(12) SOLICITUD INTERNACIONAL PUBLICADA EN VIRTUD DEL TRATADO DE COOPERACION EN MATERIA

DE PATENTES (PCT)
(19) Organización Mundial de la
Propiedad Intelectual
Oficina internacional
(10) Número de Publicación Internacional
(43) Fecha de publicación internacional WO 2017/061845 Al
13 de abril de 2017 (13.04.2017) W P CT
(51) Clasificación Internacional de Patentes: DE, DK, DM, DO, DZ, EC, EE, EG, ES, FI, GB, GD, GE,
A61K 31/4985 (2006.01) A61K 9/50 (2006.01) GH, GM, GT, HN, HR, HU, ID, IL, IN, IR, IS, JP, KE,
A61K 31/519 (2006.01) A61P 15/10 (2006.01) KG, KN, KP, KR, KZ, LA, LC, LK, LR, LS, LU, LY, MA,
A61K 47/42 (2006.01) BOU 13/02 (2006.01) MD, ME, MG, MK, MN, MW, MX, MY, MZ, NA, NG,
NI, NO, NZ, OM, PA, PE, PG, PH, PL, PT, QA, RO, RS,
(21) Número de la solicitud internacional: RU, RW, SA, SC, SD, SE, SG, SK, SL, SM, ST, SV, SY,
PCT/MX20 15/000 135 TH, TJ, TM, TN, TR, TT, TZ, UA, UG, US, UZ, VC, VN,
(22) Fecha de presentación internacional: ZA, ZM, ZW.
8 de octubre de 2015 (08.10.201 5) (84) Estados designados (a menos que se indique otra cosa,
(25) Idioma de presentación:: español para toda clase de protección regional admisible):
ARIPO (BW, GH, GM, KE, LR, LS, MW, MZ, NA, RW,
(26) Idioma de publicación: español SD, SL, ST, SZ, TZ, UG, ZM, ZW), euroasiática (AM, AZ,
(72) Inventor; e BY, KG, KZ, RU, TJ, TM), europea (AL, AT, BE, BG,
(71) Solicitante : CHOZA ROMERO, Andrés Abelino CH, CY, CZ, DE, DK, EE, ES, FI, FR, GB, GR, HR, HU,
[MX/MX]; Pastor Rouaix 37, Col. Constitución, Zapopan, IE, IS, IT, LT, LU, LV, MC, MK, MT, NL, NO, PL, PT,
Jalisco 45 180 (MX). RO, RS, SE, SI, SK, SM, TR), OAPI (BF, BJ, CF, CG, CI,
CM, GA, GN, GQ, GW, KM, ML, MR, NE, SN, TD, TG).
(81) Estados designados (a menos que se indique otra cosa,
para toda clase de protección nacional admisible): AE, Publicada:
AG, AL, AM, AO, AT, AU, AZ, BA, BB, BG, BH, BN, — con informe de búsqueda internacional (Art. 21(3))
BR, BW, BY, BZ, CA, CH, CL, CN, CO, CR, CU, CZ,

(54) Title: PHARMACEUTICAL COMBINATION AND FORMULATION FOR TREATING SEXUAL DISORDERS, AND
PRODUCTION METHOD
(54) Título : COMBINACION Y FORMULACION FARMACEUTICA, PARA TRATAR DISFUNCIONES SEXUALES Y
MÉTODO DE ELABORACIÓN
(57) Abstract: The invention relates to a
pharmaceutical combination comprising a drug for
treating sexual disorders, and albumin. The
invention also relates to a pharmaceutical
formulation for treating sexual disorders, which
contains a combination of: a drug for treating
sexual disorders, and albumin; and at least one
pharmaceutically acceptable excipient. The
invention further relates to a method for preparing a
pharmaceutical formulation for treating sexual
disorders, comprising: hydrating a drug for treating
sexual disorders with bidistilled water for
sonication; sonicating the hydrated drug in a
sonication apparatus; hydrating powdered albumin
with bidistilled water in a stirring tank; mixing the
sonicated drug with the stirred and hydrated
albumin; dehydrating the previous mixture in a
w.
dehydrating apparatus; sieving the dehydrated
M r ( i )
mixture in a sieve mili until the particles thereof
Figura 1 reach a size cióse to 200 mesh; encapsulating the
o mixture obtained in the previous step; and
sanitising the capsules by means of a UV radiation
eyele with a wavelength of 265 nm.
o (57) Resumen:
[Continúa en la página siguiente]
 w o 2017/061845 Al II II II 1 «III I «III II ll ll l II I lll l III II I II

Una combinación farmacéutica, que comprende: un fármaco para tratar dísfunciones sexuales, y albúmina. Una formulación
farmacéutica, para tratar disfunciones sexuales, la cual contiene una combinación de: un fármaco para tratar disfunciones sexuales
y albúmina; y al menos, un excipiente farmacéuticamente aceptable. Un método para preparar una formulación farmacéutica para
tratar dísfunciones sexuales, que comprende: hidratar un fármaco para tratar dísfunciones sexuales con agua bidestilada para
sonicación; sonicar el fármaco hidratado, en un aparato sonicador; hidratar albúmina en polvo con agua bidestilada en un depósito
de agitación; mezclar el fármaco sonicado con la albúmina hidratada y agitada; deshidratar ¡a mezcla anterior en un aparato
deshidratador; tamizar la mezcla deshidratada en un molino tamizador, hasta que sus partículas adquieran un tamaño aproximado
a 200 mallas; encapsular a la mezcla obtenida en la etapa anterior; y sanitizar las cápsulas mediante un ciclo de radiado de UV de
265 nm de longitud de onda.
 COMBINACIÓN Y FORMULACIÓN FARMACÉUTICA, PARA TRATAR
DEFUNCIONES SEXUALES Y MÉTODO DE ELABORACIÓN

CAMPO TÉCNICO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere al campo técnico de la medicina, más

específicamente en la farmacéutica de medicamentos para el tratamiento de
disfuncíones sexuales; ya que proporciona una formulación farmacéutica para el
tratamiento de disfunciones sexuales, que comprende una combinación de
albúmina y un fármaco para tratar disfunciones sexuales, y métodos para
preparar a combinación y formulación, farmacéuticas.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Actualmente, los inhibidores de la fosfodiesterasa 5 (PDE5), son ampliamente

conocidos, así como sus ventajas y efectos secundarios. Entre dichos inhibidores
de la fosfodiesterasa 5 , los más comunes son: estrato de sildenafílo, citrato de
vardenafilo, citrato de avanafilo y citrato de tadalafilo.

Según las pautas de la Sociedad Americana de Urología, los inhibidores de la

fosfodiesterasa oral tipo 5 , son la terapia en una primera línea, y los siguientes
agentes a tener en cuenta para un correcto tratamiento farmacológico:

El tadalafilo, que se comercializa co o Ciaíis®, actúa aumentando el flujo

sanguíneo en el pene en presencia de estimulación sexual. Hay que ingerir este
fármaco 30 minutos antes de mantener una relación sexual y su eficacia puede
llegar a las 24 horas después de la administración. La ingesta alimenticia no afecta
a la absorción del fármaco. Los efectos secundarios son en general leves o
moderados: dolor de cabeza, rinitis, enrojecimiento facial o dolores musculares.

El vardenafilo, que recibe el nombre comercial de Levitra®, actúa aumentando el

flujo sanguíneo en el pene siempre en presencia de estimulación sexual. Su
administración debe realizarse entre 25 y 60 minutos antes de comenzar la
relación sexual y su efecto dura hasta 12 horas. Los efectos secundarios de esta
medicación so teves, y van desde el dolor de cabeza y náuseas hasta mareos o
rinitis. Hay que tener en cuenta que la concentración del fármaco en sangre se
retrasa si se ingiere una comida con alto contenido en grasa.

El sildenafilo, conocido como Viagra®, actúa potenciando el riego sanguíneo del

pene, facilitando así la erección. Se ha comprobado su efecto positivo en un 40 a
80% de los hombres. Debe tomarse una hora antes de empezar la actividad
sexual y no tiene ningún efecto indeseado sobre el deseo sexual. Sin embargo,
puede provocar efectos secundarios, como dolor de cabeza, sofocos, trastornos
gastrointestinales o visuales. o pueden tomarla hombres que sufran de retinitis

pigmentosa o que estén tomando nitratos. En cualquier caso, antes de empezar a

tomar esta pildora siempre hay que acudir a médico.

El avanafilo, cuyo nombre comercial es Stendra®, actúa mejorando la

vasodilatación, responsable de que la sangre llegue de forma adecuada al pene
para producir así la erección. Se trata de un nuevo producto sobre el que ya se
han realizado pruebas en más de 600 pacientes con disfunción erécfil, que
experimentaron una erección n tan sólo 15 minutos tras su ingesta. Éste es uno
de los puntos a favor del avanafilo frente a la viagra que, pese a la efectividad de
sus efectos, adolece de un tiempo de actuación excesivo que va entre los 30 y los
60 minutos según el paciente.

Las reacciones adversas más comunes (efectos secundarios) que tiene estos
inhibidores PDE5 es el dolor de cabeza, náuseas, dolor abdominal, dolor de
espalda, fotosensibilidad, visión anormal, dolor ocular, edema o enrojecimiento
facial, palpitaciones, taquicardia, mialgia, rash y priapismo, ruborizacion, aumento
de temperatura, espasmos intestinales o dispepsias, entre otros.

Un efecto secundario grave del vardenafilo, pero muy inusual y escasamente

probable, es un ataque al corazón. También, en casos muy poco frecuentes, la
droga ha llegado a causar priapismo, con resultado de impotencia permanente.
En octubre de 2007, la Food and Drug Adrninistration (FDA) anunció casos de
posibles sorderas causadas por el medicamento vardenafilo junto a los restantes
inhibidores PDE5.

El tadalafil es un inhibidor reversible, potente y selectivo de la fosfodiesterasa tipo

5 (PDE5), específico del monofosfato de guanosina cíclico (G Pc) (PLIVI, 20 14)
Es útil en el tratamiento de la disfunción eréctil, y e n tratamiento de los síntomas
urinarios bajos asociados a hipertrofia (hiperpiasia) prostética benigna en
pacientes con o sin disfunción eréctil (PLM, 20 14)

El tadalafil es un inhibidor reversible, potente y selectivo del monofosfato de

guanosina cíclico (GMPc) específico de la fosfodiesterasa tipo 5 (PDE5). Cuando
la estimulación sexual produce la liberación local de óxido nítrico, la inhibición de
la PDE5 por tadalafil ocasiona un aumento de los niveles de GMPc e n los cuerpos
cavernosos. El resultado es una relajación del músculo liso, permitiendo la
afluencia de sangre a los tejidos del pene, produciendo por lo tanto una erección
tadalafil no tiene efecto en ausencia de estimulación sexual (PLM, 20 14)

Los estudios in vitro han mostrado que tadalafil es un inhibidor selectivo de la

PDE5. La PDE5 es una enzima que se encuentra en el músculo liso de ios
cuerpos cavernosos del pene, en el músculo liso vascular y visceral, en el músculo
esquelético, plaquetas, riñon, pulmón y cerebelo.

né i d ! c #¾ f de ñfí

Absorción: tadalafil se absorbe rápidamente por vía oral y la concentración

plasmática máxima media C ax) se alcanza e n un tiempo promedio de 2 horas
después de la dosificación. Ni la velocidad ni e l grado de absorción de tadalafil se
ven influidos por la ingesta de alimentos, por lo que GIALIS® puede tomarse con o
sin alimentos. La hora de la dosificación {mañana o tarde) no tuvo efectos clínicos
relevantes ni e n la velocidad ni en e l grado de absorción.
Distribución: El volumen de distribución medio es de aproximadamente 83 L , lo
que indica que tadalafil se distribuye en los tejidos. A concentraciones
terapéuticas, el 94% del tadalafil en plasma se encuentra unido a proteínas. La
unión a proteínas no se ve afectada por alteraciones de la función renal. enos
del 0.0005% de la dosis administrada se detectó en el semen de voluntarios
sanos.

Metabolismo: tadalafü es principalmente metabolizado por a isoforma 3A4 del

citocromo P450 (CYP). El principal metabolito circulante es el glucurónido de
metilcatecol. Este metabolito es al menos 13,000 veces menos selectivo que
tadalafil para la PDE5. Por consiguiente, no se espera que sea clínicamente activo
a las concentraciones observadas.

Eliminación: La depuración promedio de tadalafil es de 2.5 L/h y su vida media es

de 17.5 horas en individuos sanos tadalafil se excreta predominantemente en
forma de metabolitos inactivos, principalmente en heces (aproximadamente el
61% de la dosis) y en menor grado en la orina (aproximadamente e l 36% de la
dosis).

étl e upos s te pacientes:

Ancianos: tadalafil mostró una reducción en la depuración en voluntarios sanos
ancianos (85 años o más), resultando en una exposición (AUC) superior en un 25
% , en comparación con voluntarios sanos de edades comprendidas entre los 19 y
45 años. Este efecto de la edad no es clínicamente significativo y no requiere del
ajuste de la dosis.

Insuficiencia renal: En individuos con insuficiencia renal, incluyendo a aquéllos en

hemodiálisis, la exposición (AUC) a tadalafil fue mayor a la observada en sujetos
sanos

Insuficiencia hepática: La exposición a tadalafil (AUC) en sujetos con insuficiencia

hepática de leve a moderada (clasificación de Child-Pugh grados A y B) es
comparable con la exposición observada en individuos sanos. No existen datos
disponib!es en pacientes con insuficiencia hepática severa (clasificación de Child-
Pugh grado C).

Pacientes con diabetes: La exposición a Tadalafii (AUC) en pacientes con

diabetes fue aproximadamente un 19 % menor al valor del AUC para individuos
sanos. Esta diferencia en la exposición no requiere un ajuste de la dosis.

Los efectos secundarios que llega a causar el citrato de tadalafilo son: dolor de
cabeza, indigestión o acidez estomacal, náuseas, diarrea, rubor, dolor en el
estómago, la espalda, los músculos, los brazos o las piernas, y tos.

El tadalafii también llegar a presentar efectos secundarios que pueden ser graves,
tales como, pérdida repentina de la visión, visión borrosa, cambios en la visión del
color (ver los objetos con matiz azulado o tener dificultad para distinguir entre el
azul y el verde), disminución o pérdida repentinas de la audición, zumbido en los
oídos, una erección que dura más de 4 horas, mareos, dolor en e ¡ pecho, urticaria,
sarpullido, dificultad para respirar o tragar, hinchazón de la cara, garganta, lengua,
labios, ojos, manos, pies, tobillos o inferior de la piernas, ampollas o descamación
de la piel.

Como se puede ver, los productos actuales que contienen un inhibidor de la

fosfodiesterasa 5 , a las dosis comerciales en las que están indicados, tienen altos
riesgos de causar al paciente efectos secundarios, quizá a que son dosis elevadas
y perjudican a la salud del consumidor. Es por ello la importancia de buscar
alternativas de productos que causen menos estragos a quienes los consumen y
que el efecto terapéutico sea, al menos, el mismo de los productos comerciales o
que tengan mejores efectos.

Debido a todo lo antes mencionado, se desarrolló una combinación y formulación

farmacéutica, útil para tratar disfunciones sexuales en un animal, incluyendo a !
humano; y métodos métodos para la preparación de dicha combinación y
formulación, farmacéuticas.
 BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS

La figura 1 es una gráfica donde se ilustra e l curso temporal promedio por

formulación, de la concentración plasmática de tadalafilo en cada una
de las muestras provenientes de la Evaluación de la farmacocinética y
la biodisponibilidad de tadalafilo en un modelo experimental en ratas.

La figura 2 es una fotografía que ilustra un comparativo de la combinación

albúmina y tadalafilo preparados con el método de la presente
invención, contra una combinación de albúmina y tadalafilo mezclados
con un método convencional.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

Los detalles carascterísticos de la presente invención se muestran claramente en

la siguiente descripción y figuras que se acompañan, las cuales son meramente

un ejemplo de las mochas realizaciones de la presente invención, por lo que no

deben ser consideradas como una limitante.

La albúmina, específicamente la derivada de huevo, es un excelente agente

encapsulante de activos, debido a que las cadenas proteicas que contiene, las
cuales son de asimilación rápida en el cuerpo humano, en diversos estudios se ha
comprobado que por debajo del calostro humano, sólo la proteína derivada de la
albúmina de huevo mantiene un alto porcentaje de asimilación por el cuerpo
humano, llegando a ser asimilada hasta en un 94 % .

Este fundamento nos llevó a crear un método de encapsulamiento de activos

usando albúmina aviar, aunque se también se puede hacer con otros tipos de
albúmina, Incluyendo seroalbúmina, lactoalbúmina, albúminas modificadas
genéticamente u homologas, con las cuales podemos estabilizar diferentes
componentes que abarcan desde la generación de alimentos para diferentes
especies, extractos herbolarios, suplementos, nutracéuticos, fármacos, etc.
Dentro de los fármacos, en esta invención se prefieren aquellos fármacos que son
destinados para tratar trastornos sexuales en un animal, incluyendo al humano;
tales como los inhibidores de la fosfodiesterasa, más específicamente los
inhibidores de la fosfodiesterasa 5 , donde tos más representativos son: el citrato
de sildenafilo, citrato de tadalafilo, citrato de vardenafilo, cifrato de avanafilo, y
sales y solvatos de los mismos.

Obteniéndose con este método una combinación de albúmina con un fármaco,

más específicamente una combinación de albúmina con un fármaco para tratar
trastornos sexuales en un animal, pero más específicamente una combinación de
albúmina con un fármaco inhibidor de la fosfodiesterasa, aún más específicamente
una combinación de albúmina con un fármaco inhibidor de la fosfodiesterasa 5 . La
albúmina puede ser de cualquier tipo, tales como seroaibúmina, ovoalbúmina,
lacio albúmina, albúminas modificadas genéticamente, etc.

Por lo tanto, el término "combinación" 'se refiere en esta invención a todos los tipos
de combinaciones que se pudieran lleva acabo, por ejemplo, combinación in vitro,
combinación por encapsulamiento, combinación por impregnación, combinación in
vivo, por mencionar algunos ejemplos.

La combinación farmacéutica de la presente invención puede ser útil para la

elaboración de una formulación farmacéutica para tratar disfunciones sexuales en
un animal, incluyendo al humano, más específicamente, disfunción eréctil
másculina y disfunción orgásmica femenina. Por lo que esta formulación
farmacéutica queda comprendida en el alcance las presente invención.

Una realización preferente de la presente invención es una combinación

farmacéutica, que comprende: un fármaco para tratar disfuncíones sexuales,
donde dicho fármaco es un inhibidor de la fosfodiesterasa 5 ; y albúmina. Donde la
albúmina encapsula a las partículas del fármaco inhibidor de la fosfodiesterasa 5 .
Una modalidad de a presente invención, es que e inhibidor de la fosfodiesterasa
5 está en una dosis de 0.5 a 10 mg. Siendo una modalidad más, donde el inhibidor
de la fosfodiesterasa 5 está en una dosis de 0.5 a 3 mg.

El inhibidor de la fosfodiesterasa 5 puede ser seleccionado del siguiente grupo:

citrato de tadalafilo, citrato de sildenafilo, citrato de vardenafilo, citrato de avanafito

y/o sales y solvatos de los mismos.

Mientras que la albúmina puede ser seleccionada de: ovoalbúmina, seroalbúmina,

lactoalbúmina, albúminas modificadas genéticamente, entres otras.

Por lo tanto, la invención también comprende una formulación farmacéutica, para

tratar disfunciones sexuales, la cual contiene una combinación farmacéutica de
conformidad con la descrita en la presente invención; y a ! menos, un excipiente
farmacéuticamente aceptable.

Una modalidad de la invención es que la formulación farmacéutica, es útil para

tratar disfunción eréctil en un animal macho, y disfunción orgásmica en un animal
hembra.

Por lo tanto, la invención comprende un método para preparar una combinación de

albúmina y un fármaco para tratar disfunciones sexuales, el cual comprende las
siguientes etapas:

i) hidratar un fármaco en polvo para tratar disfunción sexual,

preferentemente un fármaco inhibidor de la fosfodiesterasa 5 , con agua
bidestilada para sonicación, en una proporción 15.2:84.8, esto en caso
de que el fármaco esté en polvo; pero si está en estado de solución
acuosa, previamente filtrado, esta etapa se omite.
i) sonicar el fármaco para tratar disfundón sexual hidratado, en un aparato
sonicador de alta frecuencia, hasta adquirir un tamaño de partícula de 5
a 0 mieras;
 iii) hidratar albúmina en polvo con agua bidestilada en una proporción
37.5:62.5, en una agitación continua pero lenta, no mayor a 500 rpm, y
a temperatura ambiente; durante 0 min, en un depósito de agitación:
iv) mezclar el fármaco sonicado con la albúmina hidratada y agitada, e
fármaco sonicado es aplicado en forma de niebla al depósito de
agitación de la albúmina, y se aumenta la agitación del depósito de
agitación alrededor de 3500 rpm, hasta la adición total del fármaco;
para que la albúmina encapsule a las partículas de dicho fármaco para
tratar problemas sexuales;
v) deshidratar la mezcla en un aparato deshidratador, enviando la mezcla al
aparato deshidratador, por presurización, que es mediante un flujo de
aire filtrado, para evitar contaminación; a mezcla se deshidrata un
porcentaje de humedad no mayor a 5 % ; y
vi) tamizar la mezcla deshidratada en un molino tamizador, hasta que sus
partículas adquieran un tamaño aproximado a 200 mallas.

La invención también comprende un método para preparar una formulación

farmacéutica que comprende la combinación obtenida por el método anterior
descrito, dicho método comprende las siguientes etapas:

í) hidratar un fármaco en polvo para tratar disfunción sexual,

preferentemente un fármaco inhibidor de la fosfodiesterasa 5 , con agua
bidestilada para sonicación, en una proporción 15.2:84.8, esto en caso
de que el fármaco esté en polvo; pero si está en estado de solución
acuosa, previamente filtrado, esta etapa se omite.
ii) sonicar el fármaco para tratar disfunción sexual hidratado, en un aparato
sonicador de alta frecuencia, hasta adquirir un tamaño de partícula de 5
a 10 mieras;
iii) hidratar albúmina en polvo con agua bidestilada en una proporción
37.5:62.5, en una agitación continua pero lenta, no mayor a 500 rpm, y a
temperatura ambiente; durante 0 min, en un depósito de agitación;
iv) mezclar el fármaco sonicado con la albúmina hidratada y agitada, el
fármaco sonicado es aplicado en forma de niebla al depósito de
 agitación de la albúmina, y se aumenta la agitación del depósito de
agitación alrededor de 3500 rp , hasta la adición total del fármaco; para
que la albúmina encapsule a las partículas de dicho fármaco para tratar
problemas sexuales;
v deshidratar la mezcla en un aparato deshidratados enviando la mezcla al
aparato deshidratador, por presurización, que es mediante un flujo de
aire filtrado, para evitar contaminación; la mezcla se deshidrata un
porcentaje de humedad no mayor a 5 % ;
vi) tamizar la mezcla deshidratada en un molino tamizador, hasta que sus
partículas adquieran un tamaño aproximado a 200 mallas;
vil) encapsular, tabletear o sachetear la mezcla obtenida en la etapa anterior,
con medios convencionales; y
viii) sanitizar las capsulas, tabletas o sachetas, mediante un ciclo de radiado
de UV de 265 n de longitud de onda, durante 1 min.

Una modalidad de los métodos para preparar la combinación y formulación

farmacéutica, es que la mezcla es enviada al depósito deshidratador, mediante un
flujo de aire que pasa por filtros tipo "Hepa"; el aparato deshidratador puede ser un
aparato secador de pulverización.

Una modalidad más de dichos métodos para preparar la combinación y

formulación farmacéutica, de la presente invención es que el fármaco para tratar
disfunciones sexuales es un inhibidor de la fosfodiesterasa 5 , e cual está en una
dosis de 0.5 a 10 g ; preferentemente a una dosis de 0.5 a 3 g.

Otra variante de tales métodos para preparar la combinación y formulación

farmacéutica, donde el inhibidor de la fosfodiesterasa 5 es: es estrato de tadalafilo,
estrato de sildenafilo, citrato de vardenadafilo, estrato de avanafilo, y/o sales de los
mismos.

Una modalidad de los métodos para preparar una combinación y formulación

farmacéutica, según la presente invención, es que la albúmina puede ser;
seroalbúmina, ovoalbúmina, lactoalbúmina, albúmina modificada genéticamente u
otras; siendo preferentemente ovoalbúmina.

La presente invención también se refiere a el uso de una combinación

farmacéutica que comprende: un fármaco para tratar disfunción sexual, por
ejemplo un fármaco inhibidor de la fosdiesterasa 5 , y albúmina, para la elaboración
de una formulación farmacéutica, útil en e tratamiento de disfunciones sexuales.

Donde una modalidad del uso de la presente invención, es que la albúmina

encapsula a las partículas del fármaco para tratar disfunción sexual.

Una modalidad más del uso de la presente esta invención, donde el fármaco
inhibidor de la fosfodíesterasa 5 está en una dosis de 0.5 a 10 mg;
preferentemente en una dosis de 0.5 a 3 mg.

Una variante más del uso de la presente invención, es que el inhibidor de la

fosfodíesterasa 5 es: es citrato de tadalafilo, citrato de sildenafilo, citrato de
vardenafilo, citrato de avanafilo, y/o sales y solvatos de los mismos.

Otra modalidad del uso en cuestión, es que la albúmina es: seroalbúmina,

ovoalbúmina, lactoalbumina, albúminas modificadas genéticamente, etc.

Cabe señalar que la presente descripción se basó en un fármaco inhibidor de la

fosofodiesferasa 5 ; sin embargo pueden utilizarse otros fármacos inhibidores de la
fosfodíesterasa, por lo que tales combinaciones también quedan comprendidas en
el alcance de la presente invención.

Las principales ventajas que tiene la combinación y formulación farmacéutica, para

tratar disfunciones sexuales, de la presente invención, son las siguientes:

- Con menores dosis se logra el mismo efecto terapéutico, en comparación

con las dosis comerciales de los fármacos.
 - Ayuda a! organismo a requerir menor gasto energético para el
desdoblamiento y absorción del activo eocapsulado.
- La toxicidad de órganos que lo metabolízan, es mucho menor.
En el caso de citrato de tadalafil, hemos experimentado dosis que van
desde 0 5 a 10 mg, teniendo efectos muy similares a los de tadalafil de 20
mg comercial, pero con la ventaja que los efectos adversos como cefalea,
ruborización, aumento de temperatura, espasmos intestinales o dispepsias,
no se presentan.
- Las dosis que de 0.5 a 3 g pueden ser administradas diariamente, esto
aplicado a dlsfuncion eréctil.
- Las dosis de 5 a 10 mg se administrarán cada tercer dia como mínimo,
exceptuando ei uso en enfermedades pulmonares, en donde la dosis es
diaria.

Ejemplos

Los siguientes ejemplos, ilustran algunas de las realizaciones preferentes de la

presente invención, por lo que no deben ser considerados como una limitante a
dicha invención.

Ejemplo 1. Formulación de un lote de 60,000 cápsulas de 3 mg de citrato de

tadalafil con albúmina aviar;

Para esta formulación se utilizó;

- 1 0 g de citrato de tadalafil;
- 1 L de agua bidestüada para sonicación;
- 15 Kg de albúmina aviar deshidratada; y
25 L de agua bidestilada.

Ejemplo 2 . Método de preparación de la formulación farmacéutica de un lote de

60,000 cápsulas de 3 mg de citrato de tadalafil con albúmina aviar.
La manera de preparación fue la siguiente:

Se hidrataron los 180 g de citrato de tadaiafil con e litro de agua bidestilada para
sonicación.

Se sonicó el citrato de talafil hidratado, en un aparato sonicador de alta frecuencia,

hasta adquirir un tamaño de partícula de 5 a 10 mieras.

Los 15 Kg de albúmina aviar se hidrataron con ios 25 L de agua bidestilada, en

una agitación continua pero lenta, no mayor a 500 rpm, durante 10 min, en un
depósito de agitación.

Después se procedió a mezclar el estrato de tadaiafil sonicado con la albúmina

aviar hidratada y agitada; el citrato de tadaiafil sonicado fue aplicado en forma de
niebla al depósito de agitación de la albúmina aviar, a una agitación de 3500 rpm
hasta la adición total del citrato de tadalafiio; donde la albúmina encapsuló a las
partículas de dicho citrato de tadaiafil.

Después la mezcla fue enviada a un secador de pulverización, mediante un flujo

de aire presurizado, pasando por unos filtros tipo "Hepa" para evitar
contaminación, para deshidratar la mezcla a un 5 % , y lograr un tamaño de
partícula homogéneo.

Posteriormente la mezcla deshidratada se tamizó en un molino tamizador, donde

se le dio un tamaño aproximado a 200 mallas.

Se prosigió a encapsular a la mezcla obtenida en la etapa anterior, con medios

medios convencionales.

Finalmente las capsulas fueron sanitizadas mediante un ciclo de radiado de UV de

265 nm de longitud de onda, durante 1 min.
Eje p o 3 Comparación de a formulación farmacéutica de la presente invención
encapsulada, con una formulación similar pero mezclada por un método
convencio al

Con el fin de ver el comportamiento de la formulación farmacéutica que contiene la

combinación de albúmina aviar con cítrato de tadalafifo, preparada con el método
de la presente invención, se prepararon al mismo tiempo, por separado, dos
formulaciones que contenían la combinación de albúmina aviar y cítrato de
tadalafilo; donde una formulación fue preparada con el método de sonicación de la
presente invención y la otra formulación por un método convencional.

Las formulaciones fueron encapsufadas, sanítízadas y almacenadas durante un

periodo de tiempo de un año. Después de este tiempo, las muestras de
formulaciones se sometieron a observaciones de coloración, textura, etc., donde el
comparativo se puede observar en la figura 2 . La fotografía (A) de las capsulas de
color mas intenso pero que se ven a medio llenar, corresponde a la formulación
preparada por un método convencional; como se puede observar, dicha
formulación tiene una alta deshidratadón y descomposición de los activos, y gran
cantidad de la formulación está adherida a las paredes de la cápsula y por lo que
difícilmente se puede extraer de la cápsula.

La fotografía (B) de color mas tenue, corresponde a la formulación obtenida por el

método ultrasónico de la presente invención, como se puede ver la formulación
mantiene la misma característica macroscópica, sigue siendo polvo y no esta
adherida a las paredes de las capsulas. Por lo que la formulación obtenida por el
método de sonicación de la presente invención tiene mejores características de
conservación de los activos.

Ejemplo 4 . Evaluación de la farmacocinética y la biodisponibiiidad de tadalafíi en

un complejo polimérico de albúmina vs el principio activo libre, en un
modelo experimental en ratas, realizado el 2 de junio de 2015.
E¡ objetivo e la evaluación fue cuantificar las concentraciones de Tadalafil en
muestras plasmáticas de rata para la evaluación de la farmacocinética y la
biodisponibilidad de tadalafil en un complejo polimérico de albúmina vs el principio
activo libre en un modelo experimental en ratas, empleando un método validado
de cromatografía de líquidos de ultra alta resolución acoplado a espectrometría de
masas.

El presente estudio fue un proyecto académico, para evaluar la farmacocinética y

biodisponibilidad de tadalafil en un modelo experimental en ratas, las cuales se
dividieron en dos grupos de 6 ratas cada uno, y a un grupo se le administró el
medicamento de prueba, mientras que al otro se le administró el medicamento de
referencia. La administración de la dosis así como la toma de muestras se efectuó
en el Laboratorio de Farmacología de la Facultad de Ciencias Químicas de la
Universidad Autónoma de San Luis Potosí; mientras que el procesamiento de
muestras se realizó en las instalaciones de Dixperíia Investigación
Biofarmacéutíca y Farmacológica S.C., localizado en San Luis Potosí.

y é s

Se tomaron muestras sanguíneas, incluyendo la muestra blanco, con heparina

sódica como anticoagulante a los siguientes tiempos: 0.00, 5.00, 15.00, 30.00,
60.00, 90.00, 120.00, 180.00, 240.00, 300.00 y 360.00 in posteriores a la
administración de la dosis correspondiente. Se obtuvieron las muestras
plasmáticas por centrifugación a 15000 rp durante 15 in a una temperatura de
4 °C y se almacenaron en congelación a una temperatura de -20°C en las
instalaciones del Laboratorio de Farmacología. Posteriormente las muestras
fueron transportadas hasta las instalaciones de Dixpertia Investigación
Biofarmacéutica y Farmacológica S.C., en una hselera de unicel conteniendo geles
refrigerantes congelados.

Reactivos y soluciones. Se preparó una curva de calibración y muestras de control

de calidad para el análisis de las muestras plasmáticas de rata, empleadas para la
Evaluación de la farmacocinética y la biodisponibilidad de Tadalafil en un modelo
experimental en ratas, con un pool de plasma de rata donado por el Laboratorio de
Farmacología de la Facultad de Ciencias Químicas de la Universidad Autónoma
de San Luis Potosí Las soluciones patrón utilizadas en la conducción de la fase
analítica se prepararon empleando una tableta del medicamento de referencia
Cialis®, lote TA4484.

Tiempo y condiciones de almacenamiento de las muestras. A su llegada

procedente del Laboratorio de Farmacología, las muestras plasmáticas fueron
verificadas en cuanto a su número y estado, para posteriormente ser separadas
en alícuotas con el volumen de trabajo en un vial nuevo Las muestras, tanto
fuente como las alícuotas de trabajo, se mantuvieron en congelación en un rango
de temperatura de -74 a -86 °C durante todo el periodo de análisis. Posterior a
esto se solicitará la autorización al Patrocinador para desechar las muestras
correspondientes al estudio como Residuos Peligrosos Biológico! nfecciosos
(RPBI ' s). Cabe mencionar que el muestreo se efectuó los días 23 y 24 de mayo
de 2015, recibiéndose las muestras en a unidad analítica el día 25 de mayo de

Se aceptan los resultados obtenidos en una corrida analítica:

i. Cuando las muestras biológicas provenientes del estudio cumplieron con ios
procedimientos PE-BF-002/UA "Recepción de Muestras Biológicas y PE-BF-
003/UA "Sistema de Almacenamiento de Muestras Biológicas", vigentes.
i. Cuando la curva de calibración cumpla con los criterios de aceptación
establecidos para proyectos académicos, es decir:
• Los datos de concentración recuperada de la curva de calibración
deben estar dentro del 5% de la concentración nominal en cada nivel
de concentración, excepto para el límite inferior de cuantificación, ya
que puede ser menor o igual que el 20%. Ai menos el 75% de las
concentraciones de la curva de calibración con un mínimo de 6 puntos
deben cumplir con este criterio. Coeficiente de correlación (r) > a 0.99.
Coeficiente de determinación (r2) > 0.98.
 iii. Cuando las muestras control cumplan con los criterios de aceptación
establecidos para proyectos académicos, es decir:
Cuando 2 de 6 muestras control de diferente concentración no cumplan
con la exactitud del ±15% respecto a la concentración nominal. A l
5 menos el 67% de las C y el 50% de cada nivel de concentración
deben cumplir con este criterio. En caso de utilizar un mayor número de
muestras control, se debe determinar que el criterio propuesto es
equivalente al criterio antes mencionado.
iv. Cuando las muestras se hayan procesado bajo las condiciones establecidas
0 en la validación pero se presenta una contingencia y se demuestre
estabilidad en el auto-inyector a un periodo más largo de lo evaluado en la
validación al inyectar a la curva de calibración y las muestras control cumplan
con los criterios de aceptación (esto podrá aplicar si hay suficiente muestra
para la reinyección).
5 v. Cuando las muestras sean procesadas de forma subsecuente, bajo
condiciones homogéneas y analizadas bajo la misma curva de calibración, en
la misma corrida analítica, en el mismo equipo y con los analistas que hayan
demostrado su reproducibilidad. A excepción de limitaciones por la
estabilidad a corto plazo (estabilidad en autoinyector), en cuyo caso se debe
0 justificar por grupos pequeños de muestras y deberá quedar registrado en su
respectivo Plan de Trabajo o en la bitácora de trabajo
vi. Si en una corrida analítica se presenta pérdida o disminución de la señal y
ésta es debida a suciedad en el equipo cromatográfsco, se tendrá que
verificar el cumplimiento de las muestras control para dar como aceptada la

Se rechazan los resultados obtenidos en una corrida analítica:

i. Cuando las muestras control y curva de calibración no cumplan con los
criterios de aceptación.
0 i. Cuando, de las seis muestras control, dos de la misma concentración
presenten un porcentaje de variación (%Var) con respecto a la concentración
nominal respectiva, superior al ±20%.
iii. Cuando las muestras no se procesen e inyecten bajo las
establecidas durante la validación (En caso de que no exista alguna
contingencia).
iv. Cuando la integración de los picos no sea de acuerdo a lo establecido en el
método de integración (ventana de integración).
v. Cuando la resolución y la selectividad de los picos se vean afectados es
necesario especificar cuáles son las muestras en fas que esto ocurrió.
vi. Cuando no coincidan las posiciones de los viales entre el Formulario de Plan
de Trabajo FO~BF~089/UA y el sa p e set del equipo cromatográfico a
menos que sea requerido, justificado y el cambio quede registrado en el
Formulario de Trabajo Diario o en la bitácora de proyecto.
vii. Si el 80% de los datos obtenidos tras el análisis de un periodo, se encuentran
por arriba del rango de la curva de calibración (será necesario revalidar por
extensión de rango).
viii. Cuando el 80% de los datos obtenidos tras el análisis de un periodo, se
encuentren por abajo del rango de calibración (se procesarán con adición
estándar, condición previamente validada)
ix. Cuando se detecte contaminación en las muestras de la curva de calibración.

A partir de los cromatogramas generados se determinó automáticamente con

software ass Ly x (WatersAssoc, Milford, A , USA) las áreas de pico <
Tadalafil. En la Tabla 1 se presentan los valores promedio de concentración i

Tadalafil lo largo del intervalo de muestreo por formulación. Posteriormente,

construyeron gráficas de la concentración de Tadalafil en función del tiempo <
muestreo para cada una de las ratas (Figura 2).

A partir de los cursos temporales individuales de la concentración plasmática

Tadalafil se obtuvieron los parámetros fa rm a éticos para cada rata por m
de estimación no compartimental. Los cuales se presentan a continuación e ¡
Tabla 2
 Concentración plasmática (ng/mL) tis¬ lacion e n
uria d e las muestras.

SM: Sin muestra, NC n o cuantifícabSe, PROM: promedio, EE error estándar, DE: desviación

estándar y CV%: porcentaje d e coeficiente d e variación. NA: no ica , debido a que solamente se

cuenta con u n dato, n o e s posible calcular EE, D E y CV%.

Tabla 2 , Esiac ística d e¾scrlptiva de fos parámetros farmac ocínétlcos in lv id a es de
Tadai< f l en la s ratas q u reci bieron la ormutación de referer icia (A ) y de
prueb?3 (B).
A . Fo nülació de refe renda

= e n e caso e no es est mab e ya que e va or e n max es negat vo.

B . Formulación de prue ba
1 14.8 1.0 0 53.7 1 18.9 3.0 I
! cv% 73.2 24.7 51.2 14.1 8 1 .2
P = Promedio; Mediana; G = Media geométrica; IN - Mínimo; MAX = Máximo; ME = e n e i

caso de A y B no es estimable ia media geométrica e n el caso de! LnT x ya que e i valor e Tmax
fue de 1 (LnTmax = O.G); Nota: Los datos de las ratas C , E y F de la formulación de prueba no

fueron estimables.

Para establecer la existencia o no de diferencias entre ambas formulaciones se

empleó un abordaje estadístico basado en la evaluación de bioequivalencia para
los parámetros de biodisponibilidad Cmax, ABCo-t y ABCo-inf, para lo cual, al
tratarse de un estudio experimenta!, estas comparaciones se establecieron
mediante el cálculo de los intervalos de confianza Clásico (con un nivel de

confianza del 90%) de las medias geométricas de los cocientes prueba/referencia,

dichos intervalos deben encontrarse entre los valores de 80-125 % . Tal
comparación estadística se realizó por medio del módulo de análisis de varianza
(ANOVA) implementado en el programa WinNoníin 6 4 (Pharsight, St. Louis, MO,
USA, 2014).

El análisis estadístico se presenta a continuación:

La tabla 3 muestra que, de acuerdo a los criterios establecidos para evaluar

bioequivalencia, en ¡os tres parámetros farmacocinéticos, los intervalos de
confianza Clásico al 90% para el cociente Log A Log B se encuentran fuera de los
límites establecidos (80-125%), lo cual nos indica diferencias significativas en los
parámetros de biodisponibilidad evaluados entre ambos tratamientos (A:
Referencia y B : Prueba).

Conclusión
Con base en los resultados obtenidos, se puede determinar que la formulación de
prueba (Albus), es capaz de modificar la biodisponibilidad del Tadalafil en el
modeto experimental en ratas. Resultando en una disminución significativa de los
parámetros farmacocinéticos cuando se compara la misma dosis de! medicamento
de referencia, Cialis® (Tadalafi! comercial) con la misma dosis del medicamento
de prueba A bus (Tadalafi! con albúmina).
Tabla 3 . Evaluación estadística para la comparación de los parámetros de

biodísponibilidad de Tadalafil e n las ratas que recibieron e l medicamento

de referencia (A) y e l medicamento de prueba B) ( 9). Nota: Los datos

de las ratas C , E y F de la formulación de prueba no fueron estimables.

C ax Concentración plasmática máxima; ABC -¡ rea bajo ia curva al punto de final de

observación; ABC0. f Área bajo ia curva extrapolada al infinito

Referencias bibliográficas

1 . Simple and sensitive liquid chromatography-tandem mass spectrometry methods for

quantification of Tadalafil in rat plasma: application to pharmacokinetic s u y ín rats;
Joo Hyun Lee, Ju-Hee Oh, Young-Joo Lee; Arch. Pharm Res. (2013) 38:457-483.
2 · http://www.medicamentospliTi.com/home/productos/cialis tabletas/50/1 01/6898/210
3 . WinNonlin Ver. 8.4. Pharsight Corporation, S Louis, MO, USA. 2014.
 REIVINDICACIONES

. Una combinación farmacéutica, caracterizada porque comprende:

i) un fármaco para tratar disfunciones sexuales; y

i) albúmina.

La combinación de la reivindicación anterior, donde la albúmina encapsula a

las partículas del fármaco para tratar disfunciones sexuales.

La combinación según la reivindicación precedente, donde el fármaco es un

inhibidor de la fosfodiesterasa.

La combinación acorde a la reivindicación anterior, donde el inhibidor de la

fosfodiesterasa, es un inhibidor de la fosfodiesteras 5 .

La combinación según la reivindicación anterior, donde el inhibidor de la

fosfodiesterasa 5 es: es citrato de tadalafilo, estrato de sildenafilo, estrato de

vardenafilo, citrato de avanafifo, y/o sales y solvatos de los mismos

6. La combinación de la reivindicación precedente, donde el inhibidor de la

fosfodiesterasa 5 es citrato de tadalafilo y/o sales y solvatos del mismo

7. La combinación de acuerdo a la reivindicación anterior, donde el citrato de

tadalafilo está en una dosis de 0.5 a 10 mg.

8. La combinación según la reivindicación anterior, donde la dosis del citrato de

tadalafilo es de 0.5 a 3 mg.

9. La combinación tal y como se reclama en la reivindicación 1, donde la

albúmina es: seroalbúmina, ovoalbúmina, actoa bú ina, albúminas
genéticamente modificadas y/o combinaciones entre ellas.
10. La combinación de la reivindicación anterior, donde la albúmina es
ovoalbúmina.

Una formulación farmacéutica, para tratar disfunciones

caracterizada porque comprende:

i) una combinación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las

reivindicaciones anteriores; y
i) al menos, un excipiente farmacéuticamente aceptable.

La formulación farmacéutica de la reivindicación anterior, donde la disfunción

sexual es: disfunción eréctsl en un animal macho, y dísfunción orgásmíca en
un animal hembra.

Un método para preparar una combinación farmacéutica, caracterizado

porque comprende:

hidratar un fármaco en polvo para tratar disfunciones sexuales con agua

bidestilada para sonicación, en una proporción 15.2:84.8;
sonicar el fármaco para tratar disfunciones sexuales hidratado, en un
aparato sonicador, hasta adquirir un tamaño de partícula de 5 a 10

i i) hidratar albúmina en polvo con agua bidestilada en una proporción

37.5:62.5, en una agitación continua pero lenta, no mayor a 500 rpm,
durante min, en un depósito de agitación;

iv) mezclar el fármaco sonicado con la albúmina hidratada y agitada, el

fármaco sonicado es aplicado en forma de niebla al depósito de
agitación de la albúmina, y se aumenta la agitación del depósito de
agitación a 3500 rpm, hasta la adición total de dicho fármaco; para que
la albúmina encapsule a las partículas del fármaco;
v) deshidratar la mezcla anterior a un 3-5 % de humedad, mediante el envío
de la mezcla por presurización, a un aparato deshidratador; y
 vi) tamizar la mezcla deshidratada en un molino tamizador, hasta que sus
partículas adquieran un tamaño aproximado a 200 mallas.

14. El método de ¡a reivindicación anterior, donde la mezcla es enviada a

aparato deshidratado^ mediante un flujo de aire presurizado y futrado.

15. El método según las reivindicación precedente, donde el aparate

deshidratador es un aparato secador de pulverización.

16. El método según la reivindicación 13, donde e l fármaco para tratai

disfunciones sexuales, es un inhibidor de la fosfodiesterasa.

17. El método acorde a la reivindicación anterior, donde el inhibidor de s

fosfodiesterasa, es un inhibidor de la fosfod ¡esteras 5 .

según la reivindicación antenor, donde e l ¡nnrosc

fosfodiesterasa 5 es: es citrato de tadalafil, citrato de sildenafil, citrato d e

vardenafil, citrato de avanafii, y/o sales y solvatos de los mismos.

19. El método de la reivindicación precedente, donde el inhibidor de s

fosfodiesterasa 5 es citrato de tadalafilo y/o sales y solvatos del mismo.

20. El método de acuerdo a la reivindicación anterior, donde e l citrato d e

tadalafilo está en una dosis de 0.5 a 10 g

2 1. El método según la reivindicación anterior, donde la dosis de! citrato d e

tadalafilo es de 0.5 a 3 mg.

22. El método tal y corno se reclama e n la reivindicación 13, donde la albúmins

es: seroalbúmina, ovoalbúmina, lactoalbúmina, albúmina genéticamente
modificada y/o combinaciones entre ellas.

23. El método de la reivindicación anterior, donde la albúmina es ovoalbúmina.

 para preparar una formulación farmacéutica para tratar
sexuales, que contiene una combinación de albúmina y un
fármaco para tratar disfunciones sexuales, dicho método se caracteriza
porque comprende:

i) hidratar un fármaco e n polvo para tratar disfunciones sexuales con agua

bidestílada para sonicación, en una proporción 15.2:84.8;
ii) sonicar el fármaco para tratar disfunciones sexuales hidratado, en un
aparato sonicador, hasta adquirir un tamaño de partícuia de 5 a 10
mieras;
iii) hidratar albúmina en polvo con agua bidestüada e n una proporción
37 5:62 .5, e n una agitación continua pero lenta, no mayor a 500 rpm,
durante 0 min, en un depósito de agitación;
iv) mezclar e fármaco sonicado con la albúmina hidratada y agitada, e
fármaco sonicado es aplicado en forma de niebla al depósito de
agitación de la albúmina, y se aumenta a agitación del depósito de
agitación a 3500 rpm, hasta la adición total de dicho fármaco; para que
la albúmina encapsule a las partículas del fármaco;
v) deshidratar a mezcla anterior a un 3-5 % de humedad, mediante el envío
de la mezcla por presurizacion, a un aparato deshidratador:
vi) tamizar la mezcla deshidratada en un molino tamizador, hasta que sus
partículas adquieran un tamaño aproximado a 200 mallas;
vis) encapsular la mezcla obtenida en la etapa anterior, con medios
convencionales; y
viii) sanitizar las cápsulas mediante un ciclo de radiado de UV de 265 n de
longitud de onda, durante 1 minuto.

El método de la reivindicación anterior, donde la mezcla es enviada al

aparato deshidratador, mediante un flujo de aire presurizado y filtrado.

El método según las reivindicación precedente, donde el aparato

deshidratador es un aparato secador de pulverización.
27. E método según la reivindicación 24, donde e fármaco es un inhibidor de la
fosfodiesterasa.

28. El método acorde a la reivindicación anterior, donde el inhibidor de la

fosfodiesterasa, es un inhibidor de la fosfodiesteras 5 .

El método según la reivindicación anterior, donde el inhibidor

fosfodiesterasa 5 es: es cítrato de tadalafil, estrato de sildenafil, citr
vardenafil, citrato de avanafíl, y/o sales y solvatos de los mismos.

El método de la reivindicación precedente, donde el inhibidor

fosfodiesterasa 5 es estrato de tadalafl! y/o sales y solvatos del mismo.

El método de acuerdo a la reivindicación anterior, donde ei cítrato de tadalafi

está en una dosis de 0.5 a 10 mg.

32. El método según la reivindicación anterior, donde la dosis del citrato de

tadalafil es de 0.5 a 3 g.

El método tal y como se reclama en la reivindicación 24, donde la albúmina

es: seroalbúmina, ovoalbúmina, lactoalbúmina, albúmina genéticamente
modificada y/o combinaciones entre ellas.

El método de la reivindicación anterior, donde ia albúmina es ovoalbúmina.

Ei uso de una combinación farmacéutica que comprende: un fármaco parí

tratar disfunciones sexuales y albúmina, para la elaboración de une
formulación farmacéutica, útil en el tratamiento de disfunciones sexuales.

38. E uso de la reivindicación anterior, donde la albúmina encapsula a las

partículas del fármaco para tratar disfunciones sexuales.
37. E uso según a reivindicación precedente, donde e fármaco es un inhibidor

de la fosfodiesíerasa.

38. El uso acorde a la reivindicación anterior, donde ei inhibidor de ia

fosfodiesíerasa, es un inhibidor de la fosfodiesteras 5 .
39. El uso de ¡a reivindicación anterior, donde el inhibidor de la fosfodiesíerasa 5
es: es citrato de tadalafilo, estrato de sildenafilo, citrato de vardenafilo, citrato
de avanafiio, y/o sales y solvatos de los mismos.

40. El uso de la reivindicación precedente, donde eí inhibidor de la

fosfodiesterasa 5 es citrato de tadalafilo y/o sales y solvatos de mismo

4 1. El uso de acuerdo a la reivindicación anterior, donde el citrato de tadalafilo

está en una dosis de 0.5 a 10 mg.

El uso según la reivindicación anterior, donde la dosis del citrato de tadalafilo

es de 0.5 a 3 mg.
El uso tal y como se redama en la reivindicación 35, donde la albúmina es:
seroalbúmina, ovoalbúmina, lactoalbúmina, albúminas genéticamente
modificadas y/o combinaciones entre ellas.

El uso de la reivindicación aníerior, donde la albúmina es ovoalbúmina.

A . CLASSIFICATION OF SUBJECT MATTER

See extra sheet

According to International Patent Classification (IPC) or to both national classification and IPC
B . FIELDS SEARCHED

Mínimum documentation searched (classification system followed by classification symbols)

A61K, A61P, BO

Documentation searched other than mínimum documentation to the extent that such documents are included in the fields searched

Electronic data base consulted during the international search (ñame of data base and, where practicable, search terms used)

EPODOC, INVENES, WPI, REGISTRY, CAS, EMBASE, MEDLINE, BIOSIS, NPL, XPESP, XPESP2
C . DOCUMENTS CONSIDERED TO BE RELEVANT

Category* Citation of document, with indication, where appropriate, of the relevant passages Relevant to claim No.

X WO 2015089105 Al (RESPIRA THERAPEUTICS INC) 1, 11, 12

18/06/2015, paragraphs [0048], [0051]-[0053],
[0062]; example 6 ; claims 1, 2, 4,
6.

X US 2009004229 Al (PASTINI ANA C et al.) 01/01/2009, 1, 11, 12

paragraphs [0012], [01 15]-[01 17], [0140], [0189];
example 3 .

A WO 03061638 A2 (LAUTT WAYNE W at al.) 31/07/2003, 1-44

page 10, line 46 - page 11, line 3 ; claim
16.

A WO 2014195872 Al (VYOME BIOSCIENCES PVT LTD) 1-44

11/12/2014, paragraphs [0002], [0091]-[0093];
claims 25, 49, 50.

IFurfher documents are listed in the continuation of Box C . EE1 See patent family annex.

* Special categories of cited documents: later document published after the international filing date or
"A" document defining the general state of the art which is not priority date and not in conflict with the application but cited
considered to be of particular relevance. to understand the principie or fheory underlying the
"E" earlier document but published on or after the international invention
filing date
"L" document which may fhrow doubts on priority claim(s) or document of particular relevance; the claimed invention
which is cited to establish the publication date of another cannot be considered novel or cannot be considered to
citation or other special reason (as specified) involve an inventive step when the document is taken alone
"O" document referring to an oral disclosure use, exhibition, or document of particular relevance; the claimed invention
other means. cannot be considered to involve an inventive step when the
"P" document published prior to the international filing date but document is combined with one or more other documents ,
later than the priority date claimed such combination being obvious to a person skilled in the art
document member of the same patent family
Date of the actual completion of the international search Date of mailing of the international search report
18/04/2016 (19/04/2016)
Ñame and mailing address of the ISA/ Authorized officer
N . Vera Gutiérrez
OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS
Paseo de la Castellana, 75 - 28071 Madrid (España)
Facsímile No.: 9 1 349 53 04 Telephone No. 9 1 3495544
Form PCT/ISA/210 (second sheet) (January 2015)
C (continuation). DOCUMENTS CONSIDERED TO BE RELEVANT
Category * Citation of documents, with indication, where appropriate, of the relevant passages Relevant to claim No.

A ES 2023534 A6 (TORRADO DURAN JUAN JOSE et 1-44

al.) 16/01/1992, column 1, lines 3-40.

Form PCT/ISA/210 (continuation of second sheet) (January 2015)

 Information on patent family members

Patent document cited Publication Patent family Publication

in h e search report date member(s) date

WO20 15089 105 Al 18.06.2015 NONE

US2009004229 Al 01.01.2009 AR067342 Al 07.10.2009

US8637080 B2 28.01.2014
WO2009000216 A2 31.12.2008
WO2009000216 A3 16.07.2009

WO03061638 A2 31.07.2003 US2005119272 Al 02.06.2005

US2003181461 Al 25.09.2003
EP1471897 A2 03.11.2004
CA25 14081 Al 31.07.2003
AU2003201577B B2 04.10.2007

WO2014195872 Al 11.12.2014 CN 1054077 18 A 16.03.2016

KR20160015335 A 12.02.2016
CA2914583 Al 11.12.2014
AU20 14276460 Al 24.12.2015
EP3003031 Al 13.04.2016

ES2023534 A6 16.01.1992 NONE

Form PCT/ISA/210 (patent family annex) (January 2015)

 .

PCT/MX2015/000135

CLASSIFICATION OF SUBJECT MATTER

A61K31/4985 (2006.01)
A61K31/519 (2006.01)
A61K47/42 (2006.01)
A61K9/50 (2006.01)
A61P15/10 (2006.01)
B01J13/02 (2006.01)

Form PCT/ISA/210 (extra sheet) (January 2015)

A . CLASIFICACIÓN DEL OBJETO DE LA SOLICITUD
Ver Hoja Adicional

De acuerdo con la Clasificación Internacional de Patentes (CIP) o según la clasificación nacional y CIP.
B . SECTORES COMPRENDIDOS POR LA BÚSQUEDA

Documentación mínima buscada (sistema de clasificación seguido de los símbolos de clasificación)

A61K, A61P, BO

Otra documentación consultada, además de la documentación mínima, en la medida en que tales documentos formen parte de los sectores
comprendidos por la búsqueda

Bases de datos electrónicas consultadas durante la búsqueda internacional (nombre de la base de datos y, si es posible, términos de
búsqueda utilizados)
EPODOC, INVENES, WPI, REGISTRY, CAS, EMBASE, MEDLINE, BIOSIS, NPL, XPESP, XPESP2
C . DOCUMENTOS CONSIDERADOS RELEVANTES
Relevante para las
Categoría* Documentos citados, con indicación, si procede, de las partes relevantes reivindicaciones n°

X WO 2015089105 Al (RESPIRA THERAPEUTICS INC) 1, 11, 12

18/06/2015, párrafos [0048], [0051]-[0053],
[0062]; ejemplo 6 ; reivindicaciones 1, 2, 4,
6.

X US 2009004229 Al (PASTINI ANA C et al.) 01/01/2009, 1, 11, 12

párrafos [0012], [01 15]-[01 17], [0140], [0189];
ejemplo 3 .

A WO 03061638 A2 (LAUTT WAYNE W et al.) 31/07/2003, 1-44

página 10, línea 46 - página 11, línea 3 ; reivindicación
16.

A WO 2014195872 Al (VYOME BIOSCIENCES PVT LTD) 1-44

11/12/2014, párrafos [0002], [0091]-[0093];
reivindicaciones 25, 49, 50.

En la continuación del recuadro C se relacionan otros documentos I I Los documentos de familias de patentes se indican en el

* Categorías especiales de documentos citados: "T"
"A" documento que define el estado general de la técnica no
considerado como particularmente relevante.
"E" solicitud de patente o patente anterior pero publicada en la
fecha de presentación internacional o en fecha posterior.
"L" documento que puede plantear dudas sobre una reivindicación
de prioridad o que se cita para determinar la fecha de
publicación de otra cita o por una razón especial (como la
indicada).
"O" documento que se refiere a una divulgación oral, a una Ύ "
utilización, a una exposición o a cualquier otro medio.
"P" documento publicado antes de la fecha de presentación
internacional pero con posterioridad a la fecha de prioridad
reivindicada.
"¿fe"
Fecha en que se ha concluido efectivamente la búsqueda internacional.
18/04/2016
Nombre y dirección postal de la Administración encargada de la
búsqueda internacional
OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS
Paseo de la Castellana, 75 - 28071 Madrid (España)
N° de fax: 9 1 349 53 04
Formulario PCT/IS A/210 (segunda hoja) (Enero 2015)
documento ulterior publicado con posterioridad a la fecha de
presentación internacional o de prioridad que no pertenece al
estado de la técnica pertinente pero que se cita por permitir
la comprensión del principio o teoría que constituye la base
de la invención.
documento particularmente relevante; la invención
reivindicada no puede considerarse nueva o que implique
una actividad inventiva por referencia al documento
aisladamente considerado.
documento particularmente relevante; la invención
reivindicada no puede considerarse que implique una
actividad inventiva cuando el documento se asocia a otro u
otros documentos de la misma naturaleza, cuya combinación
resulta evidente para un experto en la materia
documento que forma parte de la misma familia de patentes.
Fecha de expedición del informe de búsqueda internacional.
19 de abril de 2016 (19/04/2016)
Funcionario autorizado
N . Vera Gutiérrez
N° de teléfono 9 1 3495544
C (Continuación). DOCUMENTOS CONSIDERADOS RELEVANTES
Relevante para las
Categoría * Documentos citados, con indicación, si procede, de las partes relevantes
reivindicaciones n°

A ES 2023534 A6 (TORRADO DURAN JUAN JOSE et 1-44

al.) 16/01/1992, columna 1, líneas 3-40.

Formulario PCT/ISA/210 (continuación de la segunda hoja) (Enero 2015)

 Informaciones relativas a los miembros de familias de patentes

Documento de patente citado Fecha de Miembro(s) de la Fecha de

en el informe de búsqueda Publicación familia de patentes Publicación

WO20 15089 105 Al 18.06.2015 NINGUNO

US2009004229 Al 01.01.2009 AR067342 Al 07.10.2009

US8637080 B2 28.01.2014
WO2009000216 A2 31.12.2008
WO2009000216 A3 16.07.2009

WO03061638 A2 31.07.2003 US2005119272 Al 02.06.2005

US2003181461 Al 25.09.2003
EP1471897 A2 03.11.2004
CA25 14081 Al 31.07.2003
AU2003201577B B2 04.10.2007

WO2014195872 Al 11.12.2014 CN 1054077 18 A 16.03.2016

KR20160015335 A 12.02.2016
CA2914583 Al 11.12.2014
AU20 14276460 Al 24.12.2015
EP3003031 Al 13.04.2016

ES2023534 A6 16.01.1992 NINGUNO

PCT/IS A/210 (Anexo - familias de patentes) (Enero 2015)

 CLASIFICACIONES DE INVENCIÓN
A61K31/4985 (2006.01)
A61K31/519 (2006.01)
A61K47/42 (2006.01)
A61K9/50 (2006.01)
A61P15/10 (2006.01)
B01J13/02 (2006.01)

Formulario PCT/ISA/210 (hoja adicional) (Enero 2015)