SINTESIS ASIMETRICA Por último, el tercer gran grupo de métodos desarrollados para la obtención de compuestos enantioméricamente puros, y sobre

el que se va a centrar esta discusión es el de síntesis asimétricas, ya sean enantio o diastereoselectivas. Una síntesis asimétrica se puede definir como una transformación en la cual una unidad aquiral, en un conjunto de moléculas de sustrato, se convierte en una unidad quiral de forma que los posibles estereoisómeros se obtienen en cantidades desiguales. Durante algún tiempo las síntesis asimétricas se han clasificado atendiendo a la distancia entre los centros inductor de quiralidad e inducido. Así, era común utilizar términos como inducción 1,2, ó 1,3 cuando se hablaba por ejemplo de una reducción asimétrica de cetonas con un centro quiral en alfa ó ß al carbono carbonílico. Esta clasificación, sin embargo no contempla reacciones en las que la inducción la provoca un reactivo o un catalizador quiral por ejemplo. Una clasificación que, hoy por hoy, si parece incluir en alguno de sus apartados a cualquiera de los métodos conocidos es la siguiente[1]: 1. Por una parte se consideran los métodos de primera generación, en los que la estereoquímica de la reacción está intramolecularmente controlada por la unidad estereógenica el sustrato quiral. La formación del nuevo centro asimétrico ocurre por reacción con un reactivo aquiral mediante un proceso diastereoselectivo.

Un ejemplo específico de este primer grupo de reacciones estereoquímicamente controladas por el sustrato es la adición de yoduro de metilmagnesio a la (S)-2-metilciclohexanona, en la cual la dirección de adición al carbonilo está influida por la presencia del centro estereogénico adyacente, conduciendo mayoritariamente a la formación del diastereoisómero representado en el siguiente esquema.

2. Un segundo grupo de esta clasificación lo constituyen los métodos de segunda generación o controlados por un auxiliar quiral. El esquema general bajo el cual se engloban estas reacciones es bastante parecido al anterior, ya que en definitiva son reacciones diastereoselectivas controladas por el sustrato en la primera etapa; ahora bien, el grupo director o auxiliar quiral introducido con anterioridad se puede eliminar en la última etapa de síntesis, pudiendo ser reciclado y utilizado de nuevo.

El resultado global de este proceso supone la conversión de un sustrato aquiral en un producto enantioméricamente puro, como en el siguiente ejemplo en el cual el éter metílico del (S)-fenilalaninol actúa de inductor quiral integrándose al sustrato mediante una reacción de condensación para dar una imina que se metila de forma diastereoselectiva. La presencia del centro asimétrico existente en la imina intermedia induce la entrada del grupo metilo por una de las caras proquirales diastereotópicas de la molécula y no por la otra. La posterior hidrólisis del doble enlace carbono-nitrógeno libera el auxiliar quiral, que puede ser utilizado de nuevo, y la cetona cuya transformación global a partir de la ciclohexanona supone una metilación enantioselectiva.

3. Los métodos de tercera generación son aquellos que, a diferencia de los dos anteriores, están controlados de forma intermolecular por la estereoquímica del reactivo.

Como ejemplo sirva el indicado en el siguiente esquema, donde la hidroboración asimétrica enantioselectiva del 1-metilciclohexeno, usando el isopinocanfenilborano derivado del (+)-[[alpha]]pineno, seguida de una oxidación en medio básico, proporciona mayoritariamente el enantiómero indicado del alcohol trans.

4. Por último, esta clasificación engloba bajo el nombre de métodos de cuarta generación a aquellos procedimientos donde la asimetría es controlada por un catalizador, permitiendo la obtención de productos enantioméricamente puros a partir de un sustrato y un reactivo aquirales.

Un ejemplo es la adición asimétrica conjugada de 4-terc-butiltiofenol a ciclohexenona, catalizada por el alcaloide cinconidina, para dar mayoritariamente la ciclohexanona representada a continuación.

Este grupo de reacciones, que incluye por ejemplo transformaciones catalizadas por enzimas, está siendo objeto en la actualidad de intensas investigaciones, sobre todo a nivel industrial, ya que la utilización de productos quirales en cantidades catalíticas reduciría enormemente el coste de producción de compuestos enantioméricamente puros. Considerando la importancia de las reacciones estereoselectivas, es de gran utilidad conocer, o incluso predecir, como se verá más adelante, la configuración del centro asimétrico generado en una transformación dada, que será consecuencia de la dirección en que ocurra dicha reacción, es decir de su topicidad. Es conocido que un carbono trigonal con tres sustituyentes distintos presenta dos caras enantiotópicas, Re y Si. La adición de un reactivo de forma preferencial por una de ellas dará lugar a una reacción enantioselectiva.

Algunos de los ejemplos más representativos de estos procesos son reacciones de adición nucleófila a cetonas no simétricas, como por ejemplo la reducción de la acetofenona por un agente de transferencia de hidruro. Así, en este caso y para indicar la topicidad absoluta de la reacción se hablará de adición Re de hidruro para dar el alcohol de configuración S o de adición Si para dar el enantiómero.

Por otra parte, el sistema de nomenclatura l (like)/u (unlike) introducido por Prelog para describir la configuración relativa de dos estereocentros en diastereoisómeros puede utilizarse también para especificar la topicidad relativa de las reacciones diastereoselectivas[1]. El sistema consiste en comparar las especificaciones R o S de un estereocentro y Re o Si de una unidad proquiral (ya sea ésta una cara o un ligando). De esta forma las combinaciones (R, Re), (S, Si), (Re, Re), y (Si, Si) se denotan como lk (like), mientras que las (R, Si), (S, Re), (Re, Si) y (Si, Re) como ul (unlike).

Por ejemplo, en el siguiente [[alpha]]-amino-ß-cetoácido quiral, en el cual el centro asimétrico posee configuración S, hay dos caras diastereotópicas definidas por el plano que contiene a los grupos unidos al carbono carbonílico, la cara Re que es la que vemos nosotros y la Si que queda por detrás. Si ahora se combinan estas asignaciones, resulta el descriptor lk , que contiene la combinación de centro quiral S y lado Si de la unidad proquiral y ul para la cara que determina la combinación S, Re. Así, la reducción por adición ul de hidruro da el producto de configuración relativa l , mientras que la adición lk conduce al producto u . Como se puede apreciar, y al igual que ocurría en el caso anterior, la topicidad relativa o absoluta de una reacción no está directamente relacionada con la configuración relativa o absoluta de los productos.

Para reacciones donde se forman dos nuevos estereocentros simultaneamente, como por ejemplo el caso de la reacción del benzaldehído con el enolato del propionato de etilo, se asignan las caras Re y Si de cada uno de los sustratos proquirales y la topicidad relativa de los cuatro posibles modos de reacción se especifica como lk o ul por comparación de las denotaciones Re o Si de cada una de las caras que intervienen en el proceso. Así, por ejemplo la reacción entre la cara Si del benzaldehído y la Re del enolato se denota como ul para dar el producto de configuración relativa u .

A la vista de estos ejemplos de procesos diastereoselectivos, es decir que transcurren a través de estados de transición con diferentes energías, y donde la formación de uno de ellos se encontrará favorecida sobre la del otro, puede surgir la duda de si se puede predecir cúal es el camino de reacción más favorecido y por tanto si se puede predecir la configuración de los nuevos centros creados. La contestación a esta pregunta es afirmativa para algunos procesos en los que una recopilación de datos experimentales, así como estudios teóricos han permitido la propuesta de algunos modelos que explican y posibilitan la predicción de configuraciones de futuros estereocentros, a partir de unidades proquirales. A continuación se discuten algunos de esos modelos. REGLA DE CRAM, FELIKIN, Y OTRAS La adición nucleófila a grupos carbonilo, en moléculas quirales es quizás el ejemplo mejor conocido de una reacción que implica un ataque preferencial a una de las caras de un átomo de carbono trigonal. El diastereoisómero mayoritario formado en este proceso se puede predecir en base a una regla empírica propuesta por Cram, en el año 1952[1]. Esta regla surgió como resultado del estudio de diferentes reacciones de adición de compuestos organometálicos e hidruros a funciones carbonilo proquirales y fue formulada de la siguiente manera: el diastereoisómero predominante en este tipo de reacciones no catalizadas, resulta de la aproximación del nucleófilo entrante por la cara del doble enlace carbonooxígeno menos impedida, cuando la conformación rotacional a través del enlace carbono-carbono es tal que dicho doble enlace C=O se encuentra flanqueado por los dos grupos menos voluminosos unidos al centro quiral adyacente.

La regla de Cram, es especialmente útil para compuestos carbonílicos en los que el centro quiral en alfa está sustituido por grupos alquilo. Sin embargo, ha sufrido notables modificaciones a lo largo del tiempo, ya que presenta algunas limitaciones como, por ejemplo, que la clasificación de los sustituyentes como P, M y G sólo atiende a factores estéricos y no se considera ninguna clase de interacción dipolar con el nucleófilo. Ante esto, y para explicar el caso de los compuestos alfahalocarbonílicos, Cornforth propone un modelo dipolar[2], en el cual se asume que el grupo o átomo electronegativo ocupa la posición G, antiperiplanar al carbonilo en la conformación reactiva. Otra de las limitaciones que presenta este modelo es precisamente la conformación reactiva que se propone, ya que conduce a conformaciones eclipsadas durante el curso de la adición nucleófila. Posteriormente Felkin propone un nuevo modelo[3], que no implica dichas conformaciones eclipsadas y que también explica los resultados obtenidos. En él se consideran dos geometrías alternadas y se postula que la adición del nucleófilo tiene lugar de forma antiperiplanar al sustituyente G, que se considera el de mayor efecto repulsivo, ya sea de origen estérico o dipolar. Así, en lugar de considerar una única conformación y dos modos de adición como en los modelos de Cram o Cornforth, Felkin sugiere dos conformaciones reactivas y un solo modo de adición. Sobre la primera conformación representada se explica la formación del producto mayoritario y sobre la segunda la del minoritario, en base a la menor interacción repulsiva entre los grupos R y pequeño (P) que entre R y mediano (M).

Cuando G es un sustituyente alcoxi, dialquilamino o halógeno las conformaciones reactivas presentan una estabilización extra por transferencia de la densidad electrónica del nucleófilo al orbital sigma antienlazante del enlace carbono-ligando G, lo que se conoce como efecto antiperiplanar.

La introducción por Anh de la trayectoria de Burgi-Dunitz mejora el modelo anterior al desarrollar la idea de un ataque no perpendicular por parte del nucleófilo, sino que éste mantendrá respecto al eje del doble enlace carbono-oxígeno un ángulo aproximado al que tendrá cuando ya sea un carbono sp3, es decir unos 109 grados. Este modelo de Felkin-Anh[4] explica la formación preferencial de un diastereoisómero frente al otro en base a las menores interacciones del nucleófilo con el grupo pequeño (P) frente a las mayores del grupo entrante con el mediano (M).

Todo lo visto hasta ahora son modificaciones sobre el modelo acíclico o de cadena abierta propuesto por Cram, sin embargo en su publicación original éste también propone otro modelo, válido hasta el momento, para explicar la marcada estereoselectividad en reacciones de adición a compuestos alfaalcoxi, alfa-hidroxi y alfa-aminocarbonílicos quirales que se conoce como modelo de Cram del quelato[1]. En él se supone que antes de la entrada del nucleófilo se forma un quelato de cinco eslabones con dos caras proquirales, y éste es atacado por la cara menos impedida, es decir por donde se encuentra el grupo representado como P.

La correspondiente inducción según el modelo de Felkin-Anh es justo la opuesta a la predicha por el modelo de Cram del quelato. La diferencia radica en que en éste se sitúa el grupo alcoxi, hidroxilo o amino quelatante como grupo M en una conformación en la que este grupo en alfa y el oxígeno carbonílico se encuentran en una disposición sinperiplanar, posibilitando la formación del quelato cíclico, mientras que en modelo de Felkin-Anh este tipo de grupos polares, considerados como de mayor efecto repulsivo, ocupan la posición G, favoreciendo a su vez el llamado efecto antiperiplanar.

Ante esta disyuntiva nos podemos plantear la cuestión de qué modelo se debe elegir para predecir la configuración del diastereoisómero mayoritario en este tipo de procesos. La respuesta se encuentra en la mayoría de los datos experimentales recogidos en la bibliografía, pudiendose establecer con carácter casi general que para compuestos carbonílicos con sustituyentes en alfa del tipo alquilo o halógeno, el modelo inicial de Cram o su versión modificada de Felkin-Anh predicen bien los resultados, mientras que para compuestos carbonílicos que contengan en alfa un grupo que permita una buena quelación con el metal se seguirá el modelo del quelato de Cram. Así por ejemplo, la predicción de la estereoquímica de los productos mayoritario y minoritario formados en la reacción de (R)-2-fenilpropionaldehído con reactivos de Grignard se puede hacer utilizando el antiguo modelo de Cram o el de Felkin-Anh. La aplicación de este modelo está de acuerdo con los resultados experimentales que revelan la formación de los productos l y u en una proporción 2 a 1[5]. El diastereoisómero mayoritario, l en este caso, se conoce como producto Cram y su formación se explica mediante una adición lk del organometálico que implica a la cara Re del carbonilo, mientras que el otro recibe el nombre de anti-Cram y proviene de un proceso ul, donde interviene la cara Si del carbonilo.

En el siguiente ejemplo la predicción se puede realizar aplicando el modelo de Cram del quelato, ya que en la reacción interviene una cetona quiral de configuración S que posee un grupo O-bencilo en alpha al carbonilo. Según este modelo y tras la formación del quelato representado, tendría lugar de forma mayoritaria el proceso de adición nucleófila lk; es decir por la cara Si del carbonilo que es la menos impedida ya que contiene al hidrógeno del centro quiral. La predicción indica la formación mayoritaria del diastereoisómero l. Por el contrario si se hubiera elegido el modelo de Cram o su versión modificada de Felkin-Anh, situando al grupo O-bencilo antiperiplanar al doble enlace carbonooxígeno y sin tener en cuenta la posible formación de un quelato, se habría considerado incorrectamente al diastereoisómero u como el mayoritario. La determinación de la configuración relativa l del producto de reacción mayoritario confirmó la acertada elección del modelo de Cram del quelato para explicar la alta estereoselectividad de la reacción[6].

Otro ejemplo, donde se pone de manifiesto la utilidad de los dos modelos vistos hasta ahora, es la reducción de ß-cetosulfóxidos quirales, para dar en última instancia alcoholes enantiómeros según se utilice como agente reductor hidruro de aluminio y litio o DIBAL[1]. El curso estereoquímico o topicidad de la reducción con LiAlH4 se puede explicar suponiendo la formación de un quelato de seis miembros que adopta una conformación silla y siguiendo el modelo de Cram del quelato. El átomo de hidrógeno, en su forma hidruro, se adicionará al grupo carbonilo por su cara Si, es decir por el mismo lado del plano sobre el cual se encuentra el par de electrones, que se considera el grupo de menor prioridad (P). El proceso en conjunto supone una adición lk de hidruro sobre un carbonilo con caras diastereotópicas. En el segundo caso (reducción con DIBAL), al no existir un catión que posibilite la formación de un quelato se asume que la reacción transcurre a traves de un modelo tipo Felkin-Anh. En él se supone una simple coordinación entre los átomos de oxígeno y aluminio y un estado de transición tipo silla pero no cíclico. Ahora se trata de un proceso ul, donde la adición al carbonilo tiene lugar por la cara Re del mismo.

Incluso, si la reacción de reducción con DIBAL se lleva a cabo en presencia de cloruro de cinc se invierte la diastereoselección del proceso obteniendose mayoritariamente el mismo diastereoisómero que cuando se utiliza hidruro de aluminio y litio. Esto se explica en base a que tanto en presencia de catión litio como cinc la reacción transcurre a través de un quelato, mientras que en su ausencia el confórmero reactivo es aquel en el que se minimizan las interacciones dipolares.

Obsérvese que la conformación cisoide se corresponde con el modelo de Cram del quelato aplicado anteriormente y la transoide con el de Felkin-Anh. En ambos casos la entrada del nucleófilo se produce por la cara donde encuentra el grupo P.

ESTEROQUIMICA DE LA REACCION ALDOLICA Dentro de las reacciones de adición al carbonilo también merece destacarse la reacción aldólica, donde hay aspectos estereoquímicos de especial interés. Dicha reacción, entre un aldehído y otro aldehído o una cetona no se consideraba un método sintético útil para la formación de enlaces carbono-carbono debido a los inconvenientes de las posibles reacciones laterales y a la formación de mezclas de estereoisómeros. Sin embargo, durante las dos últimas décadas, donde se ha mejorado el control tanto regio como estereoquímico, esta reacción de nuevo ha cobrado interés. Considerando sólo su aspecto estereoquímico vemos que la adición aldólica puede dar lugar a la formación de cuatro posibles estereoisómeros: el par de enantiómeros sin (o eritro) y el par anti (o treo):

En este sentido hay dos aspectos importantes a considerar: a) El llamado control estereoquímico interno o diastereoselección, que se refiere a la producción desigual de un par de enantiómeros, ya sea el sin o el anti, sobre el otro. Por tanto, hablar de diastereoselección significa hablar del control de la estereoquímica relativa C-2/C-3 sin o anti. b) El control estereoquímico absoluto o enantioselección, que favorecerá la producción desigual, en un par determinado, de un enantiomero sobre el otro, ya sea el (+) o el (-). En cuanto al primer punto, es decir la diastereoselección, se puede decir que depende de las condiciones de reacción empleadas, ya sean éstas de control cinético o termodinámico. Bajo condiciones de control cinético, como se verá más adelante, la producción diastereoselectiva de un par sin o anti vendrá controlada por la geometría del enolato. Si dicha geometría es cis se obtendrá la pareja de aldoles sin y si por el contrario el enolato empleado es trans el producto aldólico será el par anti.

Sin embargo, bajo condiciones de control termodinámico siempre se obtendrá el producto anti, con independencia de la geometría del enolato, ya que la reacción de adición aldólica es reversible con posibilidad de establecer un equilibrio sin/anti, que va siendo desplazado hacia la formación del producto anti, termodinámicamente más estable.

La diastereoselección sin/anti bajo condiciones de control cinético se podría haber predicho en base a un estado de transición cíclico de seis eslabones, tipo silla, conocido como modelo de ZimmermannTraxler[1]. Por ejemplo, para la combinación de un aldehído con un enolato de geometría cis resultan cuatro posibilidades, con las aproximaciones de aldehído y enolato representadas en el siguiente esquema (en todas ellas el átomo metálico está coordinado a los átomos de oxígeno carbonílico y del enolato). Sin embargo, los dos últimos estados de transición, a diferencia de los dos primeros, son altamente desfavorables debido a las interacciones 1,3-diaxiales entre los restos alquilo R y R1. Por tanto, una de las condiciones a la hora de aplicar este modelo de Zimmermann-Traxler es situar el resto R del aldehído en una posición ecuatorial. Centrándonos ahora en los dos estados de transición enantioméricos resultado de las dos posibles combinaciones ul y trasladándolos a formas en zig-zag, se puede visualizar la disposición sin de los grupos hidroxilo y alquilo en los estereocentros creados.

Como prueba experimental de la validez de este modelo cabe decir que conforme aumenta el volumen de los sustituyentes R sobre el aldehído y R1 sobre el enolato la diastereoselectividad sin es tanto mayor. Si el mismo tratamiento se realiza para un enolato trans y se razona en los mismos términos que en el caso anterior, es decir estados de transición desfavorecidos aquellos en los que hay interacciones 1,3-diaxiales entre restos alquilo y favorecidos aquellos en los que el grupo R del aldehído adopta una posición ecuatorial, se puede entender por qué ahora se obtiene mayoritariamente el par anti de productos aldólicos.