V I I I .

V I R U S Y T U M O R E S

LAS ENFERMEDADES tumorales o proliferativas, ya sean de tipo benigno o maligno

(canceroso), han sido objeto de atención durante muchos siglos. En 1739, Lorenz Heister
publicó un tratado de cirugía en el cual, refiriéndose al tratamiento quirúrgico de los
tumores de la glándula mamaria, hacía hincapié en las precauciones necesarias para
evitar la contaminación de los tejidos sanos con la ... sangre infectada por el virus del
cáncer. Es claro que Heister utilizó el término virus en el mismo sentido que le daban los
médicos de la antigua Roma, o sea, como sinónimo de veneno particularmente de origen
animal. Sin embargo, las precauciones recomendadas en el tratado de Heister implicaban
que cuando menos algunos tumores son de naturaleza transmisible y, por lo tanto,
capaces de ser adquiridos por contagio. Más de un siglo después, en 1854, el médico
francés Velpau dedicó un capítulo completo de su tratado sobre el cáncer mamario a la
discusión de los posibles orígenes de tal enfermedad, poniendo particular atención en los
informes que apoyaban la naturaleza contagiosa del cáncer. Alrededor de 1866, Goujon
realizó una serie de experimentos en los cuales implantó secciones de tejido tumoral bajo
el epitelio de ratas, cobayos y otros animales, y en algunos casos observó la aparición de
pequeños tumores tanto en las zonas adyacentes al implante como en las vísceras del
animal experimental. Sin embargo, por aquel entonces no existía ninguna teoría bien
estructurada concerniente al posible modo como se efectuaba la transmisión del cáncer.

A finales del siglo XIX, experimentos realizados con filtrados libres de células demostraron
la posibilidad de transmitir enfermedades como el mosaico del tabaco. Tales experimentos
llamaron la atención de varios investigadores médicos que a su vez intentaron transmitir
el cáncer en animales experimentales utilizando filtrados obtenidos a partir de tejidos
tumorales. Estos tempranos intentos fracasaron, pero a pesar de esto empezó a
extenderse lentamente la idea de que algunos virus filtrables podrían estar involucrados
en la etiología (causa u origen de una enfermedad) de algunos tipos de cáncer. En 1908,
los patólogos daneses Ellerman y Bang publicaron sus experimentos que demostraban la
inducción de leucemias en pollos por medio de un filtrado libre de células. Por otra parte,
en los Estados Unidos, Peyton Rous había logrado inducir sarcomas en pollos, utilizando
filtrados obtenidos a partir de extractos tumorales pasados a través de filtros
impermeables a células y bacterias. El trabajo de Rous, publicado en 1911, fue recibido
con escepticismo o absoluto rechazo por la mayoría de sus contemporáneos. Sin
embargo, Rous nunca perdió la convicción en la importancia de sus resultados, los cuales
eran apoyados indirectamente por el trabajo de Ellerman y Bang, pero a principios de este
siglo predominaba una actitud negativa respecto del posible origen infeccioso de ciertos
tipos de cáncer y, por otra parte, las leucemias no eran consideradas como una forma de
cáncer, por lo cual no existían razones aparentes para establecer conexiones entre el
trabajo de Rous y las observaciones de los patólogos daneses.

A pesar de esto, Rous continuó sus estudios y posteriormente describió otros tipos de
tumores filtrables característicos de gallinas y otras aves de corral. Por fortuna, Rous tuvo
una larga vida que le permitió testimoniar el reconocimiento final a su trabajo,
simbolizado por el premio Nobel de medicina que le fue otorgado en 1966, o sea,
cincuenta y cinco años después de haber publicado aquel informe que estableció por
primera vez una sólida asociación entre el virus y la produccion de cáncer en animales.

En Londres, durante los años veinte, W. E. Gye realizó un estudio sobre la sarcoma de los
pollos; los resultados de este trabajo lo convencieron de que el problema central del
cáncer se reduciría finalmente al de una enfermedad transmitida por virus. Esta teoría
continuo siendo motivo de anatema para la mayoría de los que se dedicaban al estudio
del cáncer, pero algunos colegas de Rous, que también trabajaban en el Instituto
Rockefeller; decidieron adoptar una actitud más positiva al respecto. Así, T. M. Rivers se
dedicó a estudiar los cambios patológicos observados en una infección común a los
conejos, conocida como mixomatosis. Rivers llegó a la conclusión de que esta enfermedad
mostraba interesantes paralelismos con el sarcoma de Rous, desde el punto de vista del
modo de transmisión. En 1931, R. E. Shope examinó unos pequeños tumores presentes
en un conejo recién fallecido. Shope demostró que tales tumores podían ser transmitidos
a otros conejos a partir de un filtrado obtenido del tejido tumoral. Para entonces, ya se
encontraba bien establecida la existencia de los virus como entidades bien caracterizadas
en el nivel fisicoquímico, y estudios inmunológicos permitieron establecer que el virus
presente en los filtrados obtenidos por Shope estaba emparentado con el agente causal
de la mixomatosis, a pesar de que ambas enfermedades eran diferentes desde el punto
de vista clínico y patológico. En 1932, Shope se dedicó a estudiar unos pequeños tumores
conocidos como papilomas, que eran observados con frecuencia en conejos silvestres.
Dichos papilomas constituyen un tipo de tumor benigno y Shope pudo demostrar que eran
causados por un virus filtrable. El nuevo virus podía ser transmitido en serie a través de
conejos silvestres y también podía ser transmitido a los conejos domésticos. Sin embargo,
no era posible propagar el virus a partir de conejos domésticos; este fenómeno sugirió a
Shope que el virus se encontraba en un estado enmascarado u oculto dentro de la especie
doméstica.

Rous y Beard continuaron estudiando los papilomas inducidos en los conejos domésticos a
partir del virus presente en conejos silvestres, y descubrieron que estos tumores
originalmente benignos se convertían en carcinomas malignos en la especie doméstica.

En l91l, J. A. Murray había sido el primero en sugerir que factores hereditarios podían
influir el desarrollo del cáncer mamario en ratones. Sin embargo, fue en 1936 cuando J.
Bittner tuvo la idea de permitir que ratones recién nacidos descendientes de una cepa
caracterizada por una baja incidencia de tumores mamarios fueran amamantados por
ratonas adultas pertenecientes a una cepa con alta incidencia de carcinomas mamarios.
Las observaciones de Bittner lo llevaron a proponer la existencia de un factor presente en
la leche materna capaz de influir la inducción del cáncer mamario.

El agente transmitido en la leche de las ratonas adultas no era expresado inmediatamente

y los ratones afectados permanecían libres de enfermedad hasta que llegaban a una edad
media, a partir de la cual empezaban a desarrollar tumores mamarios. Los resultados de
Bittner obligaron a replantear ciertas suposiciones iniciales referentes al origen del cáncer.
En primer lugar; tumores que parecen tener un origen espontáneo, en realidad son
inducidos por un virus. En segundo lugar; es evidente que otros factores, tal vez de
naturaleza hormonal, participan en la aparición de dichos tumores.

A principios de los años cincuenta, varios investigadores iniciaron estudios sobre las
leucemias murinas. Estos estudios permitieron identificar y caracterizar diferentes virus
causantes de estas enfermedades. El primer virus causante de una leucemia murina fue
descrito por Gross en 1951. Este virus se transmite en forma vertical, o sea, de los
progenitores a los hijos en ciertas cepas de ratones conocidas como endogámicas porque
el apareamiento ocurre entre ratones descendientes de los mismos progenitores. El virus
de Gross resultó ser de manifestación clínica tardía, siendo necesario que los ratones
infectados alcanzaran cierta edad y una particular constitución hormonal antes de
manifestar cualquier signo de leucemia. Dos años después, Gross descubrió que en
realidad estaba estudiando dos virus diferentes y que además de leucemia algunos
ratones infectados desarrollaban tumores de las glándulas parótidas. El virus que causa el
tumor de las parótidas fue estudiado por Eddy y Stewart, quienes en 1957 descubrieron
que este virus incrementaba su virulencia después de haber sido propagado en tejido
embrionario de ratones o de simios, adquiriendo de esta manera la capacidad de producir
tumores diversos en una variedad de hospederos como ratas, hámsteres y conejos. Este
virus fue rebautizado como virus del polioma. Posteriormente, Eddy y colaboradores
iniciaron el estudio de un virus de los simios conocido como virus SV40, mismo que causa
infecciones latentes y al parecer innocuas en las células renales de ciertas especies de
monos. Sin embargo, se encontró que este virus es capaz de producir tumores en
hámsteres recién nacidos. Así, el estudio de los virus causantes de la leucemia murina y
del virus SV40 indicó que algunos virus pueden encontrarse en estado silencioso o latente
dentro de sus hospederos naturales y sólo manifiestan una capacidad para producir
tumores (oncogénesis) cuando son introducidos en otras especies animales. Por ejemplo,
varios tipos de adenovirus que usualmente causan infecciones respiratorias en humanos y
en apariencia no tienen capacidad oncogénica en el hombre (su hospedero natural), son
capaces de inducir tumores en hámsteres y ratas.

En 1956, Gierer y Schramm desarrollaron métodos que les permitieron demostrar que la
infectividad del virus del mosaico del tabaco residía en el ácido nucleico de este virus,
esta metodología fue posteriormente aplicada al estudio de los virus oncogénicos, lo que
permitió a Ito demostrar en 1960 que el factor productor de tumores presente en el virus
del papiloma residía en el ácido nucleico (ADN) del virus.

Virus como los descritos en los párrafos anteriores son conocidos como virus oncogénicos,
pero se utiliza una terminología más cautelosa para describir otro grupo de virus que
también han sido asociados con la producción de cáncer. Estos virus están representados
principalmente por los herpesvirus asociados a tumores que, como el nombre sugiere,
han sido encontrados en asociación con varios tipos de tumores tanto en humanos como
en una gran variedad de animales. En 1907, Marek describió una enfermedad de pollos y
gallinas que afectaba el sistema nervioso de estos animales. En 1929, Pappenheimer y
colaboradores encontraron una alta incidencia de tumores linfoides en los ovarios de aves
afectadas por la enfermedad de Marek. Después de la segunda Guerra Mundial, la cría de
aves de corral alcanzó proporciones masivas y a consecuencia de esto la enfermedad de
Marek pareció ganar en virulencia y modificar su curso natural de manera que la aparición
rápida de tumores de tipo linfoide en las vísceras de las aves afectadas pasó a ser el
principal signo de esta enfermedad. En 1967, Biggs y Churchill fueron capaces de
propagar el agente causal de la enfermedad de Marek en cultivos de células y
posteriormente lograron aislar el virus que resultó pertenecer al grupo de los herpesvirus.
Los efectos citopáticos del virus de Marek son parecidos a los producidos por otros
herpesvirus, como el varicela-zoster. En 1969, Churchill y colaboradores produjeron una
vacuna a partir de virus de Marek atenuados por medio de la repetida propagación de los
mismos en cultivos celulares; esta vacuna fue capaz de proteger a los pollosinoculados,
evitando la aparición de los tumores linfoides asociados con la enfermedad de Marek.

En 1934, Lucké observó que ciertos carcinomas renales muy comunes en ranas silvestres
de los lagos de Nueva Inglaterra podían ser transmitidos por medio de extractos
obtenidos a partir de las células tumorales. Estudios posteriores demostraron la
persistente asociación de un herpesvirus con las células de los tumores renales. Ciertos
experimentos sugieren que este herpesvirus es el agente causal de los tumores, pero no
ha podido ser descartada por completo la posibilidad de que algún otro virus o agente sea
el verdadero causante de la enfermedad y el herpesvirus asociado con la misma sea un
simple pasajero intracelular.

En 1968, Meléndez y colaboradores aislaron un herpesvirus a partir de monos ardilla y

posteriormente pudieron propagar el virus en cultivos de células procedentes de estos
monos que son infectados con frecuencia por el virus en cuestión. Este virus ahora es
conocido como Herpesvirus saimiri y es capaz de producir leucemias y linfomas cuando es
inoculado en otras especies diferentes al hospedero natural, como lémures y monos araña
e incluso en conejos de Nueva Zelanda.

En 1972, el mismo grupo de investigadores logró aislar otro virus, el Herpesvirus ateles, a
partir del mono araña, este virus también produce linfomas y leucemias cuando es
inoculado en otras especies de monos diferentes al hospedero natural.

Denis Burkitt describió en 1962 un tumor caracterizado por un crecimiento del tejido
linfoide presente en el maxilar inferior. Este tumor; ahora conocido como linfoma de
Burkitt es relativamente frecuente en ciertas regiones ecuatoriales del este de África y
también en Nueva Guinea. El tumor ocurre sobre todo en niños de 5 a 12 años y es
excepcionalmente raro en otras regiones del mundo. En África y Nueva Guinea el tumor
es frecuente en particular entre la población de escasos recursos que habita en áreas
donde la malaria causada por el parásito Plasmodium falciparum es endémica. Esta
observación hizo pensar que el tumor podría ser causado por un agente infeccioso
transmitido por mosquitos al igual que el agente de la malaria, y que la propia malaria
podría ser un factor asociado en la inducción del tumor. En 1964, Epstein y colaboradores
detectaron un herpesvirus, ahora conocido como virus de Epstein-Barr (EBV), en cultivos
de células linfoblásticas obtenidas a partir de un linfoma de Burkitt. Poco tiempo después,
en 1966, Henle y Henle demostraron que anticuerpos contra los antígenos característicos
del EBV se encuentran presentes cuando menos en 80% de los adultos normales en
cualquier parte del mundo. Sin embargo, la presencia de un título elevado de anticuerpos
contra EBV en pacientes con linfoma de Burkitt sugiere que este virus es el principal
factor causal del tumor. Trabajos posteriores han demostrado que el EBV es el agente
causal de una muy común y poco peligrosa enfermedad infecciosa conocida como
mononucleosis infecciosa. Los estudios epidemiológicos subsecuentes han reforzado la
asociación entre el EBV, el linfoma de Burkitt y otro tipo de cáncer humano: el carcinoma
nasofaríngeo, que es prevalente en el sureste de Asia, particularmente entre la población
de chinos cantoneses. La restringida distribución geográfica característica de ambos
tumores asociados con el EBV sugiere que el virus puede ser el factor causal en ambos
tumores, pero que también existen factores de tipo ambiental y étnico involucrados en la
aparición de dichos tumores.

A principios de los años sesenta, Renato Dulbecco y colaboradores iniciaron el estudio de

las interacciones entre los virus oncogénicos y las células hospederas; esto condujo a la
caracterización del fenómeno conocido como transformación celular. Las células normales,
cuando son cultivadas en el laboratorio, solamente pueden crecer si están adheridas a
una superficie sólida; estas células dan origen a monocapas de células cuyo grosor es
equivalente al de una sola célula. Las células normales manifiestan la llamada inhibición
por contacto, que se caracteriza por una suspensión del crecimiento celular una vez que la
célula entra en contacto directo con las otras células que la rodean. Por otra parte, las
células normales mueren inevitablemente después de haber sido mantenidas en cultivo
por un tiempo determinado. Por el contrario, las células transformadas al estado tumoral
muestran una pérdida de la inhibición por contacto y son capaces de crecer en forma
apilada, originando focos de diferente grosor en un cultivo de células en monocapa. Estas
células transformadas se vuelven capaces de crecer en suspensión prescindiendo de la
necesidad de contar con un soporte sólido como condición necesaria para iniciar el
crecimiento. Las células transformadas se vuelven "inmortales" y es posible mantenerlas
en cultivo por tiempo indefinido. Las células normales requieren de la presencia de suero
y otros factores de crecimiento en el medio de cultivo, mientras que las células tumorales
o transformadas manifiestan un menor requerimiento de estos factores. Estas claras
diferencias entre las células normales y las células transformadas han servido de base
para desarrollar ensayos y métodos experimentales que permiten explorar el proceso o
procesos por medio de los cuales ciertos tipos de virus son capaces de producir tumores.