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La macroprolactina, diagnóstico

diferencial de la hiperprolactinemia.
Beatriz Jiménez R(1), Claudio Liberman G(2), Paula Rojas G(2), Carmen Romero O(3)

Resumen
La macroprolactina es una isoforma de la prolactina (PRL) humana que se encuen-
tra en escasa proporción en el plasma y que en algunos pacientes se puede encon-
trar anormalmente elevada, causando hiperprolactinemia, que puede presentarse
como asintomática, pero también presentar sintomatología dada por el exceso de
prolactina, también ha sido relacionada a adenomas hipofisiarios. Por esta causa
es necesario contar con métodos confiables para su detección y medición.
El origen de esta macromolécula, patogenia, regulación hormonal e historia natural
aun no está esclarecido, se postula que corresponde a un complejo antigénico
IgG-PRL, con bioactibidad reducida.
El Gold Standard para la determinación de la macroprolactina es la Cromatografía
de filtración en gel, pero su uso se restringe a la investigación por su alto costo y
tiempo de desarrollo. Existen otros métodos para su detección, siendo hasta ahora
el de precipitación por Polietilenglicol el más aceptado.

Summary
(1)
Médico Becado Sección Macroprolactin is an isoform of human prolactin (PRL) existing in low doses in plasma. In some
Endocrinología.
(2)
patients, prolactine can be found in higher proportion, causing hyperprolactinaemia, in asyntomatic
Médico Sección
or symptomatic form. This abnormality has been also related to hypophysis adenome, doing
Endocrinología.
Departamento de
necessary to count on reliable methods for its detection and measurement. The origin of this macro-
Medicina. molecule, patogenia, hormonal regulation and natural history are not even clear, an antigenic
(3)
Bioquímico Jefe complex IgG-PRL with reduced bioactivity is proposed. The Gold Standard for determination of
Laboratorio Endocrinología macroprolactin is gel filtration chromatography, but its high costs and slowness restricts its use to
y Biología de la research. Other methods for its detection already exist, the Polyethylene glycol precipitation is being
Reproducción. mostly accepted.

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La prolactina humana (PRL) es una hormona La respuesta de esta subclase IgG 4 ocurre en
hipofisiaria del tipo de las glicoproteínas. Se estimulación antigénica crónica y juega un rol
han identificado al menos tres isoformas de importante en las condiciones alérgicas.
esta hormona por el método de cromatografía El mismo autor postula que los cambios
de filtración en gel que permite separar molé- antigénicos posibles en la molécula de PRL
culas de diferente peso molecular. pituitaria humana son cambios postransduc-
La f o r m a p r e d o m i n a n t e e s l a P R L l i t t l e o cionales como la fosforilación y desfosforila-
prolactina monomérica (80%) de 23 KDa, que ción parcial en serina, cuando es secretada a
es biológicamente activa. Las otras dos for- la circulación. Esto es avalado por electrofore-
mas circulantes en menor proporción y de sis 2D que identifica al menos tres isoformas
mayor tamaño son la prolactina dimérica o de PRL humana según el punto isoeléctrico,
PRL big (5-20%) de 50 KDa, biológicamente in- estas isoformas difieren entre sueros hiperpro-
activa y la macroprolactina o PRL big-big (0.5- lactinémicos con y sin anticuerpos antiPRL.
5.0%) de 150-170 KDa., de baja actividad Con respecto al lugar de síntesis de macro-
biológica (1-9). prolactina, aun difiere en los diversos estudios,
Los niveles séricos de PRL se pueden incre- se ha tratado de demostrar el origen periféri-
mentar en condiciones fisiológicas, patológi- co de estos anticuerpos anti-PRL por la pre-
cas y secundariamente a fármacos. En estos sencia de patrones normales de elusión de
casos la forma circulante que predomina es prolactina en la cromatografía de cultivos de
la PRL monomérica, pero en algunos pacien- tumores hipofisiarios de pacientes macropro-
tes hiperprolactinémicos la PRL big-big o ma- lactinémicos (10). Otros autores plantean el ori-
croprolactina puede estar en mayor propor- gen tumoral de esta molécula en pacientes
ción. con adenomas hipofisiarios, considerando un
A pesar de numerosas investigaciones acerca estudio donde esta asociación ha sido confir-
de macroprolactina aún se desconoce su mada histológicamente en tres pacientes. Las
causa y patogenia. La mayoría de las investi- características clínicas y biológicas de los
gaciones han demostrado que la macroprola- prolactinomas asociados o no a macroprolac-
ctina consiste en un complejo antigénico de tina fueron similares (19).
prolactina monomérica con unión covalente La bioactividad de la macroprolactina in vivo
a IgG, pero aun no es posible descartar otro es reducida y los pacientes que poseen este
tipo de molécula proteica involucrada en su complejo no demuestran completamente los
naturaleza, como polímeros de PRL monomé- signos y síntomas clásicos de la hiperprolacti-
rica unida por uniones covalentes y no cova- nemia verdadera. Sin embargo, es sólo un
lentes, ya que no en todos los estudios se en- poco menos bioactiva in vitro que la PRL
cuentra la presencia de anticuerpos (4, 10-17). monomerica (20,21).
El mecanismo de generación de auto anti- La menor bioctividad in vivo se debería a la
cuerpos es secundario a cambios en la incapacidad del complejo autoanticuerpo
antigenicidad de la PRL debido a susceptibili- unido a PRL para atravesar el endotelio vas-
dad genética y ambiental que pueden alterar cular debido a su tamaño y haría que su elimi-
la inmunoreactividad del huésped. En un re- nación sea lenta, prolongando su vida media
ciente estudio, Hattori (18) determinó que la plasmática, produciendo así una aparente
subclase de IgG 4 está implicada en pacientes hiperprolactinemia (15-17).
con macroprolactina.

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El que algunos pacientes macroprolactinémi- La existencia de la forma macro de la prolacti-
cos presenten síntomas derivados del exceso na se conoce desde hace mucho tiempo,
de prolactina, se debería probablemente a la pero su relevancia en el diagnóstico y la tera-
bioactividad de la fracción monomerica que pia de las hiperprolactinemias no está clara y
puede estar simultáneamente elevada, lo aún es discutible (24) .
cual explicaría la mayoría de los síntomas ob- El primer caso fue reportado por Whittaker et
ser vados en estos casos. Esta fracción mo- al. en 1981 en un paciente que a pesar de te-
nomerica sería susceptible a tratamiento con ner hiperprolactinemia carecía de síntomas
agonistas dopaminérgicos. Asimismo, la ma- como galactorrea, amenorrea o infertilidad (25).
croprolactina podría proveer de prolactina Clínicamente, se debe sospechar esta condi-
monomerica a la circulación al presentar ción cuando se encuentra hiperprolactinemia
disociaciones intermitentes de la unión a con escasos signos de actividad hormonal aso-
IgG (6,20,21). Sin embargo el complejo macropro- ciada. Esta molécula clásicamente se presen-
lactínico es estable en Vitro y no es fácilmente ta en pacientes hiperprolactinémicos que se pre-
disociable, por lo que es difícil de estudiar. sentan escasa sintomatología y sin evidencias
Por estas razones un paciente con hiperprolac- radiológicas de tumor pituitario; sin embargo, en es-
tinemia puede presentar una gran variabilidad tudios clínicos recientes se ha constatado en muje-
en la expresión clínica y en el análisis res macroprolactinemicas la presencia de galacto-
bioquímico de su condición, además de una rrea (46%), desórdenes menstruales (39%), infertili-
respuesta terapéutica no siempre completa, dad (29%) (10,12,20) , y en varones impotencia y
planteándose como explicación la presencia pérdida de libido (11) .
de isoformas de la hormona y alteraciones Asimismo, la macroprolactinemia también ha
moleculares de la prolactina o de su receptor. sido asociada a prolactinomas, aunque en
En una gran población de pacientes hiperpro- bajo porcentaje (10,19,22). Es así como el 1.5 –
lactinémicos ha sido investigada la prevalencia 2.5% de las masas selares son encontradas
de la macroprolactinemia que se reporta en en pacientes con macroprolactina (26) . Es por
rangos de 10 a 46% (10,22,23). Esta prevalencia es estas razones que la macroprolactinemia no
coincidente con la de la hiperprolactinemia puede ser considerada como un artefacto
idiopática, al parecer debido al aumento de bioquímico, al menos en pacientes sintomáti-
macroprolactina. cos.
Hattori et al (13) han descrito, la presencia de Hay evidencias que la macroprolactina no está
macroprolactina en el 2,7% de los embara- afecta al feed-back de secreción de PRL
zos; el 4.8% en hiperprolactinemia secundaria pituitaria o la secreción de gonadotropinas
a drogas y en el 1.3% de la población sin hi- como la PRL monomérica. En pacientes con
perprolactinemia. hiperprolactinemia debida a macroprolactina
En la población general, la incidencia de la la respuestas de la PRL monomérica pituitaria
macroprolactina es de 0.2-0.3%. Se puede a antagonistas dopaminérgicos es similar a la
encontrar en ambos sexos, pero es mas fre- de la población general (27).
cuente en la mujer en una relación de Las proporciones séricas de la macroprolactina
16:1 (11,12). También ha sido reportada en niños y a largo plazo son estables, en un estudio de 25
adolescentes como hiperprolactinemia pacientes seguidos por 5 años, en ninguno se
asintomática. observó desaparición de macroprolactina,

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hubo cambios menores que no influyeron en su cuando se utiliza un inmunoanálisis para la de-
clasificación, asimismo el tratamiento con tección de PRL total. Los laboratorios deben
agonistas dopaminéargicos no influyó en la re- contar con un método validado de identifica-
lación entre la macroprolactina y la prolactina ción de macroprolactina; cuando se informa
total (28) . la presencia de macroprolactina se debe se-
La medición de prolactina es un examen fre- ñalar si la PRL monomérica está normal o au-
cuente en la práctica clínica y no es inhabi- mentada.
tual encontrar valores anormalmente elevados La macroprolactina puede ser investigada por
en pacientes asintomáticos, para evitar la re- varios métodos: El “Gold Standard” para la de-
petición de los exámenes, estudios de imá- terminación de esta macromolécula es la cro-
genes e incluso terapias innecesarias con matografía de filtración en gel (GFC) pero
agentes dopaminérgicos debe sospecharse la esta técnica consume mucho tiempo, es de
presencia de macroprolactina y es, en estos alto costo y no está disponible en los labo-
casos, cuando se solicita al laboratorio clínico ratorios clínicos de rutina.
la detección de la macromolécula. El detec- El método de precipitación con Polietilenglicol
tarla como la causa de una hiperprolactine- (PEG), cuya característica es la precipitación
mia es importante debido a que reorienta el inespecífica de proteínas de alto peso mole-
diagnóstico, evita una mala terapéutica y ale- cular; está ampliamente validado para la ma-
ja la posibilidad de errores técnicos por parte yoría de los equipos automatizados utilizados
del laboratorio (24,29-33). en la actualidad y es el más usado como mé-
La medición de la prolactina tiene un alto todo de screening para macroprolactina. En
grado de dispersión, ya que esta hormona comparación con la cromatografía en gel, es
presenta una reactividad variable según los un método de detección simple, rápido, re-
diferentes anticuerpos utilizados, además es- producible y de bajo costo que es (24,31,36, 37) .
tos tienen distintos grados de afinidad con la Internacionalmente se acepta que un porcen-
macroprolactina lo que introduce una gran taje de recuperación de prolactina posterior a
variabilidad en los distintos ensayos comercia- la precipitación con PEG mayor de 60% con-
les. Es fundamental que cada laboratorio es- firma la presencia de PRL monomérica, mien-
tablezca sus propios valores de referencia, ya tras que uno inferior a 40% es muy sensible
que los diversos inmunoensayos, dan una para detectar cantidades significativas de
gran variabilidad en los resultados interlabora- Macroprolactina (1,16,35,38,39) . En los casos de re-
torios (4-5,30,34-37). cuperación entre 60-40% se requiere confir-
Lo anterior sugiere que no hay un método de mación por cromatografía para verificar la
medición de prolactina monomerica que dé presencia de la Macroprolactina.
valores reales en presencia de macroprolacti- Actualmente se prueban otros métodos para
na. detectar macroprolactina además del PEG,
Los estándares recomendados para la investi- ya que este puede tener significativas
gación de la macroprolactina son: entender interferencias en algunos inmunoensayos, es-
que esta molécula es una causa de hiperprolacti- tos métodos son inmunoprecipitación por pro-
nemia y es esencialmente inactiva. Todos los teína G, A o anti IgG humana, de estos la
laboratorios deben conocer el grado de afini- inmunoprecipitación por proteína G parece
dad del anticuerpo, con la macroprolactina, ser una alternativa mas económica y podría

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ayudar a resolver los casos en zona gris de los 7. Scaglia H, Chervin A, Allami C. Sociedad Argentina

test de PEG. de Endocrinología y Metabolismo.2002. Vol. 39 N° 1.

La ultrafiltración en la detección de macro- 8. Cattaneo F, Kappeler D, Muller B.


prolactina como procedimiento alternativo, Macroprolactinaemia, the major unknown in the

en algunos estudios ha demostrado variabili- differential diagnosis of hiperlactinaemia.Swiss Med Wkly


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versidad de Chile se ha realizado durante este
10. Vallete-Kasic S, Morange-Ramos I, Selim A, Gunz G,
año, la validación del método de detección
Morange S, Enjalbert A, Martin P, Jaquet P, Brue T.
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siendo asi un método reproducible. Además patients with hiperprolactinoma. Clin Endocrinol 1992;
se obtuvo resultados concordantes con la li- 37: 365-72.
teratura internacional. Esto es un aporte 12. Suliman A M,. Smith T, Gibney J, McKenna T.
para nuestro hospital y para una gran canti- Frequent Misdiagnosis and Mismanagement of
dad de laboratorios que utilizan este mismo Hiperprolactinemic Patients before the introduction of
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