Pathogenesis of Osteoporosis - UpToDate PDF

6/11/2019 Pathogenesis of osteoporosis - UpToDate
Autor: Stavros C Manolagas, MD, PhD

Editor de sección: Clifford J Rosen, MD
Subdirector: Dr. Jean E Mulder
Divulgaciones del contribuyente
Todos los temas se actualizan a medida que hay nuevas pruebas disponibles y nuestro proceso de revisión por
pares está completo.
Revisión de literatura actualizada hasta: octubre de 2019. | Última actualización de este tema: 06 de marzo
de 2018.
INTRODUCCIÓN La
osteoporosis es un trastorno esquelético caracterizado por una resistencia ósea comprometida

que predispone a un mayor riesgo de fracturas. A lo largo de la vida, los osteoclastos
reabsorben periódicamente el hueso más viejo en sitios discretos y lo reemplazan con hueso
nuevo hecho por osteoblastos. Este proceso se conoce como remodelación. La remodelación
está orquestada y dirigida a un sitio en particular que necesita reparación por los osteocitos [ 1 ].
Una sobreoferta de osteoclastos en relación con la necesidad de remodelación o una escasez
de osteoblastos en relación con la necesidad de reparación de la cavidad son los cambios
fisiopatológicos seminales en la osteoporosis [ 2,3 ].
La cantidad de masa ósea acumulada por un individuo alcanza un pico en la tercera década de
la vida. El pico de masa ósea baja probablemente contribuye al desarrollo de osteoporosis más
adelante en la vida. Sin embargo, la vejez, la deficiencia de esteroides sexuales, la oxidación de
lípidos, la disminución de la actividad física, el uso de glucocorticoides y la propensión a caer
son los determinantes más críticos del aumento del riesgo de fracturas.
Este tema abordará cada uno de estos factores patogénicos y, cuando se sepa, cómo
interactúan entre sí. La remodelación ósea y la evaluación del riesgo de fractura osteoporótica
se revisan por separado. (Ver "Desarrollo esquelético normal y regulación de la formación y
resorción ósea" y "Evaluación del riesgo de fractura osteoporótica" ).
DEFINICIÓN La
osteoporosis es un trastorno esquelético caracterizado por una resistencia ósea comprometida

que predispone a un mayor riesgo de fracturas. Aunque la osteoporosis (un término usado para
definir la disminución de la masa ósea por unidad de volumen de hueso anatómico) se ha
convertido en sinónimo de disminución de la densidad mineral ósea (DMO), esta característica
no siempre está presente. Tamaño óseo pequeño, macroarquitectura desfavorable (p. Ej.,
https://www.uptodate.com/contents/pathogenesis-of-osteoporosis?search=fisiopatologia de la osteoporosis&source=search_result&selectedTitle… 1/21
Mayor longitud del cuello femoral), microarquitectura alterada ( imagen 1 y figura 1 ), porosidad
cortical, calidad comprometida del material y disminución de la viabilidad de los osteocitos
(antiguos osteoblastos enterrados dentro del hueso mineralizado que detectan y responder a los
cambios en las fuerzas mecánicas) son algunos otros factores que contribuyen a la disminución
de la fuerza.
El diagnóstico de osteoporosis o las estimaciones del riesgo de desarrollarla en el futuro se

basan casi exclusivamente en medidas de masa ósea mediante estudios de imagen como la
absorciometría de rayos X de doble energía (DXA) ( tabla 1 ) y la tomografía computarizada
cuantitativa (QCT). Estas medidas son sustitutos clínicos bastante buenos, pero es importante
recordar que la enfermedad es la fragilidad ósea y que la disminución de la DMO con DXA es
solo uno de los muchos factores de riesgo. (Ver "Manifestaciones clínicas, diagnóstico y
evaluación de osteoporosis en mujeres posmenopáusicas" y "Manifestaciones clínicas,
diagnóstico y evaluación de osteoporosis en hombres" .)
ADQUISICIÓN DE MASA DE HUESO PICO La
masa de hueso máxima es la masa ósea máxima alcanzada en la vida. El momento del pico de
masa ósea no se conoce con certeza, pero probablemente ocurre en la tercera década de la
vida en la mayoría de los individuos, con diferencias en el tiempo debido a variables genéticas,
hormonales y ambientales y al sitio esquelético (tipo de hueso) y método de medición de
densidad mineral ósea (DMO).
Genética : una parte de la variación en la DMO entre humanos tiene una base genética. Hasta
ahora, los estudios de asociación del genoma han identificado aproximadamente 80 loci
genéticos que influyen en la DMO [ 4,5 ]. Un número notable de estos loci está involucrado en
algún aspecto de la señalización de Wnt / beta-catenina, el activador del receptor del factor
nuclear kappa-B (RANK) / RANK ligand (RANKL) / osteoprotegerin (OPG), o en la diferenciación
de células mesenquimales. (Ver "Desarrollo esquelético normal y regulación de la formación y
resorción ósea" ).
Sin embargo, la contribución de las variantes genéticas individuales es pequeña, y de la

varianza total en la DMO, solo un pequeño porcentaje se explica por las variantes de los genes
identificados. Hasta la fecha, no existen estudios de asociación de genoma completo sobre
fractura o pérdida de DMO. Por lo tanto, no está claro si los mismos genes que determinan la
DMO también afectan la tasa de pérdida ósea con la edad avanzada o el riesgo de fracturas.
Variación étnica : los afroamericanos tienen mayor y los asiáticoamericanos tienen una DMO
más baja que los blancos, y los afroamericanos tienen tasas de fractura más bajas en muchos
sitios esqueléticos, incluidos los apéndices de cadera, vertebral clínica, superior e inferior. Los
hispanos y los asiáticoamericanos también tienen tasas de fractura de cadera más bajas que los

blancos, y la diferencia para los hispanos puede depender del sitio esquelético. Es importante
destacar que las diferencias de DMO tienden a reducirse en magnitud o eliminarse si se ajustan
por las diferencias de tamaño corporal [ 6 ].
Factores ambientales : la adquisición de una masa ósea óptima es en gran medida un reflejo
de los aumentos en el tamaño corporal y las cargas esqueléticas que surgen principalmente de
las fuerzas musculares que accionan las palancas óseas, de modo que la masa muscular de las
extremidades debería ser una medida razonable de la carga esquelética. A medida que los
niños crecen, ganan peso corporal y masa muscular, al aumentar la fuerza muscular [ 7 ]. La
optimización de la resistencia ósea durante este tiempo tiene un impacto en el riesgo futuro de
fractura. La composición corporal desfavorable durante la maduración sexual puede resultar en
una resistencia ósea subóptima tanto en la edad adulta temprana como en la edad adulta. Sin
embargo, el crecimiento muscular máximo ocurre antes del pico de crecimiento óseo, y el
crecimiento óseo no es impulsado por el crecimiento muscular. Por lo tanto, la importancia de la
unidad de hueso muscular (MBU) para la adquisición de hueso sigue sin estar clara.
La actividad física durante la infancia aumenta la masa y la densidad ósea, pero la preservación
del aumento de la DMO requiere una actividad física continua. Por el contrario, las
enfermedades crónicas durante la infancia representan numerosas amenazas para la salud
ósea, lo que resulta en fracturas por fragilidad inmediata o fracturas posteriores en la edad
adulta causadas por una masa ósea pico subóptima [ 8 ]. Los factores de riesgo para la
acumulación ósea deteriorada en tales niños incluyen:
● crecimiento deficiente
● Maduración retrasada
● desnutrición
● Déficits musculares
● Disminución de la actividad física.
● inflamación crónica
● Medicamentos como los glucocorticoides.
VEJEZ
La vejez y la deficiencia de estrógenos son los dos factores más críticos para el desarrollo de
osteoporosis tanto en mujeres como en hombres. Sin embargo, se desconoce si los eventos
celulares y moleculares responsables del desequilibrio entre la reabsorción y la formación en la
vejez versus la deficiencia de esteroides sexuales son similares o distintos, o si y cuánto la
deficiencia de esteroides sexuales contribuye a la involución del esqueleto dependiente de la
edad. Debido a la disminución abrupta de la función ovárica en la menopausia en las mujeres y
una disminución más lenta de los niveles de andrógenos y estrógenos en los hombres con la
edad avanzada, las dos condiciones se superponen inexorablemente, lo que hace imposible
diseccionar su contribución independiente al déficit anatómico acumulativo.9-11 ]. Tales

mecanismos moleculares intrínsecos al hueso probablemente incluyen disfunción mitocondrial,
estrés oxidativo, autofagia decreciente, daño en el ADN, senescencia de osteoprogenitor y
osteocitos, fenotipo secretor asociado a senescencia (SASP) y peroxidación lipídica [ 12 ].
Tanto en mujeres como en hombres, el equilibrio entre la formación de hueso y la reabsorción

se vuelve progresivamente negativo a medida que avanza la edad ( figura 2 ). La pérdida ósea
relacionada con la edad comienza inmediatamente después de la masa ósea máxima para
cualquier sexo, pero la mayoría de la pérdida ósea ocurre después de los 65 años. Sin
embargo, los hombres tienen menos probabilidades de desarrollar osteoporosis que las mujeres
por dos razones. Primero, ganan más hueso durante la pubertad, y segundo, pierden menos
hueso durante el envejecimiento porque, a diferencia de las mujeres, los hombres no
experimentan una pérdida brusca de estrógenos. Los residentes mayores que reciben atención
a largo plazo tienen el mayor riesgo. El ochenta y cinco por ciento de las mujeres de hogares de
ancianos mayores de 80 años tienen osteoporosis. Las fracturas de cadera y no vertebrales en
los residentes mayores de hogares de ancianos son de 2.5 a 3.5 veces más comunes que en la
comunidad [ 13 ].
La mayoría de las fracturas después de los 65 años ocurren en sitios predominantemente

corticales. La tomografía computarizada cuantitativa periférica de alta resolución (HRpQCT) del
radio y los fémures postmortem de mujeres de entre 50 y 80 años ha revelado que la mayor
pérdida ósea en la vejez es el resultado de una mayor porosidad intracortical ( figura 3 ) [ 14 ].
Es importante destacar que el aumento dependiente de la edad en la porosidad cortical no es
capturado por la densidad mineral ósea (DMO) de absorciometría de rayos X de doble energía
(DXA) [ 15 ].
Además de sus efectos sobre la masa ósea, el envejecimiento aumenta el riesgo de fracturas,
independientemente de la masa ósea, como lo demuestra la evidencia de que para la misma
DMO, un aumento de 20 años en la edad se acompaña de un aumento de cuatro veces en el
riesgo de fractura ( figura 2 ) [ dieciséis] De acuerdo con esto, las muestras de cadáveres
humanos demuestran disminuciones significativas en la resistencia del hueso entero con la
edad, con muestras más jóvenes que son de 3 a 10 veces más fuertes que las muestras más
antiguas. Además, los estudios basados en la población con imágenes 3D-QCT han
demostrado una disminución significativamente mayor en la resistencia a la compresión
vertebral a lo largo de la vida en mujeres que en hombres (-43 frente a -31 por ciento). La
disminución de la fuerza femoral en una configuración de caída lateral también es
significativamente mayor en mujeres que en hombres (-55 frente a -39 por ciento) y excede las
disminuciones en la DMO femoral (-26 y -21 por ciento para mujeres y hombres,
respectivamente). Además, la porosidad cortical aumenta en un 176 por ciento y 259 por ciento
de 20 a 90 años de edad ( figura 3 ).

La fuerza y la potencia muscular disminuyen del 10 al 20 por ciento por década después de los
50 años. Estas disminuciones obviamente afectan el riesgo de caídas, y quizás la gravedad de
las caídas, pero también pueden influir en las cargas aplicadas a los cuerpos vertebrales
durante las actividades diarias. La influencia de la fuerza muscular en las fuerzas de compresión
del cuerpo vertebral depende de la actividad que se realice. Las fuerzas de compresión
vertebral pueden permanecer sin cambios, disminuir o aumentar considerablemente con la
fuerza muscular reducida. (Ver "Caídas en personas mayores: factores de riesgo y evaluación
del paciente" y "Caídas: Prevención en personas mayores que viven en la comunidad" y
"Vitamina D y salud extraesquelética", sección "Caídas" .)
● Estrés oxidativo: el estrés oxidativo es un mecanismo compartido de la patogénesis de

varios trastornos degenerativos asociados con el envejecimiento, incluida la osteoporosis [
17,18 ]. Un aumento en las especies reactivas de oxígeno (ROS) se ha implicado en la
disminución de la formación ósea asociada con el avance de la edad, así como en el
aumento de la resorción asociada con la deficiencia de estrógenos [ 18 ]. En línea con esta
evidencia, el aumento de la producción de ROS en los osteoblastos estimula la apoptosis y
disminuye la formación de hueso. Por otro lado, ROS, y en particular, H 2 O 2 , es un
requisito crítico para el activador del receptor de la generación, activación y supervivencia
de osteoclastos inducidos por el ligando kappa-B del factor nuclear (RANKL) 19]. (Ver
"Desarrollo esquelético normal y regulación de la formación y resorción ósea" ).
● Senescencia de osteoblastos y osteocitos: la senescencia celular es un proceso en el

que las células dejan de dividirse y sufren alteraciones fenotípicas distintivas, que incluyen
cambios profundos en la cromatina y el secretoma denominados fenotipo secretor asociado
a la senescencia (SASP) [ 20 ]. Las células no proliferativas, terminalmente diferenciadas
también se vuelven senescentes y exhiben el SASP. La senescencia celular es una de las
características del envejecimiento en la mayoría de los tejidos, si no en todos [ 21 ]. Los
progenitores de osteoblastos y los osteocitos de ratones viejos exhiben características
típicas de senescencia celular [ 22-24] Además, la senescencia celular de los
osteoprogenitores se asocia con una disminución en su número en más del 50 por ciento
entre los 6 y 24 meses de edad en ratones machos y hembras, así como una mayor
producción de citocinas pro-osteoclastogénicas asociadas a SASP, como tumores factor de
necrosis (TNF) alfa, interleucina (IL) -1-alfa, metaloproteinasa de matriz 13 (MMP13), SDF1
y RANKL. Los osteocitos senescentes exhiben de manera similar SASP, incluidas algunas
de las mismas citocinas que se encuentran en los osteoprogenitores. La prevención de la
apoptosis mediante la eliminación de Bak y Bax , dos genes esenciales para la apoptosis,
en los osteoblastos y los osteocitos potencia enormemente los efectos de la vejez sobre la
porosidad cortical [ 25 ]. En particular, la atenuación de la apoptosis estimula la
senescencia celular [26,27 ]. El aumento de la producción de citocinas SASP por osteocitos
senescentes, apoptóticos o disfuncionales y probablemente sus vecinos afectados

(senescencia paracrina), estimula la osteoclastogénesis, la degradación de la matriz, la

resorción ósea focal y la porosidad cortical.
● Autofagia : la autofagia es una respuesta adaptativa importante a la inanición celular y un

control esencial de calidad de proteínas / orgánulos. La disminución de la autofagia con la
edad avanzada es un gran componente de la pérdida de proteostasis, otro de los
mecanismos distintivos del envejecimiento. La atenuación de la autofagia en los osteocitos,
por deleción condicional del gen ATG7 , recapitula la mayoría de los efectos de la vejez en
ratones de seis meses, incluida la porosidad cortical. Junto con varias otras líneas de
evidencia [ 12 ]. 28-30 ], estos hallazgos respaldan la idea general de que, en línea con el
papel seminal de los osteocitos en la coreografía de remodelación ósea fisiológica, en
condiciones de estrés abrumador, los mecanismos fisiológicos de reparación ósea son
exagerado y se convierten en mecanismos de enfermedad [
DEFICIENCIA DE ESTEROIDES SEXUALES
La deficiencia de estrógenos o andrógenos causa pérdida de hueso asociada con un aumento

en la tasa de remodelación ósea, un aumento en el número de osteoclastos y osteoblastos, y un
aumento en la reabsorción y formación, aunque desequilibrada. Por el contrario, los estrógenos
o andrógenos disminuyen la resorción ósea, restringen la tasa de remodelación ósea y ayudan
a mantener un equilibrio focal entre la formación y resorción ósea. Estos efectos son el
resultado de las influencias hormonales en la tasa de natalidad de los progenitores de
osteoclastos y osteoblastos en la médula ósea, así como los efectos proapoptóticos en los
osteoclastos y los efectos antiapoptóticos en los osteoblastos y osteocitos maduros [ 2,3,18 ].
(Ver "El desarrollo normal del esqueleto y la regulación de la formación y resorción ósea" .)
Estrógeno : el inicio de la pérdida ósea cortical en las mujeres está estrechamente

relacionado con la deficiencia de estrógenos, lo que demuestra el efecto adverso de la
deficiencia de estrógenos en la homeostasis esquelética y su contribución a la pérdida ósea
asociada a la edad [ 31 ]. Sin embargo, una proporción significativa de la pérdida ósea
trabecular a lo largo de la vida está relacionada con la edad y es independiente del estrógeno [
18,31 ]. La pérdida dependiente de la edad del hueso trabecular en la columna se acelera
después de la menopausia, al igual que la tasa de fracturas en la muñeca, la columna vertebral
y la cadera. Entre la menopausia y la edad de 75 años, las mujeres pierden aproximadamente el
22 por ciento de su mineral óseo corporal total. Se ha estimado que de esto, el 13.3 por ciento
se debe al envejecimiento y el 7.75 por ciento se debe a la privación de estrógenos. En el cuello
femoral, el 14 por ciento de la pérdida está "relacionada con la edad" y solo el 5,3 por ciento
debido a la privación de estrógenos [ 32 ].
La fase acelerada de la pérdida ósea esponjosa (trabecular) causada por la menopausia resulta
predominantemente de la perforación trabecular y la pérdida de conectividad ( imagen 1 y figura
1 ). Algunos años más tarde, a esta fase le sigue una fase de pérdida ósea más lenta que afecta
principalmente a los sitios corticales. La fase más lenta ocurre tanto en mujeres como en
hombres y se asocia con una disminución en el número de osteoblastos y la tasa de formación
ósea y un número reducido de trabéculas. En línea con esto, la disminución del ancho de la
pared, el sello distintivo de la disminución de la producción de trabajo de osteoblastos, es el
hallazgo histológico más consistente en mujeres y hombres mayores con osteoporosis [ 33-35 ].
La deficiencia de estrógenos también puede contribuir al desarrollo de osteoporosis en los

hombres [ 36,37 ]. Los estrógenos derivados de la aromatización de andrógenos y que actúan a
través del receptor de estrógenos (ER) son importantes para la homeostasis esquelética en
hombres, como lo demuestran las anormalidades óseas en hombres con ER o mutaciones de
aromatasa, así como los resultados de la experimentación clínica a corto plazo con la
administración de inhibidores de aromatasa. [ 38 ] Además, varios estudios clínicos muestran
correlación entre una disminución en el estradiol biodisponible, pero no en la testosterona, y la
masa ósea en hombres mayores [ 31].] Los estudios de modelos de ratón con deleción dirigida
de la sala de emergencias y el receptor de andrógenos (AR) en tipos celulares específicos han
aclarado que los efectos antirresortivos de los estrógenos o andrógenos en el compartimiento
óseo esponjoso versus cortical están mediados por diferentes tipos de células [ 39-41 ] . El
efecto protector de los estrógenos en el compartimento óseo esponjoso está mediado por la
señalización a través del ER-alfa expresado en células del linaje de osteoclastos [ 42,43] Por
otro lado, la señalización de ER-alfa en las células del linaje de osteoblastos es responsable del
efecto protector de los estrógenos contra la resorción endocortical en las mujeres, pero no juega
ningún papel en sus efectos sobre la resorción ósea esponjosa. Si ER-alfa también juega un
papel en la formación de hueso esponjoso o cortical sigue siendo controvertido [ 40,44-47 ].
Es importante destacar que, mientras que la pérdida ósea esponjosa acelerada (trabecular)
causada por la deficiencia de estrógenos en la menopausia resulta predominantemente de la
perforación trabecular y la pérdida de conectividad, la fase posterior de pérdida ósea más lenta
que ocurre tanto en hombres como en mujeres mayores afecta principalmente los sitios
corticales y está asociada con una disminución en el número de osteoblastos y la tasa de
formación ósea [ 48 ]. Además, la pérdida ósea en hombres mayores se asocia con
adelgazamiento trabecular en lugar de perforación [ 49 ].
Andrógenos : los andrógenos son críticos para la homeostasis del esqueleto masculino en
humanos, como lo demuestra la baja masa ósea de los hombres con hipogonadismo
hipogonadotrópico idiopático o síndrome de insensibilidad a los andrógenos completos. (Ver
"Epidemiología y etiología de la osteoporosis en hombres", sección sobre "El papel de las
hormonas" .)
Como en el caso de los estrógenos, los efectos de los andrógenos en el compartimiento óseo
cortical y esponjoso en el ratón macho también están mediados por diferentes tipos de células.
Mientras que los efectos antirresortivos de los estrógenos sobre el hueso esponjoso son el
resultado de acciones directas sobre los osteoclastos, los efectos antirresortivos de los
andrógenos sobre el hueso esponjoso se ejercen indirectamente a través de los osteoblastos y
los osteocitos, pero no en los osteoclastos o mediante la aromatización a los estrógenos [
41,50-53 ]. De acuerdo con esta evidencia, el número trabecular se conserva en hombres con
mutación homocigótica de pérdida de función de ER-alfa, lo que indica que el AR puede
preservar el número trabecular en ausencia de ER-alfa [ 54] Sin embargo, en el hueso cortical,
los estrógenos protegen contra la resorción tanto en mujeres como en hombres, al menos en
parte, a través de acciones mediadas por ER-alfa (tras la aromatización de andrógenos a
estrógenos en hombres) en progenitores mesenquimales no comprometidos [ 41 ]. Estas
últimas ideas del modelo de ratón son notablemente consistentes con la evidencia en los
hombres de que los estrógenos representan aproximadamente el 70 por ciento y la testosterona
como máximo aproximadamente el 30 por ciento del efecto protector de los esteroides sexuales
sobre la resorción ósea, y el hecho de que el esqueleto es aproximadamente el 80 por ciento
cortical y aproximadamente 20 por ciento esponjoso [ 55 ].
LINFOCITOS Y CITOQUINAS
Un aumento de las especies reactivas de oxígeno (ROS) en la médula ósea tanto en el

envejecimiento como en la deficiencia de estrógenos se ha asociado con la expansión de los
linfocitos T y B, la activación del factor nuclear kappa-B (NF-kB) y una mayor producción de
osteoclastogenia citocinas, incluidas la interleucina (IL) -1, IL-6, IL-7, factor de necrosis tumoral
(TNF), prostaglandina E2, factor estimulante de colonias de macrófagos (M-CSF) y activador del
receptor del ligando NF-kB (RANKL) . Por el contrario, los estrógenos o los andrógenos no
aromatizables disminuyen la activación de NF-kB y la producción de citocinas [ 56,57] La
medida en que los efectos de los estrógenos (o andrógenos) sobre los linfocitos T y B y las
citocinas (en oposición a los efectos directos sobre las células óseas) contribuyen a los efectos
antirresortivos generales de los esteroides sexuales y el papel de estos cambios en el desarrollo
de la osteoporosis incierto [ 58,59 ].
Disminución de la viabilidad de los osteocitos
Papel de los osteocitos : los osteocitos son antiguos osteoblastos sepultados en la matriz
mineralizada. A diferencia de los osteoclastos y los osteoblastos, que tienen una vida
relativamente corta y están presentes de forma transitoria solo en una pequeña fracción de la
superficie del hueso, los osteocitos se despliegan en todo el esqueleto, son mucho más
abundantes que los osteoclastos (1000 veces) o los osteoblastos (10 veces), son de larga vida,
y su muerte depende de la edad del hueso [ 60 ].

Osteocytes choreograph the remodeling process on the bone surface by virtue of their ability to
sense effete bone and direct the homing of osteoclasts to the site that is in need of remodeling.
Indeed, osteocytes are the essential sources of the receptor activator of nuclear factor kappa-B
ligand (RANKL) that controls bone remodeling, indicating that the cells best able to detect the
need for matrix removal directly control the process [1,61]. Moreover, osteocyte RANKL is
responsible for the bone loss associated with mechanical unloading. In addition to RANKL,
osteocytes are the source of the Wnt antagonist sclerostin, a limiting factor for osteoblast
generation and bone mass accrual that mediates the homeostatic adaptation of bone to
mechanical loading [62]. Furthermore, osteocytes control and modify the mineralization of the
matrix produced by osteoblasts by secreting factors such as matrix extracellular
phosphoglycoprotein (MEPE) and the phosphaturic hormone fibroblast growth factor 23 (FGF23)
[63,64]. (See "Normal skeletal development and regulation of bone formation and resorption".)
Osteocyte death increases in prevalence with age and is dependent on the age of the bone, not
on the age of the subject. Osteocyte death is followed by hypermineralization of perilacunar
bone and later by filling of canaliculi with mineralized connective tissue [65]. These changes,
collectively referred to as micropetrosis, probably lead to increased brittleness of bone [66]. In
deep bone, total lacunar density is lower than in superficial bone and falls substantially with age,
so that micropetrosis, the only process that could lead to obliteration of lacunae, occurs in
cancellous as well as in cortical bone [67]. There is a close spatial relationship between empty
lacunae and microscopic fatigue damage [68], but it is unclear which occurs first, although both
are the expected consequences of excessive bone age.
Age-related decline in osteocytes — The age-related decline in osteocyte number is

accompanied by reduced bone strength [56,69]; several mechanisms likely contribute to this
relationship. First, reduced osteocyte density in central cancellous bone is associated with
increased surface remodeling [70], which is an independent contributor to bone fragility [71].
Second, there is disruption of signals necessary for microdamage repair [72]; these signals may
be released during or shortly after osteocyte apoptosis, but if the osteocyte is already dead, such
signals cannot be generated. Third, and probably most important, osteocyte death leads to a
decline in bone vascularity and hydration, which reduces bone strength by mechanisms not yet
fully understood, but which probably include changes in crystallinity and promotion of
micropetrosis [66,73]. Conversely, protection of osteocytes from the adverse effect of aging on
their apoptosis maintains bone crystallinity, vasculature volume, circulation of interstitial fluid,
and strength.
Oxidative stress, hypoxia, glucocorticoid excess, estrogen loss, changes in the perilacunar
matrix, and cytokines are among the factors implicated for the increased osteocyte death with
age. Under stress conditions, osteocytes deploy a self-preservation mechanism called
autophagy. Autophagy promotes resistance of osteocytic cells to oxidative stress-induced
apoptosis, while expression of autophagy-related genes in bone declines with age.

Mechanical strain is a requirement of osteocyte viability and physiological levels of mechanical

strain prevent apoptosis of cultured osteocytic cells [74]. Conversely, reduced mechanical forces
with unloading increase the prevalence of osteocyte apoptosis, followed by bone resorption and
loss of bone mineral and strength [75]. In addition, reduced physical activity in old age, bed rest,
or space flight invariably leads to bone loss [76].
Osteocytes are cellular targets of estrogen and androgen action. Estrogens or androgens inhibit
osteoblast and osteocyte apoptosis [77,78]. Conversely, estrogen or androgen deficiency
increases the prevalence of osteocyte apoptosis in humans [30], rats [79], and mice [78]. It has
been postulated that mechanical stain, perceived by a hypothetical skeletal mechanostat, leads
to changes in bone remodeling in order to adjust bone mass to a level that is appropriate for the
current ambient mechanical forces [80]. It is also hypothesized that estrogen decreases the
minimum effective strain necessary to initiate bone formation [81]. In support of this hypothesis,
estrogens and exercise may exert additive effect on bone mass in humans [76]. In addition, the
increased bone formation that normally occurs in response to mechanical loading is diminished
in the estrogen-deficient state in mice [82]. Evidence for a role of the estrogen receptor (ER) in
the pro-survival effect of mechanical strain on osteocytes is consistent with the poor osteogenic
response to loading exhibited by mice lacking the ERs alpha or beta [83]. Increased osteocyte
apoptosis following sex steroid deficiency could also affect bone mass [1,62,84].
GLUCOCORTICOID EXCESS
Endogenous or pharmacologic glucocorticoid excess is a common cause of osteoporosis. Unlike

the postmenopausal form of the disease, but similar to the osteoporosis of old age, the rate of
remodeling is low and the predominant abnormality is decreased bone formation. In addition,
glucocorticoid excess, similar to aging, decreases bone strength disproportionately to its adverse
effect on bone mass [85]. Glucocorticoid-induced osteoporosis frequently presents with fractures
of the spine, ribs, and hip as early as three months following the initiation of long-term therapy
and before any detectable decline on bone mass. This clearly suggests that pathologic changes
other than decreased bone mineral density (BMD) are the cause of the increased fragility in this
condition. (See "Clinical features and evaluation of glucocorticoid-induced osteoporosis".)
The deleterious effects of glucocorticoid excess on bone result from direct effects on
osteoblasts, osteocytes, and osteoclasts [86-89]. This is a departure from earlier ideas that the
adverse effects of glucocorticoids on bone are secondary to effects on calcium handling and the
production of parathyroid hormone (PTH) or gonadal steroids. Indeed, glucocorticoid excess
directly suppresses osteoblastogenesis, strongly and rapidly stimulates osteoblast and osteocyte
apoptosis, and prolongs the lifespan of osteoclasts. Changes in the production of local growth
factors, including insulin-like growth factors (IGF) and their binding proteins, and Wnt-beta
catenin signaling may contribute.
https://www.uptodate.com/contents/pathogenesis-of-osteoporosis?search=fisiopatologia de la osteoporosis&source=search_result&selectedTitl… 10/21

Glucocorticoid-induced loss of bone strength results in part from increased death of osteocytes
and decreased skeletal hydration. Endogenous glucocorticoid production and sensitivity to the
effects of glucocorticoids increase with age, inexorably contributing to the effects of old age in
the development of osteoporosis. Increased sensitivity to glucocorticoids is the result of
increased bone expression of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase (11-beta-HSD) type 1, the
enzyme that activates glucocorticoids. In both aging and pharmacologic hyperglucocorticoidism,
increased apoptosis of osteocytes can account for the loss of bone strength that occurs before
the loss of BMD and the mismatch between BMD and the risk of fracture in patients with
glucocorticoid-induced osteoporosis [73,90,91].
Specifically, in both aging and glucocorticoid excess, the volume of the bone vasculature and
solute transport from the peripheral circulation to the lacunar-canalicular system is decreased,
leading to decreased skeletal hydration. The molecular underpinning of these effects is
decreased angiogenesis resulting from decreased vascular endothelial growth factor (VEGF)
production by osteoblasts/osteocytes, as well as decreased VEGF action. These changes
represent a chain of interconnected pathogenetic mechanisms as indicated by anatomical
evidence that the cellular processes of osteocytes are in direct contact with the bone vasculature
(figure 4). Together with evidence that dehydration of bone decreases strength, these new
insights reveal that endogenous glucocorticoids increase skeletal fragility in old age as a result of
cell autonomous effects on osteocytes leading to interconnected decrements in bone
angiogenesis, vasculature volume, and osteocyte-lacunar-canalicular fluid.
OXIDIZED LIPIDS
Clinical and epidemiologic studies, as well as studies in animals, indicate a link between
osteoporosis, atherosclerosis, and cardiovascular disease [92,93]. Bone loss and vascular
calcification progress in parallel with advancing age and aortic calcification is inversely related to
bone density and directly related to fractures in postmenopausal women [94]. Women in the
highest quartile for increased atherosclerosis exhibit four times greater yearly bone loss than
women in the lowest quartile. Lipid oxidation plays a critical role in the development of
atherogenesis [95].
Hyperlipidemia leads to atherogenesis by promoting the formation of oxidized forms of low-

density lipoprotein (LDL) cholesterol and phospholipids. These oxidation-modified moieties, in
turn, induce potent inflammatory responses in the subendothelial matrix of the arteries, thereby
triggering the pathogenetic changes that are ultimately responsible for the generation of the
atherosclerotic lesion [96]. The same oxidized moieties cause skeletal inflammation and
attenuation of Wnt signaling, Wnt ligand expression, and bone formation, providing a
mechanistic explanation for the link between atherosclerosis and osteoporosis [97-99].

INFORMATION FOR PATIENTS
UpToDate offers two types of patient education materials, "The Basics" and "Beyond the Basics."
The Basics patient education pieces are written in plain language, at the 5th to 6th grade reading
level, and they answer the four or five key questions a patient might have about a given
condition. These articles are best for patients who want a general overview and who prefer short,
easy-to-read materials. Beyond the Basics patient education pieces are longer, more
sophisticated, and more detailed. These articles are written at the 10th to 12th grade reading
level and are best for patients who want in-depth information and are comfortable with some
medical jargon.
Here are the patient education articles that are relevant to this topic. We encourage you to print
or e-mail these topics to your patients. (You can also locate patient education articles on a
variety of subjects by searching on "patient info" and the keyword(s) of interest.)
● Basics topics (see "Patient education: Osteoporosis (The Basics)" and "Patient education:
Calcium and vitamin D for bone health (The Basics)")
● Beyond the Basics topics (see "Patient education: Osteoporosis prevention and treatment
(Beyond the Basics)" and "Patient education: Calcium and vitamin D for bone health
(Beyond the Basics)")
SUMMARY
● Osteoporosis is a skeletal disorder characterized by compromised bone strength

predisposing to an increased risk of fractures. Although osteoporosis has become
synonymous with decreased bone mineral density (BMD), this feature is not always present.
Small bone size, unfavorable macroarchitecture (eg, increased length of the femoral neck),
disrupted microarchitecture (image 1 and figure 1), cortical porosity (figure 3), compromised
quality of the material, and decreased viability of osteocytes (former osteoblasts buried
within mineralized bone that sense and respond to changes in mechanical forces) are some
of the other factors contributing to decreased strength. (See 'Definition' above.)
● Multiple mechanisms are responsible for the syndrome of increased bone fragility with
advancing age that we inexactly term osteoporosis. Low peak bone mass probably
contributes to the development of osteoporosis later in life. However, old age, sex steroid
deficiency, lipid oxidation, decreased physical activity, use of glucocorticoids, and a
propensity to fall are the most critical determinants of increased fracture risk. (See 'Peak
bone mass acquisition' above and 'Old age' above and 'Sex steroid deficiency' above.)

● The overarching cause of osteoporosis is aging. Bone-intrinsic mechanisms, including

mitochondria dysfunction, oxidative stress, declining autophagy, DNA damage,
osteoprogenitor and osteocyte senescence, senescence-associated secretory phenotype
(SASP), and lipid peroxidation, may be primary culprits. Bone-extrinsic mechanisms, ie,
age-related changes in other organs and tissues, such as the ovaries and the innate
immune system, are contributory. The effects of aging are independent of estrogen
deficiency and mechanistically distinct. The extent to which these two mechanisms
contribute to bone fragility in humans remains to be determined. (See 'Old age' above and
'Sex steroid deficiency' above.)
● With continuing advances in our understanding of this complex disease and technical
innovations in genetics and proteomics, as well improved imaging approaches, it is
reasonable to expect that in the near future, new classes of drugs targeting age-related
mechanisms have the potential to treat more than one age-related disease, including
osteoporosis, simultaneously.
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Tema 2044 Versión 15.0


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6/11/2019 Pathogenesis of osteoporosis - UpToDate

Autor: Stavros C Manolagas, MD, PhD

Divulgaciones del contribuyente

osteoporosis es un trastorno esquelético caracterizado por una resistencia ósea comprometida

osteoporosis es un trastorno esquelético caracterizado por una resistencia ósea comprometida

El diagnóstico de osteoporosis o las estimaciones del riesgo de desarrollarla en el futuro se

ADQUISICIÓN DE MASA DE HUESO PICO La

Sin embargo, la contribución de las variantes genéticas individuales es pequeña, y de la

https://www.uptodate.com/contents/pathogenesis-of-osteoporosis?search=fisiopatologia de la osteoporosis&source=search_result&selectedTitle… 2/21

diseccionar su contribución independiente al déficit anatómico acumulativo.9-11 ]. Tales

Tanto en mujeres como en hombres, el equilibrio entre la formación de hueso y la reabsorción

La mayoría de las fracturas después de los 65 años ocurren en sitios predominantemente

https://www.uptodate.com/contents/pathogenesis-of-osteoporosis?search=fisiopatologia de la osteoporosis&source=search_result&selectedTitle… 4/21

● Estrés oxidativo: el estrés oxidativo es un mecanismo compartido de la patogénesis de

● Senescencia de osteoblastos y osteocitos: la senescencia celular es un proceso en el

https://www.uptodate.com/contents/pathogenesis-of-osteoporosis?search=fisiopatologia de la osteoporosis&source=search_result&selectedTitle… 5/21

(senescencia paracrina), estimula la osteoclastogénesis, la degradación de la matriz, la

● Autofagia : la autofagia es una respuesta adaptativa importante a la inanición celular y un

DEFICIENCIA DE ESTEROIDES SEXUALES

La deficiencia de estrógenos o andrógenos causa pérdida de hueso asociada con un aumento

Estrógeno : el inicio de la pérdida ósea cortical en las mujeres está estrechamente

La deficiencia de estrógenos también puede contribuir al desarrollo de osteoporosis en los

Un aumento de las especies reactivas de oxígeno (ROS) en la médula ósea tanto en el

Disminución de la viabilidad de los osteocitos

https://www.uptodate.com/contents/pathogenesis-of-osteoporosis?search=fisiopatologia de la osteoporosis&source=search_result&selectedTitle… 8/21

Age-related decline in osteocytes — The age-related decline in osteocyte number is

https://www.uptodate.com/contents/pathogenesis-of-osteoporosis?search=fisiopatologia de la osteoporosis&source=search_result&selectedTitle… 9/21

Mechanical strain is a requirement of osteocyte viability and physiological levels of mechanical

Endogenous or pharmacologic glucocorticoid excess is a common cause of osteoporosis. Unlike

https://www.uptodate.com/contents/pathogenesis-of-osteoporosis?search=fisiopatologia de la osteoporosis&source=search_result&selectedTitl… 10/21

Hyperlipidemia leads to atherogenesis by promoting the formation of oxidized forms of low-

https://www.uptodate.com/contents/pathogenesis-of-osteoporosis?search=fisiopatologia de la osteoporosis&source=search_result&selectedTitl… 11/21

INFORMATION FOR PATIENTS

● Osteoporosis is a skeletal disorder characterized by compromised bone strength

https://www.uptodate.com/contents/pathogenesis-of-osteoporosis?search=fisiopatologia de la osteoporosis&source=search_result&selectedTitl… 12/21

● The overarching cause of osteoporosis is aging. Bone-intrinsic mechanisms, including

Use of UpToDate is subject to the Subscription and License Agreement.

5. Estrada K, Styrkarsdottir U, Evangelou E, et al. Genome-wide meta-analysis identifies 56

https://www.uptodate.com/contents/pathogenesis-of-osteoporosis?search=fisiopatologia de la osteoporosis&source=search_result&selectedTitl… 13/21

9. Liu W, Qi M, Konermann A, et al. The p53/miR-17/Smurf1 pathway mediates skeletal

https://www.uptodate.com/contents/pathogenesis-of-osteoporosis?search=fisiopatologia de la osteoporosis&source=search_result&selectedTitl… 14/21

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