Resumen

La anemia perniciosa es la causa más frecuente de anemia megaloblástica en nuestro medio

y es consecuencia de una deficiencia de vitamina B12 debido a su vez a la disminución o
ausencia de factor intrínseco (FI) por atrofia de la mucosa gástrica o por destrucción
autoinmune de las células parietales productoras de éste. Ante la existencia de una atrofia
gástrica intensa, se origina un descenso en la producción de ácido y FI y una posterior
alteración en la absorción de vitamina B12. En un 50% de los casos se asocia a anticuerpos
anti FI, cuya presencia en otras enfermedades autoinmunes es excepcional. En pacientes con
anemia perniciosa la determinación de anticuerpos anti FI tiene una alta especificidad (95%),
sin embargo, la determinación de anticuerpos anticélulas parietales cuentan con una
especificidad baja.
Cuestionario
1. ¿Qué es la anemia perniciosa y como ocurre la deficiencia de folato?
La vitamina B12 tiene dos funciones enzimáticas importantes en el metabolismo del ser
humano:
 Isomerización de la metilmalonil CoA
 Metilación de homocisteína a metionina
En caso de déficit de vitamina B12, se producen tres trastornos básicos:
• Las células no sintetizan tetrahidrofolatos (THF), el folato se almacena en forma de 5-metil-
THF y se produce una síntesis alterada de ADN
La etapa fundamental de la maduración nuclear es la formación de timidina, reacción
catalizada por la enzima timidilato sintetasa, de la que es cofactor el ácido fólico en su forma
activa 5,10-metil-THF. La vitamina B12 es, a su vez, un cofactor para la conversión de 5-
metilTHF (forma circulante del ácido fólico), en otras formas de THF. La falta de conversión
a succinilCoA produce una acumulación de metil-malonil-CoA y la eliminación urinaria de
ácido metil-malónico. Cuando hay una deficiencia prolongada de vitamina B12 se producirá
un defecto en la conversión de homocisteína a metionina. Este bloqueo produce un aumento
de los niveles plasmáticos de homocisteína y un descenso en la 5-adenosil-metionina, un
importante metabolito en la conservación de la mielina. Los trastornos neurológicos
característicos en la anemia megaloblástica por déficit de vitamina B12 son la expresión de
esta desmielinización. Así pues, las funciones enzimáticas de la vitamina B12 se
correlacionan con los datos clínicos de su deficiencia. La única fuente extrínseca de vitamina
B12 son los tejidos animales, estimándose en 1 a 2 µg aproximadamente las necesidades
diarias. Dado que el contenido corporal total de vitamina B12 está en torno a 2-3 mg y que
son mínimas las pérdidas diarias, se explica que el déficit de vitamina B12 no se desarrolle
hasta años después de que ha cesado su aporte. Para su absorción intestinal, la vitamina B12
precisa de una glicoproteína de 45 KD de peso molecular, que segregan las células parietales
del estómago (fundus y cardias), denominada “factor intrínseco de Castle” (FI). Una vez en
el estómago, la vitamina B12 se libera de los alimentos por acción del ácido y de la pepsina,
y se liga transitoriamente a las proteínas R o haptocorrinas pero, al pasar al duodeno, las
proteasas pancreáticas desligan esta unión y se produce la fijación de la vitamina B12 al FI.
Cada molécula del FI liga dos moléculas de vitamina B12. El complejo FI-B12 alcanza la
mucosa del íleon terminal y se acopla, en un proceso que requiere Ca++ y pH alcalino, a un
receptor específico del complejo que se denomina “cubulina”. Tras su unión a los receptores,
el complejo se internaliza por endocitosis en la célula intestinal, donde se libera la vitamina
B12. Una vez absorbida, ésta se une a una proteína, la transcobalamina (TC) II, que la
transporta hasta el hígado (que es el órgano principal de depósito de vitamina B12), a la
médula ósea y a otros tejidos. Además de la TCII, que es su transportador específico, la
vitamina B12 se une a otras proteínas (TCI y TCIII), que la fijan, pero no la transportan, de
modo que, cuando existe un déficit congénito o adquirido de TCII, se produce una anemia
megaloblástica. La fuente de TCI y TCIII son los leucocitos neutrófilos, observándose
niveles elevados de estas proteínas en los síndromes mieloproliferativos, especialmente en la
policitemia vera y en la leucemia mieloide crónica.
Deficiencia de folato
El ácido fólico o ácido pteroilglutámico (ácido pteroico más ácido glutámico) se encuentra
en los alimentos en forma de poliglutamatos (ácido pteroico más varias moléculas de ácido
glutámico), que es la única fuente de obtención para el ser humano. Los poliglutamatos son
hidrolizados a monoglutamatos en el intestino delgado para poder ser absorbidos. La
vitamina C facilita su absorción, mientras que el alcohol la disminuye. Una vez en el interior
de la célula intestinal, los monoglutamatos son transformados en ácido metil-THF, que es la
forma circulante en el plasma, por medio del enzima dihidrofolato reductasa (DHFR). En el
hombre, las formas reducidas de ácido fólico, los THF, son las que funcionan como
coenzimas activos, interviniendo, entre otros, en los siguientes procesos metabólicos:
 Catabolismo de la histidina: al desprenderse del grupo formimino (ácido formimino
glutámico [FIGLU]), éste es transformado en ácido glutámico y, como tal, es
eliminado por orina.
 Metilación de la homocisteína a metionina: esta reacción precisa la intervención de
una enzima (metionina-sintetasa), dependiente de la vitamina B12, por lo que tiene
especial interés en la interrelación metabólica entre la vitamina B12 y los folatos.
 Síntesis de timidilato a partir de deoxiuridilato: en el proceso, el 5-10-metil-THF no
sólo se desmetila, sino que se reduce a dihidrofolato, que, con la participación de la
enzima DHFR, se reconvertirá a THF.

El déficit de folato, de cualquier origen, produce una disminución de THF intracelular, lo que
a su vez causa la reducción de la síntesis de timidilato y la perturbación de la síntesis del
ADN con hematopoyesis megaloblástica. Los vegetales verdes, las frutas, las judías, las
nueces, el hígado y el riñón son ricos en folatos. La cocción y el simple calentamiento al
enlatarlos los destruye. Las necesidades diarias en el adulto son de aproximadamente 100 µg,
aunque en situaciones fisiológicas, como el embarazo o periodos de crecimiento, aumenta
hasta alcanzar 400 µg. Cualquier dieta que incluya frutas y vegetales no cocinados asegura
un aporte suficiente. La absorción de folatos se realiza principalmente en el yeyuno proximal,
no precisa de cofactores para su absorción pero sí de la digestión enzimática de los alimentos
por la folato desconjugasa intestinal, que transforma los poliglutamatos en monoglutamatos,
única forma absorbible. Como hemos comentado previamente, el THF es la coenzima activa
que procede de la forma circulante inactiva 5-metil-THF.
 2. Cuando ocurre la deficiencia por B12, las células no sintetizan tetrahidrofolatos
(THF). ¿cuáles son sus generalidades y cómo actúa?
Los Folatos Como Donadores de 1C
En la síntesis de purinas el C2 y C8 provienen del 10-formil-THF, el cual puede participar
también en la síntesis de formil-metionina-tRNA, al fnal de las reacciones anteriores se
reduce a THF compuesto aceptor de unidades de 1C. El 5,10-metileno-THF puede donar
unidades de 1C para convertir dUMP a dTMP (timidilato, el cual es precursor de timina), por
acción de la timidilato sintetasa (TS). Al fnal de la reacción anterior, el folato queda en forma
de dihidrofolato (DHF) y puede reducirse nuevamente para formar THF, por acción de la
DHF reductasa (DHFR), reacción que en plantas es catalizada por la enzima bifuncional
DHFR-TS (2). En la síntesis de pantotenato (vitamina B5) también se utiliza 5,10-metileno-
THF, el cual también puede reducirse a 5-metil-THF. Este último derivado de THF dona el
grupo metilo a homocisteína para formar metionina, la cual puede ser convertida a S-
adenosilmetionina, por la S-adenosilmetionina sintetasa, y participar en la síntesis de otros
metabolitos. Los grupos metilo son necesarios para abastecer de S-adenosilmetionina a la
célula, la cual es sustrato de metiltransferasas que metilan diversos sustratos como proteínas,
lípidos, DNA y hormonas. Por último, entre los folatos donadores, el 5-metil-THF es
necesario también para la síntesis de clorofla y lignina.
Los Folatos Como Aceptores de 1C Los folatos pueden participar como aceptores de 1C en
la interconversión de serina y glicina, por acción de la enzima serina hidroximetiltransferasa
(SHMT). La serina puede donar 1C que se incorpora a THF para dar como producto glicina
y 5,10- metilenoTHF. Evidencias bioquímicas sugieren que la SHMT se encuentra en citosol,
mitocondria y plástidos, indicando que la serina puede donar unidades de 1C en estos tres
compartimentos. Por otro lado, la glicina sólo es capaz de aportar unidades de 1C a THF en
la mitocondria como resultado de su oxidación, por el complejo glicina decarboxilasa (GDC),
produciendo 5,10-metileno-THF durante la fotorespiración. Por lo tanto, SHMT y GDC son
esenciales en las células de todos los tejidos de las plantas. Finalmente, en algunas bacterias
y animales el catabolismo de la histidina en su último paso requiere del THF como aceptor.
En este paso, un grupo formimino se transfere al THF por acción de la enzima bifuncional
formiminotransferasaciclodeaminasa, resultando en la formación de 5-formimino-THF. En
plantas, particularmente en Arabidopsis, se conoce una proteína con un dominio
formiminotransferasa que aún no ha sido caracterizada.
BIOSÍNTESIS DE FOLATOS
Las moléculas que componen a los folatos son sintetizadas en compartimentos celulares
distintos. La síntesis del anillo de pteridina ocurre en citosol mientras que la de p-ABA en
plástidos y, la unión de estas dos moléculas y el primer glutamato ocurre en mitocondria.
Síntesis de la Pteridina
La síntesis de pteridina se realiza en el citosol en tres pasos. El primero, comienza con la
conversión de GTP a dihidroneopterina (DHN) trifosfato, reacción en la cual participa la
GTP-ciclohidrolasa I (GCHI). La GCHI de plantas es un homodímero con dos dominios
GCHI en tándem en cada monómero. Estos dominios se requieren para la actividad
enzimática, sin embargo, no es claro como actúan catalíticamente. La carencia de secuencias
señalizadoras hacía organelos en GCHI sugiere que es una enzima citosólica. En el segundo
paso, la DHN trifosfato se defosforila para formar DHN y esto ocurre en dos etapas. En
plantas, así como en bacterias, durante la primera etapa se remueve el pirofosfato para
obtener DHN monofosfato. En Arabidopsis, una enzima de la familia Nudix localizada en
citoplasma puede catalizar esta reacción in vitro, pero no se ha comprobado su actividad in
vivo. La segunda etapa consiste en la hidrólisis de la DHN monofosfato y en plantas no se
conoce aún la enzima que realiza esta función. En el tercer y último paso, la cadena de DHN
se procesa a 6-dihidroximetildihidropterina (HMDHP) y glicolaldehído por una
dihidropterina aldolasa presumiblemente citosólica.
Síntesis del P-Aminobenzoato
El p-ABA se sintetiza en los plástidos a partir de corismato, producto de la vía de Shikimato,
en dos pasos. En el primer paso, el corismato se convierte a aminodeoxicorismato (ADC) por
la ADC sintasa (ADCS). ADCS es una molécula bipartita con dominios en tándem que son
homólogos a las subunidades presentes en Escherichia coli, PabA y PabB (11). En el segundo
paso, la ADC liasa (ADCL) convierte la ADC a p-ABA. Este último producto puede ser
esterifcado con una glucosa en una reacción reversible mediada por una UDP-
glucosiltransferasa. El pABA esterifcado es más abundante que su forma libre y se encuentra
acumulado en vacuolas, por lo que se ha sugerido que las vacuolas pueden ser un sitio de
almacenaje de este precursor de folatos. Dicho éster puede ser reconvertido en p-ABA, sin
embargo, la enzima esterasa que pudiera hacerlo in vivo se desconoce.
Síntesis del THF
Los precursores de las moléculas de folato, HMDHP y p-ABA junto con una unidad de
glutamato (Glu) son unidos para producir primero el THF en la mitocondria. Cuatro pasos
son requeridos para formar THF: 1) HMDHP se activa por pirofosforilaciónHMDHP se
acopla a p-ABA para dar dihidropteroato. En Arabidopsis existe además una isoforma
citosólica de dicha enzima que sólo es expresada durante el desarrollo de la semilla y durante
estrés salino, y la cual parece no tener homólogos en otras especies de plantas. la DHF
sintetasa (DHFS) acopla dihidropteroato a Glu para generar DHF. el DHF es reducido a THF
por la DHFR, la cual, como mencionamos, en plantas es una enzima bifuncional (DHFR-
TS).
Poliglutamilación de los Folatos
La poliglutamilación de los folatos la cataliza la folilpoliglutamato sintetasa (FPGS), de la
cual existen 3 isoformas en Arabidopsis. El monitoreo de estas isoformas, a partir de fusiones
transcripcionales con genes reporteros y expresados en protoplastos, muestra su localización
en mitocondria. citosol y plástidos. Aunque fue reportado que la expresión de la FPGS1 es
plastídica, esta isoforma también podría ser expresada en citoplasma. Esa expresión fuera de
plástidos está de acuerdo con el fenotipo de tipo silvestre observado en mutantes “knockouts”
sencillas y dobles, de las 3 isoformas de FPGS, donde se observa una probable compensación
de la función entre ellas. Además, en algunas especies como en tomate, maíz y arroz solo
existen dos isoformas de dicha enzima, lo que sugiere que podrían localizarse en más de un
compartimento celular. En Arabidopsis, la presencia de FPGS en citosol, mitocondria y
plástidos es consistente con la ubicación de folatos poli-Glu en estos compartimentos. Sin
embargo, se ha encontrado 5-metil-THF poli-Glu en vacuolas, aun cuando éstas no contienen
FPGS o el ATP requerido para la reacción de poliglutamilación. Esto sugiere que los folatos
poli-Glu podrían ser importados a este organelo. El grado de extensión de la cola de Glu en
los folatos puede variar en parte por acción de la enzima gamma-glutamil hidrolasa (GGH).
Arabidopsis cuenta con 3 GGHs localizadas en vacuolas, estas enzimas presentan sitios de
corte diferentes en la cadena de Glu, particularmente, AtGGH2 es la isoforma que corta la
cadena a folatos mono-Glu. Esto apoya la hipótesis de que la vacuola puede ser un organelo
donde se almacenan los folatos poli-Glu y donde la GGH podría remover los Glu para que
folatos mono-Glu sean transportados y reutilizados en otros compartimentos celulares.
3. Del punto de vista histológico ¿Cómo ocurre el déficit de vitamina B12 en el
organismo?
La vitamina B12 es un cofactor para solo 2 enzimas: la metionina sintetasa y la L-
metilmalonil–coenzima A mutasa. La anemia megaloblástica que se observa en ambas
deficiencias se debe a la interacción entre el folato y la vitamina B12. La alteración de la
sincronía entre la maduración del citoplasma y el núcleo conduce a la macrocitosis,
núcleos inmaduros e hipersegmentación de los granulocitos en la sangre periférica. La
hipercelularidad y la displasia de la médula ósea pueden inducir al diagnóstico
equivocado de leucemia aguda. La eritropoyesis inefectiva provoca hemólisis
intramedular y la liberación de deshidrogenasa láctica, cuadros que son similares a los de
la anemia hemolítica microangiopática. La vitamina B12 es necesaria para el desarrollo
y la mielinización inicial del sistema nervioso central como así para el mantenimiento de
su función normal. En la deficiencia de vitamina B12 se produce la desmielinización de
los haces laterales cervical y tóraco dorsal de la médula espinal, la desmielinización
ocasional de los nervios craneanos y periféricos y la desmielinización de la sustancia
blanca cerebral (por ej., “la enfermedad combinada de los sistemas” o, “la degeneración
combinada subaguda”). El análisis fisiopatológico revela una “degeneración esponjosa”
producida por la pérdida y la tumefacción de las capas de mielina; esta degeneración es
visible en las imágenes por resonancia magnética. Por razones desconocidas, la gravedad
de la anemia megaloblástica está inversamente relacionada con el grado de disfunción
neurológica. Otras afecciones menos comunes asociadas a la deficiencia de la vitamina
B12 son la glositis, la malabsorción, la infertilidad y la trombosis (incluyendo la
trombosis de sitios inusuales como los senos venosos cerebrales). La trombosis ha sido
atribuida a la marcada hiperhomocisteinemia observada en los casos graves de deficiencia
de vitamina B12. En algunas ocasiones, los pacientes tienen hiperpigmentación, la cual
se aclara con el tratamiento. El espectro de enfermedades asociadas a la deficiencia de la
vitamina B12 es amplio, desde la ausencia de síntomas hasta la pancitopenia o la
mielopatía que ponen en peligro la vida. Un aumento del tamaño medio de los eritrocitos
o de la amplitud de la distribución o un volumen medio superior al esperado para la edad
del paciente, o al estado del hierro esperado (ya sean niveles elevados o bajos) y la
presencia de talasemia son determinantes importantes de macrocitosis, más que un valor
absoluto por encima del rango de referencia. Los síntomas cerebrales suelen ir
acompañados de paretesias y signos de mielopatía o neuropatía.
La anemia perniciosa está provocada por la gastritis autoinmune, en la que se destruyen
las células gástricas parietales, lo que se asocia a la falta del factor intrínseco que se une
a la vitamina B12 ingerida. La respuesta inmune está dirigida contra la H/K–ATPasa
gástrica responsable de la aclorhidria asociada. Existen otras enfermedades autoinmunes
relacionadas con la anemia perniciosa, comúnmente la enfermedad tiroidea, la diabetes
mellitus tipo 1 y el vitíligo. Aun no está claro si el patógeno Helicobacter pylori
representa algún papel en esta anemia. La gastritis autoinmune puede causar
malabsorción del hierro, con manifestaciones clínicas de ferropenia que aparecen
tempranamente en la vida; con el tiempo se llega a la malabsorción de la vitamina B12.
La prevalencia de la anemia perniciosa es de 50 a 4.000 casos/100.000 personas,
dependiendo de los criterios diagnósticos. Pueden estar afectados todos los grupos
etarios, pero la media de la edad en las series importantes es 70-80 años. La anemia
perniciosa es más común en las personas descendientes de africanos o europeos
(prevalencia en adultos mayores, 4,3% y 4,0% respectivamente) que en los descendientes
de asiáticos. Hasta el 20% de los adultos mayores puede estar afectado por las formas
más leves de la gastritis atrófica, con hipoclorhidria e incapacidad para recuperar la
vitamina B12 de la dieta. Es difícil hacer el diagnóstico clínico de la deficiencia de
vitamina B12 o confirmarla por medio de análisis clínicos. La historia clínica puede
incluir los síntomas de la anemia, los trastornos subyacentes que causan la malabsorción
y los síntomas neurológicos. Los síntomas neurológicos más comunes son las parestesias
o insensibilidad simétricas o los trastornos de la marcha. El examen físico puede revelar
palidez, edema, alteraciones de la pigmentación cutánea, ictericia o defectos neurológicos
como la alteración de la sensibilidad vibratoria, posicional y táctil, la ataxia y la debilidad.
Para el diagnóstico de anemia megaloblástica no son necesarias la biopsia ni la aspiración
de la médula ósea, y sus resultados pueden ser engañosos cuando hay pancitopenia grave
con hipercelularidad, eritroblastosis aumentada o anormalidades citogenéticas, ya que el
cuadro sanguíneo puede confundirse con el de la leucemia aguda. En los pacientes con
deficiencia de vitamina B12 ya diagnosticada no están indicadas las imágenes de la
médula espinal pero en los casos de mielopatía grave que al comienzo no es identificada
como resultante de la deficiencia se puede observar una hiperintensidad característica en
las imágenes ponderadas T2, descrita como un patrón en forma de V invertida en la
médula espinal cervical y torácica.
La primera prueba realizada para confirmar el diagnóstico de deficiencia de vitamina B12
es la determinación de su nivel sérico. Aunque un nivel extremadamente bajo (<100
pg/ml) comúnmente se asocia con manifestaciones clínicas, su observación es poco
frecuente. Si como puntos de corte para el diagnóstico de deficiencia de vitamina B12 se
utilizan los valores de referencia más bajos dados por el laboratorio es común hallar
valores negativos y positivos falsos (hasta en el 50% de los análisis). La elevada tasa de
resultados negativos y positivos falsos puede deberse al hecho de que solo el 20% de la
vitamina total medida es liberada de la proteína celular, la transcobalamina; el resto se
une a la haptocorrina, una proteína de función desconocida. En la actualidad, la mayoría
de los laboratorios realiza análisis automatizados de la vitamina B12 sobre plataformas
usadas para muchos otros análisis. A menudo hay poca coincidencia cuando las muestras
son analizadas por diferentes laboratorios o si se usan diferentes métodos. Dado que la
proteína de unión requerida para el análisis es el factor intrínseco, los anticuerpos
antifactor intrínseco (comunes en la anemia perniciosa) deben ser eliminados
químicamente de la muestra, lo que resulta muy difícil de hacer en los análisis
automatizados. Estudios recientes comprobaron que en muchos pacientes con anemia
perniciosa se obtienen valores normales o falsamente elevados de vitamina B12. Los
nuevos análisis que miden la holotranscobalamina (miden la saturación de vitamina B12
de la transcobalamina) brindan un poco más de especificidad que la que se obtiene con
los análisis de vitamina B12 sérica total, pero no están validados para la clínica. Para
descartar el diagnóstico de deficiencia de vitamina B12 en los pacientes con
anormalidades clínicas compatibles y dadas las limitaciones que poseen los análisis
disponibles, los médicos NO deben usar los límites inferiores del rango normal referido
por los laboratorios. También deben tener en cuenta que los valores de vitamina B12
suelen ser bajos en los pacientes sin otra evidencia clínica de deficiencia de dicha
vitamina (por ej., anemia megaloblástica o mielopatía).
Los niveles elevados de ácido metilmalónico sérico y de homocisteína total disminuyen
inmediatamente después del tratamiento y pueden ser medidos para documentar que el
reemplazo de la vitamina B12 es adecuado. Los niveles de estos metabolitos son normales
hasta en el 50% de los pacientes con niveles bajos de vitamina B12 que no muestran
respuesta hematológica o neurológica a la terapia de reemplazo, lo que indica que los
valores bajos son resultados positivos falsos. En los pacientes con signos clínicos
compatibles o en quienes se desea hacer un tratamiento empírico utilizando puntos finales
definidos para documentar la respuesta clínica y debido a las limitaciones de los análisis
de vitamina B12 para confirmar el diagnóstico de deficiencia, puede ser adecuado medir
el ácido metilmalónico sérico, la homocisteína total o ambos. Un nivel elevado de ácido
metilmalónico sérico es bastante específico de deficiencia de vitamina B12 a la vez que
siempre disminuye con el tratamiento con vitamina B12. En la insuficiencia renal se
observa un ligero aumento (300 a 700 nmol/l). Sin embargo, casi todos los pacientes con
anemia megaloblástica o mielopatía tienen niveles de ácido metilmalónico >500 nmol/l,
y el 86% tiene niveles >1.000 nmol/l. El nivel de homocisteína sérica es menos
específico, dado que también se eleva en la deficiencia de folato, la homocisteinuria
clásica y la insuficiencia renal. Los pacientes con anemia grave y síntomas cardíacos
deben ser tratados con transfusiones y diuréticos, monitoreando los electrolitos. Los
síntomas neurológicos pueden empeorar transitoriamente y luego disminuir en semanas
o meses. La gravedad y la duración de las anormalidades neurológicas antes del
tratamiento influyen en el grado de recuperación. El tratamiento de la anemia perniciosa
es para toda la vida. Cuando después de la recuperación clínica se interrumpe la
suplementación con vitamina B12, los síntomas neurológicos recurren dentro de un corto
período (unos 6 meses), y la anemia megaloblástica lo hace en varios años.
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