Los New Engl y el diario de medicina

Artículo de revisión

Dan L. Longo, MD, Editor

Enfermedad de célula falciforme

Frédéric B. Piel, Ph.D., Martin H. Steinberg, MD,

y David C. Rees, FRCPCH

S
Desde el Departamento de Epidemiología y
Bioestadística de la Investigación Médica Consejo-
compañeros sugieren que cada año aproximadamente 300.000 bebés nacen con anemia de células
Salud Pública Inglaterra (MRC-PHE) Centro para el
falciformes, que se define
La enfermedad como
de células icklelaeshomocigosidad paramundial
un problema de salud el bin hemoglo- falciformes
cada vez mayor. (HbS) gen (es decir, para
estimación Medio Ambiente y la Salud, Escuela de Salud Pública,
una mutación sin sentido [Glu6Val, rs334] en el gen de β-globina [ HBB]) y que este número podría aumentar el Imperial College de Londres (FBP), y el
Departamento de Hematológicos Medicina, Hospital
a 400.000 en 2050. 1 Aunque nóstico temprano diag, la profilaxis con penicilina, transfusión de sangre, el
Kings College, el rey de college de Londres (DCR),
Doppler transcraneal, hidroxiurea, y el trasplante de células madre hematopoyéticas puede mejorar Londres; y el Departamento de Medicina, Escuela de
dramáticamente la supervivencia y la calidad de vida de los pacientes con enfermedad de células Medicina de la Universidad de Boston Boston (MHS).
Dirección reimpresión solicita al Dr. Piel en
falciformes, nuestra comprensión del papel de los factores genéticos y no genéticos en explicar la notable
f.piel@imperial.ac.uk.
diversidad fenotípica de esta enfermedad mendeliana es aún limitada. predicción mejor de la gravedad de la
enfermedad de células falciformes podría conducir a un tratamiento más preciso y ment manage-. Más allá
N Engl J Med 2017; 376: 1561-1573. DOI:
de modificadores bien conocidos de la gravedad de la enfermedad, tales como (HbF) los niveles de 10.1056 / NEJMra1510865
hemoglobina fetal y α-talasemia, otras variantes genéticas podrían afectar fenotipos sub específicos. Del Copyright © 2017 Sociedad Médica de Massachusetts.

mismo modo, a pesar de la influencia de la altitud y la temperatura Durante mucho tiempo se ha reflejado en
el asesoramiento a los pacientes con enfermedad de células falciformes, 2 Nuevos los tratamientos y
estrategias de gestión contable de los citados factores genéticos y no genéticos podrían mejorar
considerablemente y rápidamente la calidad de vida y reducir los costos de salud para los pacientes con
enfermedad de células falciformes.

Distribución y carga de morbilidad

La enfermedad de células falciformes es el trastorno más común monogénica. 3 La prevalencia de la enfermedad es alta a
lo largo de grandes áreas en el África subsahariana, la cuenca mediterránea, Oriente Medio y la India debido a la
notable nivel de protección que el rasgo de células falciformes (es decir, la heterocigosidad para la mutación de células
falciformes en HBB) proporciona contra la malaria grave. 4 Aunque el papel exacto de los diversos mecanismos de pro-
tección que se han identificado todavía está siendo objeto de debate, la “hipótesis de la malaria” formulado por Haldane
en 1949 y por Allison en 1954 es un ejemplo clásico de la selección natural y el polimorfismo equilibrado, un proceso que
es en marcha. 5 Debido a la trata de esclavos y de los movimientos de población contemporáneos, la distribución de la
enfermedad de células falciformes se ha extendido mucho más allá de sus orígenes. 6 Estimaciones de la población en
Estados Unidos sugieren que un total de aproximadamente 100.000 personas tienen la enferme- dad. 7 No hay ni un
estimado confiable para todas las edades para cualquier otro país, ni una estimación global, pero las estimaciones
sugieren consistentemente recién nacidos que aproximadamente

300.000 bebés por año nacen con anemia de células falciformes. 8 La gran mayoría de estos nacimientos se
producen en tres países: Nigeria, la República Democrática del Congo y la India (Fig. 1).

n j engl med 376; 16 nejm.org 20 de abril de, 2017 1561

El diario Nueva Inglaterra de medicina

Descargado de nejm.org el 23 de marzo de 2018. Sólo para uso personal. No hay otros usos sin autorización.
Copyright © 2017 Sociedad Médica de Massachusetts. Todos los derechos reservados.
 Los New Engl y el diario de medicina

Los recién nacidos con anemia de células

falciformes (2015)

1 a 100 101 a 1

000 1 001 a 10 000

10.001 a 100.000

Figura 1. Número de recién nacidos con anemia de células falciformes en cada país en el 2015.

Los datos se basan en estimaciones de Piel et al. 1 Alaska se muestra por separado del resto de los Estados Unidos.

Se espera que el número de pacientes con enfermedad de células
falciformes en aumento, tanto en ingresos altos y los países de menores
ingresos. 1,9 En intentos Con- altos ingresos, este aumento en gran medida
árbitro lectos aumento de la esperanza de vida entre las personas
afectadas como resultado de intervenciones como la evaluación del recién
nacido, peni- cillin la profilaxis, la prevención primaria de accidentes
cerebrovasculares, y el tratamiento con hidroxiurea (Tabla 1). 14 La
esperanza de vida ha mejorado significativamente en los intentos Con-
altos ingresos en los últimos 40 años, la mortalidad infantil ya cerca a la de donde la malaria, la desnutrición y la pobreza siguen siendo retos
la pobla- ción en general 15 y un medio de supervivencia observada de más
de 60 años. dieciséis
A pesar de estos logros notables, la esperanza de vida de los
pacientes con enfermedad de células falciformes se reduce en
alrededor de 30 años, incluso con la mejor atención médica y la calidad
de vida es a menudo pobre. el tratamiento con hidroxiurea - el único
tratamiento farmacológico aprobado para la enfermedad de células
falciformes - se utiliza cada vez más en los adultos y los niños. 17
el trasplante de células madre hematopoyéticas (Tabla S2 en el
anexo complementario).
En los países de bajos ingresos, donde la mortalidad infantil por
todas las causas se ha reducido considerablemente en los últimos
dos decenios, 20 aumento del número de bebés y niños pequeños
afectados ahora sobreviven hasta la edad adulta, que requiere un
diagnóstico y tratamiento. En África, donde hay una falta de
evaluación del recién nacido y naciones vacci- infantiles de rutina y
importantes, el mortal- idad entre los niños con enfermedad de
células falciformes que tienen menos de 5 años de edad pueden ser
tan alto como 90%. 21 Aunque unos pocos a gran escala de cribado
pro- gramas se han lanzado con éxito hace relativamente poco
tiempo (Tabla S3 en el Appen- suplementario
Dix), la falta de una atención sanitaria infraestructuras básicas en muchas
regiones hace que la prevención y el tratamiento de la enfermedad de
células falciformes extremadamente difícil.

Sin embargo, el tratamiento y la gestión de la enferme- dad siguen

siendo costosos, 18 haciendo que el acceso completo para cuidar
fisiopatología
disponible sólo para los más privilegiados; de lo contrario, el acceso es
muy limitado debido al aumento de las presiones en los servicios de enfermedad de células falciformes es un trastorno multisistémico
salud pública. 19 Nuevos desarrollos en el tratamiento de la enfermedad que es causada por una única mutación génica. Casi todos los
de células falciformes se destacan por muchas 3 ensayos recientes y órganos en el cuerpo puede ser afectada (Fig. 2). Carac- terizado
en curso de fase clínica (Tabla S1 en el Suple- mentaria apéndice, por la presencia de eritrocitos anormales dañados por HbS, esta
disponible con el texto completo de este artículo en NEJM.org) y por el variante de adulto normal de hemoglobina (HbA) se hereda o bien
número cada vez mayor de los pacientes que se benefician de de ambos padres (homocigosidad para el gen HbS) o de uno de los
padres, junto con otro hemoglobina

1562 n j engl med 376; 16 nejm.org 20 de abril de, 2017

El diario Nueva Inglaterra de medicina

Descargado de nejm.org el 23 de marzo de 2018. Sólo para uso personal. No hay otros usos sin autorización.
Copyright © 2017 Sociedad Médica de Massachusetts. Todos los derechos reservados.
 Tabla 1. Resumen de tratamiento recomendado Enfoques para la enfermedad de células falciformes. *

Calidad Disponibilidad en las

Enfoque del tratamiento La dosis y la frecuencia Duración Recomendación pruebas zonas de bajos recursos

Prevención de la infección

La penicilina V 62,5 a 250 mg, dos veces al día Al menos hasta los 5 años Fuerte Moderar Disponible
de edad

vacunas contra el neumococo Cada 5 años, a partir de los 2 años de edad Para toda la vida Fuerte Moderar Disponibilidad limitada

la profilaxis de la malaria cuando sea apropiado Diaria (por ejemplo, proguanil), semanal (por ejemplo, pirimetamina), o intermitente Permanente (en Fuerte Bajo Disponible
(por ejemplo, mefloquina-artesunato o sulfadoxina zona malárica)
pirimetamina más amodiaquina)

Transfusión de sangre

Cuidados agudos

El tratamiento de la anemia transfusión simple; nivel de hemoglobina, 10 g / dl Limitado Fuerte Bajo Disponibilidad limitada

transfusión preoperatoria (si hemo- transfusión simple, una vez realizado; objetivo de hemoglobina Fuerte Moderar Disponibilidad limitada
globina <8,5 g / dl) nivel, 10 g / dl

cuidado continuo
Enfermedad de célula falciforme

n j engl med 376; 16 nejm.org 20 de abril de, 2017

la prevención primaria del accidente cerebrovascular Target HbS, <30%; transfusiones cada 3-6 semanas Indefinido Fuerte Alto disponibilidad muy
limitada

El diario Nueva Inglaterra de medicina

prevención secundaria del ictus Target HbS, <30% o <50%; transfusiones cada 3-6 semanas Indefinido Moderar Bajo disponibilidad muy
limitada

Prevención de silencio adicional Target HbS, <30%; transfusiones cada 3-6 semanas Indefinido Moderar Moderar disponibilidad muy
infartos cerebrales limitada

Copyright © 2017 Sociedad Médica de Massachusetts. Todos los derechos reservados.

hidroxiurea

El uso universal 20-35 mg / kg / día Indefinido Moderar Moderar Disponibilidad limitada

Descargado de nejm.org el 23 de marzo de 2018. Sólo para uso personal. No hay otros usos sin autorización.
La prevención de complicaciones agudas 15-35 mg / kg / día Indefinido Fuerte Alto Disponibilidad limitada

la prevención primaria del accidente cerebrovascular 15-35 mg / kg / día Indefinido Fuerte Moderar Disponibilidad limitada

* Los datos sobre los tratamientos recomendados, la fuerza de la recomendación, y la calidad de las pruebas son de DeBaun et al., 10 Ware et al., 11 y Yawn et al. 12 Los datos sobre la disponibilidad de áreas de bajos recursos son de Bello-Manga et al. 13 HbS
denota la hemoglobina falciforme.

1563
 Los New Engl y el diario de medicina

Sistema cardiotorácica Sistema nervioso

nervioso Sistema reticuloendotelial

El accidente
cerebrovascular hemorrágico (cerebro)
accidente
enfermedad cerebrovascular isquémico agudo (cerebro)
Trombosis del
pulmonar
seno venoso
restrictiva crónica Diastólica del ventrículo
secuestro
izquierdo enfermedades La retinopatía
esplénico
infarto cerebral proliferativa (ojo)
silencioso (cerebro)
miocardio (cerebro)

Hipertensión orbital de miocardio hipoesplenismo

pulmonar Dolor
(ojo) funcional
El síndrome
crónico

torácico agudo

Las arritmias

Anemia

El deterioro
La muerte súbita hemólisis
cognitivo

Sistema musculoesquelético Sistema urogenital Sistema gastrointestinal

necrosis
papilar colelitiasis

proteinuria colangiopatía

Necrosis Insuficiencia
avascular renal

hepatopatía Mesentérica
vaso-oclusión
hematuria
Orina nocturna
al dormir

El priapismo

ulceración de la pierna
(piel)

Figura 2. Las complicaciones clínicas comunes de la enfermedad de células falciformes.

Los datos proceden de Rees et al. 3 y sargento. 22 Las complicaciones agudas se muestran en negrita.

1564 n j engl med 376; 16 nejm.org 20 de abril de, 2017

El diario Nueva Inglaterra de medicina

Descargado de nejm.org el 23 de marzo de 2018. Sólo para uso personal. No hay otros usos sin autorización.
Copyright © 2017 Sociedad Médica de Massachusetts. Todos los derechos reservados.
 Enfermedad de célula falciforme

variante, tal como la hemoglobina C (HBC), o con β-talasemia no HbA), los genotipos heterocigotos compuestos de la enfermedad de
(heterocigosidad compuesto). Cuando desoxigenada, polimeriza células falciformes son generalmente menos severas que clínicamente es
HbS, dañando el eritrocito y haciendo que se cationes perder y el genotipo de la anemia de células falciformes. Sin embargo, dentro de
agua. Estas células dañadas tienen anormalidades en las cada genotipo enfermedad de células falciformes hay fenotípica sustancial
características reológicas y en la expresión de moléculas HESION heterogeneidad.
ad-, dando lugar a anemia hemolítica y una probabilidad de
pequeños vasos sanguíneos bloqueados, que a su vez causa Muchos estudios han investigado las relaciones genotipo
vaso-oclusión (Fig. S1 en el anexo complementario). Vaso-oclusión phenotype- en la enfermedad de células falciformes. La evidencia
typical- Ly causa complicaciones agudas, incluyendo el daño preliminar de estudios de pacientes con enfermedad de células
isquémico a los tejidos, resultando en dolor grave o insuficiencia de falciformes que fueron expuestos a gran altitud alta encendió la
órganos. El síndrome torácico agudo es un ejemplo típico de la influencia de los factores ambientales sobre complicaciones de la
insuficiencia de órganos en la enfermedad de células falciformes y enfermedad. 24 Más tarde, la identifica- ción genética de varios
una de las principales causas de talización hospi- y muerte entre haplotipos del gen HbS (bantúes, Benin, Camerún, Senegal y
los pacientes. 23 árabe-India), lo que sugiere diferentes orígenes de la mutación HbS
a través de áreas de alta prevalencia, llevado a especular que el
haplotipo del gen HbS podría explicar las diferencias fenotípicas. 25 Un
Aunque la polimerización de HbS, vaso-oclusión, y anemia estudio piloto, mirando a nueve pares de gemelos idénticos, tratado
hemolítica son fundamentales para la fisiopatología de la enfermedad de desentrañar el papel de los factores genéticos y no genéticos, con
de células falciformes, que precipitan una cascada de eventos interesantes pero limitados resultados ser- causa de la pequeña
patológicos, que a su vez conducen a una amplia gama de muestra. 26 Los siguientes seccio- nes resumen conocimiento actual
complicaciones. Estos cesos pro- incluyen la disfunción vascular del papel de modificadores genéticos y no genéticos (Fig. 3).
endotelial, deficiencia de óxido nítrico funcional, la inflamación, el
estrés oxidativo y lesión por reperfusión, agulability hyperco-, aumento
de la adhesividad de los neutrófilos, y la activación de plaquetas. 3 La
interacción y la importancia relativa de estos trastornos son poco
conocidos y probablemente difieren de acuerdo con la complicación
Modificadores genéticos de la enfermedad
particular. Las complicaciones crónicas se clasifican en dos grupos Gravedad
principales: los relacionados con vasculopatía a gran recipiente
(enfermedad cerebrovascular, hipertensión monar Pulmonology, La diversidad fenotípica de la anemia de células falciformes se
priapismo, y la retinopatía) y los causados ​por un daño progresivo explica parcialmente por variantes genéticas que controlan la
isquémica de órganos (hyposplenism, insuficiencia renal, enfermedad expresión de los genes de HbF y tancia coinheri- del gen de
de los huesos, y el hígado dañar). Hipoesplenismo es una causa α-talasemia. El papel de otros modificadores genéticos potenciales
importante par- ticularmente de enfermedad y muerte en los niños es menos clara.
pequeños debido al aumento del riesgo de infección.
α-talasemia
La polimerización de HbS iniciados desoxigenada la patológico
cambia que caracterizan falciformes enfermedad de células. La
velocidad de polimerización HbS depende del nivel de hemoglobina
Los pacientes con enfermedad de células falciformes pueden tener de los eritrocitos, con niveles más bajos de HbS que conducen a un
cualquiera de una serie de genotipos de hemoglobina. Casi todos los menor daño celular altamente; α-talasemia reduce el nivel de hemo-
estudios genéticos de la enfermedad de células falciformes tienen globina en la célula, indirectamente mitigar HbS daño eritrocitos
polímero inducida. 27 Causado con mayor frecuencia por la
concentró en la el genotipo de la anemia de células falciformes (es decir, HBB
Glu6Val, rs334). Otros genotipos de la enfermedad de células eliminación de uno o dos de los cuatro genes de alfa-globina,
falciformes son debido al compuesto cigosidad hetero- para el gen y α-talasemia está presente en un tercio de los pacientes de origen
HbS otra hemoglobina (Hb) variantes como HbC, HbE y HbD o a las africano y hasta la mitad de los pacientes de Oriente Medio o de
aroma de- indio. 28 La herencia conjunta de α-talasemia y
muchas variedades de HbS-β-talasemia. Con la excepción de HbS-β 0- talasemia
(β 0 denota

n j engl med 376; 16 nejm.org 20 de abril de, 2017 1565

El diario Nueva Inglaterra de medicina

Descargado de nejm.org el 23 de marzo de 2018. Sólo para uso personal. No hay otros usos sin autorización.
Copyright © 2017 Sociedad Médica de Massachusetts. Todos los derechos reservados.
 Los New Engl y el diario de medicina

MENOS fenotipo grave Fenotipo más grave

GENÉTICA modificadores

haplotipos
Árabe-india Senegal Camerún Benin Bantú / CAR

frecuencia
HbF Niveles bajos

Número de genes alfa-globina

2 (αα / - - o α- / α-) 3 (αα / α-) 4 (αα / αα)

modificadores no genéticos

Factores mejorar Factores de riesgo

Velocidad del viento

Clima Temperatura
Humedad

NO NO 2 PM
Calidad del aire
CO O3 ENTONCES 2

Altitud infecciones
Otro
De fumar Pobreza

Altos niveles de baja hospitalizaciones Alta frecuencia

Figura 3. La evidencia actual para genéticos y no genéticos modificadores de Severidad fenotípica en enfermedad de células falciformes.

Las flechas indican si el factor se asocia generalmente con un suave o un fenotipo más grave. La escala de biomarcadores no genéticos es sólo indicativa,
ya que gran parte de la evidencia es inconsistente. CAR indica República Centroafricana, CO monóxido de carbono, HbF hemoglobina fetal, óxido de NO
nítrico, NO 2 dióxido de nitrógeno, O 3 ozono, la materia particulada PM, y SO 2 dióxido de azufre.

anemia de células falciformes se caracteriza por niveles de
hemoglobina más altos que la herencia de la anemia de células
falciformes solo, así como por un menor volumen corpuscular medio,
menos hemólisis y menos complicaciones que se han asociado con
hemólisis epidemiológicamente (Tabla 2). Por el contrario, algunas
características de la enfermedad asociada con células falciformes
vaso-oclusión, tales como agudas Los episodios dolorosos, son más
comunes en coinherited anemia de células falciformes y α-talasemia
(Tabla 2), debido quizás un volumen de células empaquetadas-mayor La hemoglobina fetal
. 30,31
homeostasis vascular es mantenido por endo- thelial óxido
nítrico, que relaja el músculo liso perivascular. 32-34 La reducción de
algunas complicaciones de hemólisis asociada en pacientes tanto
con anemia de células falciformes y α-talasemia se planteó la
hipótesis para dar como resultado en parte del conservado
biodisponibilidad de óxido nítrico que se ve comprometida por la
hemólisis intravascular de los eritrocitos falciformes. Durante la
hemólisis, la hemoglobina liberada en el reacciona de plasma con
óxido nítrico, formando inerte
nitrato, y eritrocitos arginasa metaboliza Ar- ginine, el sustrato para
sintasas de óxido nítrico. la actividad del óxido nítrico también se
inhibe por la reacción con dimetilarginina asimétrica. 35,36 Nítrico
contribuye de biodisponibilidad de óxido a la variabilidad fenotípica
de la enfermedad de células falciformes más allá de herencia
conjunta de a-talasemias. 37
polimerización HbF interrupciones de HbS desoxigenada, ya HbF
se excluye de las HbS poli- mer. 38 HbF niveles pico en mitad de la
gestación; por el momento un, niño sano no afectado alcanza la
edad de 6 meses, HbF representa menos del 1% de la
hemoglobina total, pero los niveles son más altos en la mayoría
de los adultos con enfermedad de células falciformes (Tabla S4
en el anexo complementario).
La primera variante genética asociada con la in- arrugada HbF
en la anemia de células falciformes, que era un marcador del
haplotipo Senegal de la HBB
cluster, era un solo nucleótido polimorfismo

1566 n j engl med 376; 16 nejm.org 20 de abril de, 2017

El diario Nueva Inglaterra de medicina

Descargado de nejm.org el 23 de marzo de 2018. Sólo para uso personal. No hay otros usos sin autorización.
Copyright © 2017 Sociedad Médica de Massachusetts. Todos los derechos reservados.
 Enfermedad de célula falciforme

Tabla 2. Los efectos de la α-talasemia y la hemoglobina fetal en complicaciones comunes de la anemia de células falciformes. *

Complicación α-talasemia La hemoglobina fetal

Stroke, infarto silencioso reduce el riesgo Poca evidencia de la protección de la infancia, cuando el accidente cerebrovascular es
más común; posiblemente algún tipo de protección en la edad adulta

Los episodios de dolor aumenta el riesgo Alto nivel reduce el riesgo

El síndrome torácico agudo Se asocia con poca evidencia de un efecto Alto nivel reduce el riesgo

La osteonecrosis aumenta el riesgo evidencia equívoca de la protección

El priapismo reduce el riesgo Poca evidencia de protección

úlceras en las piernas reduce el riesgo Alto nivel proporciona un efecto protector

colelitiasis reduce el riesgo Alto nivel proporciona un efecto protector

complicaciones renales reduce el riesgo Poca evidencia de protección

Elevada tricúspide regurgitante Proporciona evidencia equívoca de un efecto Poca evidencia de un efecto
velocidad

la supervivencia de los eritrocitos reducida Aumenta la vida útil de los eritrocitos y hemo- Los aumentos de eritrocitos vida útil y nivel de hemoglobina
y el nivel de hemoglobina nivel de globina

reducción de la supervivencia Probablemente tiene poco efecto sobre la supervivencia prolonga la supervivencia

* Los datos se basan en estudios que diferían con respecto al diseño experimental y las características demográficas de los participantes en el estudio. Los hallazgos se derivan en
parte de Steinberg y Sebastiani. 29

(SNP) (rs7482144) en la región promotora de HbF no mejora todos subfenotipos de la enfermedad en la

HBG2, uno de los genes de HbF pareadas. 39 Los portadores de este misma medida (Tabla 2). El determinante crítico del efecto de
haplotipo tenían niveles de HbF de aproximadamente 10%, en HbF en el fenotipo de la enfermedad de células falciformes es su
comparación con 5 a 6% en los portadores de los otros dos nivel en cada rocyte eryth-. 50 En los heterocigotos compuestos
haplotipos africanos comunes (Tabla S4 en el anexo para HbS y la persistencia hereditaria de HbF donde HBB se
complementario). El silenciamiento de los genes de HbF de suprime, HbF constituye aproximadamente el 30% de la
hemoglobina total y está homogéneamente distri- buido en la
desarrollo fetal para la edad adulta se explica por la actividad de BCL11A
población de células rojas, con cada célula que contiene
y ZBTB7A. 40 La variación genética de un promotor específico de aproximadamente 10 pg. Este nivel es suficiente para frustrar la
erythroid- BCL11A, junto con polimorfismos en un potenciador de polimerización de HbS desoxigenada de modo que las personas
la MI B, explica 10 a 50% de la variación observada entre los hijos con este genotipo tienen niveles de hemoglobina mal casi nor- y
HbF per- con anemia de células falciformes, dependiendo de la son en su mayoría ATIC asymptom-. Aunque hidroxiurea
población examinada. 41-43 aumenta los niveles de HbF en la mayoría de los pacientes, su
distribución en hoz eryth- rocytes es heterogénea. Las células con
En la provincia oriental de Arabia Saudita y en la India, el gen HbS es niveles de HbF inferiores se reciba menos protección del daño
a menudo sobre una autochtho- nous árabe-india HBB haplotipo. En estos inducido con polímeros, persiste anemia hemolítica, y la mayoría
casos, los niveles de HbF en adultos son casi el doble de las que se de los pacientes permanecen sintomático, aunque con una tasa
encuentran en el haplotipo de Senegal. En consecuencia, la enfermedad, reducida de complicaciones y la supervivencia quizás im-
especialmente en la infancia, cuando los niveles de HbF son demostrado. Junto a la hidroxiurea, varios nuevos tratamientos
aproximadamente el 30%, es generalmente más suave. 44-46 La base basados ​en la inducción HbF (por ejemplo, inhibidores de la
genética de los altos niveles de HbF en estos personas fuerza, en parte, histona deacetilasa, lisina-específica de histona desmetilasa 1
se encuentran en los polimorfismos de haplotipos específicos del inhibidores [LSD1], 51
superenhancer de la HBB cluster y otras variantes exclusiva para este
haplotipo 47-49

(Tabla S4 en el anexo complementario). Arabia pacientes con

el haplotipo Benin tienen niveles de HbF que son casi dos
veces mayor que los niveles en pacientes africanos con el Otros modificadores genéticos

mismo haplotipo. La razón de esta diferencia es desconocida. La complejidad biológica de la enfermedad de células falciformes ofrece
numerosos sitios para su modula- genética

n j engl med 376; 16 nejm.org 20 de abril de, 2017 1567

El diario Nueva Inglaterra de medicina

Descargado de nejm.org el 23 de marzo de 2018. Sólo para uso personal. No hay otros usos sin autorización.
Copyright © 2017 Sociedad Médica de Massachusetts. Todos los derechos reservados.
 Los New Engl y el diario de medicina

ción por los genes cuyas acciones primarias son extra-eritrocítica. La enfermedad de células falciformes, y el papel de los factores no
Muchos polimorfismos genéticos se han asociado con subfenotipos genéticos ha sido relativamente descuidada. Sin embargo, factores no
específicos, ya sea con un protector o un efecto permisivo en la función genéticos pueden explicar gran parte de la variabilidad clínica. Lo más
biológica de interés. Los marcadores de asocia- ción más claras han sido espectacular, la super- vivencia de los niños con enfermedad de células
encontrados para el accidente cerebrovascular. Treinta y ocho SNPs en falciformes en los países de ingresos altos se aproxima a la de los niños
22 genes fueron genotipados en 130 pacientes con anemia de células no afectados, 54 mientras que en la mayor parte de África subsahariana,
falciformes y el accidente cerebrovascular y en 103 pacientes que tenían hasta el 90% de los niños con troquel enfermedad de células falciformes, 55 Aunque
anemia de células falciformes con- tiempos fuera (controles). 52 Además de se trata de poblaciones genéticamente muy similares. factores no
la asociación conocida de α-talasemia con un menor riesgo de accidente genéticos incluyen el clima y la calidad del aire, así como los factores
cerebrovascular, SNPs en ANXA2, TEK, ADCY9, y socioeconómicos, que se evalúan, por ejemplo, sobre la base del acceso
a la atención médica, las fusiones de sangre segura trans, y el tratamiento
de las infecciones.
TGFBR3 estaban asociados con un aumento o una disminución del riesgo
de accidente cerebrovascular. Estos resultados confirmaron parcialmente
los resultados de un estudio que probó 108 SNPs en 39 genes candidatos y
mostró que 31 SNPs en 12 genes modulados el riesgo de accidente Factores climáticos y metereológicas
cerebrovascular. 53
Un vínculo entre el frío y las complicaciones agudas de la enfermedad
Otros marcadores genéticos incluyen polimorfismos en los de células falciformes fue descrita por primera vez en Estados Unidos
genes para la bacteremia, osteonecrosis, y subfenotipos en 1924. 56 Los mecanismos propuestos incluyen clima frío causando
priapismo ( CCL5, BMP-6, y KL, aumento de las infecciones y la vasoconstricción periférica causando
respectivamente). 29 mayor desoxigenación, la disminución de flujo de cizallamiento 57 cular
Un resultado consistente de estudios que genes y vasculopatía robar efectos. 58 Sin embargo, el vínculo entre el frío y el
candidatos preseleccionados para probar la asociación de dolor agudo se ha identificado de forma incoherente en los análisis de
sus variantes con múltiples subfenotipos fue la detección series temporales más grandes. Los estudios realizados en Ghana, 59 Nueva
de asociaciones con varios genes de la ruta de la proteína York, 54 Ginia vir-, 60,61 Jamaica, 62 Kuwait, 63 y Canadá 64 suge- Gest un
morfogenética del factor de crecimiento β-SMAD-hueso vínculo entre frío y el dolor a través de una gama de climas. Por el

transformar. 29 Esta vía regula diversos procesos celulares contrario, no se encontraron efectos del clima frío en Chicago sesenta y cinco y

que son impor- tante en la fisiopatología de la enfermedad Atlanta 66 y en dos estudios separados llevado a cabo en Londres. 67,68 Un
de células falciformes, incluyendo lammation inf, fibrosis, la estudio a gran escala en París recientemente mostró que tanto el
proliferación celular y la hematopoyesis, osteogénesis, calor y el frío se asocia con un aumento Los episodios de dolor. 69 Estos

ESIS angiogen-, cicatrización de heridas, y la respuesta resultados inconsistentes pueden reflejar diferencias en los métodos y

inmune. Los estudios de asociación genómica, que análisis utilizados en estos estudios, que eran todos limitan a analizar

proporcionan una evaluación objetiva de la asociación el número de ingresos hospitalarios, que es un sustituto muy indirecta

genética con un fenotipo, no se han replicado estos por cambios ological pathophysi- asociados con variaciones de

resultados basados ​en genes candidatos. Tales estudios temperatura. Algunas de las inconsistencias pueden también reflejar

re- miles mano de papel de los participantes y el análisis la influencia de las características específicas de cada lugar, incluida

notypic meno cuidado para lograr la significación la vivienda, la ropa, y los factores sociales y geo gráficas, sobre los

estadística si la contribución de una variante genética a un efectos de la temperatura. 2

fenotipo es pequeño. La anemia de células falciformes, ing
obtain- una muestra tan grande no ha sido posible. Aparte
de los resultados de los estudios que utilizan el nivel de
HbF como subfenotipo,

Aunque por lo general no se ha señalado por los pacientes, la

velocidad del viento se ha convertido en un factor que se asocia
constantemente con dolor en la anemia de células falciformes, y la mayor
velocidad del viento se han asociado con los ingresos hospitalarios
arrugadas in- para el dolor en Inglaterra, 68
Los modificadores no genéticos
gravedad de la enfermedad Francia, 69 Canadá, 64 y los Estados Unidos. 70 No está claro cómo las
velocidades de viento de alta podría precipitar episodios de dolor
La investigación se ha centrado principalmente en las variantes genéticas agudo, aunque hay evi- dencia de que la piel de enfriamiento puede
que dan cuenta de la variabilidad fenotípica de provocar vaso-oclusión

1568 n j engl med 376; 16 nejm.org 20 de abril de, 2017

El diario Nueva Inglaterra de medicina

Descargado de nejm.org el 23 de marzo de 2018. Sólo para uso personal. No hay otros usos sin autorización.
Copyright © 2017 Sociedad Médica de Massachusetts. Todos los derechos reservados.
 Enfermedad de célula falciforme

sión, 71 posiblemente como resultado de deterioro del control del tono entre el asma y agudas complicaciones de la enfermedad de células
vascular. 71 falciformes. 78

Tanto de alta como de baja humedad han sido asocia- dos con un El análisis e interpretación de los efectos climáticos y de
aumento de los ingresos hospitalarios por dolor, 2
calidad del aire se complican por las correlaciones estrechas
y mayores puntuaciones de dolor se asociaron con un aumento de entre los diversos factores y la falta de consistencia en los
la humedad en un estudio en Canadá. 64 se reportan episodios in- enfoques metodológicos y estadísticos. Además, todos los
arrugados de dolor agudo durante la temporada de lluvias en las estudios hasta ahora han mirado a las asociaciones a nivel po-
regiones de clima tropical, como Jamaica 62 y Nigeria, 59 A pesar de blación. La esperanza es que el uso creciente de sensores
que no hay efectos Consistente de lluvia surgen donde el clima es móviles para evaluar la exposición individual dará lugar a
templado, como Francia 69 e Inglaterra. 68 resultados más claros.

Una vez más, las inconsistencias pueden deberse a diferencias en la

vivienda y los factores sociales. Otros factores ambientales
El ambiente en el hogar es probable que sea un factor determinante de la
Calidad del aire salud en pacientes con enfermedad de células falciformes, aunque este

La contaminación del aire está emergiendo como una importante causa de factor sigue siendo en gran medida in- exploró salvo en unos pocos
enfermedad, aunque su papel en la enfermedad de células falciformes es estudios que sugieren que la exposición a las influencias de primera mano

poco conocida. En Europa y Estados Unidos, los pacientes con o de segunda humo bacco To- resultados clínicos y las complicaciones de

enfermedad de células falciformes viven predominantemente en las zonas
urbanas, 2 en el que se ex- puesto a altas concentraciones de
contaminantes, INCLUYENDO varios con bioactividad. Como se discutió
anteriormente, la enfermedad de células falciformes se asocia con la
deficiencia de óxido nítrico funcional. 72 Pequeño, estu- dios retrospectivos
en Londres sugiere que a corto plazo exposi- ción a niveles de óxido
nítrico atmosférica más alta se asoció con un menor número de ingresos
hospitalarios 73 y que la exposición prolongada se asoció con marcadores
disminuidos de hemólisis. 74
enfermedad de célula falciforme. 79 Además, la alta altitud se ha relacionado
con diversos cationes complicaciones en la enfermedad de células
falciformes, presumiblemente causa BE- de los niveles de oxígeno más
bajos. Sin embargo, parte, las pruebas de esta asociación proviene
principalmente de pequeños estudios realizados antes de la hidroxiurea fue
ampliamente utilizado, y los verdaderos efectos de la altitud no están
claros. El infarto esplénico se produce en el rasgo de células falciformes, 80 y
secuestro esplénico en pacientes con enfermedad de la hemoglobina C
falciformes. 81 Dolor agudo siva vaso-oclusión también parece ser más
común en los pacien- tes que viven a gran altura. 82

El monóxido de carbono es otro bioactivo, gas eous

contaminante, que en teoría puede ser de tera- beneficio péutico en
la enfermedad de células falciformes, ya que la hemoglobina carboxi-
está bloqueado en la R (relajado) forma y no puede polimerizar. El
papel terapéutico de monóxido de carbono está siendo explorado en
un ensayo de carboxihemoglobina bovina pegilado. 75
Enfermedades infecciosas
La infección es un factor determinante de la evolución de los pacientes
con enfermedad de células falciformes, en particular los niños en África.
La infección es probablemente la causa más importante de muertes

Los estudios en París y Londres mostraron que el aumento de los prematuras entre estos niños. disfunción esplénica tiene un papel clave en

niveles atmosféricos de monóxido de carbono se asociaron con el aumento de la susceptibilidad a las infecciones bacterianas se observan

admisiones hospitalarias disminuidos de dolor agudo, 73 aunque EF- en niños con enfermedad de células falciformes, 83
lo contrario fect se encontró en Sao Paulo. 76

y las infecciones por neumococo y Haemophilus parecen ser

Otros contaminantes potencialmente importantes incluyen el importantes tanto en los hemisferios norte y sur, lo que sugiere que las

ozono (O 3), óxidos de nitrógeno (NO y NO 2), óxidos de azufre (SO y SO 2),interven-
y in- básicos, incluyendo la profilaxis con penicilina y vacunas,
podría conducir a la mejoría sustancial en la supervivencia entre los
la materia en partículas (PM 10
y PM 2,5 [ es decir, partículas con un diámetro dinámico aero- de 10 pacientes con enfermedad de células falciformes en los países de bajos
micras y 2,5 micras, respectivamente]), que han sido asociados ingresos , al igual que estas intervenciones han hecho intentos en Con-
a vary- ing grados con complicaciones en pacientes con altos ingresos. 84 La malaria es la otra infección que es ampliamente cree
enfermedad de células falciformes, sin una imagen coherente que contribuyen al exceso de mortalidad entre los pacientes con
emergente. 73,74,76 Hay buena evidencia de que el asma se ve enfermedad de células falciformes en África, aunque los datos que
agravada por los contaminantes del aire, el ozono particular- apoyan esta creencia son escasos. Los estudios realizados en
mente, 77 y hay una fuerte asociación

n j engl med 376; 16 nejm.org 20 de abril de, 2017 1569

El diario Nueva Inglaterra de medicina

Descargado de nejm.org el 23 de marzo de 2018. Sólo para uso personal. No hay otros usos sin autorización.
Copyright © 2017 Sociedad Médica de Massachusetts. Todos los derechos reservados.
 Los New Engl y el diario de medicina

Kenia y Tanzania mostraron que la incidencia de la malaria no fue de la hidroxiurea en adultos y niños, su uso está
mayor entre los pacientes con enfermedad de células falciformes, aumentando en alto y los países de bajos ingresos, pero
pero que el riesgo de muerte fue mayor una vez que la malaria sigue estando infrautilizada. 11,91
desarrollada. 55,85
Varias otras terapias de moléculas pequeñas están poco van ensayos
En los países de ingresos altos, la infección también con- tributos clínicos; 3 ensayos de fase reciente se enumeran en la Tabla S1 en el
significativamente a la morbilidad y la mortalidad entre los pacientes con Appen- complementario
enfermedad de células falciformes, particular- mente como una causa de Dix. Además, una solicitud de nuevo fármaco ha sido sometida a la
muerte en niños ( Steotococos neumonia) y como una causa de la Food and Drug Administration para una, de grado farmacéutico por
osteomielitis (salmonela, Staphylococcus aureus, gram-negativa cilli BA, vía oral l- tratamiento mina gluta- para reducir la frecuencia del dolor
y Tuberculosis micobacteriana) 86 y el síndrome torácico agudo (clamidia, agudo y hospitalizaciones entre los pacientes con enfermedad de
micoplasma y virus) en todos los pacientes, independientemente de su células falciformes. Además, un reciente informe sobre un estudio
edad. 23 Al- aunque el espectro de infecciones puede variar a través de multicéntrico, fase 2, aleatorizado, placebo-Controlled, estudio doble
entornos, el efecto es en gran medida modificada convenientemente por ciego mostró que un mono- clonal anticuerpo inhibidor de P-selectina 92
la disponibilidad de instalaciones para laxis y el tratamiento profilaxis reducido la frecuencia de dolor agudo en adultos con enfermedad de
con, incluyendo el acceso a otics antibi- y transfusión de sangre segura. células falciformes. Este es un resultado interesante, dado que la
hidroxiurea es todavía el único fármaco con eficacia estable- cido
para esta indicación.

Hematopoyéticas trasplante de células madre es potencialmente

Prevención y Gestión
Prematrimoniales, prenatales, neonatales y de los programas de
cribado se han establecido en algunos países de altos ingresos,
incluyendo partes de Oriente Medio y los Estados Unidos, pero lo
más importante, estos programas están empezando a desarrollarse
en zonas con una prevalencia muy alta de células falciformes
enfermedad, incluyendo la India y algunos intentos Con- africanos
(Tabla S3 en el anexo complementario). El desarrollo de pruebas de
diagnóstico para el cuidado de Punto de fiables barato y con alta
sensibilidad y especificidad podría facilitar enormemente la detección
de la enfermedad de células falciformes en estos intentos Con- bajos
ingresos, particularmente en las zonas rurales a través de sub-Saha-
RAN África y la India. 87 Sin embargo, si el diagnóstico no es seguida
por intervenciones y tratamiento preventivo con un agente oral barata
de complicaciones de ventilación pre de la enfermedad aguda, la
identificación genotípica es casi sin sentido.
curativa, aunque su uso está restringido por el alto coste, toxicidad, y
la disponibilidad de donantes adecuados limitada. Esto se está
convirtiendo potencialmente más aplicable con el desarrollo de
regímenes de acondicionamiento menos tóxicas y el uso de fuentes
alter- nativa de las células del donante, 93 aunque alloge- donación de
células madre NEIC pueden ser reemplazadas por terapia génica y
enfoques de genes de edición (Tabla S2 en el anexo complementario). 94
Un informe reciente de casos que describen el uso de un vector
lentiviral libre inactivar para inhibir la polimerización de HbS como una
prueba de concepto de la remisión clínica completa con la corrección
de la hemólisis y marcas Hall- biológicas de la enfermedad sin duda
refleja el rápido ritmo de los desarrollos actuales en la terapia génica
para la enfermedad de células falciformes. 95 En vista de la, eco-nómico
técnica, y los desafíos éticos, sin embargo, parece muy poco probable
que estas nuevas terapias se utilizan ampliamente en el corto plazo;
en el largo plazo, los altos costos es probable que permanezcan un
importante obstáculo para su disponibilidad, en particular en el África
subsahariana.

Los resultados clínicos han mejorado gradualmente a lo largo de

los años, principalmente como resultado de los desarrollos en el
cuidado y tratamiento de apoyo con hidroxiurea. Relativamente
pocas intervenciones tienen una fuerte base de pruebas, pero los
que lo hacen son la penicilina profilaxis en los niños, 88 la prevención
primaria del accidente cerebrovascular con el uso de la detección
Doppler transcraneal y la transfusión de sangre, 89 REG transfusiones de millones de niños en el África subsahariana si se aplican ahora. 1 Otras
de sangre Ular para prevenir la progresión del infarto cerebral en
silencio, 10 y urea hidroxi- para prevenir el dolor agudo y el síndrome
torácico agudo 90 , así como ataque primario 11 ( Tabla 1). Con la
creciente evidencia de la seguridad y eficacia
Algunas de las intervenciones que actualmente se utilizan para la
prevención y el tratamiento de células falciformes enferme- dad en
los países de altos ingresos sería rentable 96 y podría salvar las vidas
intervenciones, tales como la exploración Doppler transcraneal o la
transfusión de sangre, podría ser mucho más difícil de escalar en
zonas con una alta prevalencia de la enfermedad de células
falciformes y la disponibilidad limitada o acceso a servicios de salud
(Tabla 1).

1570 n j engl med 376; 16 nejm.org 20 de abril de, 2017

El diario Nueva Inglaterra de medicina

Descargado de nejm.org el 23 de marzo de 2018. Sólo para uso personal. No hay otros usos sin autorización.
Copyright © 2017 Sociedad Médica de Massachusetts. Todos los derechos reservados.

Una mejor comprensión de modificadores genéticos es esencial para
los avances en la terapia génica y el desarrollo de fármacos. Sin
embargo, la identificación de factores de riesgo no genéticos permitiría células falciformes.
la adaptación de los consejos que se dan a los pacientes, y esto podría
potencial- mente tener un efecto inmediato en la prevención
referencias
1. Piel FB, heno SI, Gupta S, Weatherall DJ, Williams TN.
Carga mundial de la anemia de células falciformes en niños
menores de cinco años, 2010- 2050: modelado basado en la
demografía, el exceso de mortalidad, y las intervenciones.
PLoS Med 2013; 10 (7): e1001484.
2. Tewari S, Brousse V, Piel FB, Menzel
S, Rees DC. determinantes ambientales de gravedad en la
enfermedad de células falciformes. logica haemato- 2015; 100:
1108-1116.
3. Rees DC, Williams TN, Gladwin MT. Enfermedad de célula
falciforme. The Lancet 2010; 376: 2018-
31.
4. Piel FB, Patil AP, Howes RE, et al. La distribución
global del gen de células falciformes y la confirmación
de la hipótesis geográfica Laria ma-. Nat Commun
2010; 1: 104.
5. Elguero E, Délicat-Loembet LM, Rougeron V, et al. La
malaria continúa seleccionando para el rasgo falciforme
en África Central. Proc Natl Acad Sci EE.UU. 2015; 112:
7051-4.
6. Piel FB, Tatem AJ, Huang Z, Gupta S, Williams TN,
Weatherall DJ. ción global de migración y el cambio de
distribución de sick- le hemoglobina: un estudio
cuantitativo de las tendencias temporales entre 1960 y
2000. The Lancet Glob Salud 2014; 2 (2): e80-e89.
7. Hassell KL. Las estimaciones de población de la enfermedad de
células falciformes en los EE.UU. Am J Med Prev 2010; 38: Suppl:
S512-S521.
8. Piel FB, Patil AP, Howes RE, et al. epidemiología global de
Bin haemoglo- falciformes en los recién nacidos: un mapa de
población y contemporáneos estimaciones basadas en
modelos Statistical geosta-. The Lancet 2013; 381: 142-51.
9. Weatherall DJ. Las enfermedades hereditarias de la
hemoglobina son una carga para la salud global emergente.
Sangre 2010; 115: 4331-6.
10. DeBaun MR, Gordon M, McKinstry RC, et al. ensayo
controlado de las transfusiones de infartos cerebrales
silenciosos en la anemia de células falciformes. N Engl J Med
2014; 371: 699-710.
11. Ware RE, Davis BR, Schultz WH, et al.
Hydroxycarbamide frente fusión trans- crónica para el
mantenimiento de Doppler transcraneal f velocidades
bajas en niños con anemia de células falciformes - siones
TCD Con transfusión Cambio a la hidroxiurea (Twitch): un
estudio multicéntrico, abierto, de fase 3, ensayo de no
inferioridad. The Lancet 2016; 387: 661-70.
12. Yawn BP, Buchanan GR, Afenyi-Annan AN, et al. Gestión 25. Hay un caso de un único origen mutación
de células falciformes enferme- dad: resumen del informe
basado en la evidencia 2014 por los miembros del panel de
expertos. JAMA 2014; 312: 1033-1048.
13. Bello-Manga H, DeBaun MR, Kassim AA.
Epidemiología y tratamiento de la anemia tivo relación
en niños con anemia falciforme
n j engl med 376; 16 nejm.org 20 de abril de, 2017
Descargado de nejm.org el 23 de marzo de 2018. Sólo para uso personal. No hay otros usos sin autorización.
Copyright © 2017 Sociedad Médica de Massachusetts. Todos los derechos reservados.
Enfermedad de célula falciforme
complicaciones clínicas y la mejora de la calidad de vida de cientos de
miles de pacientes en todo el mundo que tienen la enfermedad de
formularios de divulgación proporcionados por los autores están disponibles con el texto completo
de este artículo en NEJM.org.
Agradecemos a David Weatherall por su apoyo continuo y ex HABILIDAD.
enfermedad en el África subsahariana. Experto Rev Hematol
2016; 9: 1031-1042.
14. Quinn CT, Rogers ZR, McCavit TL, Buchanan GR. Mejora
de la supervivencia de los niños Se y adolescentes con
células falciformes enferme- dad. Sangre 2010; 115: 3447-52.
15. Lê PQ, Gulbis B, Dedeken L, et al. La supervivencia de
los niños y adultos con enfermedad de células falciformes en
Bélgica: beneficio del tratamiento con hidroxiurea. Pediatr
Blood Can- CER 2015; 62: 1956-1961.
dieciséis. Gardner K, Douiri A, Drasar E, et al. La supervivencia en
adultos con enfermedad de células falciformes en un entorno de
altos ingresos. Blood 2016; 128: 1436-8.
17. Wong TE, Brandow AM, Lim W, Lot- Tenberg R. Actualización
sobre el uso de la terapia de urea hidroxi en la enfermedad de
células falciformes. Blood 2014; 124: 3850-3857, 4004
cuestionario.
18. Kauf TL, Coates TD, Huazhi L, Mody- Patel N, Hartzema
AG. El costo de la atención de salud para los niños y adultos
con enfermedad de células falciformes. Am J Hematol 2009;
84: 323-7.
19. Shortell SM, Addicott R, N Walsh, jamón C. El NHS
Quinquenal delante Vista: lecciones de los Estados
Unidos en nuevos modelos de atención oping desa-.
BMJ 2015; 350: H2005.
20. Kyu HH, Pinho C, Wagner JA, et al. Global y
nacional de enfermedades y lesiones entre niñez y la
adolescencia centavos entre 1990 y 2013: resultados
de la Global Burden of Disease 2013 estudio. JAMA
Pediatr 2016; 170: 267-87.
21. Grosse SD, Odame I, Atrash HK, Amendah DD, Piel
FB, Williams TN. Sick- le enfermedad de células en África:
una causa olvidada de la mortalidad en la primera infancia.
Am J Med Prev 2011; 41: Suppl 4: S398-S405.
22. Serjeant GR. El papel de la medicina preventiva en la
enfermedad de células falciformes: la conferencia de Watson
Smith. JR Coll Physicians Lond 1996; 30: 37-41.
23. Vichinsky EP, Neumayr LD, Earles AN, et al. Causas y
efectos del síndrome torácico agudo en la enfermedad de
células falciformes. N Engl J Med 2000; 342: 1855-1865.
24. Ware M, Tyghter D, Staniforth S, jeant Ser- viajes G.
aerolínea en falciforme enferme- dad. The Lancet 1998;
352: 652.
falciforme en África: Bitoungui VJ, Pule GD, Hanchard
N, Ngogang J, A. Wonkam beta-globina haplotipos de
genes entre los cameruneses y re vista de la
distribución global? OMICS 2015; 19: 171-9.
26. Weatherall MW, Higgs DR, Weiss H, Weatherall
DJ, sargento GR. fenotipo /
El diario Nueva Inglaterra de medicina
el genotipo de las relaciones en células falciformes enferme- dad:
un estudio piloto doble. Clin Lab Haema- TOL 2005; 27: 384-90.
27. Hofrichter J, Ross PD, Eaton WA. netics Ki y el
mecanismo de bin deoxyhemoglo- S gelificación: un nuevo
enfoque para la comprensión falciformes enfermedad de
células. Proc Natl Acad Sci EE.UU. 1974; 71: 4864-8.
28. Steinberg MH, Embury SH. Alfa talasemia en los
negros: aspectos Cal genéticos y clínicamente y las
interacciones con el gen de la hemoglobina falciforme.
Blood 1986; 68: 985-90.
29. Steinberg MH, modificadores Sebastiani P. genéticos de la
enfermedad de células falciformes. Am J He- Matol 2012; 87:
795-803.
30. Kato GJ, Gladwin MT, Steinberg MH. La deconstrucción
de la enfermedad de células falciformes: praisal Reap, del
papel de la hemólisis en el de- sarrollo de subfenotipos
clínicos. La sangre Rev 2007; 21: 37-47.
31. Taylor JG VI, Nolan VG, Mendelsohn
L, Kato GJ, Gladwin MT, Steinberg MH. hiper-hemólisis
crónica en la anemia de células falciformes: asociación
de complicaciones vasculares y la mortalidad con
menos dolor vasooclusivo frecuente. PLoS One 2008; 3
(5): e2095.
32. Cañón RO III, Schechter AN, Panza JA, et al.
Efectos del óxido nítrico inhalado en sangre regional f
bajo son consistentes con suministro de óxido nítrico
intravascular. J Clin Invest 2001; 108: 279-87.
33. Dejam A, Hunter CJ, Schechter AN, Gladwin MT.
papel de nitrito emergente en la biología humana.
Blood Cells Mol Dis 2004; 32: 423-9.
34. Kim-Shapiro DB, Schechter AN, Glad- victoria MT.
Revelación de las reacciones de óxido nítrico, nitrito, y
la hemoglobina en gía physiol- y terapéutica.
Arterioscler Thromb Vasc Biol 2006; 26: 697-705.
35. Morris CR, Kato GJ, Poljakovic M, et al. Desregulada
metabolismo de la arginina, la hipertensión pulmonar asociada
a la lisis hemo-, y la mortalidad en la enfermedad de células
falciformes. JAMA 2005; 294: 81-90.
36. Landburg PP, Teerlink T, Biemond BJ, et al. Las
concentraciones plasmáticas de dimetilarginina asimétrica en
la enfermedad de células falciformes se relacionan con el
fenotipo hemolítico. Blood Cells Mol Dis 2010; 44: 229-32.
37. Kato GJ. Defectuoso óxido nítrico lismo metabolito en la
enfermedad de células falciformes. Pediatr Blood Cáncer 2015; 62:
373-4.
38. Akinsheye I, Alsultan A, Soloviev N, et al. La
hemoglobina fetal en la hoz mia ane- celular. Sangre
2011; 118: 19-27.
39. Nagel RL, Fabry ME, Pagnier J, et al.
1571
 Los
Hematológico y formas genéticamente distintas de la
anemia falciforme en África - el tipo de Senegal y el
tipo de Benin. N Engl J Med 1985; 312: 880-4.
40. Masuda T, Wang X, Maeda M, et al. Factores de
transcripción LRF y expresión BCL11A
independientemente repress de la hemoglobina fetal.
Ciencia 2016; 351: 285-9.
41. Bae HT, Baldwin CT, Sebastiani P, et al. Meta-análisis
de los pacientes mia ane- 2040 de células falciformes:
BCL11A y HBS1L-MYB son los principales modificadores
de HbF en los afroamericanos. Sangre 2012; 120: 1961-2.
42. Bauer DE, Kamran SC, Lessard S, et al. Un
potenciador eritroide de Ject BCL11A sub- a la variación
genética determina el nivel de hemoglobina fetal. Ciencia
2013; 342: 253-7.
43. Lettre G, Sankaran VG, Bezerra MA, et al. polimorfismos células falciformes una “robar” syn drome? J Clin Pathol 1990;
de ADN en el BCL11A, HBS1L-MYB, y beta-globina loci
aso- comieron con niveles de hemoglobina fetal y las crisis
de dolor en la enfermedad de células falciformes. Proc Natl
Acad Sci EE.UU. 2008; 105: 11869-74.
44. Alsultan A, Alabdulaali MK, Griffin PJ, et al.
enfermedad de células falciformes en ara- bia Saudita:
el fenotipo en los adultos con el haplotipo Ar- ab-indio
no es benigno. Br J Haematol 2014; 164: 597-604.
45. Perrine RP, John P, M Pembrey, anemia de células
falciformes S. Perrine en Arabia árabes en la primera
infancia. Arco Dis Child 1981; 56: 187-92.
46. Perrine RP, Pembrey ME, John P, Perrine S, historia
Shoup F. Natural de la anemia de células falciformes en
Arabia árabes: un estudio de 270 sujetos. Ann Intern Med
1978; 88: 1-6.
47. A. Dean en un cromosoma muy, muy lejana: LCR
y la expresión génica. Trends Genet 2006; 22: 38-45.
48. Vathipadiekal V, Alsultan A, Baltru- Saitis K, et al.
Homocigosis para un haplotipo en la región
HBG2-OR51B4 es ex- clusiva de anemia de células
falciformes haplotipo árabe-indio. Am J Hematol 2016;
91 (6): E308- E311.
49. Shaikho EM, Habara AH, Alsultan A, et al. Las
variantes de ZBTB7A ( LRF) y su gen β-globina clúster
motivos de unión en la anemia de células falciformes.
Blood Cells Mol Dis 2016; 59: 49-51.
50. Steinberg MH, Chui DH, Dover GJ, Sebastiani P,
Alsultan A. Fetal hemoglo- bin en la anemia de células
falciformes: un medio vaso lleno? Blood 2014; 123: 481-5.
51. Telen MJ. Más allá de la hidroxiurea: nuevos y viejos
medicamentos en desarrollo para la anemia de células falciformes.
Blood 2016; 127: 810-9.
52. Flanagan JM, Frohlich DM, Howard TA, et al. predictores
genéticos para el accidente cerebrovascular en niños con anemia
de células falciformes. Sangre 2011; 117: 6681-4.
53. Sebastiani P, Ramoni MF, Nolan V, Baldwin CT,
Steinberg MH. la disección genética y modelos de
pronóstico de apoplejía clara en la anemia de células
falciformes. Nat Genet 2005; 37: 435-40.
54. Telfer P, Coen P, Chakravorty S, et al. los resultados
clínicos en niños con enfermedad de células falciformes
vivir en Inglaterra: a neonatal
1572
Descargado de nejm.org el 23 de marzo de 2018. Sólo para uso personal. No hay otros usos sin autorización.
Copyright © 2017 Sociedad Médica de Massachusetts. Todos los derechos reservados.
New Engl y el diario de medicina
de cohorte en el este de Londres. Haematologica 2007; 92:
905-12.
55. Makani J, Komba AN, Cox SE, et al. La malaria en
pacientes con anemia falciforme mia ane-: carga,
factores de riesgo, y el resultado en el ambulatorio y
durante la hospitalización. Sangre 2010; 115: 215-20.
56. Graham GS. Un caso de células mia ane- hoz con la
necropsia. Arch Intern Med 1924; 34: 778-800.
57. Lipowsky HH, Williams ME. tasa de dependencia de cizalla
de secuestro de glóbulos rojos en los capilares de la piel en la
enfermedad de células falciformes y su variación con la crisis
vaso-oclusivo. Microcirculación 1997; 4: 289-301.
58. Serjeant GR, Chalmers RM. Las preocupaciones actuales en
hematología. 1. ¿Es la crisis dolorosa de la enfermedad de
43: 789-91.
59. Konotey-FI Ahulu. higrómetros humanos Sicklaemic.
The Lancet 1965; 1: 1003-4.
60. Amjad H, Bannerman RM, Judisch JM. Formación de células
falciformes dolor y la temporada. Br Med J 1974; 2: 54.
61. Smith WR, Coyne P, Smith VS, er Merci- cambios B. carboxihemoglobina (SANGUINATE): resultados de las
La temperatura, temperaturas extremas, y su relación
con las visitas al servicio de emer- gencia y
hospitalizaciones por crisis de células falciformes. Dolor
Manag Nurs 2003; 4: 106-11.
62. Redwood AM, EM Williams, Desalinización P, sargento GR.
Clima y dolorosa crisis de la enfermedad de células falciformes
en Jamaica. Br Med J 1976; 1: 66-8.
63. Ibrahim AS. Relación entre los cambios
meteorológicos y la aparición de las crisis dolorosas de
células falciformes en Kuwait. Trans R Soc Trop Med
Hyg 1980; 74: 159-61.
64. Rogovik AL, Persaud J, Friedman JN, Kirby MA, Goldman
RD. Pediátricos vasoconstricción crisis y las condiciones
meteorológicas oclusivos. J Emerg Med 2011; 41: 559-65.
sesenta y cinco. Seeler AR. No estacionalidad de la crisis de células
falciformes. The Lancet 1973; 2: 743.
66. Slovis CM, Talley JD, Pitts RB. Sin relación de los
factores climatológicos y dolorosa crisis de la anemia de
células falciformes. J Chronic Dis 1986; 39: 121-6.
67. Kehinde MO, Marsh JCW, Marsh GW. enfermedad de células
falciformes en el norte de Londres. Br J Haematol 1987; 66:
543-7.
68. Jones S, Duncan ER, Thomas N, et al. Tiempo
ventoso y baja humedad son asignadas sociated con un
mayor número de ingresos hospitalarios por dolor
agudo y enfermedad de células falciformes en un
ENTORNO ción urbana con un clima templado
marítimo. Br J Haematol 2005; 131: 530-3.
69. Mekontso Dessap A, Contou D, Dan- cenar-Roulland C,
et al. luences inf ambientales sobre las admisiones de
emergencia al día en pacientes con enfermedad de células
falciformes. cine Medi (Baltimore) 2014; 93 (29): e280.
70. Nolan VG, Zhang Y, Lash T, Sebas- Tianì P, Steinberg
MH. velocidad de Asociación BE- viento tween y la
aparición de episodios de dolor agudo de células
falciformes: resultados de un estudio de casos y de cruce.
Br J Haematol 2008; 143: 433-8.
n j engl med 376; 16 nejm.org 20 de abril de, 2017
El diario Nueva Inglaterra de medicina
71. Mohan J, Marshall JM, Reid HL, Thomas PW,
Hambleton I, sargento GR. respuesta vascular periférica
a rect indi- leve enfriamiento en pacientes con
enfermedad de células falciformes homocigóticos (SS) y
la frecuencia de crisis dolorosas. Clin Sci (Lond) 1998;
94: 111-20.
72. Kato GJ, Hebbel RP, Steinberg MH, Gladwin MT.
Vasculopatía en células falciformes enferme- dad: la
biología, la fisiopatología, la genética, la medicina
traslacional y nuevas direcciones de investigación. Am J
Hematol 2009; 84: 618-25.
73. Yallop D, Duncan ER, Norris E, et al. Las
asociaciones entre la calidad del aire y el número de
ingresos hospitalarios para el dolor agudo y
enfermedad de células falciformes en un entorno
urbano. Br J Haematol 2007; 136: 844-8.
74. Mittal H, Roberts L, Fuller GW, et al. Los efectos de la
calidad del aire en la cal haematologi- y los parámetros
clínicos en niños con anemia de células falciformes. Ann
Hematol 2009; 88: 529-33.
75. Abuchowski A. PEGilado bovina car-
pruebas de seguridad clínica y su uso en pacien- tes. Adv
Exp Med Biol 2016; 876: 461-7.
76. Barbosa SMD, Farhat SCL, Martins LC, et al. La
contaminación del aire y la salud de los niños: la enfermedad
de células falciformes. Cad Saude Pu Blica 2015; 31: 265-75.
77. Friedman MS, Powell KE, Hutwagner
L, Graham LM, Teague WG. Impacto de los cambios en
el transporte y comportamientos ing commut- durante
los Juegos Olímpicos de Verano de 1996 en Atlanta en
la calidad del aire y el asma infantil. JAMA 2001; 285:
897-905.
78. DeBaun MR, Strunk RC. El ción intersección
entre drome asma y aguda pecho syn- en niños con
falciforme mia anae-. The Lancet 2016; 387:
2545-53.
79. Sadreameli SC, Eakin MN, Robinson KT, Alade
RO, Strouse JJ. El humo de tabaco se asocia con
hospitalizaciones más frecuentes en niños con
enfermedad de células falciformes. Am J Hematol
2016; 91: 313-7.
80. Goodman J, Hassell K, Irwin D, gos kowski EH, Nuss
R. El síndrome esplénica en individuos con rasgo de
células falciformes. Alta Alt Med Biol 2014; 15: 468-71.
81. Githens JH, GP bruto, EIFE RF, Wall-ner SF. síndrome
de secuestro esplénico en altitudes de montaña en la
anemia drepanocítica / hemoglobina C. J Pediatr 1977; 90:
203-6.
82. Mahony BS, Githens JH. Formación de células falciformes
ses terios y la altitud: ocurrencia en la población de pacientes
Colo- rado. Clin Pediatr (Phila) 1979; 18: 431-8.
83. Brousse V, Buffet P, Rees D. El bazo y la enfermedad de
células falciformes: los enfermos (led), bazo. Br J Haematol
2014; 166: 165-76.
84. Williams TN, Uyoga S, Macharia A, et al. Bacteriemia en
niños de Kenya con anemia de células falciformes: una
cohorte y de casos y controles estudio retrospectivo. The
Lancet 2009; 374: 1364-1370.
85. McAuley CF, Webb C, Makani J, et al. Alta
mortalidad por Plasmodium falci-
 Enfermedad de célula falciforme

la malaria Parum en los niños que viven con anemia de
células falciformes en la costa de Kenia. Sangre 2010; 116:
1663-8.
86. Hughes H, Q Akram, Rees DC, Jones AK.
Hemoglobinopatías y la matologist rheu-.
Rheumatology (Oxford) 2016; 55: 2109-18.
87. Kanter J, Telen MJ, Hoppe C, Roberts
CL, Kim JS, Yang X. Validación de un nuevo punto de dispositivo de
y los resultados anormales en la ecografía Doppler
transcraneal. N Engl J Med 1998; 339: 5-11.
90. Charache S, Terrin ML, Moore RD, et al. Efecto de la
hidroxiurea en la frecuencia de las crisis dolorosas en la
anemia de células falciformes. N Engl J Med 1995; 332:
1317-1322.
91. Mulaku M, Opiyo N, Karumbi J, Kitonyi G, Thoithi G,
Inglés M. opinión Evidencia de hidroxiurea para la
ling hematopoyéticas trasplante alogénico de células
madre de células falciformes grave fenotipo. JAMA 2014;
312: 48-56.
94. Hoban MD, Orkin SH, Bauer DE. tratamiento netic Ge-
de un trastorno molecular: la terapia génica se acerca a
células falciformes enferme- dad. Blood 2016; 127: 839-48.
95. Ribeil JA, hacein-Bey-Abina S, Payen
E, et al. La terapia génica en un paciente con enfermedad de

prueba de atención para la enfermedad de células falciformes. BMC prevención de complicaciones de células falciformes en células falciformes. N Engl J Med 2017; 376: 848-55.

Med 2015; 13: 225.
88. Gaston MH, Verter JI, maderas G, et al. La profilaxis
con penicilina oral en Dren chil- con anemia de células
falciformes - un ensayo aleatorio izada. N Engl J Med
1986; 314: 1593-9.
89. Adams RJ, McKie VC, Hsu L, et al. Prevención de un primer
accidente cerebrovascular en transfusiones en niños con anemia
de células falciformes
los países de bajos ingresos. Arco Dis Child 2013; 98:
908-14.
92. Ataga KI, Kutlar A, Kanter J, et al. Cri- zanlizumab para la
prevención de las crisis de dolor en la enfermedad de células
falciformes. N Engl J Med 2017; 376: 429-39.
93. Hsieh MM, Fitzhugh CD, Weitzel RP, et al. No
mieloablativo sib- HLA compatible
96. Kuznik A, Habib AG, Munube D, Lamorde M. recién
nacido cribado y las intervenciones profiláctico para células
falciformes enferme- dad en 47 países de África
subsahariana: un análisis de coste-eficacia. BMC Health
Services Research 2016; 16: 304.
Copyright © 2017 Sociedad Médica de Massachusetts.

n j engl med 376; 16 nejm.org 20 de abril de, 2017 1573

El diario Nueva Inglaterra de medicina

Descargado de nejm.org el 23 de marzo de 2018. Sólo para uso personal. No hay otros usos sin autorización.
Copyright © 2017 Sociedad Médica de Massachusetts. Todos los derechos reservados.