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Diario de Trombosis y Hemostasia, 2: 849-860

Bosquejo Histórico

Ratios internacional normalizado (INR): los primeros 20 años


L. POLLER
La Universidad de Manchester, Manchester, Reino Unido

Para citar este artículo: Ratios Poller L. internacional normalizado (INR): los primeros 20 años. J Thromb Haemost 2004; 2: 849-60.

En una etapa inicial, la American Heart Association (AHA) prolongación del PT, 2,0-2,5 veces
Introducción
recomendado, basado en los vigentes en ese momento tromboplastinas de cerebro humano [6].

Aprobacióndel INRby theWorldHealthOrganization (OMS) [1] hace 20 años ha extractos de cerebro humano se hacen generalmente a diario en cada laboratorio de los cerebros

resultado en una mayor seguridad y eficacia del tratamiento anticoagulante oral de cadáveres y se extrajeron a partir de material secado con acetona refrigerada. El presente autor

con warfarina y fármacos relacionados. recuerda que su primera deber cada día como un patólogo menor en la década de 1950 era cocinar

aumento masivo de la demanda para la anticoagulación oral ha seguido con suministro de tromboplastina del día a partir del polvo seco. Cuando los suministros comerciales de

mayor reconocimiento del beneficio en muchos estados clínicos que incluyen tromboplastina está disponible desde la década de 1950, había ventajas obvias de conveniencia y

fibrilación auricular donde antes los riesgos del tratamiento superaban ventajas. asumieron la estandarización. Ellos rápidamente reemplazados tromboplastina humana en la

mayoría de los países, pero en lugar de mejorar la seguridad de la anticoagulación, tuvo el efecto

INR se derivan del índice internacional de sensibilidad (ISI), una medida contrario. Los reactivos comerciales eran de diversos tejidos animales, pero estaban contaminados

cuantitativa de la capacidad de respuesta de reactivos de tromboplastina por el suero [y por lo tanto con los factores de la misma de coagulación II, VII andX reducida por la

individuales y sistemas de prueba de tiempo de protrombina (PT). Este se obtiene anticoagulación], ya que la importancia de la eliminación de la sangre y meninges no fue apreciado.

de la comparación de los resultados locales PT con los de una OMS de Como consecuencia de ello eran relativamente insensibles a las depresiones de estos factores de

tromboplastina preparación de referencia internacional (IRP). Los 20 años de coagulación, y además no había acuerdo entre pobres resultados de EA en diferentes laboratorios.

experiencia en el INR ha demostrado su valor y también la necesidad de medidas Estos cambios en la fuente de tromboplastina llevaron a cabo sin el conocimiento general de las

adicionales, central y local, para asegurar INR fiable. implicaciones clínicas. Con las tromboplastinas comerciales menos sensibles dosis más grandes de

anticoagulante oral tuvieron que ser dada para lograr el mismo objetivo PT o la relación de PT, con,

no sorprendentemente, un aumento de la hemorragia y la disminución de entusiasmo para la

anticoagulación [7]. ya que la importancia de la eliminación de la sangre y meninges no fue


La necesidad de INR
apreciado. Como consecuencia de ello eran relativamente insensibles a las depresiones de estos

El PT se introdujo por Quick en 1935 [2], antes de que se descubrieron los factores de coagulación, y además no había acuerdo entre pobres resultados de EA en diferentes

anticoagulantes orales, y ha sido durante mucho tiempo el método casi universal para laboratorios. Estos cambios en la fuente de tromboplastina llevaron a cabo sin el conocimiento

su control de laboratorio. El PT, es relativamente simple en concepto, que consiste en general de las implicaciones clínicas. Con las tromboplastinas comerciales menos sensibles dosis

el tiempo fi cación recalci de plasma de un paciente en la presencia de un potente más grandes de anticoagulante oral tuvieron que ser dada para lograr el mismo objetivo PT o la

extracto procoagulante tejido (tromboplastina). La prueba de una etapa desarrollado relación de PT, con, no sorprendentemente, un aumento de la hemorragia y la disminución de

por Quick se utilizó originalmente para detectar un trastorno de la coagulación en los entusiasmo para la anticoagulación [7]. ya que la importancia de la eliminación de la sangre y meninges no fue aprecia

pollos, pero más tarde adaptado para el control de los anticoagulantes orales. El Este estado de cosas duró en América del Norte y algunos otros países durante
fármaco primera, dicumarol, el agente responsable de enfermedad del trébol de olor en los próximos 30 años hasta dos informes importantes. Uno era un estudio
ganado, se aisló por Campbell y Link (1941) [3]. Los ensayos clínicos se iniciaron a internacional de la dosis de warfarina [8] y el segundo un estudio clínico aleatorizado
theMayo Clínica poco después [4]. monitoreo de laboratorio por el PT pronto resultó de dos intensidades diferentes de tratamiento con warfarina de Hamilton, Canadá [9].
esencial.
En el primero se demostró que themean dosis de warfarina diaria por paciente en
diferentes ubicaciones geográficas varió de 2 a 8 mg. Las dosis más altas fueron en
La adopción universal de la prueba de PT por desgracia no produjo dosis América del Norte, asociado con tromboplastinas comerciales menor respuesta.
anticoagulante oral uniforme o seguro debido a la falta de estandarización de la Apreciablemente menor dosis de warfarina medias se dan en centros todavía utilizando
tromboplastina en el PT y también debido a los diferentes métodos de resultados de tromboplastina de cerebro de humano, por ejemplo, en el Reino Unido.
informes, es decir, tiempo (segundos), porcentaje de actividad, el porcentaje de índice
y la relación de [5]. El segundo informe fue motivada por la experiencia en el sistema británico de
control anticoagulante, donde el sangrado de la warfarina había sido relativamente
poco común. En este estudio de Hamilton, Canadá, los pacientes con trombosis
Correspondencia: L. Poller, EACE Instalación Central de la Facultad de Ciencias Biológicas de
venosa fueron aleatorizados para controlar con una relación de protrombina de
la Universidad de Manchester, Manchester, M13 9PT, Reino Unido.
2,0-2,5 utilizando tromboplastina humana o 1,5-2,0 con un reactivo de América del

Tel .: +44 161 275 5316/5424; fax: +44 161 275 5316; e-mail: @ EACE man.ac.uk Norte típico conejo [9]. fi significativamente mayores dosis de

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warfarina se prescribe con el control de América del Norte, incluso con relaciones de Comité de Normalización en Hematología (1979) [12],
protrombina objetivo más bajo. Protección contra la recurrencia de trombosis venosa era por ejemplo, los patrones de plasma de EE.UU. de Miale y La Fond (1967) [13]
idéntico pero la dosis menos intensivo con el régimen de British resultó en una quinta andBiggs andDenson'smathematicalmodel, relaciones equivalentes (1967) [14]. A raíz
parte de complicaciones hemorrágicas. de un estudio de colaboración internacional [12], se propuso el sistema de INR y
adoptado por la OMS [1]. PT internacional de estandarización de este modo al fin se
hizo posible.
El informe de referencia que proclamó el INR Esquema que vino de Kirkwood
Los pasos en el desarrollo de INR
(1983) [15] (ver Fig. 1), que informó de que la OMS había adoptado previamente
en 1977 [16] un modelo estadístico para la calibración de tromboplastinas
sistema británico para el control anticoagulante
(relaciones equivalentes ) Pero este modelo no siempre se cumple. por lo tanto, un
Normalización de la PT se había iniciado en 1962 [10] con el Reactivo brainManchester modelo de calibración revisado se había desarrollado, que resultó ser adecuado
humano que fue reconocida en 1969 como la preparación de referencia nacional, British para la calibración de tromboplastinas de diferentes especies y tipos y por otra
comparativo Tromboplastina (BCT) por la Sociedad Británica de Hematología [11]. El parte, tenía ventajas estadísticos. Esto se convirtió en el esquema de
esquema fue exitosa, pero contraproducente, ya que a mediados de la década de 1970 normalización PT internacional de la OMS [1] y el INR nació!
casi todos los hospitales del Reino Unido eligieron la opción más fácil de usar la
tromboplastina de referencia para PT rutina.

El INR es la relación PT calcula en términos de la ISI apropiado del


un sistema de suministro de rutina tales no era factible, sin embargo, para la normalización en sistema de prueba PT local, es decir INR ¼
todo el mundo. (PT del paciente / MNPT) ISI. El MNPT es la media geométrica de tiempo de protrombina
de al menos 20 sujetos adultos normales de ambos sexos con el mismo sistema de
prueba local y las mismas condiciones de ensayo como para los pacientes.
OMS de protrombina esquema de normalización de tiempo

Varias alternativas fueron estudiadas por el Comité Internacional de publicaciones que apoyan vinieron del equipo dirigido por Leiden Loeliger
Trombosis y Hemostasia / Internacional [17-21] (ver Fig. 2) y de otros [22-31].

Figura 1. Tom Kirkwood. Figura 2. 'Fredi' Loeliger.

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Tromboplastinas este modo se caracterizan por su ISI. Esto se obtiene por


Nuevos desarrollos
comparación de los resultados de PT registro de 20 individuos normales y 60
pacientes estabilizados (más de 6 semanas de tratamiento anticoagulante), con Directrices de la OMS revisadas en 1999 [37] (véanse las figuras 3-5) describen cuatro tipos

las pruebas de TP PT manuales reactivo locales representada frente PT registro diferentes de procedimiento de calibración, es decir, para IRP, patrones secundarios, los lotes

en los mismos plasmas con la misma especie de la OMS IRP (ver Fig. 7). Los individuales de trabajo, y la calibración local de ISI.

resultados del PIR se colocan siempre en la vertical ( y) eje y los de la


tromboplastina se calibran en la horizontal ( X). INR> 4,5 y <1,5 están excluidos.
Plasmas debe ser a partir de sangre entera anticoagulada (9 volúmenes de
Acción concertada Europeo sobre el programa de calibración de anticoagulación
sangre con 1 volumen de 109 mmol L) 1 citrato trisódico) y se ensayó el plazo de 5
horas desde la colección. Cuanto mayor es la sensibilidad de la tromboplastina
local, el menor es su ISI. se emplea análisis de regresión ortogonal porque hay Para facilitar el complejo cálculo análisis de regresión ortogonal, la acción
incertidumbre en determinaciones de PT en ambos ejes. Esto significa regresión concertada Europeo sobre anticoagulación (ECAA) ha preparado un disco de
lineal convencional no es apropiado. Para ISI fiable, calibración multicéntrico se computadora de calibración ISI (WHOCALIB). Esto también estará disponible
realizó utilizando el procedimiento recomendado en varios centros. Lo mismo IRP en el sitio web EACE en un futuro próximo.
especies de tromboplastina (disponible en el Laboratorio Central del Servicio de
Transfusión de Sangre Países Bajos, Amsterdam, Países Bajos) como el de
tromboplastina rutina debe ser utilizado,
Especies específico ciudad de calibraciones

calibraciones ISI de tromboplastinas de rutina debe ser con un IRP o patrón de


trabajo de la misma especie, ya que la precisión es mayor cuando los materiales y
es decir, humano, conejo o bovino [32-36]. métodos similares se comparan [32]. Tripodi et al. ( 1995) [38] y los
revisedGuidelines (Serie de Informes Técnicos de la OMS, 1999) [37] recomienda
que la calibración de nuevo IRP debe ser en estudios multicéntricos
internacionales de colaboración usando cumarinas frescas, los plasmas normales

Figuras 3-5. Los tres autores de la directrices de la OMS 1999-Armando Tripodi (Fig. 3), 'Ton'
van den Besselaar (Fig. 4) y Leon Poller (Fig. 5).

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involucrado. El valor de la corrección Tomenson en la mejora de la calibración ISI se


confirmó en un estudio a gran escala EACE [48].

jerarquía de IRP

La interrelación ofWHO IRP de tromboplastina se muestra en la Fig. 8.

Limitaciones de INR

Aunque el ISI corrige para las principales diferencias en los resultados de PT entre los sistemas

de prueba (combinaciones de reactivos / coagulómetro), persistente desacuerdo INR entre los

resultados con diferentes sistemas de prueba que se observa con frecuencia.

INR se basa en un resultado medio en un rango de múltiples muestras de pacientes,


pero plasmas individuales todavía puede showmarked diferencias de INR cuando se
prueba en paralelo con diferentes reactivos. INR, aunque aproximaciones, sin embargo
cuantificar y normalizar el defecto cumarina coagulación mejor que proporciones PT
simples.
Las diferencias en INR entre diferentes laboratorios en las mismas muestras de
ensayo (véase la Tabla 1) no deben considerarse como una acusación de sistema
thewho, pero como una demostración de variables locales en pruebas PT que eran no
reconocida antes de INR introducción [28,29].

Automatización del PT

se ha hecho necesario Automatización del PT por el aumento de carga de trabajo en


los laboratorios de aumento de la demanda para el control de anticoagulante.
Coagulómetros (automatizado o instrumentos semiautomáticos) han reemplazado a la
técnica de PT original manual en la mayoría de países. Muchos informes en los últimos
y técnicas manuales. Todo IRP existente debe ser incluido en la prueba. El años han demostrado que Coagulómetros han marcado y efectos impredecibles sobre
ISI debe ser el valor medio de estas calibraciones. INR [49-57]. También se ha demostrado que las tromboplastinas humanos bajo ISI son
más afectados por coagulómetros que las preparaciones de conejo-ISI altos [58]. Esto
se debe en gran medida con

Sucesor de tromboplastina IRP

Como sólo puede haber volúmenes limitados de la respectiva IRP, éstos tienen que ser
tabla 1 Las causas de la erences ff INR di
utilizados con moderación y se han reemplazado a intervalos regulares por el sucesor
proporciones de tiempo de protrombina incorrecta debido a:
IRP [34,35,39-41]. Actualmente, los suministros de la tercera IRP conejo (RBT / 90) se
las variables previas a la prueba: (problemas de muestreo y extracción de sangre) concentración
agotan y un nuevo procedimiento de colaboración internacional es que se realizarán en trisódico-citrato, el tiempo de almacenamiento o de la temperatura, tubos de vacío, la muestra
2004 para reemplazarlo. A pesar de que la precisión es mejor con el IRP samespecies, inadecuada, variaciones en la técnica manual de los valores normales incorrectos de: Non-uso de

el nuevo IRP conejo se calibrará de acuerdo con las normas revisadas [35] en términos MNPT, error en MNPT debido a

de rutas de calibración para minimizar los cambios de las tres especies diferentes debido
(A) selección representativa; (B) fallos técnicos (véase más arriba); (C) no uso de la
a cualquier posible inestabilidad de un IRP individuo. Varios informes han encontrado
media geométrica
ningún cambio significativo en el comportamiento relativo de la OMS IRP durante un Incorrecta ISI de sistema de prueba / reactivos de tromboplastina local a partir de:
período de varios años [32,34,42-46]. Incorrecta ISI proporcionado por el fabricante elección
incorrecta de IRP mala distribución de muestras de ensayo
cumarina número insuficiente de muestras de ensayo
transformación incorrecta de los coeficientes a INR Error en
ISI cálculo Drift de ISI

Corrección de la no linealidad de los pacientes y normales líneas de


calibración
instrumento sin corregir (coagulómetro) ECTS e ff
Lupus anticoagulantes Los primeros días del
Tomenson (1984) [47] proporciona una fórmula de corrección para la no linealidad de los
tratamiento con warfarina Resultados más de 4,5
pacientes y normales que se produce en aproximadamente el 10-20% de las
INR
calibraciones de ISI, en función de los reactivos

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la antigua a un acortamiento desproporcionado de la PT normal con alteración


de la relación de protrombina de la que depende el INR [58]. Para corregir esto,
sistema local (tromboplastina / combinación coagulómetro) ISI haber sido
recommendedwhich reducir el error aunque no totalmente correcta la INR, en
gran parte debido a las diferencias entre los instrumentos individuales de la
misma marca.

Por lo tanto, se recomienda la calibración de los sistemas ISI PT individuales. El


procedimiento de la OMS, por varias razones, principalmente becauseof
theneedforparallelmanual PTtesting, availabilityof tromboplastina IRPandof muestras
andnormal de los pacientes, no es factible en la mayoría de centros. El ECAA
[51,59], por tanto, se desarrolló un procedimiento de calibración ISI local de simpli fi
ed para sistemas de TP locales lyophilizedplasmas BasedOn certi fi cados en
términos de PT themanual tanto con conejo OMS y IRP humano. Estos evitan la
necesidad de plasmamanual fresca PT IRP testingwith local. Limitaciones de
systemISI correctionbecause del considerable grado de variación de la ISI entre los
instrumentos del mismo tipo en diferentes laboratorios han demostrado [49].

El efecto de la ISI de la anchura del intervalo terapéutico en relaciones de


protrombina

Una ventaja clínica de tromboplastinas bajos-ISI es que además de ofrecer un


tratamiento más seguro de warfarina de dosis baja con la reducción de la ISI, no es
progresivamente mayor amplitud del intervalo terapéutico [60]. La precisión de la
prueba de PT también tiende a ser mayor con menor ISI [7,29,32,61,62]. La relación
de la precisión con la ISI no es simple, sin embargo, como también se ve afectado
por la calidad del reactivo (por ejemplo, calidad de la punto final) [32,61]. La
situación se ha mejorado por el desarrollo reciente de-ISI bajas tromboplastinas
recombinantes de ambos tipos humanos y de conejo que ahora están disponibles Fig. 6. Jack Hirsh.

comercialmente.

Tromboplastinas con un ISI de 0,9-1,7 son aceptables de acuerdo con las colegas (1969) [64,65] y forma ed inmodi fi reavivado en los últimos años. Una
Directrices de la OMS revisada en 1999 [37]. Buen tiempo et al. ( 1998) [26] para calibración plasmaWHO tromboplastina fresco en un centro requiere plasmas de
el Colegio Americano de Patólogos y Hirsh (2003) en un AHA / Centro para el prueba de 60 pacientes y 20 normales, pro e fi en la técnica PT manual y un
Control de Enfermedades recomiendan Declaración de tromboplastina ISI <1,7. suministro de un estándar de tromboplastina. multicéntrico de calibración se
Nuevos tromboplastinas comerciales recombinantes de tipos humanos y de recomienda para ISI fiable [1]. Es evidente que esto no es práctico en los hospitales
conejo ofrecen bajo ISI entre 0,9 y 1,2. locales. Para algunos reactivos comerciales de rutina de calibración ISI locales
formade es importante para garantizar la fiabilidad del INR [55,66,67]. plasmas
liofilizados certifica resultados edwith PT en términos de IRP diferentes especies
hacen que la calibración del sistema local sea posible [55,66-68].
Iniciación de la anticoagulación oral

INR no son tan fiables en los primeros días de tratamiento con anticoagulantes
orales como la depresión de un solo factor de coagulación VII predomina [29,63]. plasmas cumarina liofilizadas pueden parecer preferible en primeros principios para la
reactivos de tromboplastina convencionales muestran una considerable variabilidad calibración ISI, pero son difíciles de obtener en suf volumen fi ciente para dar INR sobre la
en la respuesta al factor anchura de la gama de tratamiento y también pueden correr el riesgo de transmisión del
VII, y las diferencias considerables en el INR en los primeros días de tratamiento. Hirsh et al. virus. por lo tanto, mucho esfuerzo se ha dedicado a la producción de liofilizado arti fi
( 2001) [25] (véase la Fig. 6) estado no hay mejor sistema de presentación de informes en cialmente muestras diezmadas por la DGAC.
esta etapa.

Con la ruta humana ISI bajo de la calibración, el número mínimo de ECAA arti fi
plasmas liofilizados cialmente empobrecido para dar desviación INR satisfactoria se ha
calibración ISI por certi fi cada liofilizado plasmas (calibradores de plasma)
demostrado que ser de 10 anormales con tres normales, pero más altos reactivos ISI
requiere un mayor número [69]. Con plasmas cumarina, puesta en común de muestras
El uso de certi fi ed plasmas liofilizado como estándares para el control de donantes puede reducir los números totales requeridos [70].
anticoagulante fue propuesto originalmente por Miale y

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conejo relevante y IRP referencia humano en un ejercicio multicéntrico. En el


67/40 tiempo de
protrombina (seg) 100
laboratorio local, PT de cada plasma se obtienen con la combinación local de
instrumento / reactivo, y el registro asignado PT se comparan con el registro
observó PT. La pendiente de la línea de regresión ortogonal resultante
determina el ISI local.

se han observado efectos de liofilización y congelación en plasmas normales y


50 cumarina pacientes [72]. Los cambios son más marcados con el ser humano bajo
la ISI que la tromboplastina de referencia conejo. calibradores plasma congelado
se han recomendado para la calibración ISI locales [73], pero su aplicación se
limita necesariamente.

Los pacientes
Para derivar ISI local, ZECA liofilizado plasmas se proporcionan en series de 20
Normales
anormales con siete normales (ver Fig. 9). Este número se ha demostrado que sea
20
el mínimo para la calibración fiable para todos los tipos de sistema de PT [74].
Series de 20 EACE-certi fi ed arti fi cialmente plasmas liofilizados agotados están
aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos
como sustancialmente equivalente a una calibración completa ISI plasma fresco .
Un método simplificada para derivar el valor normal matemáticamente a partir de la
10 pendiente de la línea de calibración anormal ha sido propuesto por Chantarangkul et
10 20 50 100 al. ( 1999) [75]. El éxito con el que se han utilizado los plasmas liofilizados ha
BCT / 253 tiempo de protrombina (sec) variado en los informes publicados, pero estos han sido obtenidos a partir de una
variedad de fuentes y no ha habido ninguna guía para la producción de plasmas
Fig. 7. Un ejemplo de la calibración de regresión ortogonal de la segunda humano preparación
liofilizados. Los plasmas ECAA artificialmente empobrecido prepararon y certi fi ed
internacional de referencia (IRP) (BCT / 253) de la OMS en términos de la primera IRP primaria
según los requisitos de la ZECA se han evaluado en estudios de campo
67/40.
[49,58,67,76,77]. Algunos informes han encontrado mejores resultados del uso de
plasmas de pacientes cumarina tratados en comparación con arti fi plasmas
Nuevas directrices sobre el uso de plasmas liofilizados para la calibración ISI o
cialmente agotados obtenidos de otras fuentes, pero los resultados parecen
derivación INR
depender de la calidad de los plasmas empobrecido [78-80].
Dos procedimientos diferentes se recomiendan en las nuevas Directrices
sobre el uso de certi fi cados liofilizado plasmas para mejorar INR [71].

método de la OMS Convencional Esto se basa en los mismos principios que el


esquema de la OMS para la determinación del ISI [49,55]. Cada plasma se asigna método directo INR Este procedimiento alternativo implica la asignación de valores
centralmente un valor PT manual mediante el certi fi ed INR en lugar de PT a un conjunto de

Primero IRP, humana, combinada,


*
codificado 67/40 (establecido 1976)

Primero IRP, bovina, combinada, codificado Primero IRP, Conejo, Plain, codificado Segundo IRP, bovina, combinada, Segundo IRP, Human, Segundo IRP, Conejo, Plain,
*
68/434 (establecido 1978) 70/178 (establecido 1978) * OBT codificado / 79 Llanura, BCT codificado / 253 RBT codificado / 79
* *
(Establecido 1983) (establecido 1983) (establecido 1982)

Tercero IRP, recombinante, humana, Tercero IRP, conejo normal, RBT


Llanura, codificado RTF / 95 codificado / 90 (establecido 1995) Nota:
(Establecido 1996) Para ser reemplazado en 2004

* ahora suspendido

Fig. 8. OMS preparaciones internacionales de referencia para las tromboplastinas (2004).

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Ratios internacional normalizado (INR): los primeros 20 años 855

de calibración ISI El número de plasmas frescos para la calibración ISI

4.00
La posibilidad de reducir el número de plasmas frescos en la calibración ISI
3.80
también ha sido investigado. Con la ruta humana de calibración 20 plasmas de
3.60
PT tromboplastina estándar

3.40 cumarina y siete normales alcanzados la precisión requerida (3% coeficiente de


3.20 variación de la pendiente), pero con el conejo 50 cumarina y 17 plasmas normales
3.00 fueron necesarios [69].
2.80
2.60
2.40
2.20 Las nuevas aplicaciones de INR
2,40 2,60 2,80 3,00 3,20 3,40 3,60 3,80 4,00

sistema local PT sistema local Los nuevos ensayos clínicos

Fig. 9. método basado en la calibración de la OMS. Aunque casi todos los ensayos clínicos de la administración de warfarina en los últimos
20 años en adelante han empleado INR, en pocos estudios INR se han basado en la
calibración ISI local independiente de los sistemas de prueba PT. En su lugar, se han
basado en declarado systemISI fabricantes para las tromboplastinas o sistemas de
dos o tres plasmas anormales liofilizados [78]. El análisis se basó inicialmente
prueba, independientemente de las variaciones locales e instrumentos automatizados
en la regresión lineal, pero recientemente se ha cambiado a la regresión
utilizados. Incluso in2003 un claimthat la lowINRrange de 1.5-
ortogonal como regresión lineal resultó insatisfactoria con coagulómetros en los
estudios de la ZECA [81]. El método INR directa se deriva de los estudios de
2,0 era eficaz para se hizo el tratamiento de la trombosis venosa reciente sin validar
evaluación de calidad nacional francesa y se mostró incluso con análisis de
el INR visualizan en los monitores de prueba (POCT) PT CoaguChek de punto de
regresión lineal para dar una mejora INR, pero no proporciona un ISI. Con este
cuidado utilizadas en los centros 52 de los participantes en todo el mundo [82]. Un
método, el INR PT registro de los plasmas normales y anormales se comparan
informe de Hamilton con el control de PT convencional en la misma revista, poco
utilizando el INR de referencia en el X eje y el PT observada en el y eje (ver Fig.
después, mostró que aunque el rango de 1,5-2,0 INR era beneficioso, un mejor
10).
resultado clínico fue encontrado con INR> 2,0 [83].

Se requiere trabajo adicional para confirmar la fiabilidad del pequeño número


de los plasmas de prueba y el valor relativo de los dos enfoques.

Tiempo en objetivo de INR

El concepto de control terapéutico de la calidad de la anticoagulación fue


La necesidad de calibración ISI multicéntrico introducido por Duxbury (1982) [84] y desarrollado por Rosendaal et al. ( 1993)
[85]. Estos enfoques son dependientes de INR.
Para los reactivos importantes, por ejemplo IRP, un solo centro de la OMS-tipo de
calibración plasma fresco no es su fi cientemente fiable. por lo tanto, de diez a 20 centros
Incluso cuando existe un interés especial en los centros de realización de ensayos
han participado en la calibración de la OMS IRP.
clínicos, los estándares de dosis anticoagulante, expresados ​como porcentaje de tiempo
en el rango de INR objetivo, varían considerablemente. Se demostró por Cannegieter et
Para calibraciones de rutina de los fabricantes de tromboplastina al menos dos
al. ( 1995) [86] que hay un aumento espectacular de los eventos hemorrágicos en INR>
centros participantes son recomendados por directrices de la OMS [37].
5,0 y de complicaciones trombóticas a bajo INR <2,0 (véase Fig. 11).

La aplicaciónde la hora en concepto INRrange ha demostrado claramente que,


incluso en los centros que participan en los ensayos clínicos que puede preverse
conocimientos, el personal médico tienen éxito en el logro de los rangos de INR por sólo

la determinación del INR "directa" 50-60% de las veces.

1.40
La informatización de la dosis de anticoagulante
tromboplastina registro INR Estándar

1.20

1.00 Para mejorar la demostrada falta de éxito del personal médico y otra en la consecución de
0.80 los intervalos objetivo de INR, ayuda de la computadora de la dosis del anticoagulante se
0.60 ha defendido lo que puede mejorar la gestión y la hora de la dosis en el rango . Esto sólo

0.40 ha sido posible gracias a la INR. Como resultado de ello, están siendo puestos a
disposición por los programas informáticos a todos los centros, independientemente de si
0.20
tienen algún interés especial o experiencia en la administración de warfarina niveles de
0.00
2,50 2,70 2,90 3,10 3,30 3,50 3,70 dosificación de los mejores centros (por ejemplo,> 70% de tiempo en el rango de INR).
Registro del sistema PT PT local

Fig. 10. Directo la determinación del INR.

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100 programas de ordenador (DAWN AC y Parma 5) o la dosis manual. Este será el


estudio multicéntrico primera donde repitió calibración local de ISI durante el

80 curso del estudio se ha realizado en todos los 40 centros vinculados a un


La incidencia por cada 100 pacientes-año

programa continuo de control de calidad externo de INR. Se espera que sirva


60 como modelo para futuros estudios en colaboración de la warfarina.

40

monitores y POCT INR


20
Para satisfacer las demandas de todo el mundo abrumadoras para la administración de
0 anticoagulantes orales, se han introducido nuevos procedimientos relativos a ensayos

09

9
PT POCT. Estos son muy populares debido a que pueden ser utilizados por personal

.0
4.

05
0
9
4

4
9

5
1,
1,

a
2.

3,

4,

5,

6,
a
2,

3,

6,
INR
5

5
5-
0-

relativamente no entrenados (enfermeras y los propios pacientes), ya que se pueden


0-

5-

0-

0-

0-
5-

0-

0-
.0

.0
1,

04
1,

05
2.

3,

4,

5,

6,
2,

3,

6,
realizar en muestras de sangre entera no medidos [94-96]. Ellos están siendo
Fig. 11. fi c incidencia INR-específico de todos los eventos adversos (todo el tromboembolismo, todos los principales
ampliamente utilizados en países de Europa y América del Norte (80 000
sangrado y unclassi accidente cerebrovascular ed fi) combinado. Las líneas de puntos indican los intervalos de confianza
aproximadamente sólo en Alemania). Desafortunadamente,
con fi 95%.

el
fiabilidad de POCT PT INR monitor de muestra no puede ser fácilmente verificado ya

Programas difieren pero típicamente calcular si el ajuste de dosis es necesaria desde que no pueden ser calibrados en términos de ISI excepto por el procedimiento

un fi mesa Ned-de usuario de las reglas de tendencia para cada rango terapéutico elaborado introducido por Tripodi et al. ( 1993) [97]. Esto no es fuera de los centros de

[87-91]. estudios de un solo centro de primeros evalúan los programas de ordenador, investigación especializados practicables y rara vez se ha realizado. evaluación externa

pero se requiere estudio multicéntrico porque los centros individuales varían de la calidad de los monitores POCT PT individuales también es exigente y más allá de

considerablemente en favor de fi ciencia de la dosificación. En la primera multicéntrico las capacidades de evaluación de la calidad nacionales y regionales (QA) esquemas

aleatorizado ensayo de un programa de dosificación más computarizada, el ECAA (1998) debido a los números masivos de instrumentos. Estudios recientes han demostrado, sin

[92] mostró una mejora general del 22% en el rango de INR utilizando un programa embargo, que es esencial que la calibración del ISI y de control de calidad se llevan a

(amanecer AC) en comparación con la dosis por el personal médico. El programa de cabo para determinar cómo de cerca el monitor mostraba INR con cierto INR [76]. Con

ordenador dio significativamente mejor control INR para todos los 285 pacientes para dos de los monitores POCT más ampliamente utilizados (CoaguChek y

todos los rangos de INR (ver Fig. 12). Un estudio secondmulticenter de Italia con un RapidPointCoag) había una diferencia de medias apreciable de la verdadera INR obtenida

programa diferente, Parma 4, dio sólo 4-5% de mejora para el tiempo en el rango en en las mismas muestras de plasma (15,2%) y una mayor diferencia (21,3%) entre INR

comparación con un gran éxito figura para la dosificación manual de [93], pero diferente se muestra en los dos sistemas.

segmentación de la INR rangemakes comparación de las tasas de éxito di fi culto.

Por consiguiente, la ECAA ha desarrollado simplifica ed procedimientos individuales para la

La Acción Europea sobre la anticoagulación (anteriormente el ECAA) participa calibración ISI de los dos tipos de monitor de la participación de plasmas liofilizados [76] y

actualmente en un 40-centro, estudio de punto final clínico aleatorizado tratando también han ideado un conjunto de prueba de cinco plasmas fi ed ZECA cados para su control

de evaluar los efectos sobre el resultado clínico y coste-efectividad de cualquier de calidad [77].

control INR mejorada. Los pacientes se asignaron al azar a uno de dos diferentes

Los nuevos ensayos clínicos

INR han permitido una mejor evaluación de la anticoagulación en diferentes


estados clínicos con la posibilidad de asignación al azar a diferentes
Todos los rangos de INR
Estabilización
intensidades de anticoagulación. Turpie et al.
80 72 · 3
70 · 9 71 · 5 tradicional
(1988) [98] con válvulas cardíacas tejido que se encuentra INR de 2,0-2,5 eran
70
ordenador
59 · 8
más seguro, pero tan eficaz como 2,5-4,0. Saour et al. ( 1990) [99] encontró que el
En rango terapéutico (%)

60
Estable
50 57 · 1
59 · 3 tratamiento de las válvulas mecánicas en un INR de 2,65 fue tan eficaz pero causó
54 · 9
tradicional
51 · 1
40
menos sangrado que el objetivo de INR de 9,0 y Altman et al. ( 1991) [100] con los
ordenador
30
reemplazos de válvula cardiaca demostrado la eficacia pero una mayor seguridad

20 de la gama de 2,0-3,0 INR en comparación con 3,0-4,5. Estos y otros estudios

10 clínicos comparativos de INR son la base de las más recientes recomendaciones

0 del Consenso ACCP (ver Tabla 2).

4-9 10-21 > 22 Todas *

Período de tratamiento (semana)

La eficacia de la dosis incluso más baja (por debajo de los límites terapéuticos
Fig. 12. Proporción de tiempo en INR varía con los pacientes asignados al azar al ordenador o manual,
de dosificación tradicional (estabilización hasta 6 meses, estable más de 6 meses) [92] y * todo período recomendados normales) se ha indicado por informes recientes [82,83]. El estudio
de tratamiento. de prevención primaria Northwick Park

2004 Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia


Ratios internacional normalizado (INR): los primeros 20 años 857

Tabla 2 ACCP recomienda rango terapéutico para la terapia anticoagulante oral [25] determinado de acuerdo con el mejor control clínico y de laboratorio a partir de los
20 años de experiencia en el INR. Probable más mejoras en la gestión de la
indicaciones INR warfarina incluyendo el aumento de tiempo en el rango de INR de mayor uso de
equipo-dosis y las pruebas de punto de atención también tendrá que ser tenido en
Profilaxis de la trombosis (cirugía de alto riesgo) venosa Tratamiento de
cuenta en esta ecuación.
venosa Tratamiento trombosis de Prevención de embolia pulmonar de la
embolia sistémica

válvulas cardíacas de tejido 2.0-3.0


Expresiones de gratitud
IAM (para prevenir la embolia sistémica) *
Enfermedad valvular fibrilación desfibrilación
Me gustaría dar las gracias AMHP van den Besselaar, J.Jespersen,
M. y A. Tripodi Samama de aliento y consejo.
válvulas protésicas mecánicas (alto riesgo) 2.5-3.5
Bilea fl et válvula mecánica en posición aórtica 2.0-3.0

* Si la terapia anticoagulante oral es elegido para prevenir el infarto de miocardio (IAM) recurrente, se referencias
recomienda un INR de 2,5-3,5, en consonancia con las recomendaciones de la Administración de
1 Requisitos para las tromboplastinas y el plasma utilizados para controlar bucal
Drogas y Alimentos de EE.UU..
La terapia anticoagulante (Requisitos para sustancias biológicas no.
30, revisado 1982). En: Comité de Expertos de la OMS en Patrones Biológicos. informe de
para el infarto de miocardio demostrado que un objetivo de INR de
Treinta y Tres. Anexo 3, Serie de Informes Técnicos, no. 687. Ginebra: Organización
1,5 era adecuado para la profilaxis de infarto de miocardio en los hombres sanos Mundial de la Salud, 1983. 2 rápida AJ. La protrombina en la hemofilia y en jaun-
[101]. obstructiva

La importancia de tiempo en el rango de INR en tales estudios se ha vuelto cada dado. J Biol Chem 1935; 109: 73-4.
3 E Campbell, Enlace PK. Los estudios sobre el trébol dulce hemorrágica
vez más reconocido en estudios recientes, aunque todavía hay más para lograr
enfermedad. J Biol Chem 1941; 138: 21-33. 4 HR Butt, Allen AV, Bollman JR. Una preparación
garantizar la exactitud de los resultados de INR locales en este tipo de estudios y en
de dulces en mal estado
toda la anticoagulación oral de rutina. trébol que prolonga el tiempo de coagulación y el tiempo de protrombina de la sangre. Proc Sta
ff Meet Mayo Clin 1941; dieciséis: 388-95. 5 Poller L. El e ff ect del uso de extractos de tejido di ff
Erent en una etapa
los tiempos de protrombina. Acta Haematol 1964; 32: 292-8. 6 Wright ES, Beck DF, Marple
recomendaciones clínicas INR CD. El infarto de miocardio y su
el tratamiento con anticoagulantes. Resumen de los hallazgos en 1.031 casos.
Implementación de INR ha permitido recomendaciones para diferentes rangos de Lanceta 1954; 1: 92-5.
INR en varios estados clínicos. La Conferencia Lovaina en 1985 [21], la Sociedad 7 Poller L, monitoreo Samama M. Laboratorio de anticoagulante oral

Británica de Hematología en 1990 [102] y el Consenso ACCP han proporcionado terapia. Clin Lab Med 1994; 14: 813-23. 8 Poller L, Taberner DA. La dosificación y el control de
los anticoagulantes orales:
directrices en una serie de informes [22-25]. las recientes recomendaciones de la
un estudio internacional. Br J Haematol mil novecientos ochenta y dos; 51: 479-85. 9 casco R, Hirsh J,
ACCP se dan en la Tabla 2.
Jay R, Carter C, Inglaterra C, Gent M, Turpie AGG,

McLoughlin D, Dodd P, Thomas M, Raskob G, Ockelford P. diferentes intensidades de la terapia


anticoagulante oral en el tratamiento de la trombosis proximal de la vena. New Engl J Med mil
novecientos ochenta y dos; 27: 1676-1681. 10 Poller L. Normalización del tratamiento
El futuro de la INR anticoagulante: theManchester
Esquema Regional de tromboplastina. Br Med J 1964; ii: 565-6. 11 Poller L. La
La implementación de INR ya ha mejorado sensiblemente y el aumento de la e fi ciencia
tromboplastina comparativo británico: el uso de la
de la anticoagulación oral, tanto en la práctica de rutina y los ensayos clínicos de la reactivo de tromboplastina nacional para la uniformidad de control de laboratorio de los anticoagulantes
warfarina. El uso de INR para evaluar el éxito en el logro de los objetivos terapéuticos, orales y expresión de los resultados. ACP Periódico de gran formato

ya sea por dosificación manual o asistida por ordenador también está promoviendo aún 1970; 71: 1-6.
12 Comité Internacional de Trombosis Hemostasia / Internacional
más la seguridad y eficacia de la administración de warfarina y fomentar el aumento de
Comité de Normalización en Hematología. Tiempo de protrombina estandarización:
su uso en un espectro de ensanchamiento de los trastornos trombóticos. El éxito
informe del grupo de expertos sobre el control anticoagulante oral. Haemost 1979; 42: 1073-114.
depende de dosificación eficaz de la warfarina evaluado por el tiempo en el rango de 13 Miale JB, La Fond D. 1963 protrombina encuesta prueba de tiempo. Universidad de
INR así como el monitoreo de laboratorio apropiado en el hospital y la comunidad. Un
mayor éxito en el logro de INR y la rentabilidad debe ser el resultado de la tendencia Patólogos Americanos, Comité de Normas, Subcomité de coagulación. Am J Clin Pathol 1967;
47: 40-59. 14 Biggs R, Denson KWE. Normalización de la pro de una etapa
actual a la ayuda de la computadora en la dosificación, administración, mantenimiento
de registros y pruebas PT comunidad.
tiempo de trombina para el control de la terapia anticoagulante. Br Med J
1967; 1: 84-6.
15 Kirkwood TBL. Calibración de referencia y tromboplastinas
Ha habido demandas continuas en los últimos años para una alternativa eficaz la normalización de la relación de tiempo de protrombina. Haemost
1983; 49: 238-44.
al tratamiento anticoagulante oral que no sería colocar la misma carga sobre los
16 Comité de Expertos de la OMS en Patrones Biológicos. Veinte-
recursos clínicos y de laboratorio de control. Estudios recientes han sugerido que
Informe octava. Serie de Informes Técnicos, no. 610. Ginebra: Organización Mundial de la
los inhibidores de la trombina, por ejemplo Ximelagatran, deben considerarse Salud, 1977.
[103], aunque hay problemas por resolver. Los nuevos desarrollos tendrán que ser 17 Loeliger EA. recomendaciones ICSH / ICTH para informar pro-
lo más segura y rentable a largo plazo como la warfarina tiempo de trombina en el control anticoagulante oral. Haemost 1985;
54: 155-6.

2004 Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia


858 L. Poller

18 Hermans J, van den Besselaar AMHP, Loeliger EA, van der Velde 38 Un Tripodi, Poller L, van den Besselaar AMHP. Un esquema propuesto
EA. Un estudio de calibración de colaboración de materiales de referencia para las para la calibración de preparaciones internacionales de referencia de tromboplastina para
tromboplastinas. Haemost 1983; 50: 712-7. 19 van den Besselaar AMHP, Gralnick HR, Lewis el tiempo de protrombina. Haemost 1995; 74: 1368-9. 39 van den Besselaar AMHP. Estudio
SM. tromboplastina Multicéntrico de la sustitución de la
Calibración y Oral de control anticoagulante. La Haya: ff MartinusNijho, 1984. 20 van der Preparación de Referencia Internacional para la tromboplastina, Conejo, Plain. Haemost 1993;
Velde EA. P25-39 en Orthogonal ecuación de regresión, en 70: 794-9. 40 van denBesselaar AMHP. Accelerated ensayo de degradación de liofilizado

Tromboplastina Calibración y Oral de control anticoagulante. La Haya: ff Martinus-Nijho, preparaciones de factor de liposomas de tejido recombinante. Haemost
1984. 1995; 73: 392-7.
21 Loeliger EA, Poller L, Samama M, Thomson JM, van den Besselaar 41 Thomson JM, Tomenson JA, Poller L. La calibración de la Segunda
AMHP, Vermylen J, Verstraete M. Preguntas y respuestas sobre la normalización del Primary Preparación de Referencia Internacional para Tromboplastina (tromboplastina,
tiempo de protrombina en el control anticoagulante oral. Haemost 1985; 54: 515-7. 22 Hirsh Human, Llanura, codificado BCT / 253). ThrombHaemost
J, Deykin D, Poller L. rango terapéutico para antico- bucal 1984; 52: 336-42.
42 van den Besselaar AMHP. multicéntrico de calibración de la tercera BCR
terapia agulant. Pecho 1986; 89 ( Suppl.): 11S-15S. material de referencia para tromboplastina, conejo, llano, codificado CRM 149S. La estabilidad a
23 Hirsh J, Dalen JE, Deykin D, Poller L. anticoagulantes orales: canismo largo plazo de los materiales de referencia BCR anteriores.
nismo de acción, clínica e ff cacia y el rango terapéutico óptimo. Thomb Haemost 1995; 74: 1465-7.
Pecho 1992; 102 ( Suppl.): 312S-26S. 43 van den Besselaar AMHP. estabilidad térmica de dos interna- candidato
24 Hirsh J, Dalen JE, Deykin D, L Poller, Bussey HI. anticoagulación oral preparaciones de referencia cionales para el factor tisular humano recombinante.
as plantas: mecanismo de acción, clínica e ff cacia, y el rango terapéutico óptimo. Pecho 1995; Thomb Haemost 1997; 78: 852-4.
108 ( Suppl.): 231S-46S. 44 Poller L, Pulford J, Stevenson KJ, Cooper P, Gamble G, Thomson
25 Hirsh J, Dalen JE, Anderson DR, Poller L, Bussey H, Ansell J, JM. estudios de estabilidad a largo plazo en thewho ​IRP de tromboplastina (Human
Deykin D. anticoagulantes orales: mecanismo de acción, clínica e ff cacia, y rango Llanura BCT / 253). Haemost 1994; 72: 682-4. 45 Poller L. El tiempo de protrombina. OMS /
terapéutico óptimo. Pecho 2001; 119 ( Suppl):. 8S-21S. LAB / 98.3. 1998. 46 Poller L, KeownM, Chauhan N, van den Besselaar AMHP, Tripodi

26 Fairweather RB, Ansell J, van den Besselaar AMHP, Brandt JT, A, Shiach C, Jespersen J. Un estudio multicéntrico de calibración de preparaciones de la
Bussey HI, Poller L, Triplett DA, White HR. monitoreo de laboratorio de la terapia OMS Internacional de Referencia para tromboplastina, conejo (RBT / 90) y humano (RTF /
anticoagulante oral: Colegio Americano de Patólogos Conferencia XXXI sobre la vigilancia 95). (A ser publicado.) 47 Tomenson JA. evaluación independiente de un estadístico. En: van
de laboratorio de la terapia anticoagulante. Arco Pathol Lab Med 1998; 122: 768-81. den
Besselaar AMHP, Lewis SM, Gralnick HR, eds. Tromboplastina Calibración y Oral de
27 Loeliger EA, Lewis SM. El progreso en el control de laboratorio de anti- bucal control anticoagulante. Boston: Martinus ff-Nijho, 1984: 87-108.
coagulantes. Lanceta mil novecientos ochenta y dos; 2: 318-20.

28 de control Poller L. Laboratorio de la terapia anticoagulante. Sem Thromb 48 Poller L, van den Besselaar AMHP, Jespersen J, Tripodi A,
Hemost 1986; 12: 13-9. Houghton D. Corrección por falta de coincidencia de pistas normales y anormales de
29 Hirsh J, Relación Poller L. El internacional normalizado. Una guía para calibración en la determinación ISI. Haemost
entender y corregir sus problemas. Arch Intern Med 1994; 1999; 81: 935-9.
154: 282. 49 Poller L, Thomson JM, Taberner DA, Clarke DK. La corrección de
30 Poller L, Hirsh J. consideraciones de dosificación práctica con warfarina y e ECTS ff coagulómetro en proporciones normalizadas internacionales: evaluación
intervalo terapéutico óptimo. En: Poller L, Hirsh J, eds. Los anticoagulantes orales. Londres: amulticentre. Br J Haematol 1994; 86: 112-7. 50 Poller L, Thomson JM, Taberner DA. E ff ect de la
Arnold, 1996: 168-91. 31 Finney DJ. Calibración de tromboplastinas. Proc R Soc Lond B Biol automatización en el
tiempo de protrombina inNEQAS prueba encuestas. J Clin Pathol 1989; 42: 97-
Sci 1995; 262: 71-5. 100.
32 van den Besselaar AMHP, Bertina RM. Estudio multicéntrico de 51 Poller L, Barrowcli ff e TW, van den Besselaar AMHP, Jespersen J,
tromboplastina precisión de calibración: influencia de las especies de reactivos, Tripodi A, Houghton D. La acción europeo concertada en anticoagulación (ECAA) la
composición y Índice de Sensibilidad Internacional (ISI). Haemost 1993; 69: 35-40. evaluación de un conjunto de plasmas normales liofilizadas para establecer el tiempo de
protrombina normal para sistemas coagulómetro. Haemost 1998; 79: 122-8. 52 D'Angelo A,
33 Poller L, Taberner DA, Thomson JM, Morris J, Mibashan RS, Seveso MP, D'Angelo SV, Gilardoni F, Macagni A,
Shinton NK. E ff ect de la elección de la preparación de referencia internacional de la OMS para la
tromboplastina en proporciones normalizadas internacionales. Manotti C. Comparación de dos coagulómetros automatizados y el método de inclinación manual
J Clin Pathol 1993; 46: 64-6. del tubo para la determinación del tiempo de protrombina.
34 Tripodi A, Chantarangkul V, Braga M, Poller L, ten Cate JW, van Am J Clin Pathol 1989; 92: 321-8.
den Besselaar AMHP, Mannucci PM. Resultados de un estudio multicéntrico evaluar el 53 Poggio M, van den Besselaar AMHP, van der Velde EA, Bertina
estado de la normalización de una tromboplastina recombinante para el control de la RM. El e ff ect de algunos instrumentos para la protrombina pruebas de tiempo en el
terapia anticoagulante oral. Haemost 1994; 72: 261-7. Índice de Sensibilidad Internacional (ISI) de dos conejos reactivos de tromboplastina tisular. Haemost
1989; 62: 868-74. 54 Ray MJ, Smith IR. La dependencia de la sensibilidad internacional
35 Tripodi A, Chantarangkul V, Negri B, Clerici M, Mannucci PM.
Estudio de Colaboración Internacional para la calibración de una preparación de índice en el coagulómetro utiliza para realizar el tiempo de protrombina.
referencia propuesta para Tromboplastina Humana Recombinante, Llanura. Haemost 1998; Haemost 1990; 63: 424-9.
79: 439-43. 55 Clarke K, Taberner DA, Thomson JM, Morris JA, Poller L.
36 Hirsh J, Poller L. Laboratorymonitoring de anticoagulantes. En: Poller Evaluación del valor de los plasmas liofilizados calibrados para determinar el índice de
L, Hirsh J, eds. Los anticoagulantes orales. Londres: Arnold, 1996: 49-64. 37 Directrices para las sensibilidad internacional para Coagulómetros. J Clin Pathol 1992;
tromboplastinas y el plasma utilizados para controlar bucal 45: 58-60.
terapia anticoagulante. En: Comité de Expertos de la OMS en Patrones Biológicos. Cuarenta 56 Chantarangkul V, Tripodi A, Mannucci PM. El e ff ect del instrumento
y Octavo informe. Anexo 3. Serie de Informes Técnicos, no. 889. Ginebra: Organización mentación en la calibración de tromboplastina. Haemost 1992; 67:
Mundial de la Salud, 1999: 64-93. 588-9.

2004 Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia


Ratios internacional normalizado (INR): los primeros 20 años 859

57 van Rijn JLML, Schmidt Nico A, Corrección Rutten W. del instrumento 76 Poller L, KeownM, Chauhan N, van den Besselaar AMHP, Tripodi
ción y en base reactivos erences di ff en la determinación del cociente internacional A, Shiach C, Jespersen J. Fiabilidad de las proporciones normalizadas internacionales de dos
normalizado. Clin Chem 1989; 355: 840-3. puntos de sistemas de prueba de atención: comparación con los métodos convencionales. Br
58 Poller L, van den Besselaar AMHP, Jespersen J, Tripodi A, Med J 2003; 327: 30-4. 77 Poller L, KeownM, Chauhan N, van den Besselaar AMHP, Tripodi
Houghton D. La Acción Concertada de anticoagulación (DGAC): estudios de campo de
coagulómetro e ECTS ff en el ISI de tromboplastinas EACE. Haemost 1998; 80: 615-23. 59 A, Shiach C, Evaluación de la calidad Jespersen J. de los monitores de tiempo de protrombina
Poller L, van den Besselaar AMHP, Jespersen J, Tripodi A, de la sangre entera CoaguChek y TAS PT-NC. Clin Chem
2004; 50: 537-44.
Houghton D. Una comparación de artificialmente empobrecido, cumarina liofilizado y plasmas 78 Houbouyan LL, Goguel AF. A largo plazo experiencia francesa en INR
de cumarina frescas en la calibración de tromboplastina. estandarización por un procedimiento utilizando calibradores de plasma. Am J Clin Pathol 1997; 108: 83-9.

Br J Haematol 1998; 101: 462-7. 60 Poller L. INR y el rango terapéutico. Biol Clin
Hematológica 79 van den Besselaar AMHP. Comparación de los plasmas liofilizados con
1987; 9: 203-13. plasmas frescos para la calibración de los reactivos de tromboplastina en el control
61 Taberner DA, Poller L, Thomson JM, Darby KV. E ff ect de anticoagulante oral. Br J Haematol 1996; 93: 437-44. 80 Stevenson KJ, Craig S, Dufty JMK,
Índice de Sensibilidad Internacional (ISI) de tromboplastinas sobre la precisión de las proporciones Taberner DA. cal- sistema ISI
internacional normalizado (INR). J Clin Pathol 1989; 42: ibration: un esquema de aplicación universal sólo es posible cuando se utilizan cumarina
92-6. calibradores de plasma. Br J Haematol 1997; 96: 435-41. 81 Poller L, van den Besselaar
62 van den Besselaar AMHP. La precisión y la exactitud de la Inter- AMHP, Jespersen J, Tripodi A,
Normalized Ratio cional en control anticoagulante oral. hemostasia Houghton D. Una comparación de análisis de regresión lineal y ortogonal para la
1996; 26 ( Supl. 4): 248-65. determinación de INR local en estudios Coagulómetros ZECA. Br J Haematol 1998; 102: 910-7.
63 McKernan A, Thomson JM, Poller L. La fiabilidad de Internacional 82 Ridker PM, Goldhaber SZ, Danielson E, Rosenberg Y, Eby CS,
Coeficientes normalizados: un estudio multicéntrico internacional. Clin Lab Haematol 1988; 10:
63-71. Deitcher SR, Cushman M, Moll S, Kessler CM, Elliott CG, Paulson
64 Miale JB, La FondDJ. la estandarización del tiempo de protrombina. Am J Clin R, Wong T, Bauer KA, Schwartz BA, Miletich JP, Bounameaux H, Glynn RJ. A largo plazo,
Pathol 1969; 52: 154-60. el tratamiento con warfarina de baja intensidad para la prevención del tromboembolismo
65 Miale JB, JW Kent. Las características de rendimiento de referencia venoso recurrente. N Engl J Med 2003;
tromboplastinas. Am J Clin Pathol 1973; 40: 453-7. 66 Poller L, Triplett DA, Hirsh J, Carroll 348: 1425-1434.

J, Clarke K. El valor de 83 Kearon MB, Ginsberg JS, Kovacs MJ, Anderson DR, P. Wells
calibradores de plasma en la corrección de ECTS ff coagulómetro E en Ratios internacional La comparación de la terapia con warfarina de baja intensidad con la terapia
normalizado. Un estudio internacional multicéntrico. Am J Clin Pathol 1995; 103: 358-65. conventionalintensity warfarina para la prevención a largo plazo de la tromboembolia venosa
recurrente. N Engl J Med 2003; 349: 631-9. 84 Duxbury BMCD. El control terapéutico de la
67 Tripodi A, Chantarangkul V, Manotti C, Poggi M, Braga M, terapia anticoagulante.
Akkawat B, Bucciarelli P, Mannucci PM. Un procedimiento simplificada para Br Med J mil novecientos ochenta y dos; 284: 592-5.

tromboplastina calibración de la utilidad de los plasmas liofilizados evaluados en un estudio 85 Rosendaal FR, Cannegieter SC, van der Meer FJM, brie t E. A
de colaboración. Haemost 1996; 75: 309-12. 68 Cocina S, Jennings I, maderas, Preston TAL método para determinar la intensidad óptima de la terapia anticoagulante oral. Haemost 1993;
FE. Calibración local de 69: 236-9. 86 Cannegieter SC, Rosendaal FR, Wintzen AR, van der Meer FJM.
International Normalized Ratio mejora entre el acuerdo de laboratorio: resultados de la
Nacional de Calidad Externo Plan de evaluación del Reino Unido. Haemost 1999; 81: 60-5. tratamiento anticoagulante oral óptima en los pacientes con válvulas cardíacas mecánicas. N
Engl J Med 1995; 333: 11-7. 87 R Wilson, James AH. Asistida por ordenador de gestión de la
69 Poller L, Barrowcli ff e TW, van den Besselaar AMHP, Jespersen J, warfarina
Tripedi A, Acción Houghton D. Europea concertada en anticoagulación (ECAA): los tratamiento. Br Med J 1984; 289: 422-4. 88 Ryan PJ, Gilbert M, Rose PE. El control por
estudios clínicos y de laboratorio. Hematología 1998; ordenador de anticoagulante
3: 321-32. la dosis para la administración terapéutica. Br Med J 1989; 299: 1207-9. 89 Weston Smith SG,
70 van den Besselaar AMHP, Witteveen E, Schaefer-van Mansfeld H, Savidge GF. El control por ordenador de anticoagulante
van Rijn C, van der Meer FJM. E ff ect de puesta en común de plasma en el Índice Internacional de dosis. Br Med J 1989; 299: 1529-1530. 90 Poller L, Wright D, Rowlands M. estudio
Sensibilidad de los sistemas del tiempo de protrombina. Coagul fibrinolisis Blood 1998; 9: 645-51. comparativo prospectivo de
programas informáticos utilizados para la gestión de la warfarina. J Clin Pathol
71 y ss Barrowcli e TW, van den Besselaar AMHP, Houbouyan-Re' Veillard, 1993; 46: 299-303.
LL, Jespersen J, Johnston M, Poller L, Tripodi A. Directrices sobre la preparación, catión fi 91 Ageno W, Turpie AGG. Una comparación aleatoria de ordenador-
cado y el uso de plasmas fi certificadas para la calibración ISI y determinación INR. En programa de dosificación basado con un sistema manual para monitorizar el tratamiento
nombre de la Subcomisión de control de la anticoagulación de la Ciencia y Comité de anticoagulante oral. J Thromb Trombolisis 1998; 5 ( Supl. 1): S69. 92 Poller L, Shiach CR,
Normalización de la ISTH. (Para ser publicado.) MacCallum PK, Johansen AM, MU nster AM,
Magalha~ es A, Jespersen J. aleatorio multicéntrico estudio de dosis anticoagulante
72 Poller L, KeownM, Shepherd SA, Shiach CR, Tabeart S. Los e ECTS ff computarizado. Lanceta 1998; 352: 1505-9. 93 Manotti C, Moia M, Palareti G, Pengo V, Ria
de secado por congelación y congelar aditivos de secado en el tiempo de protrombina y el L, Dettori AG. E ff etc.
índice de sensibilidad internacional. J Clin Pathol 1999; 52: de gestión asistida por ordenador en la calidad del tratamiento en pacientes
744-8. anticoagulados: un estudio aleatorizado, multicéntrico prospectivo de APROAT (programa
73 AdcockDM, JohnstonM. Evaluación de calibradores de plasma congeladas para automatizado para el tratamiento anticoagulante oral). Haematologica 2001; 86: 1060-1070.
una mayor estandarización del cociente internacional normalizado (INR): un estudio 94 inclinada KE, Ansell JE. Avances en el seguimiento de antico- orales
multicéntrico. Haemost 2002; 87: 74-9. 74 Poller L, Barrowcli ff e TW, van den Besselaar
AMHP, Jespersen J, agulation: punto de atención de prueba, auto-monitorización del paciente, y autocontrol del
Tripodi A, Houghton D. mínimo requisito plasma liofilizado para la calibración ISI. Am J paciente. J Thromb Trombolisis 1996; 3: 377-83. 95 Ansell JE, Hughes R. La evolución de los
Clin Pathol 1998; 109: 196-204. 75 Chantarangkul V, Tripodi A, Cesana BM, Mannucci PM. modelos de gestión de la warfarina.
calibraciones Am Heart J 1996; 132: 1095-100.
ción de los sistemas locales con plasmas liofilizados calibrante mejora la variabilidad entre 96 Ansell J, Hirsh J, Dalen J, Bussey H, AndersonD, Poller L, Jacobson
laboratorios de la INR en el Plan de evaluación de calidad italiana externa. Haemost 1999; A, Deykin D, Matchar D. Administración de terapia anticoagulante oral.
82: 1621-6. Pecho 2001; 119: 22S-38S.

2004 Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia


860 L. Poller

97 Tripodi A, Arbini AA, Chantarangkul V, Bettega D, Mannucci PM. Práctica General de Investigación marco 101 del Consejo de Investigación Médica
Son monitores de coagulación de la sangre total capilar adecuado para el control del trabajo. ensayo de prevención de trombosis: ensayo aleatorio de baja intensidad de anticoagulación

tratamiento anticoagulante oral de la Ratio Normalizada Internacional? Haemost 1993; 70: 921-4. oral con warfarina y aspirina a dosis bajas en la prevención primaria de la enfermedad isquémica del

98 Turpie AGG, Gunstensen J, Hirsh J. comparación aleatoria de dos corazón en los hombres en mayor riesgo.
Lanceta 1998; 351: 233-41.
intensidades de la terapia anticoagulante oral después de reemplazo de válvula cardiaca tisular. Lanceta 102 Sociedad Británica de Hematología 1990 Directrices sobre anticoagulados por vía oral

1988; 1: 1242-5. ulación, 2ª ed. J Clin Pathol 1990; 43: 177-83. 103 Comité de Dirección Ejecutiva en
99 Saour JN, JO Sieck, Mamo LAR. Juicio de intensidades di ff Erent de nombre del SPORTIF III investi-
la anticoagulación en pacientes con válvulas cardíacas protésicas. NEngl JMed tigators. prevención del accidente cerebrovascular con el ximelagatrán inhibidor directo de la trombina

1990; 322: 428-32. oral en comparación con warfarina en pacientes con no valvular fibrilación desfibrilación (SPORTIF III):

100 Altman R, Rouvier J, Gur fi nkel E. Comparación de dos niveles de ensayo controlado aleatorizado. Lanceta

el tratamiento anticoagulante en pacientes con válvulas cardíacas sustitutos. 2003; 362: 1691-8.
J Thorac Cardiovasc Surg 1991; 101: 427-31.

2004 Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia

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