejido
conjuntivo extravascular y se unen mediante la
unión de las integrinas y CD44 a las proteínas
de la matriz.
Deficiencia de la adherencia
leucocitaria de tipo 1: (Alteración de las
integrinas) Defecto en la síntesis de la cadena
beta 2 común para las integrinas LFA-1 y Mac-
1. Si existe alteración de las integrinas
leucocitarias no va a haber una interacción
adecuada con sus ligandos V-CAM e I-CAM
del endotelio, no hay adhesión firme de los
leucocitos y por ello no migrarán al sitio de la
lesión para eliminar los agentes patógenos.
Esto condiciona susceptibilidad a infecciones a
repetición.
Deficiencia de la adherencia
leucocitaria de tipo 2: (Deficiencia de Sialil-
Lewis X) Al haber deficiencia de los
oligosacáridos sialilados no va a haber
interacción con las selectinas del endotelio,
consecuentemente no habrá rodamiento ni
adhesión firme, por lo tanto, los leucocitos no
migrarán al sitio de la lesión para eliminar los
agentes patógenos. Esto condiciona
susceptibilidad a infecciones a repetición.
e) Quimiotaxis: Luego de abandonar la
circulación los leucocitos migran al foco de
lesión orientados según un gradiente químico
producido por quimioquinas, éstas pueden ser
exógenas (productos bacterianos) y
endógenas (citocinas: IL-8; componentes del
sistema de complemento: C5a y C3a;
metabolitos del AA: leucotrieno B4, LTB4),
estas últimas se unen a receptores acoplados
a proteína G en la superficie de los leucocitos
lo que produce la activación de segundos
mensajeros que aumentan el calcio en el
citosol y se activan guanosinas trifosfatasas
que inducen la polimerización de los filamentos
de actina lo que aumenta la concentración de
actina polimerizada en el margen de avance de
la célula y la localización de los filamentos de
miosina en la parte posterior (de esta forma los
leucocitos migran hacia el estímulo inflamatorio
ya que se desplazan extendiendo los filipodios
que tracciona la parte posterior de la célula) y
así ocurre la migración hacia el estímulo
inflamatorio siguiendo un gradiente
quimiotáctico.

Migración Leucocitaria
2.- Reconocimiento de microbios y tejidos
necróticos
Una vez reconocidos los leucocitos se
activan para ingerir y destruir los agentes
dañinos y amplificar la respuesta inflamatoria.
Los leucocitos tienen:
Receptores TLR que están acoplados a
proteínas quinasas que cuando se activa el
receptor estimulan la producción de sustancias
microbicidas y citosinas.
Receptores para opsoninas (GPCR):
la opsonización es el proceso mediante el
cual se recubre una partícula para señalarla
para la fagocitosis y las sustancias
responsables del mismo son opsoninas (IgG,
C3b, lectina ligadora de manosa).
Receptores para las citocinas como
IFN gamma que es la principal citocina que
activa a los macrófagos.
3.- Eliminación de los agentes lesivos
Las respuestas inducidas por el
reconocimiento de los receptores de células
muertas o microbios inducen la activación de
los leucocitos, la cual es consecuencia de un
aumento de la concentración de Ca citosólico y
la activación de enzimas como PKC y PLA2.
Las respuestas más importantes son la
fagocitosis y la destrucción intracelular.
a) Fagocitosis: La fagocitosis y la liberación
de enzimas por los neutrófilos y macrófagos
constituyen uno de los principales efectos
beneficiosos de la acumulación de leucocitos
en el foco inflamatorio.
I. Reconocimiento y unión:
receptores de manosa (lectina que fija manosa
terminal), receptores scavenger (se unen a
LDL oxidadas y microbios) y receptores para
opsoninas.
II. Atrapamiento y posterior
formación de la vacuola fagocítica: Cuando
una partícula se une al receptor del fagocito
unas prolongaciones del citoplasma fluyen
alrededor de la misma y la membrana
plasmática se separa para formar una vesícula
(fagosoma) que engloba a la partícula. El
fagosoma se fusiona luego con un gránulo
lisosómico lo que produce la liberación del
contenido del gránulo hacia el fagolisosoma.
En este proceso de fagocitosis hay un
remodelamiento de la membrana y cambios en
el citoesqueleto, es un proceso que depende
de la polimerización de los filamentos de
actina; la pinocitosis y la endocitosis mediada
por receptores implican internalización en
vesículas y hendiduras de clatrina y no
dependen del citoesqueleto de actina).
b) Destrucción intracelular: Se logra
principalmente por medio de las ERO y ERN
(derivan principalmente de NO). La generación
de ERO se debe al ensamblaje rápido y
activación de la fagocito-oxidasa (NADPH
oxidasa) que oxida NADPH y reduce el O2 a
anión superóxido el cual se convierte en
peróxido de hidrógeno por dismutación
espontánea. Ahora bien, los gránulos de los
neutrófilos tienen la enzima mieloperoxidasa
(MPO) que en presencia de Cl convierte el
H2O2 (también se puede convertir en el radical
hidroxilo) en hipoclorito que destruye los
microbios mediante halogenización (proceso
en el que el haluro se une de forma covalente
a los elementos celulares) o mediante
peroxidación lipídica. Con respecto a las ERN,
el NO, producido por la iNOS, reacciona con el
superóxido y genera el radical libre
peroxinitrito. Esta rápida reacción oxidativa se
activa por señales activadoras acompaña a la
fagocitosis y se denomina estallido
respiratorio. Cuando los fagocitos son
activados ocurre una translocación de los
componentes citosólicos de la enzima (ya que
ésta en reposo tiene sus componentes en el
citosol y en la membrana) se translocan a la
membrana del fagosoma donde se ensamblan
y dan lugar a la NADPH oxidasa por lo que los
ERO se producen en el interior del lisosoma y
un poco al espacio extracelular. La destrucción
microbiana se puede conseguir también por
acción de enzimas que se encuentran en los
gránulos de los PMN como: elastasas.
También hay defensinas (péptidos ricos en
arginina catiónica), catelicidinas (proteínas
antimicrobianas), lisozima (hidroliza enlace
ácido murámico-N-acetilglucosamina),
lactoferrina (quelante de hierro), entre otras.
Cabe acotar que el contenido de los gránulos
lisosómicos se puede liberar al medio
extracelular en los casos de sustancias que no
se puedan fagocitar por su tamaño (como
inmunocomplejos depositados sobre
superficies planas inmóviles. Ej: MBG).
4.- Defectos de la función leucocitaria
a) Defectos hereditarios en la adherencia
leucocitaria: El principal problema clínico son
las infecciones bacterianas repetidas.
I. Deficiencia de la adherencia
leucocitaria 1: Mutaciones de la cadena Beta
de las integrinas y
II. Deficiencia de la adherencia
leucocitaria 2: Mutaciones en la fucosil
transferasa necesaria para la síntesis de
oligosacáridos sialilados (ligando de
selectinas).
b) Defectos hereditarios en la función de los
fagolisosomas:
Síndrome de Chediak- Higashi:
trastorno autosómico recesivo en el que hay
una mutación de una proteína (LYST)
implicada en el transporte de la membrana del
lisosoma y se caracteriza por un fallo de la
fusión de los fagosomas con los lisosomas
dentro de los fagocitos (aumenta
susceptibilidad a infecciones) y por lo tanto no
se liberan el contenido enzimático en el
fagosoma y no se eliminan patógenos.
Además, hay alteraciones de los melanocitos
(albinismo), de las células nerviosas (defectos
nerviosos) y de las plaquetas (trastornos
hemorrágicos). Las principales alteraciones
leucocitarias son: neutropenia, defecto de la
degranulación y retraso en la destrucción de
los microbios.
c) Defectos hereditarios de la actividad
microbicida:
Enfermedad granulomatosa crónica:
se caracteriza por defectos en la destrucción
de las bacterias y en el que los pacientes son
susceptibles a las infecciones bacterianas de
repetición. Se debe a defectos hereditarios en
los genes que codifican los componentes de la
fagocito-oxidasa (genera superóxido). Hay una
rica reacción inflamatoria con abundantes
macrófagos y trata de controlar la infección
cuando la defensa inicial constituida por
neutrófilos resulta inadecuada, lo que
determina acumulaciones de macrófagos
activados que tratan de aislar los microbios
formando agregados llamados granulomas.
Cuando hay una deficiencia de enzima NADPH
oxidasa no puede catalizarse la oxidación de
NADPH a NADP, por lo tanto, no se otorga el
equivalente reductor al oxígeno para formar
anión superóxido, esto disminuye la
producción de especies reactivas de oxígeno y
por lo tanto los leucocitos no son capaces de
eliminar a los agentes patógenos. Esto
condiciona susceptibilidad a infecciones a
repetición con formación de granulomas. Si es
la autosómica recesiva hay defectos en los
componentes del citoplasma y la relacionada
con X es el componente de la membrana.
d) Deficiencias adquiridas:
La más frecuente es la supresión de la
MO que reduce la producción de leucocitos, es
consecuencia del tratamiento con
quimioterapia o radioterapia o cual la MO se
afecta por Tu (originados en la médula:
leucemia o por MT).
Las células que residen en los tejidos
realizan funciones importantes en la activación
de la inflamación aguda: mastocitos (liberan
histamina, leucotrienos, enzimas y citocinas:
TNF, IL-1 y quimioquinas) y macrófagos
reconocen microbianos y secretan la mayor
parte de las citocinas importantes para la
inflamación aguda.
Finalización De La Respuesta Inflamatoria
Aguda
En parte, la inflamación disminuye
porque los mediadores inflamatorios se
producen solo mientras persiste el estímulo
porque tienen una vida media corta y se
degradan tras su liberación. Además, la vida
media de los neutrófilos en los tejidos es corta.
También, hay mecanismo de terminación
activa como: cambio en los metabolitos del AA
de leucotrienos a lipoxinas antiinflamatorias,
liberación de citocinas antiinflamatorias (TGF-
beta e IL-10) por parte de macrófagos y otras
células, producción de mediadores lipídicos
antiinflamatorios, llamados resolvinas y
protectinas, originadas de los ácidos grasos
poliinsaturados e impulsos neurales
colinérgicos que inhiben la producción de TNF
en los macrófagos.
Mediadores De La Inflamación
1.- Mediadores de origen celular
a) Aminas vasoactivas: (histamina y
serotonina). Se almacenan en forma de
moléculas preformadas en las células y por
eso están dentro de los primeros mediadores
que se liberan durante la inflamación. Las
principales fuentes de histamina son los
mastocitos (ubicados en el tejido conjuntivo
adyacente a los vasos sanguíneos). También
está en los basófilos de la sangre y en las
plaquetas.
La histamina es liberada de los gránulos
de los mastocitos en respuesta a estímulos
como: lesiones físicas (traumatismo, frío o
calor), unión de anticuerpos a los mastocitos,
anafilotoxinas (C3a y C5a), neuropéptidos
(sustancia P) y citocinas (IL-1, IL-8). Su
función es inducir la dilatación de las arteriolas
y aumenta la permeabilidad de las vénulas,
sus efectos vienen mediados por la unión de
receptor H1 en el endotelio microvascular.
La serotonina está en las plaquetas y en
algunas células neuroendocrinas, su liberación
se estimula cuando las plaquetas se activan
luego de entrar en contacto con la matriz
subendotelial. Por lo tanto, la reacción de
activación plaquetaria (elemento clave en la
coagulación) también aumenta la
permeabilidad vascular y representa una de las
múltiples vinculaciones entre la coagulación y
la inflamación.
b) Metabolitos del AA: (prostaglandinas,
leucotrienos y lipoxinas). El AA es un ácido
grado poliinsaturado que se obtiene de la dieta
o a partir de la conversión del ácido graso
esencial ácido linoleico, no está en forme libre
en la célula sino esterificado con los
fosfolípidos de membrana. Estímulos
mecánicos químicos y físicos liberan el AA de
los fosfolípidos de las membranas mediante la
acción de las fosfolipasas celulares como la
PLA2 que se activa por un aumento de la
concentración de calcio en el citosol. Los
mediadores derivados del AA, llamados
eicosanoides (tienen GPCR), son sintetizados
por 2 tipos de enzimas: ciclooxigenasa (genera
prostaglandinas) y lipooxigenasa (genera
leucotrienos y lipoxinas).
Generación de metabolitos del ácido araquidónico y su papel en la inflamación
Las prostaglandinas (PG) se producen
por los mastocitos, macrófagos, células
endoteliales y participan en reacciones
vasculares y sistémicas de la inflamación. Se
producen por acción las COX (COX-1
constitutiva y la COX-2 inducible), se dividen
en series según características estructurales y
se codifican con letras y con un N° en
subíndice que indica el número de dobles
enlaces. Ej: las plaquetas expresan tienen la
tromboxano sintetasa y producen TxA2
(agregante plaquetario y vasoconstrictor), el
endotelio vascular expresa la prostaciclina
sintetasa y produce PGI2 (vasodilatador y
antiagregante plaquetario y potencia el
aumento de la permeabilidad vascular y
quimiotácticos de otros mediadores), la PGD2
es la principal PG elaborada en los mastocitos
junto con la PGE2 producen vasodilatación y
aumento de la permeabilidad vascular por lo
que estimula la formación del edema. La PGF2
alfa estimula la contracción del músculo liso
bronquial y uterino y la PGD2 es quimiotáctica
para los neutrófilos. Participan en la patogenia
del dolor y la fiebre en la inflamación. PGE2 es
hiperalgésica y hace que la piel se vuelva
hipersensible a estímulos dolorosos.
Los leucotrienos son producidos por
acción de la lipooxigenasa. Se secretan
principalmente en los leucocitos, son
sustancias que atraen a los leucocitos y
ejercen efectos vasculares. En los neutrófilos
predomina la 5- lipooxigenasa que convierte el
AA en ácido 5- hidroxieicosatetranoico que es
quimiotáctico para los neutrófilos y es el
precursor de los leucotrienos. LTB4 es un
potente quimiotáctico y activador de neutrófilos
que condiciona la agregación y adherencia de
los leucocitos al endotelio vascular, la
producción de ERO y liberación de enzimas
lisosómicas. Los LTC4, LTD4, LTE4 son
vasoconstrictores, producen broncoespasmos
(importante en el asma) y aumentan la
permeabilidad vascular; Los LT producen
aumento de la permeabilidad vascular y
broncoespasmo de forma más potente que la
histamina.
Las lipoxinas se generan a partir del AA
por la vía de las lipooxigenasas (por acción de
la 12-LOX y se produce LXA4 y LXB4) pero a
diferencia de los leucotrienos y inactivación de las antiprotesas (como la alfa-1
prostaglandinas son inhibidoras de la
inflamación. Los leucocitos, sobretodo
neutrófilos, producen sustancias intermedias
en la síntesis de las lipoxinas que se
convierten a lipoxinas por las plaquetas que
interaccionan con los leucocitos. La función de
las lipoxinas es inhibir el reclutamiento de los
leucocitos y los componentes celulares de la
inflamación; inhiben la Quimiotaxis de
neutrófilos y la adherencia al endotelio.
El ácido acetilsalicílico inhibe a las COX-
1 y COX-2 mediante la acetilación irreversible;
los AINE también inhiben las ciclooxigenasa.
Los esteroides inhiben la PLA2 por lo
que son de amplio espectro ya que reducen la
transcripción de los genes de: PLA2, COX-2,
iNOS, citocinas proinflamatorias.
Aumentar el consumo en la dieta de
aceite de pescado ya que los ácidos grasos
poliinsaturados que contienen son malos
sustratos para la COX y LOX, pero son
excelentes sustratos para la producción de
resolvinas y protectinas (lípidos
antiinflamatorios).
c) Factor activador de las plaquetas (PAF):
Es derivado de los fosfolípidos. Produce
agregación plaquetaria, vasoconstricción y
broncoconstricción y con concentraciones
bajas induce vasodilatación y aumento de la
permeabilidad vascular. También aumenta la
adherencia de los leucocitos al endotelio
(estimula la unión mediada por integrinas),
Quimiotaxis, degranulación y el estallido
respiratorio. Potencia la síntesis de
eicosanoides por los leucocitos.
d) Especies reactivas de oxígeno: Se liberan
tras una estimulación fagocítica o en pequeñas
cantidades a nivel extracelular (donde
estimulan la expresión de IL-8 (quimioquinas),
citocinas y moléculas de adhesión leucocitaria
endotelial). Producen: lesión de las células
endoteliales lo que ocasiona aumento de la
permeabilidad vascular; lesión de otros tipos
celulares (parenquimatosas, eritrocitos);
antitripsina lo que permite una actividad
proteasa no compensada con aumento de la
destrucción de la matriz extracelular).
e) Óxido nítrico (NO): Se llamó factor
relajante de origen endotelial. Es un gas
soluble, producido en las células endoteliales,
en los macrófagos y algunas neuronas. Ejerce
un efecto paracrino sobre sus células diana ya
que activa una guanosina monofosfato cíclica
que induce señales intracelulares que
culminan en la relajación de las CMLV. Se
sintetiza a partir de L-arginina mediante la
acción de la óxido nítrico-sintasa (hay 3 tipos:
la endotelial (eNOS); la neuronal (nNOS) e
inducible (iNOS)). eNOS y nNOS son
constitutivas y se activan con rapidez mediante
el aumento de la concentración de calcio
citosólico. La iNOS se induce cuando los
macrófagos y otras células se activan por las
citocinas (Ej: TNF, INF-gamma) o productos
microbianos. Sus funciones son: relaja el
músculo liso vascular e induce vasodilatación
(contribuye en la reacción vascular) pero inhibe
el componente celular (inhibe reclutamiento de
leucocitos); reduce la agregación y adherencia
plaquetaria; actúa como mediador de defensa
del huésped, y es un modulador endógeno de
la respuesta inflamatoria.
f) Citocinas: Son proteínas producidas en
muchos tipos celulares (linfocitos activados y
macrófagos, células endoteliales, epiteliales y
del tejido conjuntivo) que modulan las
funciones de otros tipos celulares. En la
inflamación aguda participan:
Factor de necrosis tumoral alfa e IL-1: Se
producen principalmente en los macrófagos
activados. Su secreción se estimula por
productos microbianos, inmunocomplejos,
lesiones físicas, estímulos inflamatorios, etc.
Sus acciones más importantes en las
inflamación incluyen sus efectos sobre:
endotelio (activación endotelial: aumento de la
expresión de moléculas de adherencia
leucocitaria, producción de IL-1, quimioquinas
y eicosanoides, aumento de la producción de
NO, aumento de la actividad procoagulante y
disminuye actividad anticoagulante),
leucocitos (activación y producción de
citocinas), fibroblastos (reparación:
proliferación y aumento de la síntesis de
colágeno) y efectos sistémicos (fiebre,
leucocitosis, aumento de proteínas de fase
aguda, disminuye apetito y aumenta el sueño).
IL-6: Producida por los macrófagos estimula la
síntesis de reactantes de fase aguda.
IL-17: producida por linfocitos T estimula el
reclutamiento de neutrófilos.
g) Quimioquinas: son proteínas pequeñas
que actúan fundamentalmente en el proceso
de Quimiotaxis para distintos tipos específicos
de leucocitos. Actúan por medio de receptores
acoplados a proteína G. Funciones: Estimulan
el reclutamiento de los leucocitos en la
inflamación y controlan la migración normal de
las células a través de varios tejidos.
Quimioquinas C-X-C (alfa-
quimioquinas): actúan principalmente sobre
neutrófilos, la más destacada es la IL-8 la cual
determina la activación y Quimiotaxis de los
neutrófilos, es inducida por TNF e IL-1.
Quimioquinas C-C (beta-quimioquinas):
proteínas atrayentes de monocitos (MCP-1),
eotaxina, proteína inflamatoria de los
macrófagos 1 alfa (MIP-1 alfa) y RANTES
(regulada y expresada y secretada por los
linfocitos T normales).
Quimioquinas C (gamma-quimioquinas):
son específicas para los linfocitos.
Quimioquinas CX3C: Fractalcina:
participa en la adhesión y Quimiotaxis de los
linfocitos T y monocitos.
h) Neuropéptidos: Son secretados en los
nervios sensitivos y algunos leucocitos, su
función es participar en el inicio y propagación
de la respuesta inflamatoria. Entre ellas
destacan: sustancia P, neurocinina A y el
péptido relacionado con el gen de la
calcitonina, que son capaces de transmitir
señales dolorosas y la inflamación neurógena.
i) Elementos de los lisosomas de los
leucocitos: Los neutrófilos y monocitos
contienen 2 tipos de gránulos: específicos que
tienen lisozima, colagenasa, lactoferrina,
fosfatasa alcalina, activador tisular del
plasminógeno y los azurófilos que tienen MPO,
lisozima, defensinas, hidrolasas ácidas
(degradan bacterias y restos celulares en los
fagolisosomas que tienen pH ácido) y
proteasas neutras (elastasas, catepsina G) que
degradan componentes de la matriz
extracelular. Las proteasas lesivas se
controlan con un sistema antiproteasas que
incluye a la alfa1 antitripsina (inhibe elastasas
de neutrófilos) y la alfa 2 macroglobulina.
2.- Mediadores derivados de proteínas
plasmáticas
a) Sistema del complemento: Conjunto de
proteínas plasmáticas que existen de forma
inactiva y se activa para convertirse en
enzimas proteolíticas. El paso crítico es la
hidrólisis de C3 (el más abundante). Tiene 3
vías: la clásica (Ag-Ac), alternativa (superficie
de los microbios) y la de las lectinas (lectina
ligadora de manosa se une a la manosa de los
microbios). Funciones:
I. Inflamación: C3a y C5a (anafilotoxinas)
principalmente, estimulan la liberación de
histamina en los mastocitos, aumentando de
esta forma la permeabilidad vascular y
provocando la vasodilatación. C5a también
actúa como factor quimiotáctico para
neutrófilos, monocitos, eosinófilos y basófilos y
activa la vía de la LOX en neutrófilos y
monocitos para que se liberen leucotrienos.
II. Fagocitosis: C3b se fija a la pared de la
célula microbiana actúa como una opsonina e
inducen fagocitosis por los neutrófilos y
macrófagos que expresan receptores se
superficie para los fragmentos del
complemento.
III. Lisis celular: El depósito de CAM sobre
las células hace que estas se vuelvan
permeables al agua y los iones y se produce
lisis osmótica de las mismas.
C3 y C5 se pueden degradar por enzimas
proteolíticas (plasmina y enzimas lisosómicas
liberadas por neutrófilos) presentes en el
exudado inflamatorio. La activación del
complemento está regulada de forma estrecha
por proteínas reguladoras asociadas a células
y circulantes actúan mediante la inhibición de
la producción de los fragmentos del
complemento activo o eliminan los fragmentos
que se depositan sobre las células.
b) Sistemas de coagulación y las
cininas: La inflamación y la coagulación de la
sangre se entremezclan con frecuencia y cada
una de ellas potencia la otra. La inflamación
incrementa la producción de varios factores de
coagulación, determina que la superficie
endotelial se vuelva protrombogénica e inhibe
los mecanismos anticoagulantes. La trombina,
induce la inflamación mediante la unión de
receptores activados por proteasas (PAR) que
son receptores acoplados a proteína G
expresados en plaquetas, células endoteliales
y musculares lisas. Cuando la trombina se une
al receptor PAR-1 se estimula la movilización
de P-selectina, producción de quimioquinas y
citocinas, expresión de moléculas de adhesión
endotelial para integrinas leucocitarias,
inducción de COX-2 y producción de PG, PAF
y NO
Las cininas son péptidos vasoactivos
derivados de las proteínas plasmáticas
llamadas cininógenos mediante la acción de
proteasas llamadas calicreínas. Las cininas se
conectan con el sistema de la coagulación ya
que el factor XIIa convierte a la precalicreína
en su forma activa proteolítica, calicreína, que
degradaba al cininógeno de alto peso
molecular para dar origen a la bradicinina que
aumenta la permeabilidad vascular e induce la
contracción del músculo liso, la dilatación de
los vasos y dolor. Las cininas se inactivan al
pasar por el pulmón por acción de la enzima
ECA. La calicreína activa al factor XII y tiene
actividad quimiotáctica y puede convertir C5 en
C5a; también puede degradar plasminógeno a
plasmina la cual puede hidrolizar C3 y C5 en
C3a y C3b y C5a y C5b.
 Interrelaciones entre los cuatro sistemas de mediadores plasmáticos estimulados
mediante la activación del factor XII

La bradicinina, C3a y C5a actúan como

mediadores del aumento de la permeabilidad
vascular. C5a es quimiotáctico. Papel de los mediadores en distintas reacciones inflamatoria.

Es posible generar C3a y C5a por medio

de: vía clásica del complemento, vía alternativa
y vía de las lectinas, plasmina, calicreína y
proteasas de serina.
El factor de Hageman (XII) se activa al
entrar en contacto con superficies con cargas
negativas por lo que al aumentar la
permeabilidad vascular y hay extravasación de
proteínas contactan con el colágeno o pueden
contactar con la matriz subendotelial cuando
hay lesión endotelial. Tiene la capacidad de
iniciar 4 sistemas implicados en la inflamación:
a) sistema de las cininas porque activa a la
calicreína. B) sistema de la coagulación que
induce la formación de trombina (vía
intrínseca). C) Sistema fibrinolitico porque
activa plasmina y se producen fibrinopeptidos
inductores de la inflamación. D) Sistema de
complemento porque producen anafilotoxinas.
Evolución De La Inflamación Aguda
a) Resolución completa: Es la evolución
habitual cuando la agresión es limitada o de
corta duración o cuando se ha producido poca
destrucción tisular y las células del parénquima
pueden regenerar. Esto implica: eliminación de
restos celulares y microbios por macrófagos, y
reabsorción del líquido por los linfáticos
b) Cicatrización y sustitución por tejido
conjuntivo (fibrosis): Ocurre cuando hay una
destrucción importante del tejido, cuando el
tejido no puede regenerar o ha ocurrido una
exudación abundante de fibrina hacia los
tejidos o cavidades serosas que es difícil
eliminar. Por lo que hay una proliferación de
tejido conjuntivo hacia la zona de la lesión o
exudación y se forma un tejido fibroso.
c) Progresión de la respuesta a inflamación
crónica: Puede producirse tras la inflamación
o ser crónica desde el inicio. La transición de
aguda a crónica se produce cuando no se
resuelve la inflamación aguda por persistencia
del agente lesivo o por alguna interferencia con
el proceso de curación normal.
Patrones Morfológicos De La Inflamación
Aguda
Toda inflamación aguda tiene dilatación de
los pequeños vasos, retraso del flujo y
acumulación de leucocitos y líquido en el tejido
extravascular.
Inflamación serosa: Se caracteriza por
una extravasación de líquido poco espeso,
derivado del plasma o de la secreción de
células mesoteliales que revisten cavidades
del organismo, esto genera un derrame. Las
ampollas cutáneas secundarias a quemaduras
o infección vírica corresponden a una gran
acumulación de líquido seroso situado dentro o
inmediatamente por debajo de la epidermis.
Inflamación fibrinosa: Cuando aumenta la
permeabilidad vascular, moléculas como el
fibrinógeno pueden atravesar el endotelio y se
forma fibrina que se deposita en el espacio
extravascular por lo que se forma un exudado
fibrinoso (cuando la fuga vascular es amplia o
hay un estímulo procoagulante local como las
células tumorales) que es característico de la
inflamación del revestimiento de las cavidades
corporales (meninges, pericardio o pleura). El
exudado fibrinoso se puede llegar a cicatrizar
(organización).
Inflamación supurativa o purulenta:
(Abscesos) Se producen grandes cantidades
de exudado purulento (neutrófilos, necrosis
licuefactiva y líquido de edema). Los abscesos
son acumulaciones localizadas de tejido
inflamatorio purulento causado por supuración
dentro de un tejido, un órgano o espacio
limitado. En los abscesos hay una región
central que tiene una masa de leucocitos y
células tisulares necróticas, se reconoce una
zona de neutrófilos conservados alrededor del
foco necrótico y fuera de esta zona focos de
dilatación vascular y proliferación fibroblástica
y parenquimatosa (indica inflamación crónica y
reparación). Con el tiempo se sustituyen por
tejido conjuntivo.
Úlceras: Son un defecto local o excavación
de la superficie de un órgano o tejido que se
produce por la descamación (pérdida) del
tejido necrótico inflamado. Se producen
cuando existe necrosis tisular con la
consiguiente inflamación en una superficie
cercana. El mejor ejemplo de ulceración es la
úlcera péptica gástrica o duodenal porque
coexisten la inflamación aguda (intenso
infiltrado de PMN con vasodilatación en los
márgenes) e inflamación crónica (márgenes y
la base de la úlcera desarrollan proliferación
fibroblástica con cicatrización y acumulación
de linfocitos, macrófagos y células
plasmáticas).
Inflamosoma
La plataforma de activación de la
caspasa-1 característica de la inmunidad
innata y que representa la reacción coordinada
de respuesta dirigida a suprimir a
microorganismos patógenos y a evitar el daño
tisular estéril. La plataforma proteica está
formada por un receptor con dominio de
oligomerización y unión a nucleótido (NLR) o
AIM2 (ausente en melanoma 2), la proteína
ASC y la caspasa-1 (14). Esta plataforma
molecular resulta en la generación de
caspasas inflamatorias y en el procesamiento
de la prointerleuquina 1 (pro-IL-1) y la
prointerleuquina 18 (pro-IL-18) hacia sus
formas activas: la interleuquina 1 (IL-1) y la
interleuquina 18 (IL-18).
INFLAMACIÓN CRÓNICA
Tiene una duración prolongada
(semanas-meses) y en este periodo coexisten:
inflamación, lesiones tisulares y los intentos de
reparación en combinaciones variables.
Causas De La Inflamación Crónica:
a) Infecciones persistentes por gérmenes
difíciles de erradicar.
b) Enfermedades inflamatorias de mecanismo
inmunitario.
c) Exposición prolongada a agentes con
capacidad tóxica, exógenos o endógenos.
Características Morfológicas
Infiltración con células mononucleares
(macrófagos, linfocitos y células plasmáticas);
destrucción tisular inducida por el agente lesivo
o por las células inflamatorias; intentos de
curación mediante sustitución por tejido
conjuntivo de los tejidos lesionas que se logra
mediante angiogénesis y fibrosis.
 Los Macrófagos Y La Inflamación Crónica
Son un componente del sistema
mononuclear fagocítico (SRE) junto con los
monocitos circulantes. Los monocitos
comienzan a migrar hacia los tejidos
extravasculares de forma precoz en la
inflamación aguda, su extravasación viene
regulada por los mismos factores implicados
en la diapédesis de neutrófilos (moléculas de
adherencia y mediadores químicos:
quimiotácticos y activadores). Apenas el
monocito alcanza el tejido extravascular se
convierte en un macrófago los cuales se
activan por medio de la activación de
receptores (TLR), citocinas (INF gamma), otros
mediadores químicos.
Los macrófagos activados participan en
la inflamación y lesión tisular (por medio de
ERO y ERN, proteasas, citocinas, factores de
coagulación y metabolitos del AA) y en la
reparación de las heridas (y fibrosis) y efectos
antiinflamatorios si son activados por IL-4 e IL-
13 por medio de la liberación de factores de
crecimiento (TGF-beta, PDGF, FGF), citocinas
fibrogénicas, factores angiogénicos,
colagenasas remodeladoras (arginasa, prolina,
poliaminasas). Ver 2-10 pág. 54
La destrucción tisular mantenida puede
activar la cascada inflamatoria de forma que en
algunos casos pueden coexistir ambos tipos de
inflamación.
Otras Células Implicadas En La Inflamación
Crónica
a) Linfocitos: Se movilizan en las reacciones
inmunitarias mediadas por anticuerpos y por
células. Utilizan moléculas de adherencia
(selectinas, integrinas y sus ligandos) y
quimioquinas para migrar hacia los focos de
inflamación. Los linfocitos y macrófagos actúan
de forma bidireccional debido a que los
macrófagos presentan antígenos a los
linfocitos T y producen coestimuladores y
citocinas como IL-12 que estimulan a los
linfocitos T (Th-1). Los linfocitos T activados
producen citocinas que reclutan monocitos de
la circulación y el IFN gamma es un potente
activador de los macrófagos.
b) Células plasmáticas: Se desarrollan a
partir de linfocitos B activados y producen
anticuerpos frente a los antígenos extraños
persistentes o propios en el lugar de la
inflamación o frente a componentes tisulares
alterados. En algunas reacciones inflamatorias
intensas se acumulan linfocitos, CPA y células
plasmáticas y pueden adoptar el aspecto
morfológico de un órgano linfoide, llegando
incluso a contener centros germinales.
c) Eosinófilos: Abundantes en las reacciones
inmunitarias mediadas por IgE y en las
infecciones por parásitos. Una quimioquina
importante para su reclutamiento es la
eotaxina y estos contienen gránulos con
proteína básica principal (proteína catiónica)
que es tóxica para los parásitos, pero también
pueden lisar células epiteliales de los
mamíferos.
d) Mastocitos: Se unen a la porción Fc de la
IgE. Pueden producir RH inmediata debido a
que los anticuerpos de tipo IgE reconocen un
antígeno específico y se unen a los mastocitos
por medio de su porción Fc y estos se
degranulan liberando histamina y PG.
En las reacciones inflamatorias crónicas
suele ocurrir angiogénesis mediada por
factores de crecimiento como VEGF
producidos por los macrófagos y las células
endoteliales.
Inflamación Granulomatosa
Es un tipo de inflamación crónica que
puede tener una etiología infecciosa o no. Un
granuloma es un intento celular de contener a
un agente lesivo difícil de erradicar, en este
intento se suelen activar los linfocitos T de
forma intensa y esto activa a los macrófagos.
Un granuloma es un foco de inflamación
crónica correspondiente a agregaciones
microscópicas de macrófagos convertidos en
células epiteliodies, rodeadas de una corona
de linfocitos, células plasmáticas y fibroblastos.
Puede ser granuloma de tipo cuerpo extraño
(muy grande para ser fagocitada y los
macrófagos activados se unen y forman la
célula gigante y se observa el cuerpo extraño
en el interior de la célula gigante
multinucleada) y granuloma de tipo inmunitario
(los macrófagos presentan péptidos a los
linfocitos T y estos se activan, los linfocitos T
activados producen citocinas que activan a
otros linfocitos T y a los macrófagos para que
se puedan transformar en células epiteliodies y
células gigantes multinucleadas).