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C A P Í T U L O

Control hormonal del


metabolismo de calcio
y fosfatos y fisiología ósea
21
O B J E T I VO S ■ Entender la importancia de conservar la homeostasia de las concentraciones
corporales de calcio y fosfato y la forma en que se logra tal objetivo.
Después de revisar este capítulo, ■ Describir los “fondos comunes” de calcio, las tasas de recambio y los órganos que
el lector será capaz de: intervienen básicamente para regular el desplazamiento de calcio entre sus sitios
de reserva.
■ Definir los mecanismos de absorción y excreción de calcio y fosfatos.
■ Identificar las hormonas principales y otros factores que regulan la homeostasis de
calcio y fosfatos, sus sitios de síntesis y los tejidos en que se manifiestan sus efectos.
■ Definir la anatomía básica de los huesos.
■ Identificar las células y las funciones que desempeñan en la formación y la
resorción óseas.

INTRODUCCIÓN
El calcio es una molécula esencial para el envío de señales partir de la vitamina D por hidroxilaciones sucesivas en el hígado
intracelulares y también desempeña otras funciones fuera de las y los riñones. Su acción principal es incrementar la absorción de
células; por tales razones, es de importancia decisiva el control calcio en el intestino. La calcitonina, hormona hipocalcemiante que
de sus concentraciones en el organismo. Los componentes del en los mamíferos es secretada más bien por células de la glándula
sistema que conservan la homeostasis de este ion incluyen tipos tiroidea, inhibe la resorción ósea. Al parecer, la participación de
celulares que perciben cambios en la concentración extracelular del la calcitonina es relativamente pequeña, pero es probable que las
mismo y que liberan hormonas que lo regulan, así como los tejidos tres hormonas actúen de manera concertada para conservar la
en los cuales se manifestarán sus efectos como los riñones, los constancia de la calcemia en los líquidos corporales. De modo
huesos y los intestinos, los cuales reaccionan por medio de cambios correspondiente, la homeostasis de fosfatos es de gran importancia
en la movilización, excreción o captación de calcio. La regulación en las funciones corporales normales, en particular su inclusión en
del metabolismo del calcio depende fundamentalmente de tres el trifosfato de adenosina (ATP), su acción como amortiguadores
hormonas. La hormona paratiroidea (PTH) es secretada por las biológicos y su intervención como modificadores de las funciones
glándulas paratiroideas y tiene como acción principal movilizar de las proteínas. Muchos de los sistemas que regulan la homeostasis
calcio del hueso y aumentar la excreción de fosfatos por la orina. El del calcio contribuyen también a la de los fosfatos, a veces de
1,25-dihidroxicolecalciferol es una hormona esteroide formada a manera recíproca, situación que se revisa en este capítulo.

METABOLISMO DE CALCIO parte del calcio plasmático, cuya concentración normal es cercana
a 10 mg/100 ml (5 meq/L, 2.5 mmol/L) está fijado a proteínas y, la
Y FÓSFORO otra parte, se halla en forma difusible (cuadro 21-1). En el capítulo
2 se expone la distribución del calcio en el interior de las células y la
CALCIO participación que tiene como molécula de segundo mensajero.
El organismo de un adulto joven contiene, en promedio, 1 100 g Precisamente el calcio ionizado (Ca2+) libre en los líquidos cor-
(27.5 mol) de calcio del cual 99% se encuentra en el esqueleto. Una porales, desempeña una función vital de segundo mensajero, y es

375
376 SECCIÓN III Fisiología endocrina y de la reproducción

CUADRO 211 Distribución (mg/100 ml) del calcio El calcio óseo se encuentra de dos formas: como “reservorio”
en el plasma humano normal de intercambio fácil y como depósito común de mayor magnitud del
mineral estable cuyo intercambio es lento. El calcio en los huesos es
Calcio total difusible 5.36
modificado por dos sistemas homeostáticos que interactúan, pero
Ionizado (Ca2+) 4.72 independientes. Uno de ellos regula el calcio plasmático e interviene
En complejo con HCO3–, citrato, etc. 0.64 en el desplazamiento de alrededor de 500 mmol de calcio al día, que
salen y entran del reservorio de intercambio fácil en los huesos (fig.
Calcio total no difusible (fijado a proteína) 4.64
21-1). El otro sistema abarca la remodelación ósea, por la interac-
Fijado a albúmina 3.68 ción constante de la resorción y el depósito de hueso (véase el párrafo
Fijado a globulina 0.96 siguiente). Sin embargo, el intercambio del ion entre el plasma y el
depósito común estable es solo de casi 7.5 mmol/día.
Calcio plasmático total 10.00
El calcio es transportado a través del borde “en cepillo” de las
células epiteliales del intestino, por medio de conductos conoci-
necesario para la coagulación de la sangre, contracción muscular dos como potenciales transitorios de receptor de tipo 6 vanilloide
y la función de los nervios. La disminución del calcio extracelular (TRPV6), y se fija a una proteína intracelular conocida como cal-
ejerce un efecto excitador neto en células nerviosas y musculares in bindina-D9k; esta tiene como función secuestrar el calcio absorbido
vivo (véanse caps. 4 y 5); el resultado es la tetania hipocalcémica, para no alterar los procesos de señalización epitelial en los cuales
que se caracteriza por espasmos extensos del músculo estriado, que participa dicho ion. De ese modo, el calcio que se absorbe llega a
comprende en particular aquéllos de las extremidades y la laringe. la membrana basolateral de la célula epitelial, de donde este es
El laringoespasmo puede ser tan intenso que obstruya las vías respi- transportado por la corriente sanguínea por intervención de un
ratorias y cause asfixia letal. El calcio también interviene de manera intercambiador de Na+/Ca2+ (NCX1) o ATPasa que depende de Ca2+.
imprescindible en la coagulación de la sangre (véase cap. 31), pero in Sin embargo, hay que destacar que estudios recientes señalan que per
vivo podría ocurrir tetania letal si disminuyeran sus concentraciones siste captación intestinal moderada de calcio incluso en ausencia de
al grado de que esa reacción no se produjera. TRPV6 y de calbindina-D9k, lo cual sugiere que posiblemente en dicho
El grado de fijación de calcio por parte de proteínas plasmáticas proceso crítico intervienen vías adicionales. El proceso global de
es proporcional a la concentración plasmática de las mismas; por tal transporte es regulado por el 1,25-dihidroxicolecalciferol (véase
razón, es importante conocer dicha concentración cuando se valore adelante); aún más, conforme aumenta la captación de calcio, las
el calcio plasmático total. Otros electrólitos y el pH también partici- cifras de esta variante de la vitamina D disminuyen, en reacción a la
pan en la concentración de calcio libre. Por ejemplo, aparecen mani- hipercalcemia.
festaciones de tetania con concentraciones de calcio total más altas, El calcio plasmático se filtra en los riñones; de este líquido
si la persona muestra hiperventilación y entonces ocurre incremento de filtración se reabsorben 98 a 99%. En promedio, 60% de la
del pH plasmático. Cuando el pH es alto, hay mayor ionización de las resorción se produce en los túbulos proximales y el resto en la rama
proteínas plasmáticas, por lo que se cuenta con más aniones proteí- ascendente del asa de Henle y en el túbulo distal. La resorción en este
nicos que se unen al calcio. último depende del conducto TRPV5 vinculado con el conducto

Dieta
25 mmol
Hueso
Intercambio
rápido Fracción
Absorción intercambiable
500 mmol 100 mmol
15 mmol
Líquido Acreción
Secreción extracelular
Tubo 7.5 mmol
12.5 mmol 35 mmol Fracción
digestivo Reabsorción estable
7.5 mmol 27200 mmol
Reabsorción
247.5 mmol
Filtrado
glomerular
250 mmol

Heces
22.5 mmol
Orina
2.5 mmol

FIGURA 211 Metabolismo de calcio en el ser humano adulto. El consumo típico diario de 25 mmol de calcio (1 000 mg) se reparte entre varios
compartimientos corporales. ECF, líquido extracelular. Obsérvese que la mayor parte del calcio corporal está en los huesos en un fondo común que se
puede intercambiar solo lentamente con el presente en el líquido extracelular (ECF).
CAPÍTULO 21 Control hormonal del metabolismo de calcio y fosfatos y fisiología ósea 377

TRPV6 expuesto, y cuya expresión es controlada por la hormona El fósforo inorgánico se absorbe en el duodeno e intestino del-
paratiroidea. gado. Es captado por un transportador similar al que actúa en los
riñones, NaPi-IIb, el cual se vale de la concentración baja de sodio
FÓSFORO intracelular establecida por la ATPasa de sodio y potasio en la mem-
brana basolateral de células del epitelio intestinal, a la carga de fós-
El fosfato se encuentra en el ATP, el monofosfato de adenosina cí- foro inorgánico contra su gradiente de concentración. Sin embargo,
clico (cAMP), el 2,3-difosfoglicerato, muchas proteínas y otros com- se desconoce la vía por la cual sale el fósforo inorgánico y pasa a la
puestos vitales en el cuerpo. La fosforilación y la desfosforilación de corriente sanguínea. Muchos estímulos que intensifican la absorción
proteínas intervienen en la regulación de la función celular (véase de calcio, incluido el 1,25-dihidroxicolecalciferol, también aumen-
cap. 2); por ello, no es de sorprender, a semejanza del calcio, la pre- tan la absorción de fósforo inorgánico a través de la mayor expresión
sencia de una regulación muy precisa en el metabolismo de los fos- de NaPi-IIb, su inserción en la membrana apical del enterocito o por
fatos. El fósforo total en el organismo es de 500 a 800 g (16.1 a 25.8 ambos mecanismos.
mol), de esa cantidad 85 a 90% se encuentra en los huesos. El fósforo
total en plasma comprende alrededor de 12 mg/100 ml; de este, 66%
se localiza en compuestos orgánicos y el resto es fósforo inorgánico VITAMINA D
(Pi), más bien como PO43–, HPO42– y H2PO4–. La cantidad de fósforo
que entra normalmente a los huesos es de casi 3 mg/kg/día (97 μmol),
E HIDROXICOLECALCIFEROLES
y sale una cantidad equivalente por medio de la resorción.
El fósforo inorgánico en el plasma se filtra en los glomérulos; ASPECTOS QUÍMICOS
de la porción filtrada se reabsorbe 85 a 90%. Gran parte de la reab- El transporte activo de calcio y fosfatos desde los intestinos lo inten-
sorción se hace por transporte activo en el túbulo proximal, en el sifica un metabolito de la vitamina D. Se utiliza el término “vitamina
que participan dos cotransportadores dependientes de fósforo inor- D” para nombrar un grupo de esteroles muy afines que se generan
gánico dependiente de sodio, el NaPi-IIa y el NaPi-IIc. El primer por acción de la luz ultravioleta en algunas provitaminas (fig. 21-2).
cotransportador es inhibido de manera poderosa por la hormona La vitamina D3, llamada también colecalciferol, se produce en la piel
paratiroidea que origina su internalización y desintegración; con de los mamíferos a partir del 7-dehidrocolesterol, por la acción de
esto, disminuye la reabsorción del fósforo inorgánico en riñones la luz solar. La reacción incluye la formación rápida de previtamina
(véase adelante). D3 que es transformada más lentamente en vitamina D3; esta última

Luz solar

Vitamina D3
7-Dehidrocolesterol Previtamina D3 PIEL
(colecalciferol)

HÍGADO 25-Hidroxilasa

Otros 25-Hidroxicolecalciferol
metabolitos
24-Hidroxilasa 1α-Hidroxilasa

RIÑONES

24,25-Dihidroxicolecalciferol 1,25-Dihidroxicolecalciferol

24 26
25 OH
27

CH2 CH2

HO
HO HO OH
7-Dehidrocolesterol Vitamina D3 1,25-Dihidroxicolecalciferol

FIGURA 212 Formación e hidroxilación de la vitamina D3. En el hígado, se produce la 25-hidroxilación y en los riñones ocurren otras
hidroxilaciones. También se incluyen en el recuadro las estructuras de 7-dehidrocolesterol, vitamina D3 y 1,25-dihidroxicolecalciferol.
378 SECCIÓN III Fisiología endocrina y de la reproducción

y sus derivados hidroxilados son transportados al plasma, fijados a la actividad sintética de los osteoblastos y al ser necesario para la
una globulina mediante una proteína transportadora de vitamina D calcificación normal de la matriz ósea (recuadro clínico 21-1). La
(DBP). El organismo también recibe la vitamina por medio de los estimulación de los osteoblastos origina un incremento secundario
alimentos. en la actividad de los osteoclastos (véase adelante).
La vitamina D3 se metaboliza por enzimas que pertenecen a la
superfamilia del citocromo P450 (CYP) (véanse caps. 1 y 28). En
el hígado, dicha vitamina es convertida en 25-hidroxicolecalciferol REGULACIÓN DE LA SÍNTESIS
(calcidiol, 25-OHD3); en las células de los túbulos proximales de los Al parecer no existe una regulación precisa en la síntesis de 25-hidroxi-
riñones, la sustancia mencionada es convertida en el metabolito más colecalciferol; sin embargo, la elaboración de 1,25-dihidroxicolecal-
activo, el 1,25-dihidroxicolecalciferol, llamado también calcitriol o ciferol en los riñones, fenómeno catalizado por la 1α-hidroxilasa renal,
1,25-(OH)2D3. Dicha sustancia también es elaborada en la placenta, es regulada por un mecanismo de retroalimentación, por las con-
en los queratinocitos de la piel y por los macrófagos. El valor plas- centraciones plasmáticas de calcio y fosfatos (fig. 21-3). Si las
mático normal de 25-hidroxicolecalciferol es de casi 30 ng/ml y el concentraciones plasmáticas de calcio son altas, se produce poco
de 1,25-dihidroxicolecalciferol es de 0.03 ng/ml (casi 100 pmol/L). 1,25-dihidroxicolecalciferol y los riñones generan en lugar de
En los riñones también se produce el metabolito menos activo, el este, un metabolito relativamente inactivo, el 24,25-dihidroxicole-
24,25-dihidroxicolecalciferol (fig. 21-2). calciferol; este efecto del calcio en la generación de 1,25-dihidro-
xicolecalciferol es el mecanismo que desencadena la adaptación de
la absorción del mineral en el intestino (véase antes). En cambio, la
MECANISMO DE ACCIÓN expresión de 1α-hidroxilasa se estimula por la hormona paratiroidea
El 1,25-dihidroxicolecalciferol estimula la expresión de diversos y cuando disminuye la concentración de calcio en plasma, aumenta
productos génicos que intervienen en el transporte de calcio y su la secreción de esta hormona. Asimismo, la producción de 1,25-dihi-
biotransformación a través de su receptor, que actúa como regu- droxicolecalciferol aumenta cuando las concentraciones plasmáticas
lador transcriptivo, unido a su ligando. Un grupo es la familia de de fosfatos son bajas y es inhibida si estas son altas, por un efecto
proteínas de la calbindina-D; son miembros de la superfamilia de inhibidor directo de los fosfatos en la 1α-hidroxilasa. El control adi-
tropinina C de proteínas fijadoras de calcio, que también incluye la cional de la formación de 1,25-dihidroxicolecalciferol se obtiene del
calmodulina (véase cap. 2). Las calbindinas-D están presentes en el efecto directo de retroalimentación negativa del metabolito, en la
intestino, cerebro y riñones de seres humanos. En el epitelio intesti- 1α-hidroxilasa; de la acción retroalimentaria positiva en la formación
nal y otros tejidos son inducidas dos calbindinas: la D9k y la D28k con de 24,25-dihidroxicolecalciferol y por acción directa en la glándula
pesos moleculares de 9 000 y 28 000, respectivamente. El 1,25-dihi- paratiroidea para inhibir la expresión de PTH.
droxicolecalciferol también aumenta el número de moléculas de En fecha reciente, se descubrió que una proteína “antienvejeci-
Ca2+-ATPasa y TRPV6 en las células intestinales y de esta manera la miento” llamada Cloto α (nombre de la hija de Zeus en la mitología
capacidad global de absorber el calcio de los alimentos. griega que devanaba el hilo de la vida de los hombres), interviene
Además de incrementar la absorción de calcio por el intestino, de manera importante en la homeostasis del calcio y el fósforo, en
el 1,25-dihidroxicolecalciferol facilita su resorción en riñones al ele- parte por efectos recíprocos en las concentraciones de 1,25-dihidro-
var la expresión de TRPV5 en los túbulos proximales, al intensificar xicolecalciferol. Los ratones con deficiencia de Cloto α mostraron

RECUADRO CLÍNICO 21-1

Raquitismo y osteomalacia una respuesta normal al 1,25-dihidroxicolecalciferol (raquitismo


La hipovitaminosis D causa calcificación deficiente de la matriz de tipo I resistente a vitamina D). En casos poco comunes
ósea y raquitismo en niños, y osteomalacia en adultos. A proviene de mutaciones inactivadoras en el gen del receptor de
pesar de la necesidad de 1,25-dihidroxicolecalciferol para la 1,25-dihidroxicolecalciferol (raquitismo de tipo II resistente a la
mineralización normal de la matriz ósea, el problema principal en vitamina D), situación en la que hay una respuesta deficiente a
este trastorno es que no llegan suficientes cantidades de calcio y dicha vitamina y al 1,25-dihidroxicolecalciferol.
fosfatos a los sitios de mineralización. El cuadro clínico totalmente
desarrollado en niños se caracteriza por debilidad y arqueamiento AVANCES TERAPÉUTICOS
de huesos de las extremidades inferiores, alteraciones de dientes e
hipocalcemia. En adultos, el problema no es tan manifiesto. Fue un Como ya se describió, el tratamiento de las entidades pato-
trastorno bastante frecuente cuando en las ciudades neblinosas las lógicas mencionadas depende de su base bioquímica. El
personas no recibían cantidades adecuadas de rayos solares, pero consumo sistemático de leche enriquecida con vitamina D,
hoy en día esta anomalía depende más a menudo del consumo ha disminuido en gran medida la aparición de raquitismo en
inadecuado de las provitaminas, en las cuales actúa la luz solar en países del hemisferio occidental, pero el problema persiste
la piel. Dichos casos mejoran con el suministro de vitamina D. El entre varias enfermedades comunes de la niñez en países en
trastorno también puede provenir de las mutaciones inactivadoras desarrollo. En niños afectados gravemente puede ser nece-
de la 1α hidroxilasa renal o de nefropatías o hepatopatías graves, saria la cirugía ortopédica.
situaciones en la cual no hay respuesta a la vitamina D, pero sí
CAPÍTULO 21 Control hormonal del metabolismo de calcio y fosfatos y fisiología ósea 379

Arteria
Calcio plasmático carótida
Faringe primitiva

Glándulas paratiroides
Secreción de hormona paratiroidea

Hormona paratiroidea plasmática

Glándulas
paratiroides
derechas
Riñones Hueso
Reabsorción Formación de Reabsorción
de calcio 1,25–(OH)2D3

Nervio
Arteria laríngeo
Excreción de 1,25–(OH)2D3 Liberación de calcio tiroidea recurrente
calcio por orina plasmático en el plasma inferior

Intestinos FIGURA 21-4 Glándulas paratiroides del ser humano vistas desde
Absorción de calcio la cara posterior. Las glándulas son pequeñas estructuras adheridas a la
cara posterior de la glándula tiroidea.

Normalización del calcio plasmático gránulos secretores, que sintetizan y secretan la hormona parati-
roidea (PTH). Las células oxífilas, de mayor tamaño y en menor
FIGURA 21-3 Efectos de la hormona paratiroidea y el cantidad, contienen gránulos oxífilos y numerosas mitocondrias en
1,25-dihidroxicolecalciferol en la homeostasis total de calcio su citoplasma. En los seres humanos antes de la pubertad se detectan
corporal. La disminución del calcio plasmático estimula la secreción de pocas células oxífilas y con el paso del tiempo aumenta su número.
la hormona paratiroidea, que a su vez causa conservación de calcio y Se desconoce su función. Las consecuencias de la pérdida de
producción de 1,25-dihidroxicolecalciferol en los riñones, y esto último
las glándulas paratiroides se exponen en el recuadro clínico 21-2.
también incrementa la captación de calcio por los intestinos. PTH
también libera calcio del fondo común de intercambio fácil en el hueso.
Todas las acciones mencionadas restauran el calcio plasmático normal.
(Reproducido con autorización de Widmaier EP, Raff H, Strang KT: Vander’s Human SÍNTESIS Y METABOLISMO
Physiology, 10th ed. New York, NY: McGraw-Hill, 2006.) DE LA HORMONA PARATIROIDEA
En seres humanos, esta hormona es un polipéptido lineal con peso
aceleración del envejecimiento, disminución de la densidad de mine- molecular de 9 500 que contiene 84 residuos aminoácidos (fig.
rales en huesos, calcificaciones e hipercalcemia e hiperfosfatemia. 21-6). Se sintetiza como parte de una molécula de mayor tamaño
Dicha proteína interviene de manera importante en la estabilización que contiene 115 residuos aminoácidos (preproPTH). Al penetrar
del sitio de las proteínas de la membrana, que son importantes en dicha molécula grande en el retículo endoplásmico, una secuencia
la resorción de calcio y fosfato, como TRPV5 y ATPasa de sodio y
potasio. De modo similar, la Cloto α intensifica la actividad de otro
elemento, el factor 23 de crecimiento fibroblástico (FGF23), en su
receptor. Este factor disminuye la expresión de NaPi-IIa y de NaPi-
IIc en riñones e inhibe la producción de 1α-hidroxilasa, con lo cual
reduce los valores de 1,25-dihidroxicolecalciferol (recuadro clínico
21-1).

GLÁNDULAS PARATIROIDES
ANATOMÍA
Los seres humanos casi siempre tienen cuatro glándulas paratiroi-
des: dos dentro de los polos superiores de la tiroides y dos en los
polos inferiores (fig. 21-4). Cada glándula paratiroides es un disco FIGURA 21-5 Imagen histológica de las paratiroides humanas.
(Imagen reducida 50% de ×960.) Las células pequeñas son las principales;
con abundantes vasos, de 3 × 6 × 2 mm, que contiene dos tipos de las células grandes con puntos (en particular se destacan en el ángulo
células (fig. 21-5). Las células principales abundantes, que presen- inferior izquierdo de la imagen) son las oxífilas. (Reproducido con autorización
tan un notable aparato de Golgi y además, retículo endoplásmico y de Fawcett DW: Bloom and Fawcett, A Textbook of Histology, 11th ed. Sanders, 1986.)
380 SECCIÓN III Fisiología endocrina y de la reproducción

RECUADRO CLÍNICO 21-2

Efectos de la paratiroidectomía de la extremidad superior, que causa flexión de la muñeca y el


En ocasiones, durante operaciones en la glándula tiroides, ocurre pulgar con extensión de los demás dedos. En personas con tetania
de forma inadvertida la paratiroidectomía, que tiene graves leve en quienes no se manifiestan los espasmos, a veces se obtiene
consecuencias porque la hormona paratiroidea es esencial para la el signo de Trousseau al ocluir la circulación durante unos minutos
vida. Después de paratiroidectomía se advierte una disminución por medio del manguito de un esfigmomanómetro.
constante en la calcemia. Aparecen signos de hiperexcitabilidad
neuromuscular seguidos de tetania hipocalcémica florida (véase el AVANCES TERAPÉUTICOS
texto). Las concentraciones plasmáticas de fosfato por lo común
aumentan conforme disminuyen las de calcio en dicho líquido. El tratamiento se basa en reponer la PTH que hubiera sido
Los síntomas por lo común aparecen dos o tres días después de la producido de manera normal por las glándulas faltantes.
operación, pero tal vez no ocurran por semanas o más. Los signos Las inyecciones de PTH se aplican para corregir las ano-
de la tetania en seres humanos incluyen el signo de Chvostek, malías químicas, para que desaparezcan los síntomas. Las
contracción rápida de músculos faciales ipsolaterales, que se inyecciones de sales de calcio también producen alivio
desencadena al percutir el trayecto del nervio facial en el ángulo del temporal.
maxilar inferior; y el signo de Trousseau, espasmo de los músculos

determinante o líder se separa de la terminación amino, para formar Kupffer en el hígado, en fragmentos que tal vez sean biológicamente
el polipéptido de 90 aminoácidos, proPTH. En el aparato de Golgi, inactivos. La siguiente fase es la eliminación de hormona paratiroi-
seis residuos adicionales (aminoácidos) son separados de la termi- dea y los fragmentos mencionados por los riñones. Los inmunoaná-
nación amino de proPTH, y el polipéptido de 84 aminoácidos hor- lisis actuales para identificar PTH están diseñados solo para medir
mona paratiroidea es empacado en gránulos secretores y liberado PTH en su forma madura (con 84 aminoácidos) y no los fragmentos
como el principal producto secretado por las células principales. mencionados, para lograr una medición precisa de PTH activa.
La concentración plasmática normal de hormona paratiroi-
dea intacta es de 10 a 55 pg/ml; su semivida es de casi 10 min y el
polipéptido secretado es desdoblado rápidamente por las células de
ACCIONES
La hormona paratiroidea actúa de manera directa en los huesos para
incrementar su resorción y movilizar calcio. Además de aumentar las
concentraciones plasmáticas de dicho ion, la hormona aumenta la
5 10 15 excreción de fosfatos por la orina y como consecuencia, disminuye
S V S E I Q L M H N L G K H L
N
la concentración plasmática de los mismos; dicha acción fosfatúrica
Homólogo a PTHrP Similar a PTHrP depende de la disminución de la reabsorción de fosfato a través de
S
M
los efectos en NaPi-IIa en los túbulos proximales, como se expuso
30 25 E en párrafos anteriores. La hormona paratiroidea también intensifica
N H V D Q L K K R L W E V R la reabsorción de calcio en los túbulos distales, a pesar de que en la
F Suficiente para la actividad biológica completa 20 orina la excreción de dicho ion suele aumentar en el hiperparati-
35 V roidismo, porque el incremento en la carga de calcio filtrado rebasa
A
el efecto en la reabsorción (recuadro clínico 21-3). La hormona
L 40 45 50
G A P L A P R D A G S Q R P paratiroidea también intensifica la formación de 1,25-dihidroxicole-
R calciferol, el cual aumenta la absorción de calcio en el intestino. En
K
una escala cronológica más larga, la hormona paratiroidea estimula
K
osteoblastos y osteoclastos.
65 60 E 55
E G L S K E H S E V L V N D
70 A
D
MECANISMO DE ACCIÓN
K Hoy en día, se acepta la posible existencia de al menos tres receptores
A 75 80 distintos de hormona paratiroidea; uno también fija la proteína rela-
D V D V L T K A K S Q
cionada con esta última (PTHrP; véase adelante) y se le conoce como
receptor de hPTH/PTHrP. Un segundo receptor, el PTH2 (hPTH2-
FIGURA 216 Hormona paratiroidea. Los cuadrados oscuros R), no se liga al PTHrP y se encuentra en cerebro, placenta y pán-
muestran residuos idénticos o similares a los del extremo N del péptido creas. Además, hay datos acerca de un tercer receptor, el CPTH,
relacionado con la hormona paratiroidea (PTHrP). El recuadro punteado
indica que los primeros 34 aminoácidos de la PTH son suficientes para la
que reacciona con la terminación carboxilo y no con la amino de
actividad biológica completa. Resulta interesante que suceda lo mismo la hormona paratiroidea. Los dos receptores se acoplan a Gs y por
con el PTHrP, aunque después de los primeros 13 aminoácidos, su medio de esta proteína G heterotrimérica activan la adenilil ciclasa
secuencia difiere de la de la PTH. y así aumentan el nivel de cAMP intracelular. El receptor de hPTH/
CAPÍTULO 21 Control hormonal del metabolismo de calcio y fosfatos y fisiología ósea 381

RECUADRO CLÍNICO 21-3

Enfermedades por exceso de hormona Ca2+ por inhibición retroalimentaria de la secreción de hormona
paratiroidea paratiroidea, cuando disminuye el nivel de calcio. Las concentra-
El hiperparatiroidismo proveniente de hipersecreción de un tu- ciones plasmáticas de hormona paratiroidea son normales o inclu-
mor paratiroideo funcional en seres humanos se caracteriza por so altas. Sin embargo, los niños homocigotos para mutaciones
hipercalcemia e hipofosfatemia. Las personas con adenomas secre- inactivadoras terminan por mostrar en fase neonatal de hiper-
toras de hormona paratiroidea casi nunca tienen síntomas y el tras- paratiroidismo primario grave. En cambio, las personas con muta-
torno se detecta cuando se mide el calcio plasmático en una ciones que incrementan la función del gen CASR muestran hi-
exploración física sistemática. Sin embargo, surgen cambios peque- pocalcemia hipercalciúrica familiar, por la mayor sensibilidad de las
ños de la personalidad y a veces se forman cálculos renales de glándulas paratiroides al calcio plasmático.
calcio. En situaciones como nefropatías crónicas y raquitismo, en
las cuales por largo tiempo disminuye la concentración de calcio AVANCES TERAPÉUTICOS
plasmático, la estimulación de las glándulas paratiroides ocasiona
hipertrofia compensadora en las mismas e hiperparatiroidismo La paratiroidectomía subtotal puede ser necesaria en sujetos
secundario. La concentración plasmática de calcio disminuye en que terminan por mostrar un adenoma o hiperplasia parati-
las nefropatías crónicas, sobre todo porque los riñones enfermos roidea con hipercalcemia acompañante y manifestaciones
pierden su habilidad para formar 1,25-dihidroxicolecalciferol. Por resultantes. Sin embargo, la enfermedad de las paratiroi-
último, las mutaciones en el gen del receptor de calcio (CASR) cau- des suele ser benigna o de evolución lenta, razón por la cual
san cambios predecibles a largo plazo en la calcemia. Las personas la cirugía es un punto controvertido en muchos enfermos y
heterocigotas respecto de las mutaciones inactivadoras tienen se le reserva típicamente para sujetos que han presentado
hipercalcemia hipocalciúrica benigna familiar, trastorno en el que complicaciones letales del trastorno.
hay un incremento moderado crónico de las concentraciones de

PTHrP también activa PLC a través de Gq, con lo que incrementa no genera un incremento normal en la concentración de cAMP.
las concentraciones de calcio intracelular y activa la proteína cinasa Otra modalidad distinta y menos frecuente incluye una respuesta de
C (fig. 21-7). Sin embargo, no hay certeza de la forma en que estos cAMP, pero la acción fosfatúrica de la hormona es deficiente.
segundos mensajeros modifican el calcio óseo.
En la enfermedad llamada seudohipoparatiroidismo, surgen
todas las manifestaciones del hipoparatiroidismo, pero la concen- REGULACIÓN DE LA SECRECIÓN
tración circulante de PTH es normal o incluso mayor. Los tejidos no El calcio ionizado circulante actúa de manera directa en las glán-
reaccionan a la hormona, por lo que se piensa que es un trastorno dulas paratiroides por un mecanismo de retroalimentación negativa
centrado en el receptor. Se conocen dos modalidades; en la más fre- con el objeto de regular la secreción de PTH. El elemento clave de
cuente, surge una disminución congénita de 50% de la actividad de la dicha regulación es el receptor de calcio (CASR) de la membrana
proteína G heterotrimérica estimuladora y la hormona paratiroidea celular. La activación de dicho receptor acoplado a proteína G causa

PTH
PTHrP

Adenilil ciclasa Receptor para PTH

PIP2 DAG
+
β β IP3 PKC
GTP GDP GDP
α α γ α γ αGTP

PLC
Gs Gq
Movilización
de Ca2+ libre
ATP cAMP

Retículo
endoplasmático

FIGURA 217 Vías de transducción de señal activadas por la unión de PTH o PTHrP con el receptor hPTH/PTHrP. El cAMP intracelular
aumenta a través de la Gs y la adenilil ciclasa (AC). El diacilglicerol (DAG) y el 1,4,5-trifosfato de inositol (IP3) se incrementan mediante Gq y fosfolipasa
C (PLC). El DAG y el IP3 activan la proteína cinasa (PKC) y la movilización de calcio del retículo endoplásmico.
382 SECCIÓN III Fisiología endocrina y de la reproducción

en muchos tejidos recambio de fosfoinositida. En las paratiroides, surgidas del tumor. La hipercalcemia en 80% restante de los pacien-
su activación inhibe la secreción de hormona paratiroidea. De ese tes depende del incremento de las concentraciones circulantes de
modo, si son altas las concentraciones de calcio en plasma, hay inhi- PTHrP (hipercalcemia humoral de cánceres). Los tumores que
bición de la secreción de hormona paratiroidea y se deposita calcio causan dicha hipersecreción incluyen los cánceres de mama, riño-
en los huesos; si la concentración es baja, aumenta la secreción de la nes, ovarios y piel.
hormona y se moviliza calcio de los huesos.
El 1,25-dihidroxicolecalciferol actúa de manera directa en las
glándulas paratiroides para reducir el mRNA de preproPTH. La
CALCITONINA
mayor concentración plasmática de fosfatos estimula la secreción de
hormona paratiroidea al disminuir las concentraciones plasmáticas ORIGEN
de calcio libre e inhibir la formación de 1,25-dihidroxicolecalciferol. En los perros, la perfusión de la región tiroparatiroidea con solu-
También se necesita magnesio para conservar las respuestas secre- ciones que contenían altas concentraciones de calcio causó dismi-
toras paratiroideas normales. La disminución de la liberación de nuciones de la calcemia periférica y después de producir daño en
hormona paratiroidea, además de la menor respuesta de los órganos la región anterior, las soluciones de calcio en goteo ocasionaron un
efectores a su acción, explica la hipocalcemia que a veces aparece en incremento todavía mayor en el calcio plasmático, que en los ani-
la hipomagnesemia (recuadros clínicos 21-2 y 21-3). males testigo. Las observaciones anteriores y otras más permitieron
identificar que la hormona hipocalcémica y también la hipercalcé-
PROTEÍNA RELACIONADA CON mica eran secretadas por estructuras del cuello. Dicha hormona baja
en calcio recibe el nombre de calcitonina; en animales, esta es ela-
HORMONA PARATIROIDEA PTHrP borada por las células parafoliculares de la tiroides, también cono-
Esta proteína, que también posee actividad de hormona paratiroi- cidas como células claras o células C.
dea, es producida por muchos tejidos en el organismo. Posee 140
residuos aminoácidos, en comparación con 84 de la hormona para-
tiroidea y es codificada por un gen en el cromosoma humano 12, en
SECRECIÓN Y METABOLISMO
tanto a la hormona paratiroidea la codifica un gen en el cromosoma La calcitonina humana tiene un peso molecular de 3 500 y contiene
11. La PTHrP y la PTH tienen homología notable en sus termina- 32 residuos aminoácidos. Su secreción aumenta cuando la glándula
ciones amino y ambas se fijan al receptor hPTH/PTHrP, aunque sus tiroidea se expone a concentraciones plasmáticas de calcio de casi
efectos fisiológicos son totalmente diferentes. Se debería buscar una 9.5 mg/100 ml. Por arriba de dicha cifra, la calcitonina plasmática
explicación de lo anterior a pesar de que se fijen al mismo receptor. guarda proporción directa con el calcio plasmático. Los agonistas
Por una parte, la PTHrP es básicamente un factor paracrino, y actúa adrenérgicos β, la dopamina y los estrógenos también estimulan la
en un punto muy cercano al punto en que es producido; tal vez la secreción de calcitonina. Hay informes de que la gastrina, la cole-
hormona paratiroidea circulante no llegue a algunos de esos sitios cistocinina (CCK), el glucagón y la secretina estimulan la secreción
(por lo menos). En segundo término, pueden surgir diferencias con- de calcitonina, pero el estímulo más potente es la gastrina (véase
formacionales leves, al unirse hormona paratiroidea, y no PTHrP a cap. 25). Como consecuencia, las concentraciones de calcitonina en
su receptor, a pesar de sus semejanzas estructurales. Otra posibilidad plasma aumentan en el síndrome de Zollinger-Ellison y en la anemia
es la acción de una u otra hormona en receptores adicionales más perniciosa (véase cap. 25). Sin embargo, la dosis de gastrina necesa-
selectivos. ria para estimular la secreción de calcitonina es suprafisiológica y
La PTHrP posee un efecto notable en el crecimiento y el desarro- no surge después del consumo de alimentos en sujetos normales, de
llo del cartílago en el feto. Los ratones en los cuales se han bloqueado modo que quizás el calcio alimenticio en el intestino no induzca la
ambos alelos del gen de la PTHrP, muestran graves deformidades secreción de una hormona hipocalcemiante antes de absorber dicho
esqueléticas y mueren poco después de nacer. Por otra parte, en ani- ion. De cualquier manera, las acciones de las calcitoninas son breves
males normales, los condrocitos estimulados por dicha hormona porque su semivida es < 10 min en seres humanos.
proliferan y se inhibe su diferenciación terminal. La PTHrP tam-
bién es expresada en el cerebro, en donde algunos datos indican que
inhibe el daño excitotóxico en las neuronas en desarrollo. Además
ACCIONES
hay pruebas de su intervención en el transporte de calcio en la pla- Los receptores de calcitonina se encuentran en huesos y riñones;
centa. Se identifica también la PTHrP en los queratinocitos de la esta reduce las concentraciones de calcio y fosfatos circulantes; su
piel, en el músculo liso y en los dientes; en ellos, esta se identifica en efecto hipocalcemiante lo logra por inhibición de la resorción de
el epitelio del esmalte que recubre cada pieza dental. Si no aparece hueso, acción que es directa, y la hormona inhibe in vitro la activi-
PTHrP, no hay erupción de dichas piezas. dad de los osteoclastos; también incrementa la excreción de calcio
por la orina.
No se sabe a ciencia cierta la acción fisiológica de la calcitonina.
HIPERCALCEMIA DE LOS CÁNCERES Es poca la cantidad de esta en la tiroides de seres humanos; después
La hipercalcemia es una complicación metabólica frecuente de los de la extirpación de esta última, la densidad ósea y la calcemia son
cánceres. En promedio, 20% de quienes la presentan tiene metás- normales, en la medida en que se encuentren intactas las glándu-
tasis en huesos, las cuales originan dicho exceso de calcio por ero- las paratiroides. Además, después de la tiroidectomía, se advierten
sión ósea (hipercalcemia osteolítica local). Las pruebas sugieren sólo anomalías transitorias de la homeostasia del calcio cuando se
que dicha erosión es producida por las prostaglandinas como la E2 inyecta una “carga” de dicho ion; lo anterior se puede explicar en
CAPÍTULO 21 Control hormonal del metabolismo de calcio y fosfatos y fisiología ósea 383

parte por la secreción de calcitonina a partir de tejidos distintos del en algunos casos, osteoporosis. Esta última alteración puede evitarse
tiroides. mediante los estrógenos, los cuales bloquean los efectos estimulan-
Sin embargo, hay aceptación general de que dicha hormona tes de algunas citocinas en los osteoclastos. La insulina incrementa
ejerce efecto escaso perdurable en la concentración de calcio plasmá- la formación de hueso, pero en la diabetes no tratada se observa pér-
tico en animales y seres humanos adultos. Además, a diferencia de la dida notable de dicho tejido.
hormona paratiroidea y del 1,25-dihidroxicolecalciferol, al parecer
la calcitonina no participa en la homeostasis de fosfatos. Aún más,
las personas con carcinoma medular de la glándula tiroidea tienen FISIOLOGÍA DEL HUESO
concentraciones muy altas de calcitonina circulante, pero ningún
síntoma atribuible de modo directo a la hormona y sus huesos son El hueso es una forma especial de tejido conjuntivo con una trama
esencialmente normales. No se ha descrito síndrome alguno cau- de colágena impregnada con sales de calcio y fosfato, en particular
sado por deficiencia de calcitonina. Sujetos jóvenes secretan mayor las hidroxiapatitas, cuya fórmula general es Ca10 (PO4)6 (OH)2. El
cantidad de la hormona y esta tal vez participe en el desarrollo del hueso también interviene en la homeostasis global de calcio y fos-
esqueleto. Además, quizá proteja los huesos de mujeres embarazadas fatos. Protege órganos vitales y su rigidez permite la locomoción y
contra la pérdida excesiva de calcio durante la gestación. Las reser- el sostén de cargas contra la fuerza de gravedad. En el hueso viejo,
vas de calcio disminuyen de modo importante por la formación ósea se observa resorción constante y formación de tejido nuevo, lo cual
en el lactante y el amamantamiento; en el embarazo aumentan las hace posible la remodelación, gracias a la cual el hueso reacciona a
concentraciones plasmáticas de 1,25-dihidroxicolecalciferol; si no las grandes fuerzas carga y tracción que se le imponen. Es un tejido
hubiera inhibición simultánea de la resorción ósea por el incremento vivo muy bien vascularizado y tiene un flujo sanguíneo total de 200
en la concentración de calcitonina plasmática se originaría mayor a 400 ml de sangre por minuto en seres humanos adultos.
pérdida ósea en la mujer.
ESTRUCTURA
RESUMEN DE LOS MECANISMOS En niños y adultos, los huesos son de dos tipos: compacto o corti-
DE HOMEOSTASIA DE CALCIO cal, los cuales constituyen las capas más externas de casi todos los
Se resumen las acciones de las tres hormonas principales que regu- huesos (fig. 21-8) y abarcan incluso 80% de los huesos corporales;
lan la concentración plasmática de calcio. La PTH incrementa la y trabecular o esponjoso, dentro del hueso cortical, que comprende
concentración plasmática de dicho ion al movilizarlo desde el hueso. 20% restante del hueso en el organismo. En los huesos compactos, la
Incrementa la reabsorción de Ca2+ en los riñones, situación que proporción superficie/volumen es pequeña y los osteocitos se hallan
puede ser superada por incremento en la concentración de Ca2+ fil- dentro de lagunas; reciben nutrientes por medio de conductillos que
trado. También aumenta la formación de 1,25-dihidroxicolecalcife- se ramifican en todo el hueso compacto (fig. 21-8). La variante tra-
rol, sustancia que aumenta la absorción de calcio en los intestinos y becular está constituida por espículas o láminas, con una proporción
también la reabsorción de dicho ion en los riñones. La calcitonina superficie/volumen grande y muchas células se asientan en la super-
inhibe la resorción ósea y aumenta la cantidad de calcio en la orina. ficie de las láminas. Los nutrientes difunden desde el líquido extra-
celular (ECF) al interior de las trabéculas, pero en el hueso compacto
los nutrientes les llegan a través de los conductos de Havers (fig.
EFECTOS DE OTRAS HORMONAS 21-8), los cuales contienen vasos sanguíneos. Alrededor de cada
Y FACTORES HUMORALES conducto, la colágena se dispone en capas concéntricas y forma
EN EL METABOLISMO DE CALCIO cilindros llamados osteonas o sistemas de Havers.
La proteína en la matriz ósea es colágena de tipo I en más de
Algunas hormonas, además del 1,25-dihidroxicolecalciferol, la hor- 90%, constituye la principal proteína estructural en tendones y piel.
mona paratiroidea y la calcitonina modifican el metabolismo del cal- Esta colágena, la cual a igual peso, tiene la misma potencia que el
cio. Los glucocorticoides disminuyen las concentraciones de calcio acero, está compuesta de una triple hélice de tres polipéptidos ínti-
plasmático al impedir la formación y la actividad de los osteoclas- mamente unidos. Dos de ellos son polipéptidos α1 idénticos, codifi-
tos, pero a la larga causan osteoporosis al disminuir la formación de cados por un gen, y el otro es un polipéptido α2 codificado por otro
hueso e incrementar su resorción; el primer fenómeno lo producen al gen. Las colágenas componen una familia de proteínas vinculadas
evitar la síntesis proteínica en los osteoblastos. También disminuyen estructuralmente que conservan la integridad de muchos órganos.
la absorción de calcio y fosfato en los intestinos y aumentan la excre- Hasta ahora se han identificado más de 40 genes de colágena que
ción de los dos iones por los riñones. La disminución de la calcemia participan en al menos 28 colágenas triméricas distintas.
intensifica la secreción de hormona paratiroidea y así se facilita la
resorción ósea. La hormona del crecimiento aumenta la excreción
de calcio por la orina, pero también incrementa la absorción intes-
CRECIMIENTO ÓSEO
tinal de dicho ion y este efecto puede ser mayor que el que muestra En el desarrollo fetal, casi todos los huesos son “modelados” en car-
en la excreción; como resultado hay un equilibrio positivo de calcio. tílago, para después osificarse y convertirse en hueso (formación
El factor de crecimiento similar a la insulina I (IGF-I) producido endocondral). Las excepciones son las clavículas, los maxilares
por la acción de la hormona de crecimiento, estimula la síntesis pro- y algunos huesos del cráneo, en los que la formación ósea se pro-
teínica en los huesos. Como se destaca en otras partes del texto, las duce directamente a partir de células mesenquimatosas (formación
hormonas tiroideas pueden causar hipercalcemia, hipercalciuria y, intramembranosa).
384 SECCIÓN III Fisiología endocrina y de la reproducción

Osteonas

Conducto de
Havers

Espacios donde
hubo resorción

Hueso esponjoso
y trabecular

Conductillos

Lagunas

Hueso cortical (compacto)

FIGURA 218 Estructura del hueso compacto y el trabecular. El primero se señala en un corte horizontal (corte superior) y el corte vertical
(zona inferior). (Reproducido con autorización de Williams PL et al. (editors): Gray’s Anatomy, 37th ed. Churchill Livingstone, 1989.)

Durante el crecimiento, zonas especializadas en los extremos se cierran en una sucesión cronológica ordenada y las últimas en
de cada hueso largo (epífisis) se separan del cilindro o diáfisis del hacerlo lo hacen luego de la pubertad. Los médicos saben la edad en
hueso por medio de una lámina de cartílago que prolifera activa- que cada una de las epífisis se cierra de manera normal; la edad ósea
mente, la lámina epifisiaria (fig. 21-9). El hueso aumenta su lon- de un sujeto joven se puede conocer por medio de radiografías del
gitud conforme dicha lámina deposita tejido nuevo en el extremo esqueleto, así como detectar las epífisis que aún están abiertas y las
de la diáfisis. La anchura de la lámina epifisiaria es proporcional a la que ya se cerraron.
rapidez de crecimiento; dicho parámetro es modificado por diver- El periostio es una membrana fibrosa densa, vascularizada e
sas hormonas, pero en particular por la hormona hipofisiaria del inervada que cubre la superficie de los huesos; está compuesta de
crecimiento y el factor de crecimiento similar a la insulina I (véase una capa externa de tejido colágeno y otra interna de fibras elásticas
cap. 18). finas que incluyen células que tienen la capacidad de contribuir al
El crecimiento lineal de un hueso se produce durante el lapso crecimiento óseo. El periostio cubre todas las superficies del hueso,
en que las epífisis estén separadas de la diáfisis, pero cesa una vez excepto las revestidas por cartílago (p. ej., las articulaciones) y actúa
que una y otra regiones se unen (cierre epifisiario). Las células de como sitio de fijación e inserción de ligamentos y tendones. Con-
cartílago detienen la proliferación, muestran hipertrofia y secretan forme la persona es mayor, el periostio se adelgaza y pierde parte
el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), que culmina de sus vasos, situación que torna a los huesos más susceptibles de
en la vascularización y la osificación. Las epífisis de diversos huesos presentar lesiones y enfermedades.
CAPÍTULO 21 Control hormonal del metabolismo de calcio y fosfatos y fisiología ósea 385

muestran esqueletos formados totalmente de cartílago, sin produc-


ción de osificación. Los osteoblastos normales pueden depositar
colágena de tipo 1 y constituir hueso nuevo.
Epífisis
Por otra parte, los osteoclastos son miembros de la familia de los
Lámina monocitos. Las células de estroma de la médula ósea, los osteoblastos
Cavidad
epifisiaria medular y los linfocitos T expresan el activador del receptor relacionado con
el ligando del factor nuclear κ β (RANKL) en su superficie. Cuando
Hueso las células mencionadas se ponen en contacto con monocitos apro-
compacto piados que expresan el ligando (p. ej., el receptor de RANKL), se
Diáfisis
Periostio
activan dos vías de señalización diferentes: 1) se produce una inte-
racción entre el activador del receptor relacionado con el ligando del
Hueso factor nuclear κ β y el activador del receptor del factor nuclear κ β
trabecular (RANK) entre los dos pares de células; 2) las células no monocíticas
secretan el factor estimulador de colonias de monocitos (M-CSF), el
cual se fija a su receptor correspondiente en los monocitos (c-fins).
La combinación de los dos fenómenos señalizadores culmina en la
Epífisis diferenciación de monocitos en osteoclastos. Las células precursoras
también secretan osteoprotegerina (OPG), que controla la diferen-
ciación de los monocitos al competir con el activador del receptor
del factor nuclear κ β por la unión con el ligando (RANKL).
Los osteoclastos erosionan y absorben hueso ya formado; se
FIGURA 219 Estructura de un típico hueso largo antes
(izquierda) y después (derecha) del cierre de la epífisis. Se destaca la adhieren al tejido óseo por medio de las integrinas en una extensión
redisposición de las células y el crecimiento del hueso conforme se cierra de la membrana llamada zona de sellado; de este modo, se genera
la lámina epifisiaria (véase el texto para más detalles). un área aislada entre el hueso y una parte del osteoclasto. Como
paso siguiente, las bombas de protones (las ATPasas que dependen
de hidrogeniones) se desplazan de los endosomas a la membrana
FORMACIÓN Y RESORCIÓN ÓSEAS celular en aposición al área aislada, y la acidifican hasta un pH apro-
Las células encargadas de la formación de huesos son los osteoblas- ximado de 4.0. Se identifican bombas semejantes de protones en los
tos y, las de la resorción ósea, los osteoclastos. endosomas y los lisosomas de todas las células eucariotas, pero solo
Los osteoblastos son fibroblastos modificados; su desarrollo en otras situaciones escasas penetran en la membrana celular. En este
inicial a partir del mesénquima es igual al de los fibroblastos, con sentido, se hace hincapié en que el espacio “sellado” formado por el
regulación extensa por el factor de crecimiento. Más tarde, contri- osteoclasto se asemeja a un gran lisosoma. El pH ácido disuelve la
buyen a su diferenciación factores de transcripción específicos de hidroxiapatita y las proteasas ácidas secretadas por la célula desin-
la osificación, como el factor 2 de transcripción relacionado con el tegran la colágena y forman una depresión superficial en el hueso
más pequeño (Runx2, también llamado subunidad α-1 del factor (fig. 21-10). Como paso siguiente, se lleva a cabo la endocitosis de
de unión central). La importancia de dicho factor de transcripción los productos de la digestión y se desplazan por todo el osteoclasto
en el desarrollo de los huesos se puede conocer en ratones con blo- por medio de transcitosis (véase cap. 2) y son liberados en el líquido
queo génico de Cbfa1/Runx; en estos ratones, al final de la vida fetal, intersticial. Los productos de desintegración de la colágena tienen

mi
Membrana
basolateral n
Integrinas
n
Zona de n
sellado n

Matriz
ósea

Compartimiento de Membrana
resorción de hueso apical ondulada

FIGURA 2110 Los osteoclastos resorben hueso. Los bordes de la célula están sellados estrechamente al hueso, lo que permite la secreción de
ácido desde la membrana apical “ondulada”, y la erosión del hueso por debajo de la célula. Obsérvense los núcleos múltiples (n) y las mitocondrias
(mi). (Por cortesía de R. Baron.)
386 SECCIÓN III Fisiología endocrina y de la reproducción

estructura de piridinolina y son estas sustancias las que se miden en


la orina como un índice de la rapidez de la resorción ósea.
Toda la vida hay resorción constante de huesos y formación de
hueso nuevo. En lactantes el calcio en el hueso se sustituye a razón
de 100% al año y 18% al año en adultos. La remodelación ósea es de
manera predominante un fenómeno local, que se realiza en zonas
pequeñas de poblaciones de células llamadas unidades osteorremo-
deladoras. En primer lugar, los osteoclastos resorben hueso para que
lleguen los osteoblastos a depositar hueso nuevo en la misma área
general; el ciclo necesita de unos 100 días para completarse. También
se observan “impulsos” modeladores, en los cuales cambian las for-
mas de los huesos conforme hay resorción en un sitio y adición de teji-
do nuevo en otro. Los osteoclastos elaboran túneles en el interior del FIGURA 2111 Hueso trabecular normal (izquierda) en
hueso cortical, seguidos de osteoblastos, en tanto la remodelación comparación con el que muestra una persona con osteoporosis
del hueso trabecular se produce en la superficie de las trabéculas. En (derecha). La pérdida de masa ósea en la osteoporosis hace que los
promedio, 5% de la masa de hueso se halla en fase de remodelación huesos sean más susceptibles a fracturas.
por la intervención de 2 millones de unidades osteorremodeladoras
en el esqueleto humano, en cualquier momento particular. La veloci- de transcripción PU.1; ello sugiere que los factores mencionados
dad de renovación del hueso es de casi 4% al año, en el caso de hueso participan en el desarrollo y la función normales de los osteoclastos.
compacto y de 20%, en el del trabecular. La remodelación depende en Por otra parte, la osteoporosis es causada por exceso relativo de
parte de las fuerzas de carga y tracción que impone la fuerza de gra- la función de los osteoclastos. La pérdida de la matriz ósea en dicho
vedad al esqueleto. trastorno (fig. 21-11) es muy notable y aumenta la incidencia de
A nivel celular, hay algún control de la formación de osteoclas- fracturas; estas son en particular frecuentes en la zona distal del an-
tos por parte de los osteoblastos, por medio del activador del recep- tebrazo (fractura de Colles), los cuerpos vertebrales y cadera. Las
tor del factor nuclear κ β por la unión con el ligando-activador del áreas mencionadas tienen un elevado contenido de hueso trabecular
receptor del factor nuclear κ β y el mecanismo factor estimulador de y como este posee un metabolismo más activo, se pierde con mayor
colonias de monocitos-osteoprotegerina; sin embargo, no se han defi- rapidez. Las fracturas de las vértebras por compresión causan cifosis
nido con nitidez los mecanismos de retroalimentación específica de y la aparición de la clásica “joroba”, la cual es frecuente en mujeres de
los osteoclastos, en los osteoblastos. En general, la remodelación ósea edad avanzada con osteoporosis. Las fracturas de cadera en ancianos
se encuentra bajo control endocrino. No es sorprendente que el con- conllevan un índice de mortalidad de 12 a 20%, y 50% de las perso-
trol hormonal del metabolismo del hueso sea muy complejo, y esto nas que sobrevive necesita cuidados costosos y a largo plazo.
puede ilustrarse con el examen de los efectos que la hormona leptina La osteoporosis tiene múltiples causas, pero la más frecuente es
relacionada con el peso tiene sobre el metabolismo óseo. Cuando se la de tipo involutivo. Al inicio de la vida, todos los seres humanos
administra por vía intraventricular cerebral, la leptina disminuye la normales depositan hueso en la fase de crecimiento; después de una
formación ósea. Se cree que esto ocurre por la liberación de varias etapa estable, comienzan a perderlo conforme envejecen (fig. 21-12);
sustancias del hipotálamo que pueden reducir la función de los osteo- si dicha pérdida se acelera o es muy intensa, culmina en osteoporosis
blastos. Sin embargo, la leptina circulante aumenta la masa ósea a (recuadro clínico 21-4). El mayor consumo de calcio, en particular
través de las vías de señalización celular de los osteoblastos y osteo-
clastos. En términos más generales, la PTH acelera la resorción ósea I
y los estrógenos enlentecen la resorción ósea porque inhiben la pro- 1500
ducción de citocinas que erosionan el hueso. III
Calcio corporal total (g)

1000 II
OSTEOPATÍAS
III
Las enfermedades producidas por las anomalías selectivas de las
500
células y los fenómenos expuestos ilustran la interrelación de facto-
res que conservan la función normal de los huesos.
En la osteopetrosis, una enfermedad inusual y a menudo gra- 0
ve, los osteoclastos se hallan alterados y no resorben hueso por los 0 20 40 60 80 100
mecanismos usuales, de modo que los osteoblastos operan sin que Edad (años)
nada los contrarreste. El resultado es un incremento constante en la
densidad de los huesos, anomalías en el sistema nervioso por estre- FIGURA 2112 Calcio corporal total (índice de la masa ósea),
chamiento y distorsión de los agujeros intervertebrales a través de en diversas edades en varones y mujeres. Se advierte el incremento
los cuales pasan normalmente los nervios, y trastornos hematoló- rápido hasta llegar a las concentraciones del adulto joven (fase I), a la cual
gicos a causa del apiñamiento celular de las cavidades de la médula. sigue la pérdida constante de hueso conforme envejecen las personas
de uno y otro sexos (fase III) y la pérdida rápida sobreañadida después de
Los ratones carentes de la proteína codificada por el gen inmediato- la menopausia en las mujeres (fase II). (Reproducido con autorización de Evans
temprano c-fos, terminan por mostrar osteopetrosis, trastorno que TG, Williams TF (editors): Oxford Textbook of Geriatric Medicine, Oxford University Press,
también se observa en el mismo tipo de animales carentes del factor 1992.)
CAPÍTULO 21 Control hormonal del metabolismo de calcio y fosfatos y fisiología ósea 387

RECUADRO CLÍNICO 21-4

Osteoporosis transformador del crecimiento β (TGF-β), citocina que intensifica


Las mujeres adultas tienen menor masa corporal que los varones la apoptosis de los osteoclastos.
adultos y después de la menopausia, pierden masa con mayor Asimismo, puede observarse pérdida ósea en varones y
rapidez que los varones de edad similar. Como consecuencia, pre- mujeres, como consecuencia de inactividad. En sujetos inmovili-
sentan osteoporosis grave. La principal causa de la pérdida ósea zados por cualquier causa y durante los viajes espaciales, la re-
después de la menopausia es la deficiencia de estrógenos y su sorción de hueso es mayor que su formación y aparece osteo-
administración detiene la evolución de la enfermedad. Los estró- porosis por falta de uso. No se observa incremento notable de
genos inhiben la secreción de citocinas como las interleucinas-1 las concentraciones plasmáticas de calcio, pero disminuyen las
(IL-1) e IL-6, y el factor de necrosis tumoral α (TNF-α), citocinas concentraciones plasmáticas de hormona paratiroidea y de 1,25-
que en otras situaciones estimularían el desarrollo de los osteo- dihidroxicolecalciferol; asimismo, se pierden grandes cantidades de
clastos. El estrógeno también favorece la producción de factor calcio por la orina.

AVANCES TERAPÉUTICOS
Por costumbre se ha utilizado la hormonoterapia para corregir el peligro de efectos adversos (como coágulos sanguíneos).
la osteoporosis. El tratamiento con sustitución de estrógenos Otros tratamientos hormonales incluyen el uso de calcitonina
que se inicia poco después de la menopausia es útil, para con- y el análogo de hormona paratiroidea teriparatida. En vez de
servar la densidad ósea. Sin embargo, se ha sabido que incluso los tratamientos hormonales cabe recurrir a los bisfosfonatos.
dosis pequeñas de estrógenos pueden aumentar la incidencia Estos inhiben la degradación de hueso, conservan la masa ósea
de cánceres de útero y mama; en estudios comparativos cui- e incluso mejoran la densidad de los huesos de la columna y la
dadosos los estrógenos no protegieron de enfermedad cardio- cadera para disminuir el peligro de fracturas. Por desgracia, estos
vascular. Por tal razón, ha dejado de ser una opción primaria la fármacos también ocasionan reacciones adversas graves o leves
administración de estrógenos en la posmenopáusica. El raloxi- y obligan a vigilar su idoneidad en los pacientes. Además de las
feno es un modulador selectivo del receptor de estrógenos, hormonas y fármacos señalados, puede mejorar notablemente
que puede simular los efectos beneficiosos de dicha hormona la calidad de la vida la fisioterapia para incrementar la carga
en la densidad ósea en posmenopáusicas sin algunos de los mecánica de manera apropiada y mejorar el equilibrio y la po-
riesgos propios del estrógeno. Sin embargo, también conlleva tencia musculares.

de origen natural como la leche, y el ejercicio moderado, evitan o len- ■ Las dos hormonas principales que controlan la homeostasis
tifican la evolución del trastorno, aunque sus efectos no son impor- son 1,25-dihidroxicolecalciferol (derivado de la vitamina D) y
tantes. Los bisfosfonatos como el etidronato, que inhiben la actividad la hormona paratiroidea; la calcitonina también puede regular
osteoclástica, incrementan el contenido mineral óseo y disminuyen la las concentraciones de los dos iones, pero no se ha precisado su
tasa de nuevas fracturas vertebrales cuando se administran en forma contribución fisiológica plena.
cíclica. El fluoruro estimula los osteoblastos y confiere más densidad ■ El 1,25-dihidroxicolecalciferol incrementa las concentraciones
ósea, pero ha sido de poca utilidad en el tratamiento de la enfermedad. plasmáticas de calcio y fosfato por mecanismos sobre todo
transcriptivos, en tanto la hormona paratiroidea aumenta
las concentraciones de ese ion, pero disminuye las de fosfato,
RESUMEN DEL CAPÍTULO al elevar la excreción de este último por los riñones. La calcitonina
disminuye por igual las concentraciones de calcio y de fosfato.
■ Las concentraciones circulantes de los iones de calcio y fosfato
■ Las deficiencias de 1,25-dihidroxicolecalciferol o las mutaciones
son controladas por células que captan la concentración de dichos en su receptor causan reducción de las concentraciones de calcio
electrólitos en la sangre, y liberan hormonas; los efectos de estas circulante y calcificación deficiente, así como debilidad de los
últimas se manifiestan en la movilización de los minerales desde huesos. También surgen cuadros patológicos por deficiencias o
los huesos, la absorción en los intestinos y la eliminación por exceso de hormona paratiroidea, la cual posee efectos recíprocos
riñones o los dos últimos fenómenos de consumo. en el calcio y los fosfatos.
■ En el organismo la mayor parte del calcio está almacenada en
■ Los huesos constituyen masas muy estructuradas que poseen
los huesos, pero sus funciones en fenómenos, como el envío una cortical externa y una zona trabecular interna. La cortical,
de señales intercelulares, la actividad nerviosa, la contracción de mayor tamaño y espesor, tiene gran superficie en relación con
muscular y la coagulación de sangre, entre otras, dependen del su volumen y posee conductos de Havers por los cuales
calcio ionizado libre en células y líquido extracelular. transcurren los nutrientes, así como lagunas en las cuales se
■ En forma similar, el fosfato se almacena de manera predominante hallan los osteocitos conectados por una red de conductillos.
en los huesos y es regulado por muchos de los mismos factores La zona trabecular, más pequeña, tiene una superficie mayor
que influyen en las concentraciones de calcio, en ocasiones de en relación con su volumen y depende de la difusión para su
manera recíproca. nutrición.
388 SECCIÓN III Fisiología endocrina y de la reproducción

■ Durante la pubertad, el crecimiento óseo regulado ocurre a nivel C. disminuye el recambio celular
de la lámina epifisiaria, situada cerca del extremo de la diáfisis D. cambia la secreción ácida del estómago
y que se fusiona con ella cuando termina la fase de crecimiento E. implica la degradación de los conductos de calcio apicales.
lineal del hueso. 5. De los señalamientos siguientes: ¿cuál se identificaría en una
■ Los huesos están siendo remodelados de modo constante por persona cuya dieta ha tenido poco calcio por dos meses?
los osteoclastos que los erosionan y absorben, así como por los A. Mayor formación de 24,25-dihidroxicolecalciferol
osteoblastos que depositan hueso nuevo en esas estructuras. B. Menores cantidades de proteína fijadora de calcio en células del
epitelio intestinal
C. Mayor secreción de hormona paratiroidea
PREGUNTAS DE OPCIÓN MÚLTIPLE D. Concentración alta de calcitonina en plasma
E. Incremento de las concentraciones plasmáticas de fosfatos.
Para todas las preguntas seleccione la mejor respuesta, a menos que se
especifique otra indicación. 6. Se modifica genéticamente a un ratón para que no posea un
factor de transcripción necesario para el desarrollo normal de
1. Una persona que muestra deficiencia paratiroidea 10 días después osteoclastos. En comparación con sus compañeros normales de
de tener daño inadvertido de las glándulas paratiroides durante camada: ¿cuál de las siguientes situaciones puede reducirse en
una operación de glándula tiroides, probablemente mostrará: animales con bloqueo génico?
A. concentraciones plasmáticas bajas de fosfato y calcio, así como A. Depósito de fosfato en el hueso trabecular
tetania B. Niveles de hidroxiapatita en huesos
B. reducción de concentraciones plasmáticas de fosfato y calcio, C. Proliferación de osteoblastos
así como tétanos D. Secreción de proteasas ácidas
C. concentración plasmática baja de Ca2+, mayor excitabilidad E. Colágeno de hueso.
muscular y espasmo de los músculos de la extremidad superior
(signo de Trousseau) 7. Cabe esperar que el esqueleto de un varón universitario normal
D. concentraciones plasmáticas aumentadas de fosfato y calcio, y muestre algunas de las características siguientes en relación con su
desmineralización de huesos hermano de siete años:
E. mayor excitabilidad muscular, incremento de las A. fusión de huesos cortical y trabecular
concentraciones plasmáticas de calcio y desmineralización ósea. B. diferenciación de osteclastos y osteoblastos
C. una mayor cantidad de cartílago en proliferación que
2. En un experimento se introdujo en goteo lento un volumen
contribuye a la elongación del hueso
pequeño de una solución de cloruro de calcio o cloruro de sodio,
D. fusión de las lagunas con el hueso trabecular
como testigo. En comparación con la situación “testigo”: ¿cuál de
E. epífisis que se unen con la diáfisis ósea.
las situaciones siguientes sería consecuencia de la carga de calcio?
A. Desmineralización ósea
B. Mayor formación de 1,25-dihidroxicolecalciferol
C. Menor secreción de calcitonina
BIBLIOGRAFÍA ADICIONAL
D. Coagulabilidad de la sangre reducida Brown EM: The calcium-sensing receptor: Physiology, pathophysiology
E. Mayor formación de 24,25 dihidroxicolecalciferol. and CaR-based therapeutics. Subcell Biochem 2007;45:139.
3. De los órganos siguientes: ¿cuál no participa en la regulación de las Mahon MJ: The parathyroid hormone receptorsome and the potential for
concentraciones plasmáticas de calcio? therapeutic intervention. Curr Drug Targets 2012;13:116.
Murer H, Hernanado N, Forster L, Biber J: Molecular mechanisms in
A. Riñones
proximal tubular and small intestinal phosphate reabsorption. Mol
B. Piel
Membr Biol 2001;18:3.
C. Hígado
Nijenhuis T, Hoenderop JGJ, Bindels RJM: TRPV5 and TRPV6 in Ca2+
D. Pulmones
(re)absorption: Regulating Ca2+ entry at the gate. Pflugers Arch Eur
E. Intestinos.
J Physiol 2005;451:181.
4. El 1,25-dihidroxicolecalciferol modifica la absorción de calcio en Renkema KY, Alexander RT, Bindels FJ, Hoenderop JF: Calcium and
los intestinos por medio de un mecanismo que: phosphate homeostasis: Concerted interplay of new regulators. Ann
A. comprende alteraciones en la actividad de los genes Med 2008;40:82.
B. activa la adenilil ciclasa

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