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Encefalitis Canina

Aunque la ​Encefalitis por​ ​Virus de Moquillo (EVM)​ ha sido reconocida desde hace más de
200 años, ​el virus del moquillo o distemper canino (VMC)​ fue descubierto por Carré en
1905, hace apenas 110 años. Es el causante de la enfermedad multisistémica más
difundida y contagiosa para los cánidos y otras 9 familias de mamíferos (Mustelidae,
Procyonidae, Ursidae, Viverridae, Hyaenidae, Phocidae y Felidae), en las que causa
verdaderos estragos.

Los datos históricos sugieren que la primera descripción válida de la enfermedad ocurrió
probablemente en Perú en 1746, observada como una enfermedad altamente contagiosa en
los perros nativos. Luego de esta epizootia, el VMC fue exportado desde Sudamérica a
Europa y se diseminó en ese continente, primero en España e Inglaterra en 1760, después
en Italia e Irlanda en 1764, y posteriormente en Rusia en 1770. En Madrid se comunicó la
muerte de 900 perros en un día en el año 1763. En 1767, una gran cantidad de perros murió
en Louisiana, Estados Unidos, pero no quedó claro si la diseminación ocurrió a partir de
perros contaminados provenientes de Europa o de Sudamérica.

Aunque la enfermedad ha sido controlada exitosamente a través de la vacunación en los


países desarrollados, es necesaria una continua vigilancia epidemiológica a través de
acciones sanitarias adecuadas y permanentes pare evitar su reaparición. En Australia, por
ejemplo, ante la aparición de brotes aislados en los suburbios de Sidney, Norris describió la
situación como la ʺreemergencia de un viejo enemigoʺ. La enfermedad continúa siendo
endémica en muchas regiones, e inclusive ha sido diagnosticado en poblaciones de perros
vacunados, que pueden verse afectados por fallas vacunales o por algunas formas
especiales crónicas de la EVM. En Canadá se diagnosticaron recientemente 4 casos
atípicos en perros adultos vacunados, con signos supratentoriales de presentación aguda.

Siempre pensé que el VMC es como esos vecinos que vemos a diario pasar por la puerta
de nuestra casa. Sabemos cuáles son sus horarios pero no sabemos a dónde va ni de
dónde viene, y mucho menos dónde y de qué trabaja. Sabemos su nombre pero no su
apellido. Sabemos que tiene familia pero no la podríamos describir con precisión. Sabemos
el edificio en el que vive, pero no el número de su apartamento. Pensamos que lo
conocemos bastante bien simplemente porque lo vemos cada día de nuestra vida, pero si
nos interrogan a fondo acerca de él tendríamos más dudas que certezas. Creo que ese
desconocimiento es una de las causas que fortalecen la letalidad del virus.

De cualquier forma, no debemos subestimarlo… Presenta altísimas tasas de mortalidad,


apenas inferiores a las de la rabia. Aunque (y gracias a Dios), es muy sensible al medio
ambiente, su alta infectividad y su constante eliminación a través de todo tipo de
secreciones, exudados y fluidos corporales a partir del día 7 pos infección permiten que se
disemine rápidamente en el ecosistema gracias a la existencia de animales infectados, que
eliminan el virus antes de manifestar signos clínicos. La naturaleza de la enfermedad es
variable, y el curso depende en gran medida de las complejas interacciones entre las
características biológicas del virus (atenuación, tropismo y polimorfismo genético) y el
sistema inmune del huésped (grado de madurez, refuerzo, especificidad y eficiencia) siendo
este último uno de los principales factores en determinar el curso, las consecuencias y la
letalidad de la infección.

En los últimos 20 años, el reconocimiento que la infección por el VMC es responsable de


varios tipos de encefalitis canina morfológicamente distintas, pero con grandes similitudes a
la enfermedad asociada al virus del Sarampión en los humanos, ha promovido el estudio de
las relaciones entre el VMC y sus huéspedes como un modelo para las enfermedades
neurológicas causadas por morbilivirus.

Estadios de la enfermedad

La progresión de las lesiones en la EVM puede ser clasificada en base al reconocimiento de


las alteraciones histológicas, que responden a patrones bien establecidos. De acuerdo al
grado de desmielinización e inflamación en el interior de la sustancia blanca se ha descrito
un estadio agudo y uno crónico. Básicamente, se considera que las lesiones iniciales,
agudas, de la EVM están mediadas por el virus, mientras que la progresión a las
alteraciones de tipo esclerosantes en forma de placas, crónicas, se encuentran puramente
determinadas por complejas reacciones inmunopatológicas. Considerando además los
cambios reactivos y la presencia de malacia en la sustancia blanca, las lesiones
desmielinizantes han sido caracterizadas con mayor detalle en 4 etapas progresivas:
hiperaguda, aguda, subaguda y crónica.

En la etapa hiperaguda el virus​ despliega una serie de rápidos mecanismos que permiten
neutralizar y evadir la respuesta inmune antiviral innata y adaptativa del huésped,
provocando severa linfopenia entre el primer y séptimo día pos infección, con una
disminución de hasta el 80% de las células mononucleares periféricas, y un alto porcentaje
(40-60%) de linfocitos T y B infectados.

En el estadio agudo​, las lesiones desmielinizantes no inflamatorias observadas se


desarrollan en un escenario de severa inmunosupresión. Los mecanismos de
desmielinización han sido estudiados exhaustivamente, y se ha comprobado que son
directamente inducidos por el VMC, ya que existe una clara correlación entre la ocurrencia
de desmielinización y la replicación viral en las células de la sustancia blanca. La infección
restrictiva de los oligodendrocitos sería el mecanismo de desmielinización primaria; la
alteración de la población de astrocitos, que constituyen el principal tipo de célula infectada,
constituye un mecanismo de desmielinización secundaria por daño a los oligodendrocitos
y/o destrucción de la vaina de mielina por medio de lo que se ha denominado efecto
espectador.

En el estadio subagudo​ la interacción entre los receptores de hialuronato CD44 y las


metaloproteinasas de matriz (MPM), que se encuentran sobreexpresadas por la infección de
los astrocitos y de la microglía, conduce a la apertura de la barrera hematoencefálica (BHE),
que junto a la secreción de citocinas promueve el inicio del proceso inflamatorio en las
meninges y el parénquima del SNC.
De esta manera, se establece un verdadero ʺefecto tsunamiʺ en el que la severa
inmunosupresión sistémica inicial que acompaña la infección del SNC permite la
diseminación del VMC, mientras la desregulación inmune posterior facilita la producción
incesante de citocinas proinflamatorias en un parénquima que no es capaz de responder
adecuadamente a ellas.

En el estadio crónico​ las reacciones inflamatorias conducen a la progresión del daño


tisular y juegan un importante papel en la desmielinización, debido a las complicaciones
inmunopatológicas que suceden durante el intento del organismo de remover al virus del
SNC. Aunque el fenómeno inflamatorio está relacionado a la eliminación del virus de las
lesiones del SNC, se ha observado que el VMC puede persistir en la sustancia blanca, fuera
de las áreas de desmielinización o en su periferia inmediata. Esta persistencia viral es la
clave en la patogénesis de las lesiones crónicas, y contribuye al mantenimiento y a la
progresión del daño.

Manifestaciones clínicas

Independientemente de los patrones histopatológicos que caracterizan la progresión de la


enfermedad, se han reconocido muchas manifestaciones o síndromes de la EVM. Se ha
sugerido que las formas de presentación clínica pueden variar de acuerdo a la
neurolocalización de la lesión, la edad y el estado inmunológico del individuo afectado, el
patrón histológico de la enfermedad y la cepa viral. El tipo de manifestaciones neurológicas
depende de la distribución del VMC en el SNC y de la localización de las lesiones, aunque
con frecuencia no existe correlación clinicopatológica. La EVM se presenta frecuentemente
como enfermedad neurológica multifocal, de comienzo insidioso y curso rápidamente
progresivo; los signos clínicos reflejan la extensión de las lesiones en el SNC, aunque
algunas veces las manifestaciones neurológicas sugieren una localización restringida,
asociada a un síndrome neurológico distintivo.

Las manifestaciones neuropatológicas del moquillo nervioso son diversas, y las causas de
tal variabilidad no están completamente establecidas. La mayoría de los esfuerzos se han
concentrado en la investigación de los aspectos neuropatológicos más convencionales de la
enfermedad; sin embargo, existen manifestaciones neuropatológicas no convencionales de
la EVM, que podrían tener una elevada frecuencia en las poblaciones urbanas de los sitios
geográficos donde la enfermedad es endémica como, por ejemplo, en la mayoría de los
países sudamericanos.

El diagnóstico clínico del Moquillo nervioso se establece frecuentemente cuando los signos
sistémicos preceden o acompañan a los neurológicos o ante la presencia de mioclonías,
signo considerado casi patognómico de la enfermedad. Sin embargo, aunque en la mayoría
de los casos la infección por VMC presenta las manifestaciones convencionales, se ha
descrito enfermedad neurológica en ausencia de signos sistémicos y de mioclonías.
Además, los signos sistémicos pueden faltar en casi 1/3 de los casos, y las mioclonías en
más de la mitad. Por otra parte, el compromiso sistémico puede observarse en otras
condiciones infecciosas del sistema nervioso, y las mioclonías pueden presentarse en otras
enfermedades distintas del moquillo canino, por lo que la anamnesis y la presencia de
signos sistémicos no son de utilidad para diferenciar la infección por VMC de otras
enfermedades inflamatorias o infecciosas del SNC.

El reconocimiento de una enfermedad neurológica multifocal puede sugerir un trastorno


inflamatorio/infeccioso, tal como sucede en el Moquillo Canino. En tal situación clínica debe
realizarse un diagnóstico diferencial para otras enfermedades neurológicas que puedan
provocar signos similares. Debe considerarse que, aunque la infección por VMC tenga un
curso predictivo con signos neurológicos multifocales, en algunos casos puede presentarse
con un inicio agudo y signos focales, confundiendo al veterinario clínico.

La infección por VMC ha sido observada simulando los aspectos clínicos y neuropatológicos
de otras enfermedades neurológicas, y otras enfermedades neurológicas imitan los
hallazgos esperados para el VMC.

Las manifestaciones neurológicas de la EVM​ han sido reconocidas bajo la forma de


varios síndromes clínicos, que incluyen la ​encefalomielitis​ en perros inmaduros, la
encefalomielitis multifocal​ en perros maduros, la e​ ncefalitis del perro​ ​viejo​ y la
encefalitis pos vacunal​. Sin embargo, también se han descrito otras formas de
presentación menos convencionales como ​la polioencefalomalacia,​ ​la encefalomielitis
crónica recidivante, la encefalopatía aguda y la encefalitis aguda, la polioencefalitis a
cuerpos de inclusión, y la encefalitis necrotizante atípica de los cachorros.

Debido a la gran variabilidad de los signos clínicos, el moquillo no tiene una presentación
que pueda considerarse como clásica. Por estos motivos, en las regiones donde el moquillo
es endémico, el virus siempre debe considerarse en el diagnóstico diferencial en perros con
enfermedad neurológica, en forma independiente al tipo, curso, extensión y naturaleza de
sus manifestaciones.

¿Existe un tratamiento eficaz?

Pese a que el VMC es de distribución mundial y su infección es de elevada morbilidad y


letalidad, a más de 100 años de su descubrimiento aún no existe un tratamiento que permita
aumentar la sobrevida de los animales enfermos, aún en ausencia de secuelas severas.
Debido a la inexistencia de protocolos terapéuticos estandarizados y de antivirales
específicos, los tratamientos actuales persiguen controlar las infecciones oportunistas y los
signos neurológicos desarrollados en el transcurso de la enfermedad. Los perros con
encefalomielitis por VMC a veces se recuperan, por lo que el tratamiento debe ser
intentado. El pronóstico es malo para los cachorros con signos sistémicos y neurológicos
severos. Otros indicadores de pronóstico malo incluyen para o tetraparesia/plejía y
convulsiones refractarias. No existe tratamiento específico, por lo que el tratamiento
sintomático y los cuidados de soporte son importantes.

En todo caso, es importante considerar que el ​estadio agudo​ y ​crónico​ corresponden


a procesos fisiopatológicos diferentes (inmunosupresión severa y exacerbación de la
respuesta inflamatoria, respectivamente),​ y por lo tanto las estrategias terapéuticas
deben ser diferentes en cada caso. Por ejemplo, ​el uso de ​inmunoestimulantes​ debería
utilizarse en la​ fase aguda, y​ no en la crónica, que es cuando generalmente acuden los
pacientes a la consulta.​

Para minimizar el daño inicial sobre la mielina, el uso de antioxidantes, vitamina E (400 mg
totales cada 8 horas), y altas dosis de vitamina A (18.000 U/kg/día durante 30 días)
corresponden a medidas terapéuticas esenciales. Si bien se ha propuesto la utilización de
vitamina C en el tratamiento de la infección por VMC, su uso debe restringirse por su
capacidad de promover daño inmunomediado al potenciar la respuesta Th1 durante la
activación de células T. En el caso del moquillo, este suceso ocurre generalmente después
de los 21 días pos infección, momento en el que se está incubando silenciosamente la
encefalopatía inmunomediada a través de la activación de linfocitos T autorreactivos. De
esta forma, a diferencia de la vitamina A, el uso de vitamina C debe restringirse al período
inicial de la infección, o a los protocolos de vacunación donde favorece el adecuado
estímulo, desarrollo y refuerzo de la respuesta antiviral mediada por linfocitos Th1. La dosis
propuesta es de 500 mg totales cada 12 horas.

El control de la inflamación del SN es uno de los puntos más importantes en el tratamiento


de pacientes con signos neurológicos;​ sin embargo, el ​uso de corticoides ​es controvertido
por su tendencia a promover influjo de glucosa a un tejido bajo estrés oxidativo y por los
efectos secundarios del tratamiento crónico​. ​Para resolver este problema existen dos
alternativas terapéuticas, que han sido utilizadas en el tratamiento de la encefalomielitis
autoinmune experimental (EAE),​ ​Andrografolido y Rosiglitazona​. La ​primera​ corresponde
a una ​lactona dicíclica dipertenoide​ obtenida de los extractos de Andrographis
paniculada, mientras que la ​segunda​ es una ​tiazolidinediona agonista de PPAR​ (de las
siglas en inglés, Peroxisome Proliferator-Activated Receptor); ​ambas se caracterizan por
inhibir NF-κB (factor nuclear kappa B), principal responsable de la activación de los genes
de citocinas proinflamatorias, que corresponden a los mediadores más importantes del
progreso de la enfermedad.​ El efecto modulador de estos fármacos tiene lugar a nivel de
células dendríticas. Estas drogas representan alternativas terapéuticas que deben ser
evaluadas como sustitutos de los glucocorticoides para el tratamiento de la enfermedad
neurológica inmunomediada. ​La inhibición de NF-κB puede complementarse en forma
adicional utilizando N​ -acetilcisteína​, un a
​ gente antioxidante inmunomodulador​ cuyo
mecanismo de acción incluye la inhibición de la unión de NF-κB al ADN y las consecuentes
vías de metabolismo de fosfolipasa A2, la liberación de citocinas proinflamatorias y la
actividad de metaloproteinasas, además de disminuir la expresión de ICAM-1. La dosis
sugerida de N-acetilcisteína es de 35 mg/kg cada 8 hs.

La inexistencia de drogas antivirales​ específicas es una gran limitante en el tratamiento de


animales infectados, especialmente considerando la elevada mortalidad del cuadro
multisistémico. ​Actualmente se ha conseguido utilizar 2 drogas con efecto antiviral
promisorio sobre VMC​, ​Azatioprina​ y ​Ribavirina​. La primera ha sido utilizada
experimentalmente desde el año 2006 en el tratamiento de esta virosis, y a pesar de haber
sido administrada inicialmente con el objetivo de controlar la naturaleza inmunomediada del
cuadro neurológico, ha mostrado ser una muy buena alternativa terapéutica, logrando limitar
el progreso del cuadro multisistémico, aumentar la sobrevida y disminuir la presentación del
cuadro neurológico. ​Se administra en dosis de 1 mg/kg durante 2 semanas.​ Si es
utilizada de manera inadecuada puede producir severas complicaciones como
trombocitopenia, enterotoxemia e infecciones sistémicas derivadas de bronconeumonías y
desequilibrios de la flora intestinal, requiriendo evaluación semanal del recuento de
plaquetas y linfocitos, el uso de probióticos y una antibioticoterapia específica. ​Si bien el
efecto antiviral de A ​ zatioprina​ fue cuestionado, se ha demostrado su capacidad para
limitar la replicación de otro virus ARN, mediante la inhibición de la polimerasa viral
ARN dependiente. L ​ a ribavirina​ inhibe la síntesis de material genético de virus ARN,
poseyendo efecto terapéutico demostrado en las virosis causadas por sarampión​. Se
ha demostrado el efecto antiviral in vitro de ribavirina sobre el VMC, caracterizado por inhibir
la replicación viral a muy bajas concentraciones del compuesto activo, medido como una
disminución de la cantidad de ARN viral en células infectadas y de la capacidad infectante
del virus luego de tres generaciones, fenómeno atribuido a la extinción de la progenie viral.
Las dosis propuestas para el tratamiento son de 11 mg/kg cada 12 horas.

Los antibióticos se indican para controlar las infecciones oportunistas, debido a que el virus
es inmunosupresor. En pacientes con convulsiones se administra medicación
anticonvulsivante, que puede llegar a ser necesaria aún luego de la recuperación de otros
signos. La epilepsia sintomática secuelar es una de las posibles consecuencias en los
animales que logran recuperarse de la infección por VMC. ​El tratamiento de soporte
requiere además un manejo nutricional acorde con el estado inmunológico del
paciente.

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