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Programa de Educación Continua para Q.F.

Químicos
Farmacéuticos



Con el Aval:
Programa de Educación Continua para Q.F.


dul
o1

2
INTERCAMBIABILIDAD
Tema 1: Aspectos Generales de Intercambiabilidad

1. Intercambiabilidad Principio de la intercambiabilidad


Cuando se intercambia un medicamento
A nivel mundial existen 2 tipos de medicamen- por otro (en un paciente ya medicado), no
tos: los innovadores y los genéricos, denomina- deben esperarse cambios en la eficacia y
dos multifuentes por la Organización Mundial seguridad. ulo1
de la Salud (OMS). El Medicamento Innovador Mód
es el primero que apareció y con el cual se hi-
cieron todos los estudios en animales y seres 3
humanos, con la finalidad de demostrar su efi- 1.1.- Intercambiabilidad en el mundo
cacia en las indicaciones propuestas y su se-
guridad para el uso en seres humanos, en las La demostración de la Intercambiabilidad de los
dosis autorizadas; demostrando así calidad, Medicamentos Genéricos respecto a los Medi-
eficacia y seguridad. Mientras que el Medica- camentos Innovadores (originales) inició hace
mento Genérico es aquel medicamento que muchos años atrás en países desarrollados como
aparece después del Medicamento Innovador Estados Unidos, Canadá, Japón, y en la Unión
y tiene el mismo ingrediente farmacéutico acti- Europea, asimismo es una recomendación de la
vo (IFA) (llamado también principio activo) y la OMS para todas las Autoridades Reguladoras de
misma forma farmacéutica que el Medicamento Medicamentos (ARMs).
Innovador, y para el cual no es necesario hacer En algunos países, la declaración de Intercambia-
nuevamente todos los estudios en animales y bilidad es un requisito de registro de los medica-
seres humanos que demuestren que es eficaz mentos multifuentes o genéricos. Por ejemplo,
para las indicaciones y dosis ya autorizadas del en USA se emplea desde fines del 70 e implica
Medicamento Innovador. que se ha demostrado Equivalencia Terapéutica
Todas las autoridades reguladoras de me- entre el genérico y el medicamento Innovador o
dicamentos deben garantizar que todos los de Referencia(4,5 y 6).
productos farmacéuticos que autorizan (inno-
vadores o genéricos) deben cumplir con los
Unión Europea y Estados Unidos
estándares aceptables de seguridad, eficacia
y calidad (1,2,3). El establecimiento de políticas de sustitución de
medicamentos en el momento de la dispensa-
La intercambiabilidad es un término que se re-
ción es un aspecto que, aunque guarde cierta
fiere a la práctica de cambiar un medicamento
relación con el concepto técnico de intercam-
por otro que se espera tenga el mismo efecto
biabilidad del medicamento genérico, se sitúa
clínico, incluido el reemplazo de un innovador
también en el ámbito de las políticas de medi-
con su genérico o viceversa. Dicha sustitución
camentos que establecen las administraciones
puede llevarse a cabo por el prescriptor al mo-
sanitarias.
mento que hace la receta o puede ser realizado
por el farmacéutico al momento de la dispen- Los conceptos técnicos que rigen la autoriza-
sación(1). ción de genéricos y los conceptos de bioequi-

Intercambiabilidad
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valencia e intercambiabilidad que manejan las (SCB) y se señala que las autoridades regulado-
autoridades reguladoras de medicamentos son ras de medicamentos deben requerir documen-
idénticos en todos los países de la Unión eu- tación que asegure que el medicamento multi-
ropea (UE) pero, sin embargo, las políticas de fuente cumple las BPM, las especificaciones de
sustitución son distintas en los distintos Estados controles de calidad y la intercambiabilidad(1).
miembros de la UE e incluso en distintas regio-
Un medicamento genérico que ha demostrado
nes o instituciones dentro de un mismo Estado.
ser bioequivalente con el medicamento de re-
Estas políticas de sustitución dependen de las
ferencia, puede ser prescrito con el mismo per-
características de sus sistemas de salud y son
fil de eficacia y seguridad o balance beneficio/
además variables en el tiempo.(7,8)
riesgo que el medicamento de referencia en las
Hay países, como Suecia, donde la sustitución condiciones de uso autorizadas para éste y por
solamente es posible en un pequeño grupo de tanto puede intercambiarse.
medicamentos que se encuentran en una “lis-
ta positiva” mientras en otros, como los Países
Bajos, se sustituyen todos los medicamentos América Latina
genéricos del mercado. En el caso de España,
En América Latina el avance es diferente, en
son sustituibles todos los medicamentos de
Brasil la norma de Bioequivalencia fue aproba-
referencia por genéricos y éstos entre sí, salvo
da en 1999, en ella se exige la presentación de
los que se encuentren recogidos en la Orden
los estudios que demuestren la equivalencia
Ministerial SCO/2874/2007. Esta restricción a
terapéutica para todos los productos como re-
Mó la sustitución de determinados medicamen-
quisito para la autorización del registro sanita-
dul tos genéricos muy específicos, no cuestiona
o1 rio. En países como Argentina, Chile, Uruguay y
su bioequivalencia, sino que se enmarca en la
Colombia, los estudios de bioequivalencia solo
aplicación de un “principio de precaución adi-
son exigibles para un grupo de medicamentos
4 cional” a determinados medicamentos, en los
basándose en la gradualidad, en el Perú el re-
que se impide realizar una sustitución sin cono-
glamento de intercambiabilidad ha entrado en
cimiento del médico prescriptor.(8)
vigencia recientemente el mismo que establece
En EEUU se pueden sustituir en la dispensación la gradualidad para la exigencia de presenta-
todos los genéricos con el medicamento de ción de estudios de equivalencia terapéutica.,
referencia y entre sí, sin las excepciones plan- finalmente en Bolivia todavía no existe regula-
teadas en España. La situación en España, don- ción(2).
de no se permite la sustitución de fármacos de
estrecho margen, no debe interpretarse como
un reconocimiento de que la bioequivalencia 1.2. Intercambiabilidad en el Perú
no garantiza la intercambiabilidad en general,
En nuestro país, la normativa anterior clasificaba
dado que no hay evidencia de que existan pro-
a los medicamentos como genéricos y de mar-
blemas por la sustitución en los países donde sí
ca dando a entender que los medicamentos de
se realiza (Estados Unidos, Países Bajos, Portu-
marca son diferentes a los genéricos, lo que no
gal, etc.).(8)
es correcto porque el medicamento de marca
En 1994 la OMS publicó en su informe 34 una es también un genérico que tiene un nombre
guía que proporciona los requisitos apropiados de fantasía. Además, la normativa peruana per-
para asegurar la intercambiabilidad del multi- mitía el intercambio de medicamentos con el
fuente (o genérico) sin comprometer la seguri- o los mismos principios activos, concentración
dad, la calidad y la eficacia del medicamento, y forma farmacéutica durante la prescripción y
recomendando en forma general, a los 192 Es- durante la dispensación sin necesidad de de-
tados Miembros de OMS, tender a la demostra- mostrar que el genérico era intercambiable con
ción de Equivalencia Terapéutica y declaración el innovador(9).
de Intercambiabilidad de todos los multifuen-
A partir del 16 de marzo del 2019 entró en vigen-
tes.
cia el Reglamento que regula la Intercambiabi-
En la guía de la OMS, se establece los criterios lidad de Medicamentos aprobado mediante
básicos, para la realización de los estudios (in D.S. 024-2018 y desde esa fecha se exigen la
vivo e in vitro) tomando en cuenta los criterios presentación de estudios de equivalencia tera-
para las exenciones de los estudios in vivo se- péutica (in vivo e in vitro), a fin de demostrar
gún el Sistema de Clasificación Biofarmacéutica intercambiabilidad(10).
1.3. Importancia de la Intercambiabilidad determinado principio activo y su actividad far-
Un medicamento genérico intercambiable con macológica y terapéutica; sin embargo determi-
el innovador (medicamento de referencia) pue- nar la concentración en el sitio o lugar de acción,
de ser prescrito con el mismo perfil de eficacia es prácticamente imposible, y teniendo en cuenta
que existe una relación entre la concentración en
y seguridad o balance beneficio/riesgo que el
el sitio de acción y en la circulación sistémica, se
medicamento de referencia en las condiciones
subroga la concentración en el sitio de acción por
de uso autorizadas para éste y puede sustituirse
la concentración plasmática. Por eso la Asocia-
en la farmacia.
ción de Farmacéutico Américanos propuso que
La mayoría de los países desarrollados, y la pro- la biodisponibilidad es la velocidad y magnitud a
pia OMS, consideran que la demostración de la cual un principio activo o componente activo,
bioequivalencia permite asumir la “intercambia- absorbido a partir de la forma de dosificación que
bilidad” del genérico con el medicamento de lo contiene, alcanza la circulación sistémica.
referencia(1).
Entre los medicamentos genéricos, hay algu-
Medicamento intercambiable: Es aquél que es
nos para los cuales los estudios de equivalencia
terapéuticamente equivalente al medicamento
terapéutica son esenciales para demostrar su
innovador y que puede ser intercambiado con
intercambiabilidad con el innovador, como es
éste en la práctica clínica.
el caso de aquellos medicamentos en los que
debe alcanzarse determinadas concentraciones Para algunos medicamentos la intercambiabi-
sanguíneas para asegurar la eficacia, y de medi- lidad es demostrada por la implementación de
camentos en los que un pequeño aumento en BPM y conformidad con las especificaciones far- ulo1
las concentraciones sanguíneas ocasiona reac- macopeicas relevantes. Mód
ciones adversas.
5
Un ejemplo de medicamento que puede llevar Equivalentes terapéuticos: Equivalentes far-
al fracaso en la terapia por no alcanzarse deter- macéuticos o alternativas farmacéuticas que
minadas concentraciones sanguíneas lo consti- después de la administración en la misma dosis
tuye la Rifampicina, cuya concentración máxima molar, sus efectos, con respecto a eficacia y se-
(Cmax) promedio es 7 μg/ml luego de 1 a 4 h de guridad, serán esencialmente los mismos cuan-
su administración, pudiendo variar de 4 a 32 μg/ do sean administrados a pacientes por la misma
ml y cuando la Cmax es menor que 4μg/ml (con- vía de administración bajo las condiciones espe-
centración subterapéutica) debe incrementarse cificadas en el inserto.
la dosis para evitarse el fracaso del tratamiento.
Se ha encontrado Estudios de Bioequivalencia
donde se evidencia que algunos Medicamentos Bioequivalencia: Dos productos farmacéuticos
Genéricos con rifampicina dan una Cmax menor son bioequivalentes si son equivalentes farma-
a los 4μg/ml(11). céuticos o alternativas farmacéuticas y sus bio-
disponibilidades después de su administración
en la misma dosis molar son semejantes en tal
2. Definiciones importan- grado, que pueda esperarse que sus efectos se-
rán esencialmente los mismos.
tes(1, 10):
Alternativa farmacéutica: Medicamentos que
Biodisponibilidad: La FDA la define como velo-
contienen la misma cantidad molar de las mis-
cidad y cantidad a la cual un fármaco o principio
mas fracciones farmacéuticamente activas, pero
activo, absorbido a partir de la forma de dosifi-
difieren en la forma farmacéutica (por ejemplo:
cación que lo contiene, se hace disponible en su
comprimidos versus cápsulas), concentración
lugar de acción.
y/o en la composición química (por ejemplo
En esta definición se relaciona la velocidad y mag- diferente sal o diferente éster). Las alternativas
nitud de la absorción con el acceso y permanen- farmacéuticas proveen la misma cantidad de
cia del fármaco en la biofase o lugar de acción. fracción activa por la misma vía de administra-
La definición de la FDA es correcta desde un ción, pero no son consideradas equivalentes far-
punto de vista filosófico, en cuanto a la relación macéuticos. Ellos pueden o no ser equivalentes
existente entre la disponibilidad fisiológica de un terapéuticos.

Intercambiabilidad
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Biodisponibilidad: Velocidad y cantidad con la en la misma forma farmacéutica, que están des-
cual la fracción activa es absorbida desde la for- tinados a ser administrados por la misma vía y
ma farmacéutica y se encuentra disponible en cumplen con estándares de calidad idénticos o
forma inalterada en la circulación general. Se comparables.
asume, en consecuencia, que en un mismo in-
Medicamento innovador: son aquellos auto-
dividuo, una concentración plasmática esencial-
rizados por primera vez en el mundo sobre la
mente similar en el curso del tiempo, resultará
base de documentación de calidad, seguridad
en una concentración esencialmente similar en
y eficacia
el sitio de acción.

Medicamentos multifuentes (genéricos):


Bioequivalencia: Comparación de las biodis-
Son todos los medicamentos diferentes al in-
ponibilidades de un medicamento multifuente
novador. Son equivalentes farmacéuticos o al-
y un producto de referencia. Dos medicamen-
ternativas farmacéuticas que pueden o no ser
tos son bioequivalentes si son equivalentes far-
equivalentes terapéuticos. Los medicamentos
macéuticos o alternativas farmacéuticas y sus
multifuentes que hayan demostrado equivalen-
biodisponibilidades, en términos de Cmáx, y
cia in vivo o in vitro, se consideran terapéutica-
tmáx, y grado de absorción de AUC, después
mente equivalentes al producto de referencia y
de su administración en la misma dosis molar,
pueden ser declarados intercambiables.
bajo las mismas condiciones son similares a tal
punto que cabe prever que sus efectos serán
Mó esencialmente los mismos.
Medicamento de referencia o comparador:
dul
o1 Medicamento con el cual el medicamento mul-
tifuente pretende ser intercambiable. General-
Bioexención: Excepción de realizar estudios in
mente es el innovador.
6 vivo para demostrar equivalencia terapéutica.
La bioexención puede ser basada en la forma
farmacéutica, en el Sistema de Clasificación
Medicamentos de riesgo sanitario alto son
Biofarmacéutica o en proporcionalidad de do-
aquellos con una probabilidad de aparición de
sis.
complicaciones de la enfermedad, amenazan-
tes para la vida o para la integridad psicofísica
de la persona y/o de reacciones adversas gra-
Estudios de equivalencia terapéutica para
ves (muerte, hospitalización del paciente, pro-
demostrar la intercambiabilidad: Son los es-
longación de la hospitalización, discapacidad
tudios que permiten determinar la equivalencia
significativa o persistente, incapacidad o ame-
terapéutica entre el medicamento multifuente
naza de muerte), determinadas por una o más
y el de referencia, empleando metodología in
de las siguientes condiciones:
vivo o in vitro.
a) Ventana terapéutica estrecha.
b) Necesidad de monitoreo de concentraciones
Estudios de bioequivalencia: Son estudios far- sanguíneas para el control e individualiza-
macocinéticos in vivo en seres humanos, en los ción de la dosificación.
cuales se mide el Ingrediente farmacéutico ac-
c) Consecuencias clínicas serias por sobredosifi-
tivo (IFA) y/o su(s) metabolito(s) en función del
cación (toxicidad) o subdosificación (falta de
tiempo, en un fluido biológico accesible como
efecto)
sangre, plasma, suero u orina para obtener me-
didas farmacocinéticas, como área bajo la curva d) Reacciones adversas serias relacionadas con la
(AUC) y concentración máxima (Cmáx) que re- dosis.
presentan exposición sistémica. e) Curva dosis-respuesta empinada.
f) Farmacocinética no lineal en el rango terapéu-
tico.
Equivalentes farmacéuticos: Medicamentos
que contienen la misma cantidad molar de IFA,
Equivalentes farmacéuticos Alternativas farmacéuticas
• Mismo principio activo (IFA) • Mismo IFA
• Misma cantidad de IFA • Misma cantidad fracción activa
• Misma forma farmaceutica (FF) • Pueden diferir en FF (cap, tab) o en su composi-
• Misma vía de administración ción ( sal, ester
• Estándares de calidad idénticos o comparables

Equivalentes farmacéuticos Alternativas farmacéuticas


• Amoxicilina 500mg cáp de Lab X • Amoxicilina 500mg cap
• Amoxicilina 500mg cáp de Lab Y • Amoxicilina 500mg tab

3. Relación entre bioequivalencia, equivalencia terapéu-


tica e intercambiabilidad
La equivalencia terapéutica puede garantizarse fuentes múltiples en relación al perfil de diso-
cuando el medicamento multifuente es un equi- lución del producto de comparación o la reali-
valente o una alternativa farmacéutico y es a la vez zación de estudios de disolución, pueden ser
bioequivalente (biodisponibilidades similares). suficientes para indicar que existe una equiva-
Asumiendo que, en un mismo sujeto, una curva lencia(1). ulo1
M ód
temporal similar de la concentración del fármaco
Por tanto, dos medicamentos serán inter-
en plasma generará concentraciones esencial-
cambiables cuando ellos son equivalentes 7
mente similares en los sitios de acción, y por lo
farmacéuticos (mismo IFA, misma cantidad
tanto producirá un resultado terapéutico esen-
de IFA, misma forma farmacéutica y mis-
cialmente igual, pueden emplearse datos farma-
ma vía de administración) y mediante estu-
cocinéticos en lugar de resultados terapéuticos.
dios adecuados de equivalencia (como la
En determinados casos, la comparación in vi- bioequivalencia) demuestren ser equivalen-
tro del perfil de disolución del producto de tes terapéuticos (1).

Gráfico 1:
Relación entre bioequivalencia, equivalencia terapéutica e intercambiabilidad

Eqivalentes
farmacéuticos

Referencia Prueba

Si son bioequivalentes

Son equivalentes terapéuticos

Intercambiablentes

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4. Tipos de estudios que sustentan intercambiabilidad


Para asegurar la intercambiabilidad, el me- • Estudios farmacocinéticos (bioequivalencia)
dicamento multifuente debe ser terapéuti- • Estudios farmacodinámicos
camente equivalente al producto de compa- • Ensayos clínicos comparativos
ración. Los tipos de estudios para demostrar • Estudios in vitro o Bioexención
equivalencia incluyen estudios in vivo e in vi-
• Sistema de clasificación biofarmacéutico (SCB)
tro (1, 4, 12):
• Proporcionalidad de dosis.

Gráfico 2:
Estudios para demostrar equivalencia terapéutica

Estudios para demostrar la Equivalencia


Terapéutica

Estudios Estudios
in vivo in vivo


dul
o1
Estudios de Estudios Estudios Proporcionalidad
SCB
Bioequivalencia Farmacodinámicos clínicos de dosis
8

Los Estudios de Bioequivalencia (in vivo) son los y no es posible hacerse una bioexención
más utilizados y estos pretenden demostrar que basado en SCB, los estudios farmacodiná-
dos formulaciones del mismo IFA, en la misma micos comparativos pueden ser un método
dosis y en la misma forma farmacéutica son tera- alternativo para documentar la equivalen-
péuticamente equivalentes. Estos estudios cons- cia. Además, en ciertos casos en que no es
tituyen la base para la autorización de comercia- posible evaluar la equivalencia a través de
lización de los Medicamentos Genéricos(1). otros métodos, los ensayos clínicos com-
Cuando un IFA no produce concentraciones parativos pueden considerarse apropiados
medibles en un fluido biológico accesible (Ver tabla 1)

Tabla 1:
Estudios de equivalencia recomendado según medicamento(13)

Forma Vía de
IFA Estudio recomendado
Farmacéutica administración
Ibuprofeno Tableta Oral Estudio de bioequivalencia

Estudio clínico: Estudio de BE con


Clotrimazol Crema Tópica
endpoint clínico

2 opciones: in vitro o in vivo, In


Aciclovir Crema Tópica vivo: estudio BE con endpoint
clínico

Sucralfato Suspensión Oral Estudios in vitro

Mometasona Crema Tópica Estudio farmacodinámico


4.1. Casos en los que no son necesarios los estu- Los siguientes tipos de medicamentos multi-
dios de equivalencia fuentes se consideran equivalentes sin necesi-
dad de desarrollar estudios de equivalencia te-
Los medicamentos multifuentes o genéricos,
rapéutica (1,14):
deben satisfacer los mismos estándares de ca-
lidad, eficacia y seguridad que los medicamen- a) Soluciones acuosas:
tos innovadores u originales. Además, se debe - Soluciones intravenosas, intramusculares y
asegurar, con un grado razonable de certeza, subcutáneas
que el medicamento multifuente presenta equi-
- Soluciones para uso oral
valencia terapéutica con el producto de compa-
ración y es intercambiable con él. Para algunas - Soluciones óticas u oftálmicas
clases de formas farmacéuticas, la intercambia- - Productos tópicos preparados con solucio-
bilidad se asegura adecuadamente mediante la nes acuosas
aplicación de BPM y evidencia de cumplimiento
- Soluciones acuosas para ser inhalados me-
de las especificaciones pertinentes de la farma-
diante nebulizadores o aerosoles nasales
copea.
b) Gases medicinales.
c) Polvos para ser reconstituidos como solución.
Entre las formas farmacéuticas que no requieren
estudios de equivalencia terapéutica (incluidos
Estudios in vivo y Estudios in vitro) se tienen las Siempre que los excipientes del medicamento
formas farmacéuticas en solución acuosa como multifuente sean de la misma función y en con-
ulo1
los inyectables para administración intravenosa centraciones comparables a los excipientes del
Mód
o las soluciones acuosas para administración oral medicamento de referencia.
como jarabes. Se dice que los medicamentos con
estas formas farmacéuticas son intercambiabila- 9
bles. Por ejemplo, un inyectable en polvo para Tabla 2:
solución acuosa para administración intravenosa Formas farmacéuticas que no requieran estudios
que contiene 500 mg de un IFA no requiere de
Forma
Estudios de Bioequivalencia ya que la cantidad Formas farmacéuticas
farmacéutica
de IFA que llegará a sangre es 500mg y la veloci- detalladas
simplificada
dad con que llegará dependerá del tiempo de la
infusión intravenosa. • Soluciones intravenosas,
intramusculares y subcu-
Gráfico 3: Intercambiabilidad táneas (ejm gentamicina
inyectable)
• Soluciones orales (ejm
paracetamol jarabe)
• Soluciones óticas u of-
Formulación parenterales Soluciones acuosas tálmicas (ejm nafazolina
soluciones acuosas polvos gotas oftálmicas)
para reconstituirse como
• Productos tópicos prepara-
solución
dos con soluciones acuosas
• Soluciones para inhalación,
soluciones para nebuli-
BPM zación (ejm salbutamol
solución para nebulizar)
+ Gases medicinales (ejm oxígeno)

Especificaciones Polvos para ser Polvos para solución oral.


de Calidad reconstituidos como Polvos para solución inyecta-
solución ble (ejm ceftriaxona IV)
Los excipientes del Medicamento Multifuente deben
ser de la misma función. En caso de las soluciones
orales o polvos para ser reconstituidos como solución
Equivalencia oral no deben contener excipientes que afecten la
(Intercambiabilidad) motilidad gastrointestinal o la absorción del fárma-
co.

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4.2. Casos en los que son necesarios los estudios fármacos son terapéuticamente equivalentes y
de equivalencia in vivo(1) pueden usarse indistintamente. Es decir, si se
a. Medicamentos orales de liberación inmediata, produce la “equivalencia farmacocinética” se
con acción sistémica, excepto los que puedan asume que la misma equivalencia existirá en el
bioexceptuarse con estudios in vitro. plano farmacodinámico y, lo que es más impor-
tante, en la eficacia terapéutica. Así, dos pro-
b. Medicamentos no orales y no parenterales di- ductos son bioequivalentes cuando presentan
señados para actuar por absorción sistémica
una biodisponibilidad comparable en condicio-
(parches transdérmicos, supositorios, etc.).
nes experimentales apropiadas.
c. Medicamentos de liberación modificada diseña-
dos para actuar mediante absorción sistémica.
d. Medicamentos de combinación a dosis fija con
acción sistémica, donde al menos uno de los
principios activos requiere estudios in vivo.
e. Medicamentos diferentes a soluciones para
uso no sistémico (para aplicación oral, nasal,
ocular, dérmica, rectal, vaginal, etc.) y concebi-
dos para actuar sin absorción sistémica. En es-
tos casos, la equivalencia se establece a través
de estudios comparativos: clínicos, farmacodi-
námicos, y/o estudios in vitro.

dul
o1
5.- Estudios de
10
Bioequivalencia La bioequivalencia implica la comparación
de dos o más medicamentos en términos de
velocidad y magnitud de absorción, es decir
Los estudios de bioequivalencia constituyen la
una comparación de biodisponibilidades. Si la
base para la autorización de comercialización de
bioequivalencia no se demuestra, los dos medi-
los medicamentos multifuente. Sin embargo, los
camentos no podrán ser considerados bioequi-
estudios de bioequivalencia no se utilizan sola-
valentes aun cuando se obtengan resultados
mente para los medicamentos multifuente, sino
equivalentes en los ensayos tradicionales de
que también son utilizados en muchas ocasiones
control de calidad, identificación, contenido,
por los laboratorios investigadores cuando se
disolución y uniformidad de contenido.
cambia la formulación. De hecho, el 59% de las
formulaciones de los productos innovadores co-
mercializadas son distintas de las formulaciones
En general, para determinar la biodisponibili-
utilizadas en los principales ensayos clínicos en
dad y establecer la bioequivalencia de medi-
fase II y III en los que se ha demostrado la efica-
camentos se utilizan tres parámetros farmaco-
cia y seguridad del producto, y han demostrado
cinéticos: Cmax (concentración máxima que
su equivalencia terapéutica en base a un estudio
representa la velocidad de absorción), tmax
de bioequivalencia en voluntarios sanos(1).
(tiempo máximo que representa la velocidad de
absorción) y el AUC (área bajo la curva de con-
centración sanguínea o plasmática versus tiem-
Dos presentaciones farmacéuticas que con-
po que representa la magnitud de la absorción).
tienen el mismo principio activo, en la misma
dosis, y en la misma formulación son equivalen-
tes farmacéuticos, si producen el mismo efecto
clínico serían equivalentes terapéuticos sin em- Parametros farmacocinéticos importantes
bargo para demostrar la equivalencia terapéuti-
ca se deberían desarrollar estudios de bioequi- Cmax:
Mide la velocidad de absorción
valencia. Por este motivo, en la mayoría de los
casos se acepta que cuando dos medicamentos AUC:
Mide el grado de absorción
son equivalentes en la velocidad y cantidad del
Tmax:
fármaco activo que se absorbe y llega al teji- Mide la velocidad de absorción
do o área donde se produce su efecto, los dos
En los estudios de bioequivalencia se infiere que, si En el siguiente gráfico se puede observar las
2 fármacos llegan en cantidades y velocidades simi- concentraciones sanguíneas versus tiempo, de
lares a la sangre, llegarán también en cantidades y un medicamento multifuente (línea roja) y el me-
velocidades similares a su sitio de acción y por con- dicamento de referencia (línea negra) que con-
siguiente tendrán los mismos efectos terapéuticos(1). tiene amoxicilina.

12

10

Concetración (mg/mL)
Fundamento de los Estudios de Bioequivalencia 8

6
Concentraciones Resultados
Datos
similares en el terapéuticos 4
farmacocinéticos
sitio de Acción Similares
2
Referencia

0
Lo que se determina Lo que se infiere Normal 2 4 6 8 10 12
Tiempo (horas)

Para que dos medicamentos sean considerados


bioequivalentes, a nivel internacional se han es- Ambas curvas se superponen y a simple vista nos
tablecido criterios de aceptación en base a in- da una idea de que el medicamento multifuente
tervalos de confianza al 90% del AUC y Cmáx. es bioequivalente con el medicamento de refe-
Dos medicamentos son bioequivalentes cuando
rencia, pero para concluir bioequivalencia debe ulo1
el intervalo de confianza del 90% para la razón Mód
observarse el intervalo de confianza al 90% de
de los logaritmos de las medias del AUC y Cmax
AUC y Cmáx, si este se encuentra dentro de los
se encuentran comprendidos entre los límites 11
límites 80%-125% se concluye bioequivalencia.
80%-125%, en términos sencillos si tenemos un
Producto de Referencia que nos da concentra-
ciones de 100ug/mL, el medicamento genérico
será bioequivalente al producto de referencia si Parámetros IC 90%
alcanza concentraciones plasmáticas de por lo Farmacocinéticos (Test/Referencia)
menos 80 ug/mLy como máximo 125 ug/mL. Ln AUC0-∞ 98.87 – 111.61
Ln AUC0-t 101.67 – 115.57

Para medicamentos de estrecho margen, el Inter- Ln Cmax 99.52 – 115.38


valo de Confianza para AUC puede estrecharse a
90-111%, basándose en fundamentos clínicos de
eficacia y seguridad y en el caso de medicamen- Los logaritmos de AUC y Cmax se encuentran
tos con alta variabilidad de Cmáx, este Intervalo dentro de 80%-125% y por tanto ambos medica-
de Confianza puede ampliarse a 75-133%, lo cual mentos son bioequivalentes.
debe fundamentarse clínicamente, tomando en
cuenta la eficacia y seguridad del medicamento (1, 7)
Diseños en estudios de Bioequivalencia: el clási-
co es el diseño cruzado, de 2 períodos, 2 secuen-
Gráfico 4: cias, 2 tratamientos, aleatorizado, balanceado,
una sola dosis en voluntarios sanos(1, 15, 16).
Criterios de aceptación de bioequivalencia:
Medicamentos de estrecho margen terapéutico y
Periodo
alta variabilidad Secuencia
1 Lavado 2
0.8 1.25 AUC y Cmáx 1 (RT) R ---- T

0.90 1.11 AUC y Cmáx 2 (TR) T ---- R


Medicamentos estrecho margen

0.6984 1.4319 Cmáx


En el diseño de 2 períodos, 2 secuencias, una
Medicamentos de alta variabilidad sola dosis, cruzado y aleatorizado, se administra
a cada sujeto, siguiendo un orden aleatorizado, el

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medicamento multifuente y el de comparación. Diseño cruzado replicado


Después de la administración de cada produc-
to, se debe dejar transcurrir período de lavado PERIODO
(“wash-out”). El período de lavado entre las do- Secuencia 1 2 3 4
sis de cada formulación, debe ser lo suficiente-
1 R T T R
mente prolongado para permitir que el sujeto
elimine del cuerpo prácticamente la totalidad 2 T R R T
de la dosis anterior. El período de lavado debe
ser similar para todos los sujetos, y normalmen-
te es mayor a cinco vidas media de eliminación • Diseño secuencial: Diseño en dos pasos, el pri-
del IFA. Debe considerarse la posibilidad de mer paso (con 4, 6 u 8 voluntarios) garantiza la
elección de un adecuado número de voluntarios
ampliar este período, si existen metabolitos ac-
para el estudio y ese número se emplearía en el
tivos cuyas vidas medias son más prolongadas, y
segundo paso. El uso de los resultados del pri-
en algunas otras circunstancias. Por ejemplo, si
mer paso para decidir el número de sujetos par-
la velocidad de eliminación del producto tiene ticipantes del segundo, potencialmente reduce
mucha variabilidad entre sujetos, el período de el número promedio de sujetos e incrementa la
lavado puede ser más largo, para dar margen a probabilidad de aceptar una buena formulación.
una eliminación más lenta en sujetos con velo- Los diseños secuenciales se utilizan para demos-
cidades de eliminación más lentas. Justo antes trar bioequivalencia en el caso de fármacos de
de administrar el tratamiento durante el segun- alta variabilidad o cuando hay dudas acerca de la
do período del estudio, se extraen muestras de verdadera variabilidad intrasujeto.
Mó sangre y se analizan para determinar la concen-
dul
o1 tración del ingrediente farmacéutico activo o de Diseño Secuencial
sus metabolitos. El período mínimo de lavado no
Si
12 debe ser inferior a siete días(1). La adecuación del 1º Cohorte
Primera Esclaramente
TERMINA
evaluación Bioequivalente? No
periodo de lavado se puede estimar a través de
la concentración predosis del ingrediente farma- NO
Error I ≤0.05 Purto estimado entre 0.80 - 1.25 IC
céutico activo, que debe ser inferior al 5% de la CONCLUYENTE 90% fuera de 0.80 - 1.25)

exposición máxima.
EVALUACIÓN
2º Cohorte
FINAL

El “diseño replicado” comentado más arriba,


sería un caso especial dentro de los estudios
secuenciales, porque tiene sólo dos etapas, se
emplea el mismo número de voluntarios en cada
etapa y, además, son los mismos voluntarios.

• Diseño en base al estado estacionario (dosis


múltiples):
Los estudios a dosis múltiples, son mucho más
Actualmente no se prevé que exista necesidad complejos por varias razones, como compro-
de extraer muestras de sangre durante más de miso de los voluntarios, duración, costo y po-
72 horas. sibilidad de incrementar la variabilidad. Este
diseño también permitiría un menor núme-
ro de sujetos pero no sería aplicable a todos
Otros diseños los casos y, se incrementaría el tiempo en el
que voluntarios sanos se expondrían a un tra-
• Diseño Replicado: Este diseño permite el em- tamiento. Por otro lado, la opción del uso de
pleo de un menor número de voluntarios sa- pacientes puede presentar un sinnúmero de
nos, aunque éstos deben recibir dos veces am- inconvenientes.
bas formulaciones (o al menos la formulación
• Diseños alternativos para realizar estudios en
de referencia). Se dice que el diseño RTTR y
pacientes
TRRT es más eficiente en aquellas situaciones
en las que un efecto carryover (residual) no Cuando los IFAs son muy potentes o demasia-
puede ser descartado. do tóxicos para administrarlos en la dosis habi-
tual a voluntarios sanos (por ejemplo, por la po- que pueden afectar la biodisponibilidad del IFA
sibilidad de que se produzcan eventos adversos, se incluye manitol, sorbitol o surfactantes, los
o porque es necesario utilizar una dosis elevada que no deben diferir cualitativamente y deben
en el ensayo), se recomienda que el estudio se ser cuantitativamente similares entre el medica-
realice utilizando una concentración más baja del mento de referencia y el genérico.(1)
IFA. Sin embargo, si la farmacocinética no es pro-
porcional o la solubilidad del IFA es un problema,
no será correcto extrapolar a las dosis más eleva- Tabla 3: Clasificación de los IFA(s) según el
das los resultados de bioequivalencia obtenidos
Sistema de Clasificación Biofarmacéutica (SCB)
a la dosis más baja. Para los IFAs cuyos efectos
farmacológicos son inaceptables para los vo- Solu- Permea-
luntarios sanos puede ser necesario realizar un Clase bilidad bilidad Ejemplos
estudio de dosis múltiples, estado estacionario y Acuosa intestinal
diseño cruzado o emplear un diseño de estudio
Amoxicilina,
en grupos paralelos, en ambos casos en pacien-
Diazepam, Lami-
tes. El diseño alternativo debe ser justificado por
I Alta Alta vudina, Metroni-
el patrocinador, que debe tratar de incorporar a
dazol, Zidovudina,
pacientes cuya enfermedad tenga una evolución Digoxina, etc.
estable durante el estudio de bioequivalencia
farmacocinética. Rifampicina, Ibu-
II Baja Alta profeno, Nifedipi-
no, Nevirapina, etc.

6. Estudios in vitro y Sis- III Alta Baja


Aciclovir, Enalapril,
Metformina, etc. ulo1
ód
tema de Clasificación Bio- Albendazol, Azitro-
M
farmacéutica IV Baja Baja micina, Ritonavir,
Cefixime, etc. 13

No todos los medicamentos requieren de Es-


tudios de Bioequivalencia para demostrar que Los IFA(s) clasificados como I y III podrían ser
son equivalentes terapéuticos y por consiguien- candidatos a la Bioexención (Tabla 4), de esta
te intercambiables, hay algunos medicamentos manera los medicamentos que pueden optar
como los sólidos orales de liberación inmediata por la Bioexención son:
que pueden demostrarlo con Estudios in vitro 1. Sólidos orales de liberación inmediata y disolu-
(mediante perfiles de comparación en tres me- ción rápida (> 85% en 30 min) o disolución muy
dios de pH diferentes) en base al Sistema de Cla- rápida (> 85% en 15 min) que contengan IFA(s)
sificación Biofarmacéutica (SCB) y otros medica- que pertenecen a la clase 1 del SCB; siempre
mentos por su forma farmacéutica no requieren que no contengan excipientes que afecten la
de estos estudios. El SCB agrupa a los IFA(s) en absorción del fármaco.
base a su solubilidad acuosa y permeabilidad 2. Sólidos orales de liberación inmediata y disolu-
intestinal (Tabla 3), considerando tres factores: ción muy rápida (> 85% en 15 min) que contengan
disolución, solubilidad y permeabilidad intes- IFA(s) que pertenecen a la clase 3 del SCB; siem-
tinal que gobiernan la velocidad y cantidad de pre que contengan los mismos excipientes en
absorción del IFA desde una forma farmacéuti- cantidades similares que el producto comparador.
ca sólida oral de liberación inmediata y hacien-
Tabla 4: Medicamentos que pueden optar por la
do una evaluación crítica de los excipientes del
Bioexención según su clase en base al SCB
medicamento. El SCB en conjunto con pruebas
de disolución in vitro, es utilizado para justificar Solu- Permea-
la excepción de los Estudios in vivo que de- Clase bilidad bilidad Bioexención
muestren la equivalencia terapéutica (llamado Acuosa Intestinal
Bioexención). (1, 17) I Alta Alta Si
En todos los casos, debe demostrarse que los II Baja Alta No
excipientes incluidos en la formulación del medi-
Si para los de
camento genérico están bien establecidos y que
III Alta Baja disolución muy
no darán lugar a diferencias entre el medicamen- rápida
to de referencia y el genérico con respecto a la
biodisponibilidad del IFA. Entre los excipientes IV Baja Baja No

Intercambiabilidad
Programa de Educación Continua para Q.F.

Algunos medicamentos sólidos orales a pesar de pH 4,5 y pH 6,8. Dos perfiles (test y referencia)
ser de clase I, como lo es la Digoxina, no pueden son considerados similares cuando f2 es ≥ 50 en
ser bioexceptuados, ya que existe el riesgo de los 3 medios de prueba considerados, siendo
que posibles diferencias en la biodisponibilidad F2 el factor de similitud.
puedan dar lugar a una desigualdad terapéutica.
Este es el caso de medicamentos de estrecho
margen terapéutico, donde pequeñas modifica-
ciones en la concentración sanguínea causan re-
acciones adversas relacionadas al medicamento.

Solo cuando haya un balance aceptable de


riesgo-beneficio en términos de Salud Pública y
del riesgo para el paciente individual, se puede
aceptar los Estudios in vitro como una prueba
de equivalencia del medicamento.

El estudio in vitro es un ensayo de disolución


que incluye la comparación del perfil de disolu-
ción del medicamento multifuente y del medi-
Mó camento de referencia, en tres medios: pH 1,2;
dul
o1

14
INTERCAMBIABILIDAD
Tema 2: Aspectos regulatorios Perú

1. Normativa Peruana de (artículo 40º), se clasifica a las especialidades far-


macéuticas como multifuentes e innovadores
Intercambiabilidad. Línea (Anexo 1, definición de especialidad farmacéuti-
de tiempo ca) y en la Disposición Complementaria Final se
indica que “la ANM propondrá a la ANS la Di-
rectiva que regula los estudios de equivalencia ulo1
Los esfuerzos para reglamentar la Intercambiabi- terapéutica para demostrar la intercambiabilidad Mód
lidad de Medicamentos iniciaron en el 2004 con de los productos farmacéuticos, en un plazo no
la aprobación de la Política Nacional de Medica- mayor de 120 días”(20); sin embargo, después de 15
mentos, donde se indica sobre la “Regulación y 7 años, el 15 de setiembre del 2018 se aprueba el
calidad de medicamentos (Regular la aplicación Reglamento que regula la Intercambiabilidad de
de Biodisponibilidad y Bioequivalencia de ma- Medicamentos, el que entró en vigencia el 16 de
nera progresiva…)” (numeral 4.2).(18) marzo del 2019(10).

Luego, en el año 2009, en la Ley Nº 29459, Ley de Desarrollo de la Normatividad de


Productos Farmacéuticos, Dispositivos Médicos y Intercambiabilidad de Medicamentos en el Perú
Productos Sanitarios se definen biodisponibilidad
y bioequivalencia (artículo 4º)”, se establece como 2004: Política Nacional de Medicamentos
requisito para la autorización de un medicamen- (RM 1240-2004)
to a los estudios de intercambiabilidad (artículo 4.2. Regulación y calidad de medicamentos (Regular la
10º) indicándose que son exigibles estudios de aplicación de biodisponibilidad y bioequivalencia de
bioequivalencia in vivo a productos de riesgo sa- manera progresiva …)
nitario alto y considerando excepciones de acuer- 2009: Ley N° 29459
do a la clasificación biofarmacéutica (SCB) aten- Art° 4: Definiciones de biodisponibilidad y bioequivalencia
Art° 10: Clasificación en el RS de los medicamentos
diendo al principio de gradualidad, y se indica
Art° 20: Intercambiabilidad de medicamentos
que el Ministerio de Salud - MINSA a propuesta
de DIGEMID debe establecer la reglamentación 2011: D.S. 016-2011-SA y sus modificatorias
Art° 40: Requisitos para inscripción y reinscripción de
para la intercambiabilidad de medicamentos,
Especialidad (Cat 1 y 2)
la cual debe implementarse de manera gradual Sexta Disposición complementaria final
y priorizando los productos de mayor riesgo sa- Anexo 1: Glosario de términos y definiciones
nitario (artículo 20º)(19). Posteriormente en el año
2018: Se aprueba D.S. 024-2018-SA: Reglamento que
2011 en el Reglamento para el Registro, Control y regula la intercambiabilidad de medicamentos
Vigilancia Sanitaria de Productos Farmacéuticos,
2019: Entra en vigencia el Reglamento que que regula la
Dispositivos Médicos y Productos Sanitarios, en-
intercambiabilidad de medicamentos (marzo 2019)
tre los Requisitos para inscripción y reinscripción
de Especialidades Farmacéuticas (Categoría 1 y 2) Con el D.S. 016-2011 se clasifica a los medica-
se señala a los “Estudios de equivalencia terapéu- mentos como multifuentes (genéricos) e innova-
tica para demostrar la intercambiabilidad; según dores y por consiguiente tenemos medicamen-
lo establecido en la normativa correspondiente” tos genéricos en DCI y genéricos de marca:

Intercambiabilidad
Programa de Educación Continua para Q.F.

Gráfico 5:
Clasificación de medicamentos según D.S. 016-2011

Medicamentos que
contienen
Medicamentos
Amoxicilina 500 mg
cápsulas

Innovador Genéricos
Genéricos Innovadores
(Amoxil) (Multifuentes)

Genérico de marca
Genérico en DCI Genéricos Genéricos
(Velamóx,
(Amoxicilina) en DCI de Marca
amoxipen, etc)

Para la elaboración de este reglamento se to- prioridades, empleo de Métodos in vivo e in


Mó maron en cuenta las recomendaciones de la vitro para demostración de equivalencia tera-
dul
o1 OMS, ICH, EMA, Health Canada y US FDA, péutica y Criterio de Gradualidad en base a
asimismo se consideraron las experiencias la disponibilidad de recursos humanos, insta-
de otros países de la región, y es así que se laciones, infraestructura para la realización de
16
consideraron tres aspectos para su aplicación: los estudios y para la evaluación de las solicitu-
Criterio de Riesgo Sanitario para establecer des de registro sanitario(10, 11).

Estrategia de implementación de la intercambiabilidad

Se establece
definición de
Criterios de Riesgo sanitario Riesgo Sanitario
para establecer prioridades Alto

In Vivo: In Vitro: Basados en:


Empleo de métodos in vivo e 1. Bioequivalencia. 1. SCB.
in vitro para demostración de 2. Farmacodinámicos. 2. Proporcionalidad
equivalencia terapéutica 3. Clínicos comparativos. de dosis

Estudios In Vivo: Estudios In Vitro:


1. Ciclosporina. 1. Lamivudina.
Criterios de gradualidad
2. Micofenolato de 2. Zidovudina.
sodio. 3. Lamivudina/
zidovudina.
4. Diazepan.

2. Medicamentos reconocidos como intercambiables.


De acuerdo al D.S. 024-2018, todo medica- mento de referencia, debe consignar en su
mento multifuente que al ser evaluado de- rotulado la leyenda “Medicamento intercam-
muestre ser intercambiable con el medica- biable”.
3. Selección de producto 5. Medicamentos que
de referencia o compara- requieren estudios de
dor. equivalencia terapéutica
in vivo.
De acuerdo al D.S. 024-2018, la Autoridad Nacio-
nal de Salud (ANS) – MINSA, por Resolución Mi-
nisterial, a propuesta de la DIGEMID, determina En el Artículo 14 del D.S. 024-2018 se establece
los productos de referencia que se usarán como que los medicamentos que requieren de estu-
comparadores en la realización de los estudios dios de equivalencia terapéutica in vivo, son los
de equivalencia terapéutica, según los siguien- siguientes: (Igual que lo señalado por la OMS en
tes criterios en orden de prioridad: el informe 937 pero diferente del informe 992)

1. Innovador fabricado en el primer país de origen a) Medicamentos para administración oral de libe-
(expediente completo sobre su calidad, eficacia ración inmediata, con acción sistémica cuando
y seguridad), siempre que este sea el mismo re- se dan uno o más de los siguientes criterios:
gistrado y comercializado en el Perú. a.1) Medicamentos de uso crítico;
2. Innovador no fabricado en el primer país de a.2) Ventana terapéutica (margen de seguri-
origen (es decir de origen alterno) registrado dad) estrecha y/o curva dosis-respuesta em-
y comercializado en Perú, correlacionado con pinada;
datos clínicos de seguridad y eficacia del inno-
vador registrado y comercializado en el país de a.3) Evidencia documentada de problemas de
ulo1
origen. biodisponibilidad o bioinequivalencia rela-
Mód
cionados al IFA o sus formulaciones (no re-
3. Producto sugerido en las listas de la OMS, aun- lacionadas a problemas de disolución);
que no haya sido comercializado en Perú. 17
a.4) Evidencia científica de que polimorfos del
4. Innovador importado de un país ICH u observa- IFA, excipientes y/o los procesos farmacéu-
dor ICH donde se aprobó con eficacia y seguri- ticos empleados en la manufactura podrían
dad. afectar la bioequivalencia.
5. Producto líder del mercado que haya demostra- b) Medicamentos no orales y no parenterales dise-
do eficacia y seguridad. ñados para actuar mediante absorción sistémi-
En caso el producto de referencia deje de co- ca (como parches transdérmicos, supositorios,
mercializarse en Perú, la ANM podrá escoger gel de testosterona, anticonceptivos insertados
otro producto de referencia. en piel y otros).

Tratándose de innovadores, a fin de considerar-


se como referencia, la ANM solicitará los resú- c) Medicamentos de liberación modificada dise-
menes de estudios biofarmacéuticos, de farma- ñados para actuar mediante absorción sistémi-
cocinética e información adicional. ca.

d) Productos de combinación a dosis fija con ac-


ción sistémica, donde al menos uno de los
4. Tipos de estudios IFA(s) requiere estudios in vivo.

como sustento de Inter-


cambiabilidad aceptados e) Medicamentos diferentes a soluciones para uso
no sistémico (por ejemplo: para aplicación oral,
por la autoridad. nasal, ocular, dérmica, rectal, vaginal) y concebi-
dos para actuar sin absorción sistémica. En es-
tos casos, la equivalencia se establece a través
La equivalencia terapéutica se puede determi- de estudios comparativos: clínicos, farmacodi-
nar mediante estudios in vivo o estudios in vi- námicos, estudios dermatofarmacocinéticos y/o
tro (bioexenciones). Los estudios de equivalen- estudios in vitro. En ciertos casos, por razones
cia terapéutica in vivo incluyen los estudios de de seguridad, puede requerirse la medición de
bioequivalencia, estudios farmacodinámicos y la concentración del IFA, por ejemplo, a fin de
ensayos clínicos comparativos. evaluar la absorción sistémica no deseada.

Intercambiabilidad
Programa de Educación Continua para Q.F.

6. Estudios de Bioequivalencia.
En el artículo 16, sobre la realización de los estu- • Los estudios realizados en Perú deben cumplir
dios de bioequivalencia se establece, entre otros: lo señalado en el Reglamento de Ensayos clíni-
cos en el Perú vigente.
• Que las consideraciones relacionadas a los su-
jetos de investigación, diseño, estandarización • Los protocolos de los estudios de BE reali-
y conducción de los estudios de bioequivalen- zados en el país serán autorizados por el INS
cia, así como análisis estadístico, cuantificación y deben contar con la opinión técnica de la
del IFA y consideraciones especiales se deben ANM, también las enmiendas.
realizar teniendo en cuenta de forma indistinta • Los protocolos de los estudios de bioequi-
y excluyente las recomendaciones de la OMS, valencia realizados en el extranjero serán au-
o EMA, o Health Canada, o US FDA. torizados por la ANM, excepto los realizados
• Los estudios de bioequivalencia realizados en en los centros certificados o autorizados por
el extranjero deben ceñirse a las Guías de Bue- la EMA, la FDA, la Health Canada, AEMPS,
nas Prácticas clínicas de la OMS, ICH o lo esta- MHRA, MPA, Swissmedic, ANVISA, OMS y
blecido en el documento de las Américas. PAVS.

Los protocolos serán autorizados por el


Mó INS y deben contar con opinión técnica
dul de la ANM. (También las enmiendas)
o1
En Perú
Deben realizarse en centros de institucio-
18 nes de Investigación inscritas en el
Registro de Centros de Investigación del
INS para la realización de EC
Realización de los
estudios de
bioequivalencias Los protocolos serán autorizados x la
ANM, excepto los realizados en centros
certificados o autorizados x EMA, FDA,
Health Canada, AEMPS, MHRA, MPA,
Swissmedic, ANVISA, OMS y PVS
En el
extranjero
DIGEMID podrá realizar inspecciones
durante o después de la realización de los
estudios de BE en el caso de centros no
certificados o autorizados por las
entidades antes mencionadas.

En el Artículo 18 se establecen los Criterios para mismos que los señalados en el punto 5 (Estu-
la aceptación de bioequivalencia, que son los dios de Bioequivalencia) de la Primera parte.

7. Estudios de equivalencia in vitro o Bioexención


En el título IV se señala que los estudios de 1. Sólidos orales de liberación inmediata y
equivalencia in vitro o bioexenciones pueden disolución rápida (> 85% en 30 min) que
basarse en: contengan IFA(s) o disolución muy rápida
• El Sistema de Clasificación farmacéutica (SCB) (> 85% en 15 min) que pertenecen a la cla-
se 1 del SCB; siempre que no contengan
• La proporcionalidad de dosis excipientes que afecten la absorción del
fármaco.
a) Sistema de Clasificación Biofarmacéutica: 2. Sólidos orales de liberación inmediata y di-
Los Medicamentos que pueden optar por solución muy rápida (> 85% en 15 min) que
bioexención basada en SCB son: contengan IFA(s) que pertenecen a la clase
3 del SCB; siempre que contengan los mis- 4) Haber realizado un estudio in vivo para esta-
mos excipientes en cantidades similares que blecer equivalencia terapéutica para al me-
el producto comparador. nos una de las dosificaciones del producto
(usualmente la dosificación mayor, a menos
que se haya elegido la dosificación menor
Los estudios de equivalencia in vitro deben con- por razones de seguridad, en este caso se
tener los protocolos y reportes de los estudios debe asegurar que con las dosis mayores no
de solubilidad, perfil de disolución y cuando co- haya problemas de solubilidad).
rresponda estudios de permeabilidad, de acuer-
do a lo señalado por OMS; según Formato de
aplicación de bioexención basado en el SCB.

8. Equivalencia terapéu-
El estudio de perfil de disolución se debe reali-
zar con 12 unidades posológicas como mínimo,
tica basada en la forma
de por lo menos 2 lotes de fabricación. farmacéutica.
Para acogerse a las bioexenciones basadas en
La Realización de estudios de equivalencia tera-
la forma farmacéutica, el solicitante debe pre-
peutica in vitro o bioexenciones puede ser:
sentar una solicitud a la ANM, adjuntando la
En Perú: En el extranjero: documentación que sustente la comparación de

• Centro Nacional de Con- En centros certifica-


las características farmacéuticas entre el medica-
ulo1
mento multifuente y el producto de referencia y Mód
trol de Calidad (CNCC) dos o autorizados en
el certificado de BPM del laboratorio fabricante
EMA, US FDA, Health
• Laboratorios de la Red otorgado por la ANM.
Canada, AEMPS, 19
• Laboratorios fabricantes MHRA, MPA, SWISS- Los medicamentos que no requieren estudios de
con BPM o BPL MEDIC, ANVISA, OMS equivalencia terapéutica basada en la forma far-
y PAVS.
• Laboratorios que realizan macéutica son:
análisis de control de
calidad con BPL
a) Medicamentos destinados a ser administrados
por vía parenteral (ejemplo: por vía intravenosa,
• Laboratorios que realicen subcutánea o intramuscular) como una solución
estudios in vitro autoriza- acuosa que contenga el mismo IFA, en la misma
dos y certificados en BPL concentración molar que el producto de com-
paración, y excipientes de la misma función en
concentraciones comparables.
b) Proporcionalidad de dosis: Pueden optar por
estudios in vitro o bioexención basada en la b) Medicamentos equivalentes farmacéuticos que
sean soluciones para uso oral (ejemplo: jarabes,
proporcionalidad de dosis, los medicamen-
elixires y tinturas) que contengan el IFA en la
tos equivalentes farmacéuticos en distintas
misma concentración molar que el producto de
dosis con IFA(s) destinados a ser absorbidos
comparación y, que no contengan excipientes
para su distribución sistémica, siempre que que afecten la motilidad gastrointestinal o la
sean elaboradas por el mismo laboratorio fa- absorción del fármaco.
bricante, en las mismas instalaciones de ma-
nufactura, con los mismos procedimientos y c) Medicamentos equivalentes farmacéuticos
cuya presentación sea un polvo que deba re-
además que cumplan con las siguientes con-
constituirse como una solución y la solución re-
diciones:
sultante cumpla con los criterios señalados en
1) Tener farmacocinética lineal en el rango de los literales a) o b) del presente artículo.
dosis terapéutica.
d) Medicamentos equivalentes farmacéuticos que
2) Tener similar composición cualitativa de las se presentan en forma de gases.
diferentes dosificaciones.
e) Medicamentos equivalentes farmacéuticos de
3) Tener similar proporción entre IFA y exci- uso ótico u oftálmico preparados como solucio-
pientes para las diferentes dosificaciones, o nes acuosas que contienen los mismos IFAs, en
en el caso de contenidos muy bajos de IFA, la misma concentración molar y excipientes de
la proporción entre los excipientes sea la la misma función, en concentraciones compara-
misma. bles.

Intercambiabilidad
Programa de Educación Continua para Q.F.

f) Medicamentos equivalentes farmacéuticos por autoridades de medicamentos señaladas


que sean productos tópicos preparados como en la Primera Disposición Complementaria Fi-
soluciones acuosas y que contengan los mis- nal del D.S. 024-2018.
mos IFAs, en la misma concentración molar y
excipientes de la misma función, en concentra-
ciones comparables.
g) Medicamentos equivalentes farmacéuticos
que sean soluciones acuosas para ser inhala- 9. Reconocimiento de
das mediante nebulizadores o gotas nasales,
que se administrarán usando un dispositivo estudios de equivalencia
esencialmente similar y contengan los mismos terapéutica in vivo e in
IFA(s) en la misma concentración y esencial-
mente excipientes de la misma función, en vitro.
concentraciones comparables.
En el D.S. 024-2018 se ha considerado aceptar
Para los tipos de medicamentos señalados en estudios de equivalencia terapéutica para de-
mostrar intercambiabilidad empleando meto-
los literales b), c), e), f) y g), corresponde al so-
dología in vivo (Estudios de Bioequivalencia,
licitante de la inscripción o reinscripción del re-
Estudios Farmacodinámicos y Ensayos Clínicos
gistro sanitario demostrar que los excipientes
Comparativos) o in vitro (basados en el Sistema
que contiene el producto equivalente farma-
de Clasificación Biofarmacéutica y proporcio-
Mó céutico tienen la misma función y que su con-
dul centración es comparable a la del producto de
nalidad de dosis), realizados en el país y en el
o1 extranjero.
comparación. Tratándose de los medicamentos
señalados en los literales e) y g), cuando sus Asimismo, siempre que el Medicamento mul-
20 excipientes sean diferentes, el solicitante debe tifuente utilizado en el estudio sea el que se
demostrar que no existen motivos para suponer comercialice o comercializará en Perú y el Pro-
que su uso pueda afectar la seguridad o eficacia ducto de Referencia sea el establecido por DI-
del producto. Esta información debe ser pro- GEMID, se reconocen los estudios realizados
porcionada por el solicitante, y de no tenerla, en centros de investigación certificados o au-
debe realizar los estudios apropiados para de- torizados por la Agencia Europea de Medica-
mostrar que las diferencias en los excipientes o mentos (EMA), la Administración de Medica-
los dispositivos no afectarán el desempeño del mentos y Alimentos de los Estados Unidos (US
medicamento. FDA), la Dirección General de Productos de
Salud y Alimentos (Health Canada), la Agencia
La ANM, mediante Resolución Directoral, de-
Española de Medicamentos y Productos Sani-
termina los productos de referencia para los
tarios (AEMPS), la Agencia Reguladora de Me-
medicamentos multifuentes que no requieren
dicamentos y Productos Sanitarios del Reino
estudios in vivo e in vitro basados en la forma
Unido (MHRA), la Agencia de Productos Me-
farmacéutica.
dicamentosos de Suecia (MPA), la Agencia Sui-
za para Productos Terapéuticos (Swissmedic),
la Agencia Nacional de Vigilancia Sanitaria de
Los medicamentos multifuentes que no re-
Brasil (ANVISA) y precalificados por la OMS; y
quieren estudios in vivo e in vitro tendrán un
también se reconocen los Estudios de Equiva-
plazo no mayor de cinco (5) años a partir de
lencia in vivo e in vitro que se realicen y estén
la vigencia del presente Reglamento, para
aprobados en los países de alta vigilancia sa-
sustentar que son intercambiables con los
nitaria (PAVS).
productos de referencia (equivalencia farma-
céutica y formulación con respecto a IFA(s) y Los estudios in vitro o Bioexenciones pue-
excipientes), junto con la información de la den realizarse en Perú en el Centro Nacional
validación de los procesos productivos, para de Control de Calidad del Instituto Nacional
lo cual los titulares de registro sanitario de- de Salud (CNCC-INS), laboratorios de la Red,
ben consultar a la ANM sobre el producto de laboratorios fabricantes con BPM o BPL, la-
referencia, exceptuando de presentar la vali- boratorios que realizan análisis de control de
dación de procesos productivos a los medica- calidad con BPL y laboratorios que realicen
mentos multifuentes importados y comercia- estudios in vitro autorizados y certificados en
lizados que provengan de países regulados BPL.
10. Productos que actualmente son exigibles de sus-
tentar equivalencia terapéutica. Condiciones y plazos.

En la segunda y tercera disposición complemen- bleta de liberación retardada, y los estudios in vi-
taria del D.S. 024-2018 se establece los medica- tro para Lamivudina 150 mg tabletas, Lamivudi-
mentos que deben demostrar intercambiabilidad na 300 mg tabletas, Zidovudina 100mg cápsulas,
mediante estudios de bioequivalencia y estudios Zidovudina 300 mg tabletas, la combinación de
in vitro respectivamente, a la fecha de entrada en Lamivudina/Zidovudina 150mg/300mg tabletas
vigencia del mencionado reglamento. y Diazepam 10mg tabletas.

A partir de marzo 2019, serán obligatorios los En el caso de los medicamentos que cuentan
Estudios de Bioequivalencia para Ciclosporina con registro sanitario vigente a marzo del 2019
100mg cápsula blanda, Ciclosporina 100mg/ml deben actualizar su registro sanitario de acuerdo
solución oral y Micofenolato de sodio 360mg ta- a unos plazos establecidos (Ver Gráfico 6)

Gráfico 6:
Exigencia de estudios de equivalencia terapéutica según el D.S. 024-2018

ulo1
Mód
D.S. 024-2018
(15 set 2018)
21
Estudios in vivo (obligatorio) Estudios in vitro (obligatorio) Formas
1.- Ciclosporina 100 mg 1.- Lamivudina 150 mg y 300mg tab Farmacéuticas que
2.- Micofenolato de Sodio 360 mg 2.- Zidovudina 300 mg tab no requieren
tab. lib. ret. 3.- Lamivudina/Zidovudina 150/300 mg tab estudios
4.- Diazepan 10mg tab

Vigencia a los 6 m
(16 Mar 2019)

Inscripciones con
estudios a partir
Mar 2019

Sustentar Equivalencia
Protocolo de estudio Informe de estudio que Farmacéutica y formulación
(Hasta Mar 2020) incluye los ensayos de con respecto a IFA(s)
Medicamentos que
Informe de comparabilidad comparabilidad en calidad y excipientes + validación de
cuenten con RS
de calidad (hasta mar 2021) y protocolo de estudio Procesos productivos
ACTUALIZAR REGISTRO
Informe de estudio (hasta Mar 2022) (hasta Mar 2021) (hasta mar 2024)

Tomado de Revista Farma Con Ciencia, Año 1 Edición 01, 14-18

Intercambiabilidad
Programa de Educación Continua para Q.F.

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