Síndrome de Wiskott-Aldrich:

Caso Clínico

Dr. Román Angulo Vigo

Pediatría General
Hospital Edgardo Rebagliati
 • Sexo masculino

Historia Clínica • Parto eutócico

• Peso al nacer 2900 gr

• Inmunizaciones hasta los 10

meses

• Padres sanos y tíos maternos

sanos

• Desarrollo psicomotor normal.

 • 6 m: EDA + anemia + eczema

• 8 m : ITU
Antecedentes
• 10 m: paquete globular

• 11 m: Sepsis + bicitopenia + diarrea crónica.

Recibe plaquetas

• 12 m : Neumonía.

• 13 m: epistaxis + hemorragia digestiva baja+

plaquetopenia. Sospecha de SWA.

• 17 m : neumonía + epistaxis + dermatitis.

• 24 m: Sepsis + EDA

• 27 m: Neumonía + SOB + D/C colitis alérgica.

• 33 m : Neumonía
 Hallazgos de Laboratorio
Nivel de Hemoglobina Nivel de Plaquetas

1 año y 1 mes Valores Normales

Ig G 1822 mg/dl 345 – 1213 mg/dl
Ig M 122 mg/dl 43 – 173 mg/dl
Ig A 278 mg/dl 14 – 106 mg/dl
Ig E >2000 UI/ml 0.8 – 14 UI/ml
 • Agosto 2011: AMO; reactiva con
componente megaloblastico. Ig M + CMV.
HIV negativo
Otros Hallazgos

• Nov. 2011: Endoscopia alta normal

• Enero 2012: Colonoscopia normal.

Ig M+ CMV. pp65 Negativo

• Julio 2013: recibe primera dosis de Ig

( 2 a. 9 m).
 • 24/09/13 ( 2 años 11 meses): Ingresa HNERM
Hospitalización en Tos + equimosis + plaquetopenia, AMO:
Pediatría General del trombocitolisis periférica.
HNERM
• Nov 2013: reinicia Ig. Resultado de estudio
genético

• Dic 2013: neumonía + epistaxis + piodermitis

• Marzo 2014: fiebre ,epistaxis + diarrea, recibe Ig

de forma irregular. Se presenta caso a Unidad de
trasplante. Hermana no compatible.

• Desde junio 2014 se hospitaliza en 4

oportunidades por epistaxis + fiebre + neumonía.

• Hospitalizado desde diciembre del 2014 por

neumonía complicada + tumoración a nivel
mediastinal + hemorragia digestiva baja.
 Hallazgos de Laboratorio
/9/13 /10/1 /12/14 /2/15 /10/13 /9/13 /10/14 /12/14
4 IgG 1784 1358 1345
Linfocitos 1132
Leu 7560 1306 10230 3930 mg/dl mg/dl mg/dl
Totales
0 Ig M 111 121 70 mg/dl
CD3+ 491
Seg. 40% 75% 59 % 59 % mg/dl mg/dl
CD4+ 229
Abas. 0% 3% 0 0 Ig A 233 389 399
CD8+ 260
Eosin. 3% 0 1% 4% mg/dl mg/dl mg/dl
CD4+/CD 0.89
Baso 0% 0 0 0 Ig E 1245 1605
8+
Mono 6% 3% 8% 8% UI/ml UI/ml
CD19+ 183
Linf 51 % 19 % 32 % 29 % C3 116
CD27neg/ 96.4%
Hb. 8.5 5.3 10 9.7 mg/dl
sIgD+
gr/dl gr/dl gr/dl gr/dl C4 15
CD27+/sI 1.93 %
Plaquetas 12,00 35,00 35,000 14,000 mg/dl
gD+
0 0 Coombs positivo
CD27+/sI 1.34%
Ig G CMV 219 192 Directo
gD-
UA/ml UA/ml Ac Positivo
CD56+ 71
EBV Ag 132 Plaque.
Temp. EIU Β2 3.51
EBV -VCA 141 199 microgl. mg/dl
IgM EIU EIU (0.6-2.1)
EBV-VCA 346 260
Ig G EIU EIU
EBV-EBNA 264 278
Ig G EIU EIU
Diagnóstico
Molecular

c.del1475T or
p.Val473Gly*14
Localizado en marco de
lectura abierto en el exón 11.
 Síndrome de Wiskott Aldrich
• 1937: Alfred Wiskott reporta 3 hermanos; microtrombocitopenia
,diarrea sanguinolenta, eczema, fiebre y otitis recurrente. Nueva
trombopatía hereditaria diferente PTI.

• 1954 : Robert Aldrich reporta un fenotipo similar en 16 de 40

hombres de 6 generaciones de una familia. Herencia ligada al X

• 1960 : IDP involucra Linfocitos T, B y plaquetas

• 1994 : gen Wasp , se expresa en la línea celular hematopoyética.

Xp11.2-p11.3.

• 1-10 en cada millón de RN

Patofisiología
1. Gen WASp : 12 exones y codifica una
proteína de 502 aa.
2. Wasp: regulador clave de la
polimerización de actina de las
células hematopoyéticas
3. En el citoplasma y en estado de
autoinhibición
4. La activación por la ligación con la
GTPasa ( Cdc42),NcK,Y291.
5. Wasp activa se liga al complejo ARP
2/3; nucleación de los filamentos de
actina ,creando una red en la
membrana plasmática.
6. Complejo ARP2/3 contribuye a la
función celular, forma ,motilidad,
endocitosis y fagocitosis

7. Mutaciones: ausencia o expresión

reducida de la proteína

8. Fuerte asociación genotipo-fenotipo

 Manifestaciones Clínicas
• Las Mutaciones WASP dan lugar a un amplio espectro
clínico

• WAS se caracteriza
- Microtrombocitopenia
- Eczema
- Inmunodeficiencia

• Solo un tercio presenta la triada clásica

• Alta susceptibilidad linfoproliferación y autoinmunidad

Wiskott-Aldrich Syndrome; An X-Linked Primary Immunodeficiency Disease with Unique and Characteristic Features .
Tadashi Ariga. Allergology International 2012;61:183-189.
Fenotipos Clínicos
Síndrome de Wiskott-Aldrich : el citoesqueleto de actina y la función
inmune
Michael P. Blundell,Austen Worth. Disease Markers 29 (2010) 157-175
 Trombocitopenia
• Hallazgo mas común: independientemente de la severidad
mutación WASP
• Micro plaquetas
• Causa hemorragia en más del 80 %
• Petequias, purpura, epistaxis y sangrado bucal
• Hemorragias severas ( TGI, cerebral) pueden causar la muerte 4- 10
%.
• Número de Megacariocitos es normal, las plaquetas no migran
adecuadamente
• Mecanismo: destrucción de plaquetas por defecto
estructura/membrana y anticuerpos
• Rol WASP en la formación, activación y remodelación del
citoesqueleto

Wiskott-Aldrich Syndrome: diagnosis, current,management, and emerging treatments. David Buchbinder. The Aplical of Clinical
Genetics 2014: 7 55-56.
 Eczema
• Segunda manifestación más común ( 80%)

• La severidad se correlaciona inversamente con la

expresión WASP

• Altos niveles de Ig E ( > 1000 UI/ml ) se observan en 62 %

de pacientes WASP negativos y en 25 % de WASP positivos

• Altos niveles de Ig E puede representar una posible causa

de eczema

• Disbalance Th1/Th2
 Inmunodeficiencia
• La función defectuosa del WASP: deficiencia humoral y celular

• Linfopenia generalizada, proliferación anormal de células T y poca respuesta Ag polisacáridos

• Función alterada de las células efectoras de sistema innato; fagocitos, monocitos y

macrófagos

• Activación alterada del LT a través CD3

• Defectos en la CT citotóxicas y NK

• Ig G normal, Ig M ligeramente disminuida, Ig A e Ig E normal o incrementada

Infecciones de vías respiratorias (78%); otitis,sinusitis,neumonía

• Diarrea, absceso de piel,enterocolitis,meningitis,sepsis, infección urinaria

• Virus herpes simple , EBV,CMV,candida,aspergillus y pneumocystis jiroveci

Síndrome de Wiskott-Aldrich: Revisión Actualizada. Lizbeth Blancas. Rev Alergia Mex 2011;58(4): 213-218.
 Inmunodeficiencia

Autoimmunity in Wiskott-Aldrich Syndrome: an unsolved enigma. Marco Catucci : Frontiers in immunology;July 2012/Volumen
3/artículo 209.
 Inmunodeficiencia

Signal Integration during T lymphocyte activation and function: lessons from Wiskott-Aldrich Syndrome-Vinicius Cotta de
Almeida: Frontiers in immunology;February 2015/Volumen 6/artículo 47.
 Autoinmunidad
• 40 % de los pacientes WAS
• Manifestaciones más comunes:
- Anemia hemolítica (40 %)
- Vasculitis ( 13 %)
- Enfermedad renal (12%)
- Artritis crónica ( 10%)
- Neutropenia
- PTI
- Enfermedad Inflamatoria Intestinal

• Formación de auto-anticuerpos o presencia de clonas de células T

auto-reactivas.
• Alteraciones en las células T reguladoras y homeostasis de las
células B.
Autoinmunidad
 Malignidad
• Los tumores principalmente linfomas, leucemias,mielodisplasia
son observadas en 10 % de los pacientes con WAS

• Desorden Linfoproliferativo asociado EBV

• La mayoría durante la adolescencia

• La inmunodeficiencia- autoinmunidad puede favorecer la

malignidad :función anormal LT citotóxicos y NK, inestabilidad
genómica.

• Mutación WASP: intrón 6 incidencia de linfomas

Wiskott Aldrich Syndrome; An X-Linked Primary Immunodefiency Disease with Unique and Characteristic Features.Tadashi
Ariga.Allergology International 2012; 61: 183-189.
Diagnóstico
 Diagnóstico

ESID Registry- Working Definitions for Clinical Diagnostic of IDP. Nov 28,2014.
 Tratamiento de las Manifestaciones
• Plaquetopenia con sangrado severo :
plaquetas ( irradiadas y CMV negativo)
• Eczema: corticoides
tópicos,antibióticos,tracolimus
• Infecciones: antibióticos, antifúngicos, Ig
• Enfermedad autoinmune:
corticoides,Ig,inmunosupresores
• Neutropenia: G-CSF, antibióticos
 Prevención
• Sangrado:
- Esplenectomía ( riesgo de infecciones
que amenazan la vida), evitar en pacientes
que van a ser sometidos a trasplante
- Evitar aspirina y derivados

• Infecciones:
- Antibiótico profilaxis
- Inmunoglobulina
- Inmunización ( excepto vacunas vivas)
 Tratamiento Específico
• Solo el trasplante de células madre
hematopoyéticas es curativo:
- Donador HLA idéntico ( 73 -100% sobrevida)
- Donador no relacionado ( 29-52% sobrevida)
- Sangre de cordón es una opción válida (71-81%)
• Mejores resultados en niños menores de 5 años
• Terapia Génica: MLV-derivado, vector retroviral-
resultados prometedores con mejoría del
fenotipo clínico.
 Tratamiento Específico

Outcomes following hematopoietic cell transplantion for Wiskott-Aldrich: CR. Shin; Bone Marrow
Transplantion (2012) 47,1428-1435.
 Pronóstico

• La esperanza de vida sin tratamiento SWA es 3-5

años de vida
• En la actualidad con nuevas terapéuticas la
sobrevida es mayor de 20 años
• Causa de Muerte:
- Infección (44 %)
- Sangrado (23 %)
- Malignidad (26 %).
 CONCLUSIONES
• El síndrome de Wiskott-Aldrich en una rara
IDP ligada al X
• Caracterizado ; microtrombocitopenia,eczema
e infecciones recurrentes
• Causada por mutaciones del gen WAS
• El tratamiento es el trasplante de células
madre hematopoyéticas
GRACIAS