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la investigación de vanguardia para un futuro verde y sostenible

www.rsc.org/greenchem Volumen 9 | Número 12 | Diciembre 2007 | páginas 1261-1384

ISSN 1463-9262

Sheldon Fleckenstein y Plenio acuosa de

El Factor E: quince años en Cozzi y acoplamiento cruzado de Qi y Jiang síntesis
Zoli nucleofílica sustitución de eficiente de carbamatos ß-oxopropyl-
alcoholes ferrocenil
1463-9262 (2007) 9: 12; 1-R
 PERSPECTIVA
El Factor E: quince años en
Roger A. Sheldon
Recibido sexto septiembre de 2007, Aceptado 2 ª de octubre de 2007 Primer publicado como un
artículo anticipada el 19 de octubre de Web de 2007
DOI: 10.1039 / b713736m
El propósito de esta perspectiva es revisar el efecto que el concepto E Factor ha tenido en los últimos quince años sobre la
evolución del (fina) de la industria química y la industria farmacéutica con respecto a la minimización de los residuos y para evaluar
su estado actual en el contexto más amplio de química verde y la sostenibilidad. Llegamos a la conclusión de que el concepto E
Factor ha jugado un papel importante en centrar la atención de la industria química en todo el mundo, y en particular la industria
farmacéutica, en el problema de la generación de residuos en la fabricación de productos químicos. Proporcionó, y continúa
proporcionando, el impulso para el desarrollo limpio y procesos más sostenibles.
Publicado el 19 de octubre de 2007 sobre http://pubs.rsc.org | doi: 10.1039 / B713736M
1. Introducción: orígenes del concepto E Factor
El aniversario XV de la publicación del concepto E Factor 1 parecía un buen momento
en el tiempo para reflexionar sobre el efecto que ha tenido en la química de
procesos químicos y de proceso y el papel que puede haber desempeñado en la
promoción del cambio. A principios de 1980 se llama la atención al problema de los
residuos en el (muy bien) industria química por el cierre de una planta en
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floroglucinol Oce' Andeno (más tarde para convertirse en parte de DSM Fine
Chemicals). La planta fue cerrada debido a que el coste de la eliminación de los
residuos se acerca rápidamente el precio de venta del producto. . Como se muestra
en la figura 1, el proceso involucrado química orgánica siglo 19 de cosecha:
oxidación de
2,4,6-trinitrotolueno (TNT) con dicromato de potasio en ácido sulfúrico fumante
(oleum), seguido por reducción Be'champ con hierro y ácido clorhídrico para dar,
después de en el lugar
descarboxilación, 1,3,5-triaminobenceno. 2 El calentamiento posterior de la solución
ácida de este último floroglucinol dio como.
Este proceso generado California. 40 kg de residuos sólidos que contiene Cr 2 ( ENTONCES 4)
3, NUEVA HAMPSHIRE 4 Cl, FeCl 2 y KHSO 4 por cada kg de floroglucinol. Basándose en esta
experiencia edificante empezamos
Figura 1 floroglucinol fabricación de TNT.
Biocatálisis y Química Orgánica de la Universidad de Tecnología de Delft, 2628 BL Delft, Países
Bajos. E-mail: RASheldon @ .tudelft.nl
Esta revista es La Real Sociedad de Química 2007
www.rsc.org/greenchem | Química verde
un inventario de la cantidad de residuos formada en procesos para la fabricación de
otros productos químicos finos y productos intermedios farmacéuticos y algunos
productos químicos a granel. Pronto se hizo evidente que decenas de kilogramos de
residuos por kg de producto no fue una excepción en la industria química fina. Esto
nos llevó, a finales de 1980, para proponer lo que se llama el E (mbiental) Factor (kg
de residuos / kg de producto) para evaluar el impacto ambiental de los procesos de
fabricación y la mesa ahora bien conocido de Factores E se utilizó para ilustrar la
problema de los residuos en diferentes segmentos de la industria química (véase más
adelante).
Casi al mismo tiempo, también comenzó a utilizar lo que se llama el utilización
átomo concepto para evaluar rápidamente la aceptabilidad ambiental de los procesos
en una etapa temprana, por analogía con el uso de ' la utilización de gas de síntesis '.
Hemos desarrollado este último a finales de 1970 para evaluar aproximadamente la
viabilidad comercial de los diferentes procesos para la producción de sustancias
químicas de las materias primas a partir de gas de síntesis. 3 La idea era simple: los
más átomos del gas de síntesis que terminó en el producto mejor. síntesis de
metanol, por ejemplo, implica la utilización de gas de síntesis 100%, mientras etileno
utiliza sólo el 44%. La extensión de este concepto proporcionó la idea de usar utilización
átomo para evaluar el (potencial) aceptabilidad ambiental de los procesos. Un
ejemplo, que utilizamos para ilustrar este concepto, fue una comparación de la ruta
clorhidrina tradicional a óxido de etileno con el proceso comercial vía oxidación de
etileno con oxígeno molecular (ver Fig. 2). El concepto se informó en una entrevista
publicada en 1991. 4 Más o menos al mismo tiempo Trost publicó su artículo elegante 5
sobre el economía del átomo que se convirtió en la terminología ampliamente
aceptada, aunque también se conoce como eficiencia átomo. Presentamos nuestros
conceptos en el Simposio Internacional de Química Catalítica para el Medio Ambiente
Mundial en Sapporo, Japón, en julio de 1991, y que fueron publicadas posteriormente
en 1992. 1
2. Introduzca la química verde y la sostenibilidad
Curiosamente, en aproximadamente el mismo momento en que se está formulando
el concepto de química verde, por Anastas 6-10 en la Agencia de Protección Ambiental
(EPA), para hacer frente a los problemas ambientales de ambos productos químicos
y los procesos por los cuales se producen. El principio rector es la diseño de
productos y procesos ambientalmente benignos
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Figura 2 utilización de gas Syn y utilización átomo.

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( benigna por diseño) que se materializa en los 12 principios de la química verde, 6 la
esencia de lo que se puede reducir a la siguiente definición de trabajo.
La química verde utiliza eficientemente las materias primas (de preferencia
renovables), residuos elimina y evita el uso de reactivos y disolventes tóxicos y / o
peligrosos en la fabricación y aplicación de productos químicos.
De acuerdo con 'materias primas' Esta definición incluye la fuente de energía.
Elimina la química verde residuos en origen,
es decir, es la prevención de la contaminación primaria en lugar de remediación de
residuos (soluciones de fin de tubería). Es mejor prevenir que curar (el primero de
los doce principios de la química verde). En los últimos quince años el concepto de
química verde ha establecido firmemente en ambos círculos industriales y
académicos y varios libros se han dedicado al tema. 6,7,9-14
Posteriormente, Anastas y Zimmerman 15 propuesto los doce principios de la
ingeniería verde que encarnan la misma energía características-conserve y los
recursos y de los residuos evitar y peligrosos subyacente materiales que los de la
química verde, pero desde un punto de vista de la ingeniería. Más recientemente, un
mnemónico, productiva, ha sido propuesto por Poliakoff et al. dieciséis
son el factor E, 1,18-21 definida como la relación de masa de los residuos en el producto
deseado, y la eficiencia átomo, que se calcula dividiendo el peso molecular del
producto deseado por la suma de los pesos moleculares de todas las sustancias
producidas en la ecuación estequiométrica. La enormidad del problema de residuos
en la fabricación de productos químicos es fácilmente evidente a partir de una
consideración de los factores E típicos en varios segmentos de la industria química
(Tabla 1).
El factor E es la cantidad real de residuos que se producen en el proceso, que se
define como todo, pero el producto deseado. Toma el rendimiento químico en cuenta
e incluye reactivos, las pérdidas de disolvente, todas las ayudas de proceso y, en
principio, incluso de combustible (aunque esto es a menudo difícil de cuantificar). Hay
una excepción: por lo general excluyeron agua del cálculo del factor E. Por ejemplo,
cuando se considera una corriente de desecho acuosa sólo se cuentan las sales
inorgánicas y compuestos orgánicos contenidos en el agua, el agua misma se
excluye. La inclusión de agua utilizada en el proceso puede conducir a factores
excepcionalmente altos E en muchos casos y puede hacer comparaciones
significativas de los procesos difíciles. 13

Un medio Factor E superiores más residuos y, en consecuencia, un mayor impacto

que captura el espíritu de los doce principios de la química verde y se pueden ambiental negativo. El factor E ideal es cero. Ponga simplemente, es kilogramos (de
presentar como una sola diapositiva. materias primas), menos en kilogramos de producto deseado, dividido por kilogramos
Un término alternativo, a menudo más favorecido por la industria química, es el de producto hacia fuera. Se puede calcular fácilmente a partir de un conocimiento de
desarrollo sostenible, un concepto que se remonta a finales de 1980 y se pueden la cantidad de toneladas de materias primas compradas y el número
definir como: 17 Satisfacer las necesidades de la generación actual sin comprometer la
capacidad de las generaciones futuras para satisfacer sus propias necesidades. Se
podría decir que la sostenibilidad es nuestro principal objetivo común y la química
tabla 1 E factores en la industria química
verde es el medio para lograrlo.
E Factor (kg de residuos / kg de
Segmento industrial producto tonelaje producto)

10 6 -10 8 , 0.1
3. Factores E y la eficiencia átomo como métricas verdes Refinación de petróleo

productos químicos a granel 10 4 -10 6 , 1-5

Productos químicos finos 10 2 -10 4 5-50
Se acepta ahora generalmente que dos medidas útiles de la (potencial)
productos farmacéuticos 10-10 3 25-100
aceptabilidad medioambiental de procesos químicos

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 de toneladas de productos vendidos, para un determinado producto o un sitio de
producción o incluso toda una empresa. Es quizás sorprendente, por lo tanto, que
muchas empresas no son conscientes de los factores E de sus procesos. Nos
apresuramos a señalar, sin embargo, que esta situación está cambiando
rápidamente y el factor E está siendo ampliamente adoptado por el incluso las
industrias químicas a granel productos de química fina, farmacéutica y. Observamos
también que este método de cálculo automáticamente excluirá agua utilizada en el
proceso, pero no el agua formada.
Otros indicadores se han propuesto para medir la aceptabilidad ambiental de los
procesos. Hudlicky y compañeros de trabajo, 22 por ejemplo, se propone el
rendimiento masa efectiva (EMY), que se define como el porcentaje de producto de
todos los materiales utilizados en su preparación. Tal como se propone, que no
incluye la llamada con el medio ambiente compuestos benignos, tales como cloruro
de sodio, ácido acético, etcétera Esto es cuestionable, ya que el impacto ambiental
de dichas sustancias es muy volumedependent. Constable y compañeros de trabajo
de GlaxoSmithKline 23
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propuesto el uso de la intensidad de masas (MI), definida como la masa total
utilizado en un proceso dividido por la masa de producto, es decir, MI = E factor de +
1, y lo ideal es MI 1 en comparación con el cero por el factor E. Estos autores
también sugieren el uso de la llamada productividad de masas, que es la inversa de
la MI y, por lo tanto, es efectivamente el mismo que EMY. También se han hecho
intentos para unificar las diferentes métricas verdes. 24 Más recientemente, la mesa
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redonda Farmacéutica Instituto de Química Verde ha utilizado la misa Intensidad
Proceso (PMI), que es la misma que la intensidad de masas, a punto de referencia
la aceptabilidad ambiental de los procesos utilizados por sus miembros (véase la
página web del Instituto de Química Verde). Estos últimos incluyen varias
compañías farmacéuticas líderes (Eli Lilly, GlaxoSmithKline, Pfizer, Merck,
AstraZeneca, Schering-Plough y Johnson & Johnson). El objetivo era utilizar estos
datos para conducir el enverdecimiento de la industria farmacéutica.
En nuestra opinión, ninguna de estas métricas ofertas alternativas ninguna ventaja
particular sobre el factor E para dar una imagen mental de cómo un desperdicio es un
proceso. Como se señaló anteriormente, el ideal (P) MI es 1, mientras que el ideal E
Factor es 0, lo que refleja más claramente el objetivo final de residuos cero.
Como es evidente de la Tabla 1, enormes cantidades de residuos, que
comprenden sales principalmente inorgánicos, tales como cloruro de sodio, sulfato de
sodio y sulfato de amonio, se forman en la reacción o en la neutralización posterior y
otras etapas de tratamiento. Una de las razones por las que el factor E aumenta
drásticamente en ir río abajo de mayor a productos químicos finos y productos
farmacéuticos es que estos últimos implican síntesis de múltiples pasos y las
compañías farmacéuticas han hecho hincapié en que la absoluto cantidad de residuos
es menor que en productos químicos a granel debido a los menores volúmenes de
producción mucho involucrados. Sin embargo, los factores de E más grandes en la
química fina y farmacéutica son también debido al uso generalizado de reactivos
estequiométricos clásicas en lugar de catalizadores (ver más adelante). Por lo tanto,
consideramos que las cantidades absolutas más bajas, en comparación con los
productos químicos a granel, no deben utilizarse como excusa para no hacer nada
para reducir el factor E de los procesos en los productos de química fina y
farmacéutica segmentos. Fue muy claro, hace 15 años, que un cambio de paradigma
fue necesario cambiar a partir de los conceptos tradicionales de la eficiencia y
optimización de procesos que únicamente se centran en la química
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rendimiento del producto deseado a uno que asigna valor económico para la eliminación
de residuos y evitando el uso de productos químicos tóxicos y / o peligrosos. Era
necesario que Enviro-economía se convierten en una importante fuerza impulsora de la
innovación tecnológica.
4. Atom para átomo
El concepto de utilización átomo, la eficiencia átomo o economía del átomo,
elegantemente promulgada por Trost, 25 es una herramienta extremadamente útil
para la evaluación rápida de las cantidades de residuos que se generan por
procesos alternativos. Se calcula dividiendo el peso molecular del producto por la
suma total de los pesos moleculares de todas las sustancias formadas en la
ecuación estequiométrica para la reacción en cuestión. Por ejemplo, las eficiencias
de átomos de estequiométrica (CRO 3) versus
catalítica (O 2) oxidación de un alcohol secundario a la cetona correspondiente se
comparan en la Fig. 3.
En contraste con el factor E, que es un número teórico, es decir, asume un
rendimiento químico del 100% y las cantidades y no tiene en cuenta exactamente
estequiométricas sustancias que no aparecen en la ecuación estequiométrica. Un factor
E teórico se puede derivar de la eficiencia átomo, p.ej, una eficiencia átomo de 40%
corresponde a un factor E de 1,5 (60/40). En la práctica, sin embargo, el factor E será
generalmente mucho más alta ya que el rendimiento no es 100%, un exceso de reactivo
(s) se utiliza y las pérdidas de disolvente y la generación de la sal durante el trabajo de
arriba tienen que ser tenido en cuenta.
Es interesante calcular la eficiencia del proceso átomo de floroglucinol se discutió
anteriormente. La ecuación estequiométrica para ese proceso se muestra en la Fig.
4. Esto proporciona una eficiencia átomo de California. 5%, lo que se traduce en un E
Factor teórica de California. 20, mientras que en realidad es 40.
5. La naturaleza de los residuos
Todas las métricas discutidas anteriormente tome solamente la masa de residuos
generados en cuenta. Sin embargo, lo importante es el impacto ambiental de estos
residuos, no sólo su cantidad, es decir,
la naturaleza de los residuos debe ser considerado. Un kg de cloruro de sodio no es,
obviamente, equivalente a un kg de una sal de cromo. Por lo tanto, hemos
introducido 18 el término 'cociente ambiental', EQ, que se obtiene multiplicando el
factor E con un cociente de hostilidad asignado arbitrariamente, Q. Por ejemplo,
Fig. 3 eficiencia Atom de estequiométrica versus oxidación catalítica de un alcohol.
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 La Fig. 4 ecuación estequiométrica de la TNT a proceso de floroglucinol.
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uno podría asignar arbitrariamente un valor Q de 1 a NaCl y, por ejemplo, 100-1000
a una sal de metal pesado, tal como cromo, dependiendo de su toxicidad, facilidad
de reciclaje, etcétera La magnitud de Q es obviamente discutible y difícil de
cuantificar, pero, sobre todo, 'evaluación cuantitativa' del impacto ambiental de los
procesos químicos es, en principio, posibles. También vale la pena señalar que Q
para una sustancia particular puede ser a la vez volumedependent e influenciado
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evidente: sustitución de anticuados metodologías estequiométricas con un limpiador
de alternativas catalíticos. De hecho, un reto importante en la fabricación de
productos químicos en general es desarrollar procesos basado en H 2, O 2, H 2 O 2, COCO 2
y NH 3 como las fuentes directas de H, O, C y la hidrogenación catalítica N., oxidación
y de carbonilación (Fig. 5) son buenos ejemplos de, procesos altamente eficientes
átomo de bajo contenido de sal.

por la ubicación de las instalaciones de producción. Por ejemplo, la generación de

100-1000 toneladas por año de cloruro de sodio es poco probable que presente un La generación de grandes cantidades de sales inorgánicas de manera similar puede ser en
problema de los residuos, y se podría dar un Q de cero. La generación de 10 000 gran parte eludirse mediante la sustitución de ácidos minerales estequiométricas, tales como H 2
toneladas por año, por otro lado, ya se puede presentar un problema de eliminación ENTONCES 4, y ácidos de Lewis y bases estequiométricas, tales como NaOH, KOH, con ácidos

y justificaría la asignación de un mayor valor Q de cero. Irónicamente, cuando se y bases sólidas reciclables, preferiblemente en cantidades catalíticas. 26

generan grandes cantidades de cloruro de sodio el valor Q podría disminuir de

nuevo como el reciclaje mediante electrólisis se convierte en una propuesta viable,

7. productos químicos a granel: óxido de propileno y de caprolactama

El problema de los residuos no se limita a los productos químicos finos. Aunque los
p.ej, en la fabricación de óxido de propileno vía la ruta clorhidrina. Por lo tanto, en procesos catalíticos han, por razones económicas, han aplicado ampliamente en la
términos generales el valor de Q de un residuo en particular será determinado por su fabricación de productos químicos a granel, todavía hay algunos procesos que utilizan
facilidad de eliminación o reciclaje. También cabe mencionar que, en nuestra reactivos inorgánicos estequiométricas
experiencia, los residuos orgánicos se, en general, más fáciles de eliminar que los
residuos inorgánicos. Esto es importante cuando se consideran los procesos de
biocatálisis (ver más adelante).

6. El papel de la catálisis

Como se señaló anteriormente, los residuos generados en la fabricación de

compuestos orgánicos se compone principalmente de sales inorgánicas. Esto es una
consecuencia directa de la utilización de reactivos inorgánicos estequiométricas en la
síntesis orgánica, en particular en productos químicos finos y productos farmacéuticos
fabricación. Ejemplos que fácilmente vienen a la mente son reducciones
estequiométricas con metales (Na, Mg, Zn, Fe) y reactivos de hidruro metálico (LiAlH 4, NaBH
4), oxidaciones con permanganato, dióxido de manganeso y cromo ( VI) reactivos. Un
ejemplo clásico es el proceso de floroglucinol se discutió anteriormente, que combina
una oxidación con cantidades estequiométricas de cromo ( VI) con una reducción
estequiométrica con Fe / HCl. Del mismo modo, una multitud de reacciones, p.ej,

sulfonaciones, nitraciones, halogenaciones, diazotisations y acilaciones de

Friedel-Crafts, que emplean cantidades estequiométricas de ácidos minerales (H 2 ENTONCES
4, HF, H 3 correos 4) y ácidos de Lewis (AlCl 3,
ZnCl 2, BF 3) son las principales fuentes de residuos. La solucion es La Fig. 5 Átomo de procesos catalíticos eficientes.

1276 | Chem verde., 2007, 9, 1273-1283 Esta revista es La Real Sociedad de Química 2007
 y generar varios kg de residuos por kg de producto (por lo tanto el intervalo de, 1-5
en la Tabla 1). Aunque la oxidación catalítica se aplica ampliamente en la industria
de productos químicos a granel 27 todavía hay algunos procesos que utilizan
oxidantes inorgánicos estequiométricas. Un ejemplo de ello es la fabricación de
óxido de propileno. La ruta de clorhidrina, que genera California. 2 kg de CaCl 2, representa
más de la mitad de la California. 4 millones de toneladas de óxido de propileno
producido anualmente. El resto es producido por los llamados procesos de
coproductos que utilizan oxígeno como el oxidante primario, pero generan terc butanol
o estireno como co-producto. Se ha sabido desde mediados de los años ochenta
que silicalita de titanio, desarrollado por Enichem, 28 es capaz de catalizar la
epoxidación de propileno con peróxido de hidrógeno oxidante verde, pero este
último era demasiado caro para esta aplicación. Sin embargo, Cabeceras
Technology Innovation (HTI) recibió una concesión Challenge Presidencial Química
Verde 2007 para el desarrollo de un nanocatalizadores paladio-platino, que permite La Fig. 7 Sumitomo proceso de caprolactama.
la síntesis directa de peróxido de hidrógeno a partir de hidrógeno y oxígeno en una
alta selectividad por debajo del límite de inflamabilidad del hidrógeno. 29 La
basado en H 2 O 2 ( Fig. 7). El proceso convencional implica la reacción de
combinación de esto con la tecnología de Enichem permite la síntesis directa de
ciclohexanona con sulfato de hidroxilamina (u otra sal), produciendo la oxima de
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óxido de propileno a partir de propileno, hidrógeno y oxígeno, con agua como único
ciclohexanona, que se somete a la transposición de Beckmann en presencia de
subproducto (Fig. 6). Este proceso está siendo comercializado en asociación con
cantidades estequiométricas de ácido sulfúrico u óleum. El proceso global genera California.
Degussa (ahora Evonik). BASF, en asociación con Dow Chemical, han
4,5 kg de sulfato de amonio por kg de caprolactama (Fig. 7). En contraste, el
comercializado de manera similar la tecnología de epoxidación Enichem pero sin el
proceso de Sumitomo genera dos moléculas de agua como el único co-producto, es
beneficio añadido de la formación directa de peróxido de hidrógeno a partir de
decir, es esencialmente libre de sal. Fue gratificante, por lo tanto, que el científico
hidrógeno y oxígeno. 30
Sumitomo, Ichihashi, utilizado el Factor E para ilustrar la diferencia entre el clásico y
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el nuevo proceso, catalítica (véase la Fig. 7).

Del mismo modo, Sumitomo ha comercializado un proceso para caprolactama, la

materia prima para nylon 6, que implica la combinación de la tecnología de Enichem 31
para la amoximación de ciclohexanona con NH 3 -H 2 O 2 sobre el catalizador de silicalita
de titanio (TS-1) con una transposición de Beckmann novela fase de vapor sobre un
alto contenido en sílice, zeolita MFI 32 proporcionando caprolactama con un
rendimiento de 0,98% basado en ciclohexanona y 93%
formación de enlace 8. Catalizador C-C
la formación del enlace C-C es una transformación clave en la síntesis orgánica y una
importante metodología catalítica para la generación de enlaces C-C es de carbonilación.
En el campo de productos químicos a granel que se utiliza, por ejemplo, para la
producción de ácido acético mediante carbonilación de rodio catalizada de metanol.
Dado que tales

La Fig. 6 Diferentes procesos a óxido de propileno.

Esta revista es La Real Sociedad de Química 2007 Chem verde., 2007, 9, 1273-1283 | 1277
 La Fig. 8 proceso Hoechst-Celanese para ibuprofeno.
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La Fig. 9 Catalizado por paladio amidocarbonilación.
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reacciones son% átomo de 100 eficiente que cada vez más se están aplicando a la
fabricación de productos de química fina. Un elegante ejemplo de esto es el proceso
Hoechst-Celanese para la fabricación del analgésico, ibuprofeno, con una
producción anual de varios miles de toneladas. En este proceso el ibuprofeno se
produce en dos etapas catalíticas (hidrogenación y de carbonilación) a partir de
pag- isobutilacetofenona (Fig. 8) con una eficiencia átomo de 100%. 33
Este proceso reemplaza una ruta más clásica que involucró a más pasos y un factor
E mucho más alto.
Otro ejemplo elegante es el, OneStep, la síntesis de 100% átomo eficiente
catalizada por paladio de un- amino derivados de ácido a partir de un aldehído, CO y
una amida (Fig. 9). 34
No hay discusión de la formación de enlace catalítico C-C estaría completa sin
una mención de metátesis de olefinas en sus muchas formas: metátesis cruzada
(CM), metátesis de cierre de anillo (RCM), metátesis de apertura de anillo (ROM), la
polimerización en anillo de la abertura de metátesis (ROMP) y metátesis de dieno
acíclico (ADMET) (Fig. 10). 35 Cabe señalar, sin embargo, que metatheses de
olefinas, en contraste con carbonilaciones, a menudo no son 100% átomo eficiente
en que producen un co-producto de olefina.
Después de su descubrimiento en los años 1960 olefina metátesis se aplicó a la
fabricación de productos químicos a granel, un ejemplo prominente siendo el
olefinas superiores Proceso de Shell (SHOP). 36 En las décadas venideras el
desarrollo de catalizadores, en particular los basados ​en rutenio desarrollados por
Grubbs, que funcionan en presencia de la mayoría de los grupos funcionales,
allanado el camino para la aplicación generalizada de metátesis de olefinas en la
síntesis de moléculas orgánicas complejas. La importancia de metátesis de olefinas
como, metodología verde preeminente para la formación de enlaces C-C en
condiciones suaves se sustenta por la concesión del Premio Nobel 2005 de Química
a Chauvin, Grubbs y Schrock para el desarrollo de la reacción de metátesis de
olefinas . Según la Academia sueca olefina metátesis es '' un gran paso adelante
para la química verde ''.
1278 | Chem verde., 2007, 9, 1273-1283
La Fig. 10 Las reacciones de metátesis de olefinas.
9. Chirotechnology y catálisis asimétrica
Más o menos al mismo tiempo que la minimización de residuos se estaba
convirtiendo en un tema importante pureza enantiomérica de agentes biológicamente
activos, p.ej, productos farmacéuticos y pesticidas, se estaba convirtiendo en el foco
de atención reguladora. Hemos observado en 1993 que '' el actual clima de
'ambientalidad' está precipitando un movimiento dramático hacia la pureza
enantiomérica de agentes bioactivos ''. 37 Cuando una molécula quiral exhibe actividad
biológica la actividad deseada casi siempre reside en uno de los enantiómeros y el
otro enantiómero es en el mejor de lastre isomérica que no contribuye al efecto
deseado. En el peor de los casos se puede presentar efectos secundarios tóxicos, el
ejemplo más conocido es la tragedia de la talidomida en la década de 1960. Las
mujeres embarazadas que recibieron este fármaco en forma racémica dieron a luz a
bebés deformes, como resultado de la mutagenicidad de la 'enantiómero '' malo'. Sin
embargo, aunque este efecto de la quiralidad sobre la actividad biológica ya era
conocido en la década de 1960, que tomó cerca de treinta años antes de la suficiente
presión regulatoria estimuló el cambio hacia la comercialización de fármacos en forma
enantioméricamente pura. Por consiguiente, en las últimas dos décadas ha habido
una marcada tendencia hacia la comercialización de productos farmacéuticos quirales
y pesticidas en forma de enantiómeros puros. Esto, a su vez, genera una necesidad
de métodos económicamente viables para su síntesis.
También en este caso, para la viabilidad económica y ambiental, los procesos tienen
que ser un átomo eficientes y tienen bajos factores de E, es decir, que deben emplear
metodologías catalíticos. Esto se ha manifestado en los últimos 15 años en una
atención creciente para la catálisis enantioselectiva, utilizando enzimas (véase más
adelante), complejos metálicos quirales o, más recientemente, organocatalizadores
quirales. 38 Su importancia se basa en la adjudicación del Premio Nobel 2001 de Química
a Knowles, Noyori y Sharpless por su contribución a la catálisis enantioselectiva. En
efecto, como ha señalado recientemente Noyori, 39 hidrogenación asimétrica es la
química verde ideal.
Esta revista es La Real Sociedad de Química 2007

La Fig. 11 la catálisis enantioselectiva de ( S) - metolacloro y la producción de L-mentol.
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Dos ejemplos elegantes de la catálisis asimétrica altamente eficiente en un
multi-mil toneladas por año a escala, que hemos discutido en detalle en otra parte, 14 son
el proceso de l-mentol Takasago y la Syngenta ( S) - proceso metalochlor, en el que
una isomerización enantioselectiva y una hidrogenación enantioselectiva son los
pasos clave, respectivamente (Fig. 11).
Descargado el 15 noviembre 2010
10. La cuestión de disolventes: no convencional medios de
reacción
Otro tema importante en la química verde es el uso de disolventes orgánicos. Así que
muchos de los disolventes que son favorecidos por los químicos orgánicos, tales como
hidrocarburos clorados, han sido incluidos en listas negras que toda la cuestión del uso
de solventes requiere repensar y se ha convertido en un foco primario, especialmente
en la industria química fina. 40,41 En nuestros estudios originales de factores E de
diversos procesos que asumimos, si los detalles no eran conocidos, que los
disolventes serían reciclados por destilación y que esto implicaría una pérdida del 10%.
Sin embargo, la inclinación del químico orgánico para el uso de diferentes disolventes
para las diversas etapas en la síntesis de múltiples pasos hace que el reciclaje de
difícil debido a la contaminación cruzada. El ejercicio de evaluación comparativa
realizada por el Pharmaceutical mesa redonda GCI (véase más arriba) reveló que los
disolventes fueron un importante contribuyente a los Factores E de los procesos de
fabricación de productos farmacéuticos. De hecho, se ha estimado por los trabajadores
de GSK 42 ese California. 85% de la masa total de productos químicos implicados en la
fabricación farmacéutica comprende disolventes. También vale la pena señalar que en
el rediseño del proceso de fabricación de sertralina, 43 para los que Pfizer recibió una
concesión Challenge Química Verde Presidencial en 2002, entre otras mejoras una
secuencia de tres pasos se simplificó mediante el empleo de etanol como el único
disolvente. Esto eliminó la necesidad de utilizar, distil y recuperar cuatro disolventes
(cloruro de metileno, tetrahidrofurano, tolueno y hexano). Del mismo modo, los
trabajadores también informaron de Pfizer 44 mejoras impresionantes en el uso de
disolvente en el procedimiento para sildenafil fabricación (Viagra) reducir el uso de
disolvente de 1,700 l kg 2 1 de producto utilizado en la ruta química medicinal a 7 l kg 2 1 en
el proceso comercial actual, con un objetivo para el futuro de 4 l kg 2 1.
El Factor E para el proceso actual es 6, la colocación de más de
Esta revista es La Real Sociedad de Química 2007
el extremo inferior de productos químicos finos en lugar de con los procesos típicos de
fabricación de productos farmacéuticos.
Estas cuestiones que rodean una amplia gama de volátiles y no volátiles,
disolventes apróticos polares han estimulado la industria farmacéutica de química
fina y de buscar alternativas más benignas. Hay una tendencia marcada lejos de
hidrocarburos e hidrocarburos clorados hacia alcoholes inferiores, ésteres y, en
algunos casos, éteres. productos naturales baratos tales como etanol tienen la
ventaja añadida de ser fácilmente biodegradable y lactato de etilo, producido por la
combinación de dos productos naturales inocuos, que actualmente está siendo
considerado como un disolvente para el medio ambiente atractivo para las
reacciones químicas.
El problema con disolventes no es tanto su uso, pero al parecer las ineficiencias
inherentes asociados con su contención, recuperación y reutilización. Los
disolventes alternativos deben, por lo tanto, proporcionar para su eliminación eficaz
del producto y la reutilización. El tema de los medios de reacción alternativas
también se refiere a otro tema que es importante tanto desde el medio ambiente y
un punto de vista económico: la recuperación y reutilización del catalizador. Un
sólido insoluble, es decir, un catalizador heterogéneo, se separa fácilmente por
centrifugación o filtración. Un catalizador homogéneo, por el contrario, presenta más
de un problema y una grave deficiencia de la catálisis homogénea es la separación
engorroso del catalizador de los productos de reacción y la recuperación cuantitativa
del catalizador en una forma activa. En farmacéuticos fabricar separación
cuantitativa del catalizador también es importante con el fin de evitar la
contaminación del producto. Los intentos de catalizadores homogéneos
heterogenise por unión a soportes orgánicos o inorgánicos han, en general, no
traducido en procesos comercialmente viables, para un número de razones, tales
como la lixiviación del metal, productividades pobres de catalizador, actividades
irreproducibles y selectividades y la degradación del soporte .
La conclusión es evidente: necesitamos mantener las ventajas de los
catalizadores homogéneos mientras que proporciona para la separación fácil del
producto y el catalizador. Esto se puede lograr mediante el empleo de catálisis
bifásica líquido-líquido, con lo cual el catalizador se disuelve en una fase y los
reactivos y del producto (s) en la segunda fase líquida. El catalizador se recupera y se
recicla mediante separación de fases simple. Preferiblemente, los restos solución de
catalizador en el reactor y se vuelve a utilizar con un nuevo lote de reactivos sin
tratamiento adicional o, idealmente, está adaptado para funcionamiento continuo.
Obviamente, ambos disolventes están sujetos a las mismas restricciones como se
discutió anteriormente para los sistemas monofásicos. Varias combinaciones
diferentes han sido intensamente estudiada en los últimos años, incluyendo agua
(bifásica acuosa), supercrítico CO 2, bifásica fluoroso, y líquidos iónicos
y multifásica homogénea catálisis se ha convertido en un área importante de
investigación. 45 Observamos también que el uso de agua y dióxido de carbono
supercrítico como medio de reacción es consistente con la tendencia actual hacia el
uso de materias primas renovables, biomassbased, que se derivan en última
instancia de dióxido de carbono y agua.
La mejor disolvente es no disolvente y si se necesita un disolvente (diluyente) y
luego agua tiene mucho que ofrecer: es no tóxico, no inflamable, disponible en
abundancia y barato. Además, la realización de la reacción en un sistema bifásico
acuoso, 46 mediante el cual el catalizador reside en la fase de agua y el producto se
disuelve en la fase orgánica, permite
Chem verde., 2007, 9, 1273-1283 | 1279
 la recuperación y el reciclado del catalizador por separación de fases simple. Un
ejemplo de una aplicación a gran escala de este concepto es el proceso Ruhrchemie
/ Rhone Poulenc para la hidroformilación de propileno a n-butanal, que emplea un
complejo de rodio soluble en agua ( YO) complejo de trifenilfosfina trisulfonado
(TPPTS) como el catalizador y tiene un factor de E de 0,1 en comparación con
0,6-0,9 para los procesos de hidroformilación monofásicos convencionales. 47 Del
mismo modo, hemos reportado ejemplos de carbonilaciones bifásicos acuosos y
oxidaciones. 48
Un sistema bifásico acuoso no es la respuesta en todos los casos, sin embargo,
y otros medios de reacción alternativos, tales como sistemas bifásicos fluorados, 49 dióxido
de carbono supercrítico, 50
y líquidos iónicos, 51,52 también ha estudiado ampliamente, así como mezclas
bifásicas de estos medios alternativos, 42 p.ej, un líquido iónico con SCCO 2. En una
reciente variación de este tema, 53
el llamado 'interruptor miscibilidad' se utilizó para realizar una reacción catalítica sin
problemas en una monofásica iónica líquida SCCO 2 mezcla. La posterior reducción
Publicado el 19 de octubre de 2007 sobre http://pubs.rsc.org | doi: 10.1039 / B713736M
de la presión proporcionó un sistema bifásico mediante el cual el catalizador se
encuentra en la fase de líquido iónico y el producto en el SCCO 2 fase, lo que permite
su separación fácil. Otro enfoque digno de mención es el uso de amidina / alcohol o
guanidina / mezclas de alcoholes como '' disolventes conmutables '', lo que se
consigue un cambio de una forma de baja polaridad a una forma de alta polaridad
tras el tratamiento con dióxido de carbono a presión atmosférica . 54
Descargado el 15 noviembre 2010
11. La biocatálisis
Biocatálisis tiene muchas características atractivas en el contexto de la química
verde: condiciones de reacción suaves (pH fisiológico y temperatura), una,
catalizador biodegradable compatible con el medio ambiente (una enzima) y
disolvente (agua) combinados con altas actividades y quimio-, regio- y
estereoselectividades en reacciones de moléculas multifuncionales. Además, el uso
de enzimas evita generalmente la necesidad de activación de grupo funcional y evita
las etapas de protección y desprotección requeridas en síntesis orgánicas
tradicionales. Esto proporciona procesos que son más cortos, generan menos
residuos y son, por lo tanto, tanto el medio ambiente y económicamente más
atractivo que las rutas convencionales.
procesos biocatalíticos se pueden realizar con enzimas aisladas o como
biotransformaciones de células enteras. enzimas aisladas tienen la ventaja de no estar
contaminados con otras enzimas presentes en la célula, mientras que el uso de células
enteras es menos caro, ya que evita la separación y purificación de la enzima. En el
caso de las células muertas, los factores de E de los dos métodos son esencialmente
los mismos: los restos celulares residuales se separa antes o después de la
biotransformación. En contraste, se utilizan cuando crecen células microbianas, es
decir, En la fermentación procesos, cantidades sustanciales de biomasa pueden ser
generados como residuo pero se ha prestado poca atención a este aspecto. Para
nuestro conocimiento no se reportan ningún Factores E para la fermentación procesos.
Esto parecería ser un hiato, que necesita ser llenado. Observamos, sin embargo, que
la biomasa residual es generalmente fácil de eliminar, p.ej, como alimento para
animales, o puede, en principio, ser utilizado como una fuente de energía para el
proceso.
El tiempo está maduro para la aplicación generalizada de la biocatálisis en la
síntesis orgánica industrial. Los avances en técnicas de ADN recombinante han
hecho que sea, en principio,
1280 | Chem verde., 2007, 9, 1273-1283
La Fig. 12 enzimática versus desacilación química de la penicilina G.
posible producir virtualmente cualquier enzima por un precio y la proteína de
ingeniería comercialmente aceptable ha hecho posible, utilizando técnicas tales
como mutagénesis dirigida al sitio y in vitro
evolución, para manipular enzimas tales que exhiben la especificidad, la actividad,
estabilidad, perfil de pH sustrato deseado,
etc .. 55 Además, el desarrollo de técnicas de inmovilización eficaces ha allanado el
camino para optimizar el rendimiento y la recuperación y reciclado de enzimas. 56
Un ejemplo ilustrativo de los beneficios que se pueden obtener mediante la
sustitución de la química orgánica convencional por biocatálisis es proporcionado
por la fabricación de 6-aminopenicilánico ácido (6-APA), una materia prima clave
para la penicilina semi-sintético y cefalosporina antibióticos, por hidrólisis de la
penicilina G . 57 Hasta mediados de 1980 se utilizó un procedimiento químico para
esta hidrólisis (Fig. 12). Se implicó el uso de los reactivos con el medio ambiente
poco atractivo, un disolvente de hidrocarburo clorado (CH 2 Cl 2) y una temperatura de
reacción de 2 40 u C. Por lo tanto,
0,6 kg Me 3 SiCl, 1,2 kg PCl 5, 1,6 kg PhNMe 2, 0,2 kg NH 3,
8,4 l de n-BuOH y 8,4 l de CH 2 Cl 2 se requiere para producir 1 kg de 6-APA. 58
En contraste, la escisión enzimática de la penicilina G (Fig. 12) se lleva a cabo en
agua a 37 u C y el único reactivo utilizado es NH 3 ( 0,09 kg por kg de 6-APA), para
ajustar el pH. El proceso enzimático representa en la actualidad la mayoría de los
varios miles de toneladas de 6-APA producido anualmente en una base mundial.
De manera similar, posterior acoplamiento enzimática de la cadena lateral al
núcleo 6-APA o el 7-amino ácido relacionado desacetoxicefalosporánico (7-ADCA)
ha sustituido a acoplamiento químico en la síntesis de ciertos penicilinas y
cefalosporinas semisintéticas. 57 Un ejemplo de lo que puede lograrse mediante la
aplicación de la biotecnología moderna para la biocatálisis es proporcionada por el
proceso desarrollado por Codexis para la producción de un intermedio para drogas
superproducción de Pfizer Atorvastatin (Lipitor). El proceso, para lo cual Codexis
recibió una concesión 2006 Presidencial Química Verde Challenge, implicó tres
etapas enzimáticas (Fig. 13), todos los cuales fueron optimizados por in vitro evolución
de las enzimas individuales utilizando transposición de genes. 59
12. Las sustancias químicas de las materias primas renovables: utilización de
la biomasa
Otro objetivo importante de la química verde es la utilización de materias primas
renovables, es decir, producción de productos químicos
Esta revista es La Real Sociedad de Química 2007
 industrias conexas y químicas. se formarán cadenas de valor diferentes. Por ejemplo,
una consecuencia directa de la reciente enorme aumento en la producción de biodiesel
es que el coproducto, glicerol, se ha convertido en un producto químico a bajo precio de
los productos básicos que podría, a su vez, forman la materia prima para otros
productos químicos a granel tales como 1,2- y 1,3-propanodiol y ácido acrílico. sesenta y cinco
Estos procesos también tendrán que ser eficiente en la utilización de la materia prima y
generar un mínimo de desperdicio.

13. Conclusiones y perspectivas de futuro

Como Lord Kelvin dijo: '' A medida es saber ''. compañías químicas y farmacéuticas
finos siempre sabían que sus procesos de fabricación se generan grandes
cantidades de residuos, pero poniendo un número a ella vía la concepción del factor
E realmente trajo el mensaje a casa. Con la publicación de la tabla de factores de E
desafiamos a las industrias farmacéutica y química fina y para hacer que el cambio
de paradigma de un concepto de eficiencia de los procesos que se centra
La Fig. 13 proceso Codexis para atorvastatina intermedio.
exclusivamente en el rendimiento químico a uno que está motivado por la
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eliminación de los residuos y la maximización de la utilización de materias primas. El

a partir de biomasa en lugar de recursos fósiles como el petróleo, carbón y gas natural.
hecho de que las cantidades absolutas de los residuos generados en estos sectores
Aquí de nuevo, los procesos utilizados para la conversión de materias primas
son más bajos que los de la industria de productos químicos a granel no debe ser
renovables-principalmente hidratos de carbono, sino también triglicéridos y terpenos-debe
utilizado como una excusa para no abordar esta cuestión. El Factor E proporciona
producir un mínimo de desperdicio, es decir, que deberían ser orden en preferiblemente
un medio muy simple de medir el rendimiento de uno y ha sido adoptado por la
catalítico para ser sostenible.
industria química en todo el mundo para este propósito. La industria farmacéutica en
Descargado el 15 noviembre 2010

particular, ha hecho un progreso sustancial en los últimos años y ha adoptado el

En el maíz a corto plazo se utiliza como materia prima renovable para bioetanol productos
Factor E, o su equivalente directo, como su personal de medición. Esto se puso de
y productos químicos tales como ácido láctico y 1,3-propanodiol, pero está claro que los
relieve por la reciente declaración: '' Otro aspecto de desarrollo del proceso
materiales lignocelulósicos, disponible como residuos agrícolas, p.ej, rastrojo de maíz, o
mencionado por todos los químicos farmacéuticos de procesos de empresa que
cultivos energéticos serán las materias primas para biocombustibles de segunda generación
hablaron con C & EN es la necesidad de determinar un Factor E ''. 66 Del mismo
y productos químicos de las materias primas base biológica. Esto será necesario para evitar
modo, una reciente publicación de los miembros del GCI farmacéutica mesa
la comida versus dilema de combustible. Se prevé una llamada economía de base biológica redonda ACS identificó una lista de áreas clave en las que es más necesaria una
en el que los productos químicos de los productos básicos (incluidos los biocombustibles), mejora adicional. 67
productos químicos de especialidad tales como vitaminas, sabores y fragancias y
monómeros industriales serán producidos en biorrefinerías.

La conversión de biomasa lignocelulósica en biorrefinerías podría implicar

procesos termoquímicos y / o biotecnológicos. 60,61 El impacto del factor E no se ha restringido a la industria química fina, pero
también ha jugado un papel más amplio como una 'medida de la eficiencia de la
En el primero, la pirólisis o la gasificación de lignocelulosa proporciona pirólisis de
industria química ''' 68 y, con suerte, va a seguir haciéndolo como los progresos de la
petróleo o gas de síntesis, respectivamente. En el caso de gas de síntesis, las tecnologías
industria química hacia ser una empresa sostenible. Mirando hacia el futuro, el
desarrolladas en los años 1970, basada en la gasificación del carbón, se pueden utilizar
desplazamiento de arcaico '' estequiométrica '' tecnologías por más verdes
para convertir el gas de síntesis a los combustibles líquidos o productos químicos. 3 En el
alternativas catalíticas y la sustitución de los disolventes y reactivos con alternativas
enfoque biotecnológico, la lignocelulosa se hidroliza para liberar la lignina, que puede ser
utilizado como fuente de energía, y polisacáridos, que se despolimeriza en azúcares
más limpias tóxicos y / o peligrosos continuarán siendo importantes motores.

fermentables. Este es actualmente el foco de una atención considerable y se percibe Además, otras dos tendencias más recientes ganarán en importancia. En primer

como la clave para el desarrollo de una fuente sostenible de combustibles líquidos y lugar, el cambio de combustibles fósiles a los recursos renovables como materias

productos químicos. 62 primas para productos existentes, y en segundo lugar el desarrollo de nuevos
productos que sean biocompatibles y biodegradables y también son producidos a
partir de recursos renovables para procesos catalíticos verdes con bajos factores de
ingeniería vía metabólica 63 se utiliza para optimizar la producción del producto
E.
requerido en base a la cantidad de sustrato (glucosa) se consume,
es decir, la eficiencia átomo.
Alternativamente, los monosacáridos se pueden convertir en productos químicos valiosos
mediante catálisis química, p.ej, deshidratación y / o hidrogenación. 64 Cualquiera que sea el
enfoque que se utilice, la utilización óptima de la biomasa aquí de nuevo y minimización / referencias
eliminación de residuos, que es bajos factores de E, es la clave para la sostenibilidad. 1 RA Sheldon, Chem. Ind. (Londres), 1992, 903-906. 2 Véase T. Iwata, H. Miki y Y. Fujita, en Enciclopedia
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Esta revista es La Real Sociedad de Química 2007
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Publicado el 19 de octubre de 2007 sobre http://pubs.rsc.org | doi: 10.1039 / B713736M
Descargado el 15 noviembre 2010
Esta revista es La Real Sociedad de Química 2007
2337-2347; RW Dugger, JA Ragan y DH Brown Ripin,
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Necesidades de investigación, Consejo Nacional de Investigación de la Academia Nacional,
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