Revista Eubacteria | Cronobiclogia Ritmos, relojes y relojeros. Una introducci6n a la Cronobiologia. J... Madrid y M.A. Rol Laboratorio de Cronobiologla, Cronolab. Universidad de Murcia. Instituto de Investigacién Biomédica-Arrixaca El numero de accidentes mortales en carretera y algunas de las grandes catastrofes ocurridas en la segunda mitad del siglo XX, son mas frecuentes durante las horas de la madrugada, momentos en los que nuestro cerebro reacciona, ‘con mayor lentitud, La sociedad actual, con su tendencia a mantener los servicios abiertos 24 horas al dia y 7 dias por semana, esté obligando a muchas personas a trabajar en horarios para los que su biologia no esta preparada. Ast, no debe resultar extrafia que los trastornas de suefio afecten a las personas cada ver a edades més tempranas, siendo la frecuencia de consumo de —hipnéticos y= la automedicacién extraordinariamente frecuente. Los nacimientos, las muertes, los infartos de miocardio, los episodios de asma, son otros fenémenos ritmicos, cuya frecuencia sucede tanto a escala diaria como estacional. La biologia celular, al igual que la del organismo completo se organiza temporalmente, de acuerdo con arcaicos icles impuestos por la seleccién natural, tras millones de afios de evolucién en entornos ritmicos. Por tanto, no deberla sorprendernos que los. tratamientos médicos, incluyendo algunos tan agresivos como. la quimioterapia, puedan ser més 0 menos eficaces a unas horas, que a otras. Recientemente, una hormona, descubierta en los afios 60, la melatonina, salta a los titulares de la prensa y la television por sus _propiedades —antioxidantes.y antienvejecimiento, y a pesar de que millones de personas la toman cotidianamente en todo el mundo, son poco conocides sus efectos y sus mecanismos de accién, Qué tienen en comin todos estos hechos? Todos, en un momento w otro, han saltado a los titulares de los medias dde comunicacién y todos ellos son objeto de estudio de una nueva ciencia, la Cronobiologia. Su objetivo principal es el estudio de los ritmos biologices, acontecimientos ciclicos, repetitivos, con cadencias perfoctamente prodecibles. Curiosamente, a pesar dal interés que despiertan este tipo de noticias, la Cronobiologia encuentra atin una _cierta resistencia para ser integrada ontre las disciplinas biologicas y ‘en la medicina. Probablemente, ol alejamiento de los modos de vida actuales de la naturaleza, con ambientes en los que la ‘temperatura y Ia luz se controlan y se mantienen constantes fen todo momento, la confusién existente entre ritmos biologicos y los biorritmos de feria, o la astrologta y los horéscopas, 0, a otto nivel, el éxito del principio de la homeostasis como paradigma que ha dominado la Biologia ‘dal siglo XX han sido algunas de las razones que han retrasado la integracién del tiempo, como una nueva dimensién, en la biologia moderna. Sin duds, los préximos afios verén cémo tuna nueva ventana se abre al conocimiento biolégico, la ventana de la biclogia temporal, si esto ocurre, sus beneficios, sobre todo en el dmbito médico, no se harén esperar. Liintropuceiss L SISTEMA CIRCADIANO Dada su importancia para la supervivencia de las especies, la seleccién natural ha favorecido que todos los corganismos posean estructuras, integradas en lo que se denomina sistema civcadiano, capaces de generar y sineronizar oscilaciones en las variables bioldgicas con un periode de aproximadamente 24 horas. El sistema circadian proporciona fundamentalmente dos ventajas, la primera es ‘que permite que los organismos so anticipen a los cambios poriédicos y predecibles en el ambiente, como por ejemplo la salida y la puesta del sol, la disponibilidad de comida en un doterminado momento o la llegada del invierno; y la segunda 65 que permite la separacién temporal de procesos antagénicos que ocurren en un mismo lugar del organismo, como por ejemplo la activacién de enzimas lipoliticas y lipogénicas en un mismo hepatocito: si ocurre de forma simultanea su efecto sobre el metabolismo serla absolutamente ineficaa Aunque las bases moleculares del sistema circadiano de muchas especies comparten mecanismos comunes, existen importantes diferencias anatémicas y funcionales entre los distintos animales. En el caso de mamiferos, se compone de tres elementos principales: relojes, las vias de entrade (implicadas en la sincronizacién con el ambiente), y las vias desalida que transmiten las sefiales temporales al resto de los efectores (figura 1) Fgura 4. Orgerizecién general del sistema ccadiano, Seales de enrede: ls cielosambientalas pueden sincronizar lo athided dels relojs deadiance Raljes crcadanes: la maquinaria del rele) std compuesta por un arexpazos central lneslado en el nico supragulsemstien de hiptslano [Ns0) por orlascras pentrcos,lcalzadoe en tes y oganos fuers ce Fateme nenio:o centr El NSQ envie aces sincronizedoras loz fsecladorer poifricor mediante ol sistema neato autonome, sof flecas como el rimo de terperstur y seals humorales coma el corto le melatoina. Salis: os reloescveasianas son responsobles de los vitae bservados an la mayor de las variables comportamentales, flog y bioguimies del organise, Madiicde de Herdeland, Mai Tay Rie. Pines! Resesren 2012; 52139-265 LLL-Relojes circadianos. En mamfferos, el reloj o marcapasos principal se localiza fen el nicleo supraquiasmatico del hipotalamo (NSQ), se trata de dos pequeftos nucleos compuestos unos pocos miles de rneuronas, situados a ambos lados del tercer ventriculo y en. pposicién dorsal al quiasma éptico. Con su actividad ritmica el NSQ es responsable de la mayoria de los ritmos de mamiferos, ya que si se lesionan se genera arritmicidad en la mayoria de las variables, mientras que el trasplante del NSQ. de un donante a un receptor con su niicleo lesionado le permite recuperar la ritmicidad, ‘Adomas del reloj principal, el sistema circadiano est compuesto de numerosos osciladores periféricos, ya sea en el propio cerebro (como por ejemplo el cértex cerebral) o en otros érganos o tejides (higado, riftén, tejido adiposo...) que ‘aunque pueden generar oscilaciones de forma auténoma durante varios dias, se encuentran bajo el control de! NSQ (figura 2) Gracias a la actuacién del NSQ, aparecen los ritmos circadianos. Sin embargo, para que los ritmos estén sineronizados con los ciclos embientales, el reloj debe ponerse en hora de forma periddica mediante sincronizadores 0 zeitgebers (palabra alemana que significa dador de tiempo), que oscilan ritmicamente y que en ‘conjunto constituyen las vias de entrada, El més importante de estos sincronizadores es e! ciclo luz-oscuridad, aunque el horario de comida, el ejercicio programado, el patron de suafio 0 los contactos sociales, estos iltimes de forma muy 20 y <28 h), ultradianos, con una frecuencia superior 2 un ciclo por dia (<20 h) e infradianos, que son aquellos con tuna frecuencia menor de un ciclo por dia (228 h). Entre estos Ulkimos se encuentran os ritmos circalunares (= 28 dias), circanuales (365 dias y os circaseptanos (7 atios) Una de las principales propiedades de los ritmos biolégicos es que persisten bajo condiciones ambientales constantes (pero entran en curso libre o free running), es decir, tienen un cardcter endégeno. De todos modos, para que un ritmo mantenga una relacion de fase determinada con cel ambiente, el sistema circadiano tiene que ajustarse a esos ciclos ambientales, debe, por tanto, poseer capacidad de sincronizacién, que autométicamente permite corregir los retrasos 0 adelantos producidos en el normal funcionamiento del reloj, Para que un factor sea considerado un sincronizador zeitgeber (dador de tiempo en aleman), su petiodo debe ser muy estable, por lo que no resulta sorprendente que el principal sincronizador sea el cielo luz-oscuridad. Una tercera propiedad de los ritmos bialdgicas es que el reloj circadian ‘muestra compansackin de temperatura, as decir, no se ve afectado de forma significativa par cambios en la temperatura ambiental 4, MonrrortzaciON DEL FUNCIONAMIENTO DEL SISTEMA CIRCADIANO. Dada la importancia del sistema circadiano en el mantenimiento de la salud, es necesario desarrollar técnicas que permitan su evaluacién objetiva, de igual forma que existen para evaluar la funcién respiratoria o cardiovascular. El principal desafio, que implica multiples medidas y que preferiblemente no interfiera con las rutinas diarias del sujeto. Por ello, 1 mas conveniente es la medida de las salidas del reloj, los denominades ritmas circadianos marcadores, que serian como las manecillas del reloj. Entre estos ritmos, la temperatura corporal central, la actividad motora, la secrecién de melatonina 0 cortisol y la exprasién dd los genes roloj son las que mas comuinmente se utilizan, y que por ello se desarrollan en un articulo especifico de este monogrtico. ‘Ademas es estas técnicas, también existen cuestionarios autocompletados que evalian las preferencia ‘matutina-vespertina, la somnolencia ola calidad dal suefi. 5. ANAUISIS DE LOS RITMOS CIRCADIANOS. El andlisis de los datos ritmicos requiere su propia metodologia que difiore de la estadistica convencional. Para este propésito se utilizan fundamentalmente ds procedimientos: uno basado en el ajuste a una funcién sinusoidal, (el método de cosinor] y en otro en base a un analisis no paramétrico. El analisis de Cosinor es un procedimiento matematico {que se basa en el ajuste por minimos cuadradios de los datos originales a una funcion cosene. Los principales pardmetros {que se definen son: MESOR (Midline Estimating Statistic of Rhythm), amplitud y acrofase acrophase. Puesto que se puede aplicar a datos no equidstantes, el Mesor, 0 valor medio del ritmo ajustado a la sinusoide, no siempre coincide con la media aritmética de los datos. La amplitud es a iferencia entre el Mesor y el valor maximo © minima de la funcién coseno. La acrofase se corresponde con el momento fen el que se produce el valor méximo de la funcién. Puesto aque el ritmo de actividad descanso en humanas presenta una istribucién asimétrica-en las 24 horas del dla (aproximadamants 8 de doscanso frente a 16 horas de actividad) y su forma se asemeja mas a una onda cuadrada ‘que @ un sinusoide, el método cosinor sélo proparciona una ddescripcién general y un tanto somera del ritmo. No obstante, es un método ‘elativamente fiable que permite ‘obtener més que suficiente informacin cuanttatva dal ritmo (Fgura 3) Pero para conseguir una estimacién més precisa de los parametros ritmicos de las funciones fisioldgicas que no presentan una onda simétrica, se esté utilizando cada vez més al analisis no paramétrico. Aunque inicialmente ese desarrollé para los datos de actimetra, también resulta atl para otras variables bioldgicas. Los parémetros que se obtienen incluyen: la estabilidad interciara (interdaily stability o 15) la variabilidad intradiaria (intradaily variability 0 IV), las cinco horas consecutivas de menor, (IS), 0 de mayor actividad, (120), el punto central de Ls y M0, la amplitud (AMP) y la amplitud relativa (RA). IS cuantifica la regularidad del ritmo, ces decir, el grado de similitud del patrén entre los diferentes dia, y su valor puede encontrarse entre 0 y 1 (un valor tipico para actimetria para un aduito sano es de aproximadamente (046; IV determina la fragmentacién del ritmo y su calor est comprendido ente 0 y 2, (para un sujeto sano suele encontrarse por debajo de 1); L5 indica la media de los valores de las 5 horas consecutivas de menor actividad en un Ciclo de 24 horas; M10 es la media de actividad de las 10 horas consecutivas més activas en un ciclo de 24 horas; el punto central de LS y M0 indica de forma fiabe la fase del ritmo, del mismo modo que lo hace la acrofase y el nadir del método cosinor; AMP es la diferencia entre M10 y LS, mientras que RA se calcula dividiendo AMP por la suma de U5 yy MIO, y su valor se haya comprendido entre 0 y 1, de tal forma que cuanto més cercano a la unidad mayor es la amplitud del ritmo (figura 3).Revista Eubacteria | Cronobiclogia fie tabildainteiaria Figura 3. Procedinintos gare la monitorizcién, snl intervenclén de los etmos ckeadlanos. En aquales vaablescuya osclaién se aprexime 2 una sieuside (grea superior, se suele ular el métoda del cosinoe. Const ene juste de uns funn eosena or datos anginal. paride ls funcgn ee detarinan ab peroso 9 tempo que tara une oeclaclén| complete, el mesor © media del rma; le smplitud e diferencia ene ol Imikimo © minima valor de Ie funcin y sl mescr, y ly crop localzsiin ens excalade tempo del maximo valor dela funlén nls casos en ls que avaiable se aproxima més a una onda cusdrada 0 cas inferire), se sulen emplear metodo: no paramdtrics fn os que se cetermins wy extabliiagintersars [E)) orepulance dal emer la varebiidad iracaria (UI) © fegmentacin de ritmo; VMS 0 VMAO que le medi de las cinco hors (o lez hove) consecutvas de maximosveloces VLi0 © M5, que es la media dels 10 horas ( cnca horse) consecuthas de rminimos valores: ya amplitu relat (AR) que cusnces le iferenle entre loevalores Vy VM. El equivalane ls aeroohase en ate ceen saris aloe ental de MS 0S 6.- EVALUACION € INTERVENCIGN EN EL SISTEMA CIRCADIAN HUMANO. Esta claro que para que la Cronobiologia se implante como disciplina médica, necesitamos técnicas que permitan el andlisis objetivo de los ritmos biolégicos humanos para poderlos utilizar como marcadores de patologias y envejecimiento y para poder intervenir corrigiendo algunas do sus alteraciones. Para ello, el Laboratorio de Cronabiologia de la Universidad de Murcia ha desarrollado un conjunto de dispasitivos, técnicas y procedimientos que facilitan esta tarea y constituyen una de las sefias de identidad de este srupe (figura 4) Para el registro de los rtmos en hurmanos utilizamos el dispositive Kronowise que permite registrar de forma cémod los itmos de temperatura, actividad, posicién, luz y suet en los pacientes. En el caso de sujatos que no puedan ser monitorizados de este modo (recién nacidos, pacientes cxiticos, eneamados..) disponemos de un dispositive (Kroncbed) que registra informacién a partir de sensores colocados en el colehdn y sensores ambientales. Las datos sgenerados son subidos a la plataforma Kronowizard de la Universidad do Murcia que do forma automitica, © supervisada por un experto, genera un informa Cronobiolégico completo de la persona. Con esta informacién, el médico puede mejorar su diagndstico de patologias de suefto y determinar los cambios a introducie en los habitos de vida de la persona, Ademas, con el fin de mejorarla adherencia 3 los tratamintos, homes desarrollado una aplicacién para dispositives elactrénicos portatiles, Kconahelper, que de forma interactive aconseja acerca de los cambios en habitos de vida que contribuyen a potencia el funcionamiento del rel] bioldgico del paciente. Figur & Dispostivardessrolldes poral Laboratorio de Cronobialgia dele Universi! 2 Murcia pars Ia montorzacon erasiana amrbulatona suet yrumos crcadianas, Se bess ena} unos euioos par legato da los fume (elo| Kronowiee y deposttvo pare sensorzecn de la come Krorobed}:b) lataforms online pars el andlsie de rimos crcadanos ¥ suete y genersién de Informer (kronouiardon.er: ©) aplecion movi para ls majors el custo # parir se cambios an haber de vce (ronohelper) y disposi 1 con cepecided para smodiicar ol expecta y a intnsidad en funcgn do la hare del day ele limos del suet (kronoih) Dado que une de los sincronizadores mas importantes dl sistema circadiano @s la luz, nuestro laboratorio también Kn inca SECO eroha desarrollado un sistema de iluminacién circadiano Kronoligh que puede ser utiizado como luz de dla o luz rocturna con el fin de sincronizar el reloj biolégico de sujetos con problemas cronobiolégicos como pueden ser individuos con retrasos o avances de fase o pacientes de UCIs. 7.= UN RECORRIDO POR LA CRONOBIOLOGIA A TRAVES DE LOS ARTICULOS PUBLICADOS EN ESTE NUMERO DE EUBACTERIA, La Cronabiologia surge en Murcia a partir de la Incorporacién en 1992 de Juan Antonio Madrid, quien desde 11980, primero en la Universidad de Granada y més tarde en la de Extremadura, comenzd a desarrollar trabajos cronobiolégicos sobre ritmos en secreciones digestivas y comportamiento alimentario. En el Departamento de Fisiologia de la Universidad de Murcia los estudios Cronobiolégicas encuentran un terreno abonado gracias a la implicacién de Salvador Zamora, quien con su vision de futuro, comprendié inmediatamente las posibilidades de esta nueva disciplina. Los primeros pasos de esta ciencia en la Universidad de Murcia, pronto se centraron en la Cronobiologia de peces, si bien en paralelo se desarrollaran estudios en roederes, especialmente a partir de la incorporacién de un roedor diurno, el Octodon degus. Los trabejos con este roedor constituyen @ partir de este momento una de nuestras sefias de identidad, siendo Pedro Lax (actualmente profesor de la Universidad de Alicante) y Rosa Garcia Allegue los primeros doctorandos que lo estudiaron. Los ritmos de alimentacién en peces como la lubina y cl carpin situaron la Cronobiologla que se hacia en Murcia en primera linea internacional, El empuje de Francisco Javier Sanchez, el primer doctor de esta nueva linea, formado como post doc en Tokio bajo la direccién de Mitsuo Tabata, y quien lidera en la actualidad esta linea (ver articulo: Cronobiologia de peces y sus aplicaciones en acuicultura) junto con la experiencia de Salvedor Zamora, Javier Martinez, Jorge de Costa y Pilar Mendiala dieran lugar a los primeros trabajos de Mezian Azzaydi, Ana Aranda, José Fernando Lépee, Luisa Vera, Veracruz Rubio y Pedra Almaida. Para ello, el apoyo de Culmarex y de Benjamin Garcia del Centro de Recursos Marinas de San Pedro del Pinatar fue decisivo. Estos trabajos nos enseftaron que la lubina era capaz de invertir su ritmo de alimentacién estacionalmente (diuma en verano y nocturna fen invierno}, que podia autoalimentarse en jaulas flotantes con una gran eficacia y que, incluso, seleccionaba una dieta completa a partir de macronutrientes puros. La llegada al Laboratorio de ME Angeles Rol procedente de la Complutense de Madrid, con su capacidad onganizativa.y su dominio de las técnicas de andlisis endocrinelégico supuso la incorporecién de los estusios de envejecimiento a esto Laboratorio. La Cronobiologia del Envejecimiento utilizando, tanto modelos de peces como de roedores y humanos, y las sucesivas ediciones de les cursos “El reloj Bioldgico del Envejecimiento” de la Universidad del Mar, arrancan con su incorporacién, De esta época son las largas charlas con Pablo Vivanco para entender por qué los degus mostraban los imprevisibles cambios de fase diurno- nocturne. Degus heredados por Beatriz Bato, hoy en la Universidad de Manchester, quien lleg6 a profundizar en el cerebro del degu mas que nadie anteriormente; sin embargo, ‘a pesar de sus esfusrzas los degus siguan ocultando parte de sus respuestas. Nuestros alumnos de Biologia y de Medicina fueron también protagonistas de esta historia. En 2004 los rogistros de temperatura de la piel mediante los iButtons revelaron {que los ritmos y al suero también podian estudiarse en las personas. la temperatura le siguieron los actimetros y los luxémetros y le integracién de tres setales: Temperatura, Actividad y Posicién (TAP), lo que permitié a Elisabet Ortiz (hoy en el Hospital Paul Brouse de Pars) detectar el suefo de forma ambulatoria sin molestias para al paciente y aplicar dicha técnica a sus estudios on pacientes con céncer (ver antculo: Ritmos bioldgicos, céncer y cronoterapia). Los miles de dates generados por cada sensor nos habrian saturado de no ser por la habilidad de Antonio Mattine2 para su procesamiento y abstraccién. Sus trabajos nos han ensefiado Ia importancia del contrast, regularidad y sincronizacién para retrasar el ervejecimiento (ver articulo 5: La hora de nuestro cuerpo. Monitorizacién Ambulatoria Crcadiana). Para Megar a estas conclusiones nos ayudé mucho un vertebrado do ciclo de vida exttemadamente corto, ol pez dal género Nothobranchlus. Este pez y la paclencia y tenacidad de Alejandro Lucas y sus directores Jorge de Costa y Pilar Mendiola, han escrito unas interesantes historias sobre la Cronobiologia del Envejecimiento (ver articulo: EI reloj biolegico marcapases de la vido, cronobiologia y envejecimiento). Los degus y los peces nos han ensefiado la importancia de los turnos de trabajo alterando los ritmos bioldgicos y generando envejecimiento prematuro Pero han sido ciontos de enfermeras de varios hospitales de Espafa las que nos han aportado los datos que necesitébamos para entender cudles son los turnos mas cronodisruptores y cmo podemos mejorar su disefo para minimizar su impacto en el Feloj biologico. El trabajo que esta realizando M? José Martinez junto con Mayte Moreno del ISCii constituye un hito en los trabajos cronobiolégicos por la gran cantidad de datos que se manejan y el elevado niimero de personas implicadas (ver articulo: Cronodisrupcién y trabajo a turnos). Entender las alteraciones cronobiolégicas de! suefio en nuestros pacientes ha sido posible gracias al trabajo que esti llevando 2 cabo Beatria Rodriguez (Ver capitulo: ¢Cudndo , cudnto y eémo dormir?) con el equipo de la Clinica del Suefo Estivill (Eduard y Carla). Equipo que ha sido pionero en la incorporacién de estas nuevas técnicas de registroRevista Eubacteria | Cronobiclogia ambulatorio en el diagndstica de trastornos de suet. Un esfuerzo especial es el que ha dedicado Alfonso Blézquer a los estudios de monitorizacién ambulatoria de presién arterial y a las polisomnografias desarrolladas en medio de su trabajo hospitalario (ver articulo : La hora de nuestro cuerpo. Monitorizacién Ambulatoria Cireadiana) ‘A menudo, las nuevas técnicas son las que abren las puertas a nuevos descubrimiantos. Esto ocurrié con el desarrallo de los equipos de monitorizacién circadiana ambulatoria implementades en un reloj de pulsera (Kronowise), pero también con la incorporacién de la inteligencia artificial, de la mano de Manuel Campos a nuestro Laboratorio. Su programa Circadianware, pionero en cl analisis de ritmos biologicos en humanos, la plataforma Kronowizard de andlisis on-line de ritmos y el entrenador de habitos Kronohelper han sido algunas de sus colaboraciones con nuestro Laboratorio. El hecho de que la Cronobiologla abra la ventana temporal a la vida hace que sus aplicaciones esten en continuo crecimiento. La actitud inquieta de Marta Garaulet, Unida a las colaboraciones de investigedores del Hospital Virgen de la Arrixaca y de las Universidades de Tuffs y de Harvard, fueron las que permitieron que, de nuevo, se produjese un nuevo avance en las aplicaciones de la Cronobiologia en la Universidad de Murcia. La hora del dia a la que comemos, los polimorfismos de genes relojy los ritmos de las hormonas metabslicamente activas importan a la hora cde explicar las alteraciones metabdlicas en personas obesas y de entender por qué unos plerden peso mientras que otros se resisten a hacerlo. Estas ideas en las que Purificacién Gomez, Cristina Bandin, Jesis Loper y Beatriz Montoya han trabsjado se plasman en el articulo: Cronobiologia y obesidad. Otro ejemplo de transversalidad, en la que se vuelven a unir el Hospital Virgen de la Arrixaca, en este caso la Pediatria liderada por Manuel Solis, con la Cronobiologta, es la linea de ritmos en recién nacidos dirigida por Elvira Larqué con la colaboracién de Matilde Zornoza y Silvia Fuentes. Los recién rnacidos muestran sus ritmos @ las pocas semanas de vida (ver articulo: La diabetes durante e! embarazo puede ofectar a la moduracién de ios ritmos circadianos de sus hijos) y su velocidad de maduracion puede ser un indicador de neurodesarrollo, Arojar luz los problemas cronobiologicos, en sentido figurado, pero también en sentido real ha sido una constante fen los mas de 20 afios que llevamos estudiando los relojes biolégicos. Mirando directamente a la luz es como se esta desarrollando nuestra nueva linea de trabajo. La busqueda de una luz invisible para el sistema circadian, que nos permita ver durante la noche pero sin afectar a nuestros ritmos biolégicos es el objetivo de las interesantes historias que esté escribiendo M2 Angeles Bonmati y al que se ha unido recientemente Raquel Argielles (ver articulo: La luz en ef sistema circadiano y Melotonina, fa hormona de la noche). Esta pequefia historia, a la que atin le faltan muchos: apitulos, como los que se acaban de abrir con la incorporacién de Rosa Sanchez (Narcolepsia) y de Carlos J Madrid (Enfermedad de Parkinson), es la que se esta ‘scribiendo por las muchas personas que han dado lo mejor do si mismas a este Laboratorio de Cronobiologia. 7. RESUMEN 1. En respuesta a le seleccién natural, los organismos han desarrollado relojes biolégicos, lo que proporciona a los ‘organismas dos ventajas competitivas: i) anticiparse a los ‘cambios periddicos en el ambiente , y i) generar un orden interno en los pracesos fisiologicos, bioqulmicosy comportamentales. 2-Los estudios clinicas y epidemiolégicos han demostrado la asociacién existente entre la disrupcién del sistema circadiano y algunas de las patologias frecuentes en los paises desarrollados, tales como obesidad, sindrome metabélico, insomnia, alteraciones cognitivas y afectivas y envejecimiento prematuro. 3--£1 papel clave que juege el sistema circadiano en mantener la salud subraya la importancia de la puesta a punto de ‘técnicas que permitan evaluar su funcionamiento de forma ‘objetiva. No obstante, la estandarizacion del registro ambulatorio basado en sensores vestibles, todavia con: tun desaffo para ol desarrollo de la cronobiologia clinica. 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