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Rev. Col. Anest. Mayo - julio 2010. Vol. 38 - No.

2: 215-231
Artículos de Reflexión

Anestesia total intravenosa:


de la farmacéutica a la farmacocinética*
Total Intravenous Anesthesia:
from Pharmaceutics to Pharmacokinetics*
Luis Alberto Tafur**, Eduardo Lema***
Recibido: noviembre 4 de 2009. Enviado para modificaciones: enero 26 de 2010. Aceptado: marzo 15 de 2010.

RESUMEN Abstract
Introducción. En la actualidad, la disponibi- Introduction. The availability of medications
lidad de medicamentos como el remifentanilo y such as remifentanyl and propofol has made an-
el propofol, ha creado la necesidad en los anes- esthesiologists feel the need to understand the
tesiólogos de tener conceptos básicos sobre la basics of total intravenous anesthesia (TIVA).
anestesia total intravenosa. Más allá de conocer In fact. beyond knowing how to develop a phar-
cómo se construye un modelo farmacocinético, es macokinetic model, it is essential to differentiate
fundamental entender la diferencia entre admi- among the pharmaceutical, pharmacokinetic and
nistrar un medicamento de forma farmacéutica, pharmacodynamic approach for administering a
farmacocinética o farmacodinámica. particular drug.
Objetivo. Reflexionar sobre los conceptos bási- Objective. To review the basic concepts the mod-
cos que le permitan al anestesiólogo moderno la ern anesthesiologist needs for the pharmacoki-
administración de los medicamentos utilizados netic administration of the drugs used for intra-
en la anestesia intravenosa de una forma farma- venous anesthesia.
cocinética.
Methodology. A search of the indexed literature
Metodología. Se realizó una búsqueda en la lite-
was done to identify educational and illustrative
ratura indexada para obtener artículos didácticos
articles about total intravenous anesthesia con-
e ilustrativos en los conceptos de anestesia total
cepts and pharmacokinetics. The most relevant
intravenosa y farmacocinética. Se seleccionaron
articles were selected for this review and it was
aquellos que se consideraron más relevantes y
supplemented with anesthesia textbooks in the
se complementaron con textos guía en anestesia

* Conferencia presentada en el XXVIII Congreso Colombiano de Anestesiología y Reanimación “Camino a la exce-


lencia”, Bogotá, D.C., 2009.
** Médico anestesiólogo, Hospital Universitario del Valle, Universidad del Valle; Clínica Visual y Auditiva, Instituto
para Niños Ciegos y Sordos del Valle del Cauca, Cali, Colombia: tafur05@hotmail.com
*** Médico anestesiólogo, Hospital Universitario del Valle, Universidad del Valle; Clínica Visual y Auditiva, Instituto
para Niños Ciegos y Sordos del Valle del Cauca; docente, Departamento de Anestesiología, Universidad del Valle,
Cali, Colombia.
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en lo concerniente a farmacocinética y anestesia area of pharmacokinetics and total intravenous


total intravenosa. anesthesia.

Resultados. Se obtuvieron 51 artículos y 5 capí- Results. 51 articles and 5 chapters from text-
tulos de texto guía en anestesia. Independiente- books on anesthesia were selected. Regardless
mente de cuál de estos instrumentos utilicemos of the instruments used or how accurate they
o qué tan exactos sean, lo realmente importante may be, what is really important is knowing
es saber que contamos con herramientas que nos that we have the tools available and based on
permiten adecuar, con base en la estimación de the estimated plasma levels, we can adjust the
los niveles plasmáticos, la anestesia en los dife- anesthesia to the different stages of the surgical
rentes momentos de la cirugía y, en el caso del procedure; in the case of remifentanyl, it can be
remifentanilo, a condiciones particulares como la adjusted to the specific conditions such as the
edad. age of the patient.

Se trata de la evolución del anestesiólogo a la par The point is that the anesthesiologist has to evolve
con la de los fármacos cada vez más predecibles keeping pace with the increasingly more predict-
con los que contamos en la actualidad y de la po- able drugs now available and with the possibility
sibilidad de obtener una anestesia más segura, of achieving a safer, more predictable and cost-
más predecible, más costo-eficiente y con mayor effective anesthesia with greater control both by
control por parte del profesional. the experienced professional and the trainee.

Palabras clave: Anestesia intravenosa, remifen- Keywords: Intravenous anesthesia, remifenta-


tanilo, propofol, bomba de infusión, nomogramas nyl, propofol, infusion pump, nomograms (Source:
(Fuente: DeCS, BIREME) MeSH, NLM)

Introducción Introduction
La anestesia total intravenosa (total intravenous Total intravenous anesthesia, TIVA is a tech-
anesthesia, TIVA) es una técnica de anestesia nique for administering general anesthesia ex-
general en la cual se administra por vía intrave- clusively intravenously; it uses a combination of
nosa, exclusivamente, una combinación de medi- drugs with the exception of the inhaled agents,
camentos en ausencia de cualquier agente anes- including nitrous oxide (1).
tésico inhalado, incluido el óxido nitroso (1).
The guiding principles of total intravenous an-
Los principios de la anestesia total intravenosa
esthesia date back to 1628, when William Har-
datan de 1628, cuando William Harvey describió
vey described the circulation of blood: “I have
la circulación sanguínea: “yo he contado como
explained how I discovered the real role of the
descubrí la verdadera función del músculo car-
cardiac muscle, the organ that drives the circu-
diaco, órgano motor de la circulación de la san-
lation of the blood” (2). This was the beginning of
gre” (2). Era el inicio de una etapa en la que se
an era when the physiological and the anatomi-
podrían modificar las condiciones fisiológicas y
cal conditions of a patient could be changed with
anatómicas del individuo con un trauma míni-
minimal trauma. Two hundred years later, with
mo. Doscientos años después Alexander Wood,
the invention of the needle and syringe, Alexan-
con el invento de la aguja y la jeringa, adminis-
der Wood administered intravenous morphine to
tró morfina intravenosa para aliviar el dolor de
alleviate his wife’s pain from incurable cancer.
su esposa, quien padecía un cáncer incurable.
Then, for the first time in 1874, Pirre Cyprien
Y, en 1874, Pirre Cyprien Ore administró por
Ore administered intravenous chloral hydrate to
primera vez hidrato de cloral intravenoso para
facilitate surgical procedures.
facilitar los procedimientos quirúrgicos.
With the advent of sodium thiopental in 1934,
Con el surgimiento del tiopental sódico, en 1934,
intravenous anesthesia became popular. Hal-
la anestesia intravenosa se popularizó. Halford
ford (3) in 1943 described the use of Pentothal
(3), en 1943, describió cómo, en la segunda gue-
Anestesia total intravenosa: de la farmacéutica a la farmacocinética
Total Intravenous Anesthesia: from Pharmaceutics to Pharmacokinetics
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rra mundial, el uso del pentotal con la morfina combined with morphine as an anesthetic tech-
fue una técnica anestésica que, por el descono- nique used during World Was II, but with unfor-
cimiento de su farmacocinética, marcó con tra- tunate outcomes because its pharmacokinetics
gedias este avance en la anestesia. was unknown.
A partir de 1957 se impulsó el desarrollo de me- The development of fast-acting, short-lasting
dicamentos con inicio y fin de acción rápidos; es drugs was encouraged after 1957, giving rise
así como surgieron, en 1980, el propofol (4) y, en to propofol in 1980 (4) and remifentanyl in
1993, el remifentanilo (5). 1993 (5).
Con estos medicamentos en el escenario anesté-
The availability of these anesthetic agents be-
sico, se inició la transición entre una forma de
gan the transition from a pharmaceutical ad-
administración farmacéutica a una de adminis-
ministration to a pharmacokinetic approach.
tración farmacocinética. Schwilden (6) en 1981
Schwilden (6) in 1981 was the first one to use
fue el primero que usó las infusiones controladas
the TCI (target controlled infusion) systems
por computador, sistemas TCI (target controlled
that evolved into what is now called the “Dipri-
infusion), que evolucionaron hasta convertirse
fusor”.
en lo que hoy conocemos como “diprinfusor”.
The development of tools such as the evoked po-
Con la creación de herramientas como los po-
tentials in 1989 and the BIS (Bispectral Index) in
tenciales evocados en 1989 y el BIS (Bispectral
1990 paved the way to the idea of administering
Index) en 1990, comenzó el concepto de la admi-
drugs based not just on their pharmacokinetic
nistración de medicamentos, no sólo basado en
principles, but also on their pharmacodynamics
sus principios farmacocinéticos, sino también
(7). Thanks to these concepts, total intravenous
en sus principios farmacodinámicos (7), concep-
anesthesia is now a cost-effective and safe tech-
tos que hacen de la anestesia total intravenosa
nique.
una técnica costo-eficiente y segura.

Fase farmaceútica The pharmaceutical


y farmacocinética and pharmacokinetic phase
The development of total intravenous anesthe-
El desarrollo de la anestesia total intravenosa está
sia is closely linked to the development of infu-
ligado estrechamente al de los sistemas de infu-
sion systems. Infusion systems add several ad-
sión; estos hacen que la anestesia total intrave-
vantages to TIVA and make it essential for both
nosa goce de varias ventajas que la hacen funda-
ambulatory and highly complex procedures.
mental tanto en la anestesia ambulatoria como en
These advantages include: major hemodynamic
los procedimientos de alta complejidad. Algunas
stability, more balanced profound anesthesia,
de estas ventajas son: gran estabilidad hemodi-
fast and predictable recovery, less drug admin-
námica, profundidad anestésica más equilibrada,
istered, less pollution and lower toxicity, not
recuperación rápida y predecible, menor cantidad
only for the patient, but for the surgical team
de medicamento administrado, menor contami-
as well (8).
nación y menor toxicidad, no sólo para el pacien-
te, sino también para el equipo quirúrgico (8). When injecting an intravenous drug aimed at a
specific action, this can be done following the
Cuando administramos un medicamento intra-
different phases of the drug administration:
venoso para obtener una acción específica, lo
pharmaceutical, pharmacokinetic or pharmaco-
podemos hacer siguiendo las diferentes fases de
dynamic (9).
administración: farmacéutica, farmacocinética o
farmacodinámica (9). Pharmaceutical phase: based on the chemistry
Fase farmacéutica: en esta, se tiene en cuenta el of the drug and its formulation. Pre-determined
principio químico del medicamento y su manera doses are used to reach a therapeutic threshold;
de formulación. Manejamos unas dosis preesta- this is the most usual method for administering
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blecidas para alcanzar un umbral terapéutico, drugs. For instance, 2.5 mg/kg of propofol for
siendo la manera más común de administrar placing the laryngeal mask (10). We know that
los fármacos. Por ejemplo, empleamos 2,5 mg/ with this dose we will accomplish our objective
kg de propofol para la colocación de la máscara but we don’t know what the plasma level is, nei-
laríngea (10). Sabemos que con esta dosis alcan- ther how long will the effect last. This situation
zaremos el objetivo, pero desconocemos su nivel becomes even more complex when administer-
plasmático y, por consiguiente, la duración del ing multiple doses and this is why the accuracy
efecto, situación que se complica más cuando of this phase is poor.
administramos múltiples dosis, lo que convierte
Pharmacokinetic phase: this phase takes into
a esta fase en un sistema de poca precisión.
account the changes the drug experiences in the
Fase farmacocinética: en esta, se contemplan body through absorption, distribution, metabo-
los cambios que sufren los medicamentos den- lism and elimination. The goal is to maintain a
tro del organismo mediante los procesos de ab- constant, accurate and predictable concentra-
sorción, distribución, metabolismo y elimina- tion within a therapeutic window that ensures
ción. El objetivo es mantener una concentración the desired effect. To accomplish the goal you
constante, precisa y predecible dentro de una must take into account the amount of drug in-
ventana terapéutica que garantice el efecto de- fused and any changes of the drug inside the
seado. Para lograrlo se tienen en cuenta la can- body.
tidad de medicamento infundida y los cambios
The pharmacokinetic administration of a drug
que este sufre dentro del organismo.
requires the support of infusion devices pro-
La administración de un medicamento en su fase grammed according to pre-determined and stud-
farmacocinética requiere la ayuda de aparatos ied pharmacokinetic models whose accuracy has
de infusión programados con modelos farmaco- been endorsed. A classical example is TCI drug
cinéticos previamente estudiados y avalados por infusion that prevents any plasma fluctuations
su precisión. El ejemplo clásico es la infusión de and reduces the amount of drug needed by up
medicamentos por medio de los sistemas de TCI, to 30 % (11,12).
en los que no sólo se evitan fluctuaciones plas-
máticas, sino que disminuyen las necesidades Three Compartment Model
del fármaco hasta en un 30 % (11,12). During the pharmacokinetic phase, the phar-
Modelo de tres compartimentos macokinetic models are the corner stone for
administering the drug (13). There are three
En la fase farmacocinética, los modelos farmaco-
types of pharmacokinetic models (1): compart-
cinéticos son la piedra angular para la adminis-
ment models, physiological models and hybrid
tración del medicamento (13). Existen tres tipos
models.
de modelos farmacocinéticos (1): los modelos de
compartimentos, los fisiológicos y los híbridos. Compartments models: In this case the body
is mathematically represented into several com-
Modelos de compartimentos: en estos, el cuer-
partments (14), not as real containers in the
po está representando matemáticamente en uno
body but representing how the drug travels
o varios compartimentos (14), no ubicados como
through the bloodstream from one compartment
cavidades reales dentro del organismo, en el que
to the next.
el paso del medicamento de uno a otro está re-
presentado por la distribución del fármaco que These models can be of one or several com-
se hace por medio del flujo sanguíneo. partments. The first is the simplest pharma-
cokinetic model where the body is represent-
Estos modelos pueden ser de uno o múltiples
ed as a single compartment with a predefined
compartimentos. El primero es el modelo farma-
volume of ­distribution and assumes that the
cocinético más simple; el cuerpo está represen-
plasma concentration decreases exponentially
tado como un compartimento único con un vo-
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lumen de distribución definido y se asume que following the administration of the drug as a
la concentración plasmática disminuye después result of a single compartment for eliminating
de la administración del fármaco de una manera the drug (1).
exponencial como resultado de una única elimi-
The multiple compartment models (figure 1)
nación del medicamento (1).
assume the existence of two or more compart-
En los modelos de múltiples compartimentos (fi- ments. Most anesthetic agents follow a three-
gura 1) se asume que existen dos o más compar- compartment model that may be represented
timentos. La mayor parte de los medicamentos by three containers, three volumes of distribu-
en anestesia presentan un modelo de tres com- tion, three eliminations and five passage con-
partimentos, el cual puede estar representado stants (15).
por tres recipientes, tres volúmenes de distribu-
Aguilera (16) describes the three-compartment
ción, tres eliminaciones y cinco constantes de
model as follows: the initial distribution of
paso (15).
the drug goes to a central compartment (V1)
Aguilera (16) describe el modelo de tres compar- which is plasma and the highly irrigated or-
timentos de la siguiente forma: la distribución gans: heart, brain, kidney, liver and lungs.
inicial del fármaco se hace a un compartimento This compartment receives 75 % of the heart
central (V1) compuesto por el plasma y los órga- output and represents 10 % of the total body
nos ricamente irrigados: corazón, cerebro, riñón, mass; then, the drug distributes into other
hígado y pulmones. Este compartimento recibe compartments.
el 75 % del gasto cardiaco y representa el 10 %
The fast peripheral compartment (V2) is the cen-
de toda la masa corporal; posteriormente, el fár-
tral compartment from which the drug perfuses
maco se distribuye a otros compartimentos.
rapidly. These are the relatively less irrigated
El compartimento periférico rápido (V2) es aquel tissues such as the muscle mass.
donde el fármaco se difunde con rapidez des-
de el central. Está constituido por territorios The slow peripheral compartment (V3) is made
relativamente menos irrigados, como la masa of the poorly perfused tissues (skin or fat); this is
muscular. the slowest diffusion central compartment.

ke0

Ve
k1e
V3 V2

k13 k12
Músculo

V1 k21
k31
Fibras
musculares

Figura 1. Representación del modelo hidráulico multicompartimental


Figure 1. Schematic representation of the multi-compartment hydraulic model
Adaptado de Mani V, Morton NS. Overview of total intravenous anesthesia in children. Paediatr Anaesth. 2010;20(3):211-22.
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El compartimento periférico lento (V3) está This volume is extremely important because it
constituido por los tejidos pobremente perfun- “captures” the highly liposoluble drugs such
didos (piel o grasa); es el compartimento donde as sufentanyl, even after the infusion has been
el fármaco se difunde con mayor lentitud desde stopped. It may act as a reservoir, being respon-
el central. Este volumen tiene gran importancia sible for the extended “awakening” episodes
ya que puede “captar” a los fármacos muy lipo- and respiratory depression during the recovery
solubles, como el sufentanilo, incluso después phase.
de suspender su infusión, y puede actuar como
The sum of the three compartments or volumes
“reservorio” y ser el responsable de los episodios
is called “steady state or equilibrium”. However,
de “despertar” prolongado y depresión respirato-
to calculate these volumes, except the central
ria en la fase de recuperación.
volume, pharmacokinetic models must be ap-
La suma de los tres compartimentos, o volú- plied using elaborated equations to predict the
menes, es lo que se conoce como el “volumen evolution of plasma concentration in time. The
en el estado estacionario o de equilibrio”. No development of plasma concentration can be
obstante, para el cálculo de estos volúmenes, represented graphically against time resulting
excepto para el central, es necesaria la apli- in three phases (12):
cación de modelos farmacocinéticos que, me-
diante complicadas ecuaciones, permiten ade- 1) Following the administration in the central
más predecir la evolución de la concentración compartment (V1) starts the fast distribu-
plasmática relacionada en el tiempo. Mediante tion phase (A) into the poorly irrigated tis-
un gráfico se puede representar la evolución sues (V2).
de la concentración plasmática (ordenadas)
2) The slow distribution phase (B) is charac-
con relación al tiempo (abscisas), y se obtienen
terized by the passage of the drug from V1
tres fases (12):
onto V3 and the return of V2 into V1.
1) Después de la administración en el com-
partimento central (V1) comienza la fase de 3) The elimination or terminal phase (G) is the
distribución rápida (A) hacia los tejidos po- return from V3 and V2 onto V1. It is pre-
bremente irrigados (V2). cisely at this phase that extended effects
may arise and most of the actual metabolic
2) La fase de distribución lenta (B) se caracte- clearance develops (figure 1).
riza por el paso del fármaco desde el V1 ha-
cia el territorio englobado en V3 y, también, The timeline for the drug in a three-compart-
por el retorno del V2 hacia V1. ment model can be mathematically expressed
as: (figure 2):
3) La fase de eliminación o terminal (G) es
aquella en la cual se produce el retorno • Three factors equation (17):
desde V3 y V2 hacia V1. Es precisamente
Cp = Ae-ατ + Be-βτ + G-γτ,
en esta fase cuando pueden aparecer fenó-
menos de efecto prolongado y se desarrolla • Three volumes of distribution,
la mayor parte de la verdadera depuración
• Three clearances and,
metabólica o eliminación (figura 1).
• Five passage constants.
El curso de la concentración de un fármaco en
un modelo de tres compartimentos se puede This equation is very simple as a basic model
describir matemáticamente como (figura 2): for the application of non-lineal regression used
to estimate the pharmacokinetic parameters, to
• ecuación de tres exponentes (17):
control the continuous intravenous drug infu-
Cp = Ae-ατ + Be-βτ + G-γτ, sion using a computer and do simulations or es-
• tres volúmenes de distribución, timate dosing regimens (12).
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• tres aclaramientos o depuraciones y Fase de distribución rápida (A)


Rapid distribution phase (A)

Nivel plasmático del medicamento


• cinco constantes de paso del fármaco.
Esta ecuación es muy útil como modelo básico

Drug plasma level


Fase de distribución lenta (B)
para la aplicación de la regresión no lineal que Slow distribution phase (B)
nos sirve para estimar parámetros farmacociné-
ticos; también, para controlar la infusión conti-
nua intravenosa de fármacos mediante un com- Fase de eliminación (G)
Elimination phase (G)
putador, realizar simulaciones o estimar pautas
de dosificación (12).

Constantes de velocidad
Las constantes de velocidad k12, k21, k13, k31, Tiempo desde la inyección
k10, k1e y ke0 representan el ritmo equilibrado Time from injection
entre los diferentes compartimentos. Así, k12
Fuente: Ausems ME, Vuyk J, Hug CC Jr, Stanski DR.
representa la constante de velocidad entre el v1
Comparison of a computer-assisted infusion versus in-
y el V2, k21 entre el V2 y V1, k13 entre V1 y V3, termittent bolus administration of alfentanil as a supple-
k31 entre V3 y V1, k10 la constante de elimina- ment to nitrous oxide for lower abdominal surgery. Anes-
ción renal (figura 1). thesiology. 1988;68:851-61.

El concepto de ke0 nació con Galeazzi (18) en los


años ochenta con los estudios de la concentra- Figura 2. Disminución de la concentración plas-
ción de la procainamida en la saliva. Este con- mática posterior a un bolo
cepto se basa en que al colocar un medicamento Figure 2. Declining plasma concentration fo-
intravenoso, hay un tiempo de retraso llamado llowing a bolus administration
histéresis, el cual comprende entre la concen-
tración plasmática alcanzada y la respuesta clí- Velocity Constants
nica observada. La explicación de este retraso The velocity constants k12, k21, k13, k31, k10,
es que el sitio de acción del medicamento no se k1e and ke0 represent the equilibrium among
encuentra en el plasma (V1), entonces, el me- the various compartments. Hence, k12 repre-
dicamento debe pasar del plasma (V1) al sitio sents the velocity constant between V1 and V2,
de efecto (Ve), un volumen virtual muy pequeño k21 between V2 and V1, k13 between V1 and
que está representado como un compartimen- V3, k31 between V3 and V1, k10 the renal elimi-
to que se encuentra dentro del compartimento nation constant (figure 1).
central V1. El tiempo que tarda el medicamen-
Galeazzi (18) developed the ke0 concept in the
to en alcanzar un ritmo de equilibrio entre el
80’s based on studies about the concentration
V1 y el sitio de efecto estaría representado por
of procainamide in the saliva. The concept is
la constate de velocidad k1e y la constante de
based on the idea that when a drug is admin-
equilibrio entre Ve y V1 sería la ke1; al ser Ve un
istered intravenously, there is a delay called
volumen virtual muy pequeño, la k1e y la ke1
hysteresis: i.e., the period of time between the
no representan valores significativos, por lo que
moment when the plasma concentration is
se decide eliminarlas y en su lugar se tiene en
achieved and the observed clinical response.
cuenta sólo lo que sale de Ve hacia el exterior.
The delay occurs because the action site of the
Esta constante de equilibrio está representada
drug is not in the plasma (V1), thus the drug
como keO o ke0, que significa que no va hacia
travel from the plasma (V1) to the effect-site
otro compartimento.
(Ve) - a very small virtual volume represented
El t1/2 ke0 es el tiempo en que la concentración
as a compartment inside the central compart-
en el sitio del efecto alcanza el 50 % de la con-
ment V1 -. The time the drug needs to reach
centración plasmática cuando ésta se mantiene
an equilibrium rate between V1 and the effect-
constante (tabla 1).
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Tabla 1. ke0 y t1/2 ke0 de algunos medicamentos site is represented by the velocity constant k1e
usados en anestesia and the equilibrium constant between Ve and
V1 is ke1. Since Ve is a very small virtual vol-
Fármaco ke0 (min.) t1/2 ke0 (min.) ume, k1e and Ke1 do not represent any signifi-
Morfina 0,03 17,7 cant values and thus are deleted. Instead, only
the outflow from Ve is taken into account. The
Alfentanilo 0,77 0,9
equilibrium constant is expressed as keO or
Fentanilo 0,10 6,9 ke0, meaning that it does not flow into another
Remifentanilo 0,49 1,4
compartment.
t1/2 ke0 is the time it takes for the concentration
Sulfentanilo 0,11 6,3
in the effect-site to reach 50 % of the plasma
Ketamina 1,3 0,53 concentration if it is constant (table 1).
Tiopental 0,57 1,2
Table 1. ke0 and t1/2 ke0 of Some Drugs Used
Propofol 0,25 2,77 in Anesthesia
Midazolam 0,17 4,0
Drug ke0 (min.) t1/2 ke0 (min.)

Morphine 0.03 17.7


Se calcula así:
t1/2 ke0 = log2 / ke0, Alfentanyl 0.77 0.9

donde Fentanyl 0.10 6.9

ke0 = Lg2 / t1/2 ke0 = 0,693/ t1/2 ke0. Remifentanyl 0.49 1.4

La ke0 es el enlace entre la fase farmacocinética Sulfentanyl 0.11 6.3


y la fase farmacodinámica y su importancia clí-
Ketamine 1.3 0.53
nica radica en que una ke0 pequeña = gran t1/2
ke0 = gran histéresis. El concepto de histéresis Thiopental 0.57 1.2
se puede entender como el tiempo de latencia, el Propofol 0.25 2.77
cual sería el tiempo comprendido entre la admi-
Midazolam 0.17 4.0
nistración y el inicio de efecto farmacológico.

El concepto de ke0 se puede ver claramente con The calculation is as follows:


los diferentes opioides, alfentanilo y remifenta-
t1/2 ke0 = log2 / ke0.
nilo, que tienen una gran ke0 y una histéresis
where
pequeña y, por consiguiente, un inicio de efecto
rápido, lo cual permite ajustar la concentración ke0 = Lg2 / t1/2 ke0 = 0.693/ t1/2 ke0.
plasmática dentro de rangos terapéuticos relati- ke0 is the liaison between the pharmacokinet-
vamente estrechos dando flexibilidad a la estra- ic phase and the pharmacodynamic phase. Its
tegia del tratamiento. El fentanilo y el sufentani- clinical relevance is that a small ke0 = long t1/2
lo tienen una ke0 intermedia por lo que su inicio ke0 = major hysteresis. The concept of hyster-
de efecto es lento (de 4 a 6 minutos). La morfina, esis can be interpreted in terms of latency time;
que tiene una ke0 mucho menor, tiene un ma- that is to say, the period of time between the
yor retardo en el inicio de su acción (19,20). administration and a pharmacological effect.
Como se mencionó anteriormente, el Ve está den- ke0 is easily identified in the different opioids, al-
tro del V1. Por lo tanto, al hacerse pequeño el fentanyl and remifentanyl. They have a large ke0
V1 disminuye el Ve y, por consiguiente, se hace and a short hysteresis and consequently, a fast on-
más pequeña la ke0. Este punto es muy impor- set to allow for plasma concentration adjustments
tante para entender por qué el inicio de acción de within relatively narrow therapeutic ranges, pro-
los medicamentos a medida que envejecemos se viding a flexible treatment strategy. Fentanyl and
Anestesia total intravenosa: de la farmacéutica a la farmacocinética
Total Intravenous Anesthesia: from Pharmaceutics to Pharmacokinetics
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hace mayor, ya que el V1 se hace cada vez menor sufentanyl have an intermediate ke0 resulting in
y, por lo tanto, el t1/2 ke0 mayor (21). a slow onset of action (4 to 6 minutes). Morphine
En 2003, Minto et al. (22) incorporaron el con- has a considerably smaller ke0 and a longer delay
cepto del pico de t (t-peak) para predecir un me- for the onset of action (19,20).
jor enlace entre la farmacocinética y la farmaco- As mentioned before, Ve is within V1. Therefore,
dinámica. if V1 decreases, Ve decreases as well and hence
El t-peak se refiere al tiempo de la máxima con- ke0 becomes smaller. This is a very important
centración en el sitio de efecto después de un concept to understand why the onset of action of
bolo intravenoso cuando no existe fármaco ini- drugs increases as we age, because V1 is getting
cialmente en el sistema (17,23). Así, por ejem- smaller and hence t1/2 ke0 increases (21).
plo, los opioides administrados a dosis altas en In 2003 Minto et al. (22) adopted the concept
procedimientos anestésicos son una opción que of the t-peak to predict a better liaison between
permite ofrecer analgesia adecuada, disminu- pharmacokinetics and pharmacodynamics.
yendo la concentración alveolar mínima de agen-
t-peak refers to the length of time to achieve the
tes inhalados o concentraciones plasmáticas de
peak concentration at the site of the effect fol-
agentes hipnóticos intravenosos, ya que permite
lowing and intravenous bolus when there is no
llevar a cabo adecuada interacción sinérgica que
drug in the system initially (17,23). Thus, for
ofrece potencia analgésica y una predictibilidad
example, opioids administered at high doses for
de la respuesta clínica al conocerse de manera
anesthetic procedures are an option to deliver
precisa el inicio o el cese del efecto clínico de-
adequate analgesia, decreasing the minimum
seado (15).
alveolar concentration of inhaled agents or the
Modelos farmacocinéticos de plasma concentrations of intravenous hypnotic
Minto-Schinder y Marsh agents because of a synergistic interaction that
delivers analgesic power and predictability of
Los modelos farmacocinéticos para la adminis-
the clinical response since both the onset and
tración de medicamentos intravenosos, como el
the end of the desired clinical effect can be ac-
propofol (24), utilizan programas computadoriza-
curately predicted (15).
dos de infusión que permiten de una forma rápi-
da y fácil intentar predecir las concentraciones Minto-Schinder and Marsh’s
deseadas en sangre. Uno de esos programas es el Pharmacokinetic Models
Diprinfusor, con un error promedio de desempeño
The pharmacokinetic models for the adminis-
de 5,7 % (25). Estos programas utilizados para la
tration of intravenous drugs such as propofol
administración intravenosa de propofol se basan,
(24), use computer infusion software to rapidly
principalmente, en dos modelos farmacocinéti-
and easily predict the desired concentrations in
cos: el de Marsh (26) y el de Schnider (27,28).
the blood. One of these software programs is Di-
La tasa de infusión para el mantenimiento de prifusor, with an average performance error of
una concentración plasmática determinada pue- 5.7 % (25). These software programs used for
de ser calculada con la siguiente ecuación (29): the intravenous administration of propofol are
Mantenimiento = Cp (mg/ml) x Cl (mg/kg/min). mainly based on two pharmacokinetic models:
Marsh (26) and Schnider (27,28).
Como la Cp (concentración plasmática) depende
del V1 y el Cl (aclaramiento, depuración o elimi- The infusion rate to maintain a specific plasma
nación) de la k10, tenemos: concentration can be estimated using the follow-
Mantenimiento = (V1 x k10). ing equation (29):

La diferencia entre los modelos de Marsh y de Maintenance = Cp (mg/ml) x Cl (mg/kg/min).


Schnider radica, principalmente, en el cálculo Since the Cp (plasma concentration) depends on
del V1. Para Marsh, V1 depende del peso del V1 and Cl (clearance or elimination) of k10, then:
paciente. Así, cuanto más peso se tenga, mayor Maintenance = (V1 x k10).
224 Rev. Col. Anest. Mayo - julio 2010. Vol. 38 - No. 2: 215-231

será el V1. Para Schnider, V1 depende de la edad The difference between Marsh and Schnider
y, como se dijo anteriormente, a medida que en- models basically lays on the calculation of V1.
vejecemos el V1 se hace más pequeño. Estas di- According to Marsh, V1 depends on the patient’s
ferencias se pueden ver en el cálculo del ke0 y, body weight. The heavier the patient, the higher
por consiguiente, en la tasa de infusión; además the V1. For Schnider V1 is age-dependent and
de la edad, Schnider tiene en cuenta otras varia- as mentioned before, as we age, V1 decreases.
bles como el peso y la talla del paciente. These differences can be seen in the calculation
Se han adelantado estudios para analizar la co- of ke0 and, consequently, in the infusion rate. In
rrelación de los dos modelos con el estado de addition to age, Schnider takes other variables
sedación del paciente (30), pero dichos estudios into account such as the patient’s body weight
no tienen en cuenta las variables que emplean and height.
los diferentes simuladores (31). Hasta el mo- Studies have been done to analyze the correla-
mento se ha visto un consumo menor del medi- tion between two models with the state of seda-
camento hipnótico cuando se utiliza el modelo tion of the patient (30); however, these studies
de Schnider (32). fail to consider the variables used by the dif-
Para la administración del remifentanilo se cuen- ferent simulators (31). Until now we have seen
ta con el modelo de Minto (16,33), el cual tiene a lower drug consumption when the Schnider
presente variables como la edad, el peso y la talla model is used (32).
del paciente. Los modelos disponibles para el fen- The Minto model is available for remifentanyl
tanilo no dependen de ninguna de estas variables administration (16,33). This model uses vari-
(34) y cuentan con errores promedio de desem- ables such as the patient’s age, body and height.
peño del 30 %. Shibutani et al. (35) corrigieron The models available for fentanyl do not depend
estos modelos a dosis ajustadas por peso que le on these variables (34) and their average perfor-
dan mayor exactitud al momento de predecir un mance error is 30 %. Shibutani et al. (35) cor-
blanco con fentanilo. Aunque, según el contexto, rected these models for weight adjusted doses
el remifentanilo es el opioide ideal por su vida me- that improve the accuracy when predicting a
dia, no hay que desconocer la utilidad de los otros target for fentanyl. Though, depending on the
opioides, cuya farmacocinética, si se conoce, per- context, remifentanyl is the ideal opioid because
mite emplearlos con mucha seguridad (36). of its half life, we must not forget the usefulness
Interacciones farmacodinámicas of other opioids that can be used safely as long
La administración simultánea de los medicamen- as we know their pharmacokinetics (36).
tos anestésicos produce diferentes interacciones Pharmacodynamic Interactions
que pueden sumarse, potenciarse o inhibirse.
The simultaneous administration of anesthetic
Las interacciones aditivas se presentan cuando
agents gives rise to different interactions that
los efectos de una dosis del medicamento A son
can be additive, empowering or inhibitory.
iguales a los de una dosis del medicamento B,
y a su vez, son iguales a la suma de la mitad Additive interactions occur when the effects of a
de la dosis de A más B; por ejemplo, la falta de dose of drug A are equal to the effects of a dose
respuesta a la incisión se puede lograr con un of drug B. For instance, the absence of response
blanco propuesto de propofol de 11 µg/ml en el to the incision can be achieved with a target ef-
sitio de efecto o con un CAM de 1,8 de sevofluo- fect-site concentration of propofol of 11 µg/ml or
rano, o con un blanco propuesto de propofol de with a MAC of 1.8 of sevofluorane. It can also be
5,5 en el sitio de efecto más un CAM de 0,9 de accomplished with a target effect-site concentra-
sevofluorano (37). tion of propofol of 5.5 in addition to a MAC of 0.9
of sevofluorane (37).
Las interacciones sinérgicas se presentan cuan-
do los efectos de una dosis del medicamento A o Synergistic interactions take place when the ef-
del B son menores que los que se obtendrían con fects of a dose of drug A or drug B are less than
Anestesia total intravenosa: de la farmacéutica a la farmacocinética
Total Intravenous Anesthesia: from Pharmaceutics to Pharmacokinetics
225

la suma de la dosis de A y la de B. Por ejemplo, la those of dose A + B. For example, the probabil-
probabilidad de no obtener respuesta durante la ity of avoiding a response during intubation is
intubación se lograría con un blanco de propo­fol achieved with a target propofol concentration of
de 10 µg/ml o con un blanco de remifentanilo de 10 µg/ml or with a target remifentanyl of 10 ng/
10 ng/ml; cuando administramos ambos medi- ml; however, if both drugs are administered si-
camentos simultáneamente, podríamos deducir multaneously, the target propofol concentration
que se necesitaría un blanco de propofol de 5 µg/ required is 5 µg/ml + a target remifentanyl of
ml más un blanco de remifentanilo de 5 ng/ml 5 ng/ml (additive interaction). But what really
(interacción aditiva), pero lo que se observa es happens is that the target propofol concentra-
que se requiere un blanco de propofol de 2 µg/ml tion required is 2 µg/ml + a target remifentanyl
más un blanco de remifentanilo de 4 ng/ml para of 4 ng/ml to prevent response. This is known
que no haya respuesta. Esto es lo que se conoce as the synergistic or “supra-additive” interac­­
como interacción sinérgica o “supraaditiva” (38). tion (38).

La interacción antagónica se presenta cuando An antagonistic reaction occurs when the effects
los efectos de una dosis del medicamento A o del of a dose of drug A or B are stronger than the
B son mayores que los que se obtendrían con la effects of adding A + B. For instance, the effec-
suma de las dosis de A y de B. Por ejemplo, la tive dose 50 ED50 for post-operative pain inhibi-
dosis efectiva 50 DE50 para la inhibición del dolor tion is 5.8 mg of morphine + 85 mg of trama-
postoperatorio se consigue con 5,8 mg de morfina dol. We could think that the dose required for
o con 85 mg de tramadol. Cuando damos juntos the simultaneous administration of these two
estos medicamentos, podríamos pensar que ne- drugs would be 2.9 mg of morphine + 42.5 mg
cesitaríamos 2,9 mg de morfina más 42,5 mg de of tramadol (additive interaction); however, if we
tramadol (interacción aditiva), pero lo que vemos are to inhibit pain, we will still need 5.5 mg of
es que se siguen necesitando 5,5 mg de morfina morphine and 80 mg of tramadol. This is called
y 80 mg de tramadol para la inhibición del dolor. infra-additive interaction (39).
Esto es una interacción infraaditiva (39).

Modelo de superficie
Nivel plasmático del medicamento

Cuando graficamos una interacción sinérgica, Cp = Ae-ατ + Be-βτ + G-γτ


en el eje de la ordenadas el medicamento A y en Ae-ατ
Drug plasma level

el eje de abscisas, el medicamento B, obtenemos


una curva (figura 3) que representa el efecto de- Be-βτ
seado en el 50 % de la población.
G-γτ
Cada punto de esa curva representa la posible
combinación entre la dosis del medicamento A
y la dosis del medicamento B para obtener el
mismo efecto.
Por ejemplo, el efecto deseado en el 50 % de la po- Tiempo desde la inyección
blación se obtiene con una dosis A1 más B1 o una Time from injection
dosis de A2 más B2 o una dosis de A3 más B3.
Adaptado de: Wagner JG. Farmacocinética Clínica. Barce-
Si colocamos en un plano cartesiano la curva del lona: Reverté; 1983. p. 146-8.
efecto en el 50 % de la población, la curva del efecto
en 25 % y 75 %, obtenemos una gráfica tridimen- Figura 3. Representación matemática que
sional, donde cada fármaco está representado en muestra la disminución de la concentración
uno de los ejes del plano horizontal y el nivel de plasmática posterior a un bolo
efecto es la tercera dimensión, lo que da origen a Figure 3. Mathematical representation showing
lo que se conoce como modelo de superficie, en el the declining plasma concentration following a
cual se observa la interacción a diferentes niveles bolus administration
226 Rev. Col. Anest. Mayo - julio 2010. Vol. 38 - No. 2: 215-231

de efecto y, por tanto de concentraciones, de cada Surface Model


uno de los fármacos (figura 4) (28). A graphical representation of a synergistic inter-
Si con este modelo podemos inferir las concen- action –drug A in the vertical axis and drug B in
traciones de cada fármaco que necesitamos para the horizontal axis– is a curve (figure 3) represent-
obtener un efecto deseado y, además, ver cómo, ing the desired effect in 50 % of the population.
con diferentes concentraciones, obtenemos el Each point on the curve represents a possible
mismo efecto, ¿cuál sería la concentración ideal combination between the doses of drug A and
de cada fármaco para obtener una adecuada the dose of drug B to get the same effect.
anestesia intraoperatoria y permitir al paciente
For example, the desired effect in 50 % of the
una recuperación rápida? Vuyk et al. (40) dise-
population can be achieved with a dose of A1 +
ñaron un estudio cuyo objetivo fue identificar
B1, a dose of A2 + B2 or a dose of A3 + B3.
la concentración efectiva 50 y 95 CE50 y CE95
en el sitio de efecto del propofol y los diferentes If we place on a cartesian plane the curve of the
opioides, con la cual se aseguraría una adecua- effect on 50 % of the population, the curve of the
da anestesia y se permitiría al paciente recobrar effect on 25 % and 75 %, the result will be a tri-
más rápido la conciencia (figuras 5 y 6). dimensional graph with each of the drugs repre-
Las CE50 en el sitio de efecto del remifentanilo sented by one of the axis on the horizontal plane
y el propofol después de una hora de infusión, and the level of the effect is the third dimension.
fueron de 4,78 ng/ml y 2,51 µg/ml, respectiva- This is called the surface model and shows the
mente. Con ellas se logró el menor tiempo de interaction at different levels of effect and hence
despertar, que fue de 6,1 minutos. Las CE95 fue- of different concentrations of each drug (figure
ron de 7,71 ng/ml y 2,70 µg/ml, con un tiempo 4) (28).
de despertar de 9,4 minutos. If we were to infer from this model the drug con-
centrations needed for a target effect, and iden-
10 – tified the different concentrations that cause the
Infraaditiva
same effect, what would then be the ideal con-
Infra-additive
8–
centration of each drug for delivering adequate
Medicamento A / Drug A

intraoperative anesthesia and a rapid recovery


of the patient? Vuyk et al. (40) designed a trial
6–
aimed at identifying the effective concentration
Aditiva 50 and 95 EC50 and EC95 for propofol and the
4– various opioids at the effect-site to ensure ad-
Additive
equate anesthesia and faster recovery of the pa-
2– tient’s awareness (figures 5 and 6).
Sinérgica
Synergistic The EC50 at the effect-site for remifentanyl and
0 –│ │ │ │ │ │
propofol after one hour of infusion were 4.78 ng/
0 2 4 6 8 10
ml and 2.51 µg/ml, respectively. These concen-
Medicamento B /Drug B
trations gave the fastest awakening – 6.1 min-
Adaptado de: Mertens MJ, Olofsen E, Engbers FH, Burm utes. The EC95 were 7.71 ng/ml and 2.70 µg/ml,
AG, Bovill JG, Vuyk J. Propofol reduces perioperative re- with awakening time of 9.4 minutes.
mifentanil requirements in a synergistic manner: respon-
se surface modeling of perioperative remifentanil-propofol The EC50 shows a 2:1 remifentanyl - propofol
interactions. Anesthesiology. 2003;99:347-59. concentration. According to the surface model
developed, effect in 50 % of the population could
Figura 4. Interacción sinérgica, aditiva e infra- also be achieved with remifentanyl and propofol
aditiva de los medicamentos concentrations of 6.98 ng/ml and 2 µg/ml, re-
spectively. This means a 3.5:1 ratio with awaken-
Figure 4. ���������������������������������������
Synergistic, additive and infra-additi-
ing times close to 7 minutes. Having the patient
ve interaction of the drugs
Anestesia total intravenosa: de la farmacéutica a la farmacocinética
Total Intravenous Anesthesia: from Pharmaceutics to Pharmacokinetics
227

40
(mín.)
100


despertar
30
Probabilidad de no respuesta %

75

20
Tiempo de
50

10
10


25
8

1,
Co

67 trac (n
6 ofo
l

nc


0 rop

en
4

4.
p
10 de 2

78
8 ón ml


2 4

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Modificada de: Mertens MJ, Olofsen E, Engbers FH,
Burm AG, Bovill JG, Vuyk J. Propofol reduces periope- Modificada de: Mertens MJ, Olofsen E, Engbers FH,
rative remifentanil requirements in a synergistic manner: Burm AG, Bovill JG, Vuyk J. Propofol reduces periope-
response surface modeling of perioperative remifentanil- rative remifentanil requirements in a synergistic manner:
propofol interactions. Anesthesiology. 2003;99:347-59. response surface modeling of perioperative remifentanil-
propofol interactions. Anesthesiology. 2003;99:347-59.
Figura 5. Representación tridimensional de la
probabilidad de no respuesta al estímulo (50 %, Figura 6. Combinación de concentración plas­
línea roja), según las diferentes combinacione- má­tica asociada a 50 % de probabilidad de no
posibles de concentraciones plasmáticas de re- respuesta al estímulo quirúrgico. Línea roja:
mifentanilo y propofol combi­nación en la que se garantiza una adecuada
anestesia con un rápido retorno de la consciencia
Figure 5. 3-D representation of the probability
of non-response to the stimulus (50 %, red line), Figure 6. Combined
�����������������������������������
plasma concentration asso-
according to the different possible combinations ciated to a 50 % probability of non-response to the
of plasma concentrations of remifentanyl and surgical stimulus. Red line: combination that en-
propofol sures adequate anesthesia and fast awakening.

En la CE50 se puede notar que la relación de awake after 6 or 7 minutes may be statistically
concentración entre el remifentanilo y el propo- significant but clinically is not as relevant.
fol es de 2:1. Con el modelo de superficie que se Learning about these models is very important
obtuvo, el efecto en el 50 % también se podría because of their institutional economic impact
obtener con concentraciones de remifentanilo de and the availability of resources. Adequate an-
6,98 ng/ml y de propofol de 2 µg/ml. Esto repre- esthesia can be achieved with awakening times
senta una relación de 3,5:1, con la cual se con- between 6 to 8 minutes by increasing the re-
siguen tiempos de despertar cercanos a 7 minu- mifentanyl dose concentration and reducing the
tos. El despertar de un paciente a los 6 o a los 7 dose of propofol, which is the most expensive
minutos, aunque tenga significancia estadística, drug used in intravenous anesthesia.
no tiene mayor significado clínico.
Manual Infusion Regimens
El conocimiento de estos modelos es muy im-
portante por las repercusiones económicas y la Traditionally, before the TCI system came about,
disponibilidad de recursos de cada institución, intravenous anesthetics were administered us-
pues podemos obtener una adecuada anestesia ing manual regimens. Roberts et al. developed
con tiempos de despertar entre 6 y 8 minutos a very famous system (41), with a progressive
recargando más la concentración hacia el remi- decline in the dose of propofol at 30-minute in-
fentanilo, logrando así la economía del propofol, tervals.
228 Rev. Col. Anest. Mayo - julio 2010. Vol. 38 - No. 2: 215-231

medicamento que el más aumenta los costos en Both TCI and the manual infusion regimens
la anestesia intravenosa. deliver adequate depth of anesthesia (42);
Esquemas de infusión manual however, TCI is preferred because it provides
for better control of the anesthesia and en-
Tradicionalmente, antes del uso del sistema TCI,
hanced cardiovascular and respiratory stabil-
se utilizaban esquemas manuales para la admi-
ity (43-45).
nistración de los anestésicos intravenosos. Uno
muy conocido fue el de Roberts et al. (41), en el O’Hare et al. (46) compared manual infusion
cual disminuían progresivamente las dosis del versus TCI and both resulted in adequate levels
propofol con intervalos de 30 minutos. of anesthesia but the latter used higher levels
A pesar de que el TCI y los esquemas de infusión of propofol. A similar trial by Breslin in 2004
manual proveen una adecuada anestesia (42), el showed similar results in terms of depth of an-
primero es preferido sobre el segundo por permi- esthesia and awaking times. However, the TCI
tir un control más adecuado de la profundidad system used higher levels of propofol (47).
anestésica y brindar una mejor estabilidad car- One of the greatest concerns for our health
diovascular y respiratoria (43-45). care institutions is the availability of state-
O’Hare et al. (46), al comparar la infusión ma- of-the-art technology because most of our re-
nual con el TCI, encontraron un adecuado nivel sources are devoted to treat problems arising
de anestesia en ambos, pero el consumo de pro- from the never-ending situation of violence we
pofol por el segundo fue mayor. Un estudio simi- live in. As a result, very few institutions have
lar fue realizado por Breslin, en el 2004, quien a TCI for administering total intravenous an-
encontró que no había diferencia en la profundi- esthesia.
dad anestésica ni en el tiempo de despertar; sin At our hospital we managed to integrate the TCI
embargo, el consumo del propofol por el sistema pharmacokinetic models into nomograms that
TCI fue mayor (47). enable the administration of propofol, remifen-
Uno de los grandes problemas que afrontan nues- tanyl and fentanyl (48), using infusion pumps
tras instituciones de salud es la disponibilidad to achieve a particular concentration. In prior
de alta tecnología, debido en gran parte a que los studies, this practical, affordable and easy to
recursos están dirigidos a solucionar problemas use manual infusion system has shown a con-
derivados de la violencia en que vivimos, y que sistency of almost 90 % when compared to Ru-
parece no tener fin, razón por la cual sólo pocos gloop (47,49).
centros de la ciudad disponen de un TCI para
Another hurdle for our public institutions is the
administrar anestesia total intravenosa.
availability of infusion pumps. In the best of
En nuestro hospital logramos incorporar los mo- cases, there is one infusion pump per room. A
delos farmacocinéticos del TCI en nomogramas, practical alternative commonly used is mixing
los cuales nos permiten administrar infusiones remifentanyl and propofol into a single infusion
de propofol, remifentanilo y fentanilo (48), por (50).
medio de bombas de infusión para alcanzar o
buscar una concentración determinada. Este The plasma concentrations of remifentanyl and
sistema de infusión manual práctico, accesible propofol depend on the type of surgery (table 2).
y fácil de manejar, en estudios previos ha logra- In general, following 30 µg/kg dose of midazolam,
do concordancias cercanas al 90 % cuando se 5 minutes prior to induction, the required plasma
compara con el Rugloop (47,49). concentration of remifentanyl is 7 to 8 ng/ml and
2 to 2.5 µg/ml of propofol to intubate (51).
Otro de los inconvenientes en nuestras institu-
ciones públicas es la disponibilidad de bombas Plasma concentrations of propofol above 1.8 µg/
de infusión, ya que, en el mejor de los casos, ge- ml and below 2.5 µg/ml are enough for main-
neralmente se dispone de una por sala. Una al- taining a hypnotic state during the anesthetic
ternativa práctica que se ha estado utilizando en procedure (52,53).
Anestesia total intravenosa: de la farmacéutica a la farmacocinética
Total Intravenous Anesthesia: from Pharmaceutics to Pharmacokinetics
229

varios centros de la ciudad es la mezcla de remi- A plasma concentration of propofol below 1.8 µg/
fentanilo con propofol para infusión única (50). ml and a remifentanyl concentration between 3
Las concentraciones plasmáticas de remifentani- and 3.5 ng/ml are enough to extubate a patient
lo y propofol dependen del tipo de cirugía (tabla awake (54,55), relaxed and with a low incidence
2). En general, después de una dosis de midazo- of coughing.
lam de 30 µg/kg, 5 minutos antes de la induc-
Table 2. PC of Remifentanyl Required During
ción, se requiere una concentración plasmática
Various Stimuli, in Combination with Propofol
de 7 a 8 ng/ml de remifentanilo y de 2 a 2,5 µg/
or Halogenated
ml de propofol, para realizar la intubación (51).
Una concentración plasmática de propofol ma-

Remifentanyl

Halogenated
Propofol
(ng/ml)

(ng/ml)
yor de 1,8 µg/ml y una menor de 2,5 µg/ml son

MAC
PC

PC
suficientes para mantener la hipnosis durante
la anestesia (52,53).
Una concentración plasmática de propofol infe- Intubation 7.0 - 8.0 2.5 - 3.0
rior a 1,8 µg/ml con una de remifentanilo en-
Extubation 2.5 - 3.5 1.0 - 1.5 0.1 - 0.2
tre 3 y 3,5 ng/ml suficientes para extubar un
paciente despierto (54,55), tranquilo y con una Soft tissues Qx 3.5 - 4.0 1.8 - 2.5 0.4 - 0.5
baja incidencia de tos. Abdomen Qx 5.0 - 6.0 2.0 - 3.0 0.5 - 0.8
Tabla 2. CP de remifentanilo requerida durante Thorax Qx 6.0 - 7.0 2.5 - 3.5 0.5 - 0.8
diferentes estímulos, en combinación con propo-
Soft tissues
fol o halogenado
Qx with local
2.0 - 3.5
anesthesia and
remifentanilo

halogenadas

patient awake
propofol
(ng/ml)

(ng/ml)

CAM
cp

cp

Conclusion
Administering total intravenous anesthesia
Intubación 7,0 - 8,0 2,5 - 3,0 is very much like piloting an airplane: you
Extubación 2,5 - 3,5 1,0 - 1,5 0,1 - 0,2 should know which are the infusions needed
to achieve the concentrations for intubation
Qx de tejidos blandos 3,5 - 4,0 1,8 - 2,5 0,4 - 0,5
(take-off), maintenance (flight) and awakening
Qx de abdomen 5,0 - 6,0 2,0 - 3,0 0,5 - 0,8
(landing). Not being aware of the plasma con-
Qx de tórax 6,0 - 7,0 2,5 - 3,5 0,5 - 0,8 centrations during a procedure is like piloting
QX de Tejidos an airplane just knowing how to start the en-
Blandos con gine, take-off and shutting down the engines
2,0 - 3,5
anestesia local y for landing (56).
paciente despierto

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