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Introducción

El Streptococcus pneumoniae (S. pneumoniae) o neumococo frecuentemente coloniza la vía aérea


superior del ser humano. Dependiendo del sistema inmune del huésped, de las infecciones virales
precedentes y del serotipo del microorganismo, la colonización asintomática de la vía aérea superior
puede progresar a enfermedades invasivas como neumonía adquirida en la comunidad, sepsis y
meningitis1,2.

El S. pneumoniae causa significativa morbi-mortalidad especialmente en niños y ancianos. Se ha estimado


que en el año 2000 hubo 14,5 millones de episodios serios de enfermedad neu-mocócica en el mundo, con
826.000 muertes en niños menores de cinco años3. En Chile, requirieron hospitalización por enfermedad
neumocócica invasiva 2.369 niños entre 1994 y 2007, siendo especialmente afectados por neumonía
bacterémica y sepsis sin foco los menores de cinco años4. En adultos en tanto, se ha descrito en Chile una
letalidad del 11,3% en pacientes que se hospitalizan por neumonía neumocócica5.

Se han identificado más de 90 serotipos de neumococo, los cuales se diferencian en su patogenicidad y


poder invasivo1. En Chile, en la edad pediátrica los principales serotipos causantes de bacteremias son el
18C, 14 y 19A6 y de neumonías bacterémicas son el 14, 1, 6B y 54. En adultos, por su parte, se ha descrito
en Chile a los serotipos 1, 5, 23F, 7F y 3 como los más frecuentes causantes de enfermedad neumocócica
invasora bacterémica7.

Cada serotipo es caracterizado por una cápsula de polisacárido, la cual funciona como un factor de
virulencia debido a que inhibe la fagocitosis, la unión al complemento y la unión a la trampa de neutrófilos
extracelulares (NETs, por siglas en inglés)8,9.

Los otros factores de virulencia importantes son la toxina pneumolisina (PLY), la cual es ci-totóxica ya que
forma grandes poros en las membranas de las células y las proteínas asociadas a la superficie10.

El sistema inmune innato representa el primer evento en la defensa del huésped, siendo de tipo
inespecífico, constituye la respuesta más precoz a la invasión microbiana. Actúa para contener la infección
desde los primeros minutos a través de una amplia gama de mecanismos incluyendo fagocitosis,
activación de citoquinas y muerte microbiana. Además, el sistema inmune innato inicia y apoya a la
inmunidad adaptativa11.

En este artículo se realizará una actualización de la relación existente entre este importante
microorganismo patógeno y el sistema inmune innato de defensa del huésped.

Células de la inmunidad innata

Las células alveolares tipo I y tipo II participan en la respuesta inmune innata produciendo citoquinas y
quimioquinas durante la neumonía neumocócica12. Los macrófagos alveolares y células dendríticas son
esenciales en la fagocitosis de esta bacteria y en la coordinación de la respuesta innata a la infección11.
Los macrófagos alveolares son la principal fuente de factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) en la
neumonía neumocó-cica y también contribuyen a la resolución de la respuesta inflamatoria11,13.

Los neutrófilos son necesarios para lograr la eliminación del microorganismo y para la resolución de la
neumonía neumocócica. La habilidad del neutrófilo para combatir al S. pneumoniae es debido a diversas
funciones específicas, incluyendo la adherencia a los vasos sanguíneos, quimiotaxis, fagocitosis y muerte
microbiana. La respuesta del sistema inmune innato incrementa la producción de neutrófilos desde la
médula ósea, acorta su período de maduración y estimula la liberación de formas maduras e inmaduras a
la circulación. La adherencia a los vasos sanguíneos involucra la interacción de ligandos específicos de los
neutrófilos con receptores de las células endoteliales, un proceso muy bien regulado por las citoquinas IL-1
y TNF-α. Quimioquinas como la IL-8 (inducidas por TNF-α e IL-1 a través del sistema NFkB) estimulan la
quimiotaxis de los neutrófilos. La fagocitosis ocurre cuando el neutrófilo reconoce opsoninas séricas
(factores del complemento e inmunoglobulinas unidas al microorganismo) o azúcares específicos11.

Complemento

El sistema del complemento comprende más de 30 proteínas séricas y de superficie celular las cuales
cuando son activadas contribuyen a la defensa del huésped al realizar sus funciones de quimiotaxis,
opsonización y acción bactericida (este último a través de la formación del complejo de ataque de
membrana). Las tres vías de activación del complemento descritas: a) La vía clásica es activada por
anticuerpos que se unen a un antígeno y por las proteínas de fase aguda; b) La vía alternativa es activada
continuamente en bajos niveles pero sólo es amplificada sobre superficies extrañas debido a la ausencia
de inhibidores presentes en las células del microbio; c) La vía de la lectina es activada por reconocimiento
de la lectina ligadora de manosa que se une a los carbohidratos sobre la superficie microbiana14.

La importancia del complemento en la defensa del huésped contra el S. pneumoniae es corroborado por
las severas infecciones sufridas cuando existen defectos congénitos de este sistema. De este modo,
cuando existen defectos de la fracción C3, que es la vía común de las tres vías de activación del
complemento, se producen infecciones neumocócicas recurrentes a lo largo de la vida. Este hecho se ve
reproducido en el laboratorio a través de estudios experimentales en modelo murino, donde se aprecia que
la vía clásica del complemento es la más importante en la protección contra la infección neumocócica.
Anticuerpos naturales y las proteínas de fase aguda como la proteína C reactiva y el amiloide sérico han
sido descritos como importantes en la activación de la vía clásica durante la infección neumocóci-ca. La
vía alternativa también contribuiría, pero su rol en la defensa contra el neumococo sería menor14,15.

En este sentido la acción protectora de la vacuna, al estimular la producción de anticuerpos específicos


contra algunos serotipos del microorganismo facilitaría la activación del complemento por la vía clásica
facilitando el depósito de complemento sobre la superficie bacteriana16. Sin embargo, el S. pneumoniae ha
desarrollado diversos mecanismos de evasión a la acción del complemento. La cápsula del neumococo
contribuye a evitar la opsonización y fagocitosis mediante diferentes mecanismos, como la disminución de
la activación de la vía clásica por alteración de la unión de la proteína C reactiva e IgG a la superficie
bacteriana y por reducción de la activación de la vía alternativa por mecanismos que permanecen poco
claros. Como resultado de estos efectos combinados la cápsula neumocóci-ca impide la fagocitosis por los
receptores Fcg. Además, la cápsula evitaría el atrapamiento en el mucus y la trampa de los neutrófilos
extracelula-res. Otros mecanismos de evasión están dados por la proteína de superficie neumocócica
PspC que recluta factor H a la superficie bacteriana, que es un regulador negativo de la vía alternativa y
las proteínas de superficie como PspA, neuraminidasa A, β-galactosidasa y N-acetilglucosaminidasa que
actúan reduciendo el depósito de complemento sobre la superficie bacteriana9,14.

Receptores para el reconocimiento del S. pneumoniae

Un prerrequisito para el inicio de la respuesta inmune es el reconocimiento de los microorganismos


patógenos por el sistema inmune del huésped. El epitelio bronquial y alveolar actúan como una barrea
mecánica y un sistema de vigilancia contra los patógenos respiratorios17.

El primer reconocimiento de los patógenos invasores como el neumococo por el huésped es mediado por
los llamados receptores de reconocimiento de patrón (PRRs por siglas en inglés) que son parte de la
inmunidad innata. Se han identificado diferentes clases de PRRs siendo los más importantes para el
reconocimiento de este microorganismo los receptores tipo Toll, receptores tipo NOD, receptores basurero
y los sensores de DNA citosólico. Estos receptores son activados por moléculas microbianas conservadas
(los llamados patrones moleculares asociados a microbios, llamados PAMPs, por las siglas en inglés),
factores de virulencia bacteriana, además de moléculas endógenas liberadas después de daño tisular (los
llamados patrones moleculares asociados a daño, DAMPs por siglas en inglés). Posterior al
reconocimiento de los PRRs por el germen se produce la transducción de señales y estimulación de los
factores de transcripción NF-kB y/o IRF3/7 y consecuentemente la producción de mediadores inflamatorios
como TNF-α, IL-lb (vía formación y activación de inflamasomas), IL-6, IFNa/β, entre otros. Las principales
acciones producidas por estas citoquinas son estimular células inmunes y no inmunes, activar la respuesta
de fase aguda, reclutar neutrófilos y macrófagos y controlar la inmunidad adaptativa1,18 (Figura 1).
Figura 1. Reconocimiento del Streptococcus pneumoniae por receptores de membrana celular
(TLR2 y TLR4), intracelular (TLR9) y citosólico (NOD2). Las diferentes vías de transducción
convergen en los factores de transcripción NFkB e IRF3 para producir pro IL-1b, TNF-β, IL-6 y
KC e Interferon tipo I respectivamente. La pro IL-1b debe realizar una escisión proteolítica
mediante vía Caspasa 1 para producir la IL-1 β activa (modificado de referencia 1. Para detalles
revisar texto y glosario).

Receptores tipo Toll

La familia de los receptores Toll está constituida por diez receptores identificados hasta la fecha en seres
humanos. Los tipos 1, 2, 4, 5 y 6 están localizados en la membrana de la superficie celular, mientras que
los tipos 3, 7, 8 y 9 están localizados en endosomas. Estos receptores diferencialmente engranan las
cuatro moléculas adaptadoras, MyD88, TRIF, MAL y TRAM, las cuales gatillan vías de señal que
conducen a la activación de los factores de transcripción NF-kB y/o IRF3/71.

Los componentes de la pared celular neumocócica como el ácido lipoteicoico y lipoproteínas son
reconocidos por el receptor tipo 2 siendo el principal receptor involucrado en su reconocimiento.
Alternativamente, el receptor tipo 4 reconocería la neumolisina neumocócica. A nivel endosómico el
receptor tipo 9 detecta DNA neumocócico1.

En estudios en modelo murino se ha visto que animales de experimentación que carecen de estos
receptores son más susceptibles, en términos de morbimortalidad, a la infección neumocócica19 y además
se ha demostrado que los ratones más viejos tienen menores niveles de proteínas de los receptores Toll
tipo 1, 2 y 4 comparados con ratones jóvenes y consistente con esta disminución muestran una reducción
en la activación de NF-kB y producción de citoquinas proinflamatorias en un modelo de infección
neumocócica, siendo por ello más susceptibles a desarrollar neumonía neumocócica20,21.

Reconocimiento por receptores similares a lecitina del tipo C


Los receptores similares a la lecitina del tipo C son expresados por macrófagos y se unen a polisacáridos
capsulares de diferentes serotipos promoviendo su ingesta. Además estos receptores activan la vía clásica
del complemento por unión a C1q y promueven el depósito del complemento sobre el neumococo unido a
este receptor. La ausencia de estos receptores en modelo murino ha demostrado una mayor
susceptibilidad a infecciones pulmonares neumocócicas14,22.

Receptores basureros

Los receptores basureros representan una extensa y diversa familia de glucoproteínas de superficie
expresadas predominantemente en macrófagos, células dendríticas y células endoteliales. Su función
como PRR es fundamental actuando como receptor de fagocitosis no opsó-nica de microbios. Los tipos de
estos receptores SR-A y MARCO se unen al S. pneumoniae y en estudios en modelo murino los animales
que carecen de estos receptores son más susceptibles a desarrollar neumonía neumocócica. Además, el
down-regulation de MARCO posterior a la infección por influenza ha sido implicado en la severidad de la
infección neumocócica secundaria14,23,24.

Receptores tipo NOD

La familia de los receptores tipo NODs consisten en 22 proteínas en seres humanos que actúan en el
citosol para reconocer y responder a productos microbianos. De estos receptores, NOD tipo 2 es activado
por peptidoglicanos de todas las bacterias incluido el S. pneumoniae. Otros receptores de este tipo
importante en relación a esta bacteria son los llamados NLRP1, NLRP3 y NLRC4 que forman un complejo
proteico llamado inflamasoma que regula la escisión de la forma inactiva de IL-1 β (pro IL-1 β) a su forma
activa tras ser estimulados por PAMPs y DAMPs citosólicos1 (Figura 1).

Receptores o sensores de DNA bacteriano a nivel citosólico

Diferentes sensores citosólicos de DNA han sido identificados, incluyendo DAI/ZBP1, AIM2, RNA
polimerasa III, LRRFIP1, IFI16, DHX9, DHX36 y DDX41. Mientras AIM2 regula la actividad de la Caspasa
1 por participar en la formación del inflamasoma y DHX9 regula la expresión del gen de NF-kB, la mayoría
de los otros receptores estimulan la producción de IFN tipo I dependientes de IRF3/71,25.

En el caso de la infección por neumococo, este es reconocido por sensores citosólicos de DNA, se
produce la señal de transmisión vía el adaptador STING que estimula al factor de transcripción IRF3 para
mediar la producción de IFN tipo I con lo que se regula la producción de varios mediadores inflamatorios.
Cabe destacar que la respuesta de IFN tipo I se ha asociado generalmente a la defensa antiviral, pero que
en los últimos años el conocimiento de su papel en la defensa antibacteriana ha aumentado
notablemente1,26 (Figura 1).

Señales de transducción

Las cuatro moléculas adaptadoras principales, MyD88, TRIF, MAL y TRAM asociados a los receptores Toll
son fundamentales en la transducción de señales en infecciones neumocócicas. De esta manera, su papel
queda demostrado en estudios realizados en ratones knock-out para el o los genes que estimulan la
producción de estos adaptadores presentando una mayor susceptibilidad a la infección neumocócica1,14,27.

Factores de transcripción

Las señales de transducción convergen en los factores de transcripción NFkB e IRF3. En células no
estimuladas, el factor de transcripción NFkB es inhibido de unirse a DNA debido a su asociación con la
familia de proteínas inhibidoras de NFkB (IkB), la fosforilación de estos inhibidores por el complejo kinasa
IkB lleva últimamente a su degradación y liberación de NFkB la cual es entonces capaz de inducir la
transcripción génica. El NFkB es esencial para la expresión de citoquinas, reclutamiento de neutrófilos y
muerte bacteriana en neumonía neumocócica. Dos proteínas NFkB (ReIA y p50) translocan al núcleo en
respuesta a estímulo neumocócico. ReIA es esencial para la transcripción de quimioquinas y moléculas de
adhesión que median el reclutamiento de neutrófilos. En contraste, p50 limita la expresión de estas y otros
genes que median acciones proinflamatorias. De esta manera el resultado de una neumonía neumocócica
dependerá del balance de estas dos proteínas NFkB con acciones opuestas sobre la expresión de
genes11,28.

Proteínas del surfactante


Las proteínas del surfactante SP-A y SP-D juegan un rol en la defensa del huésped contra la infección por
su unión y opsonización de los microbios y por modulación de la respuesta inmune. En la infección
neumocócica, ratones que carecen de SP-D son más susceptibles a la infección, mientras que SP-A
promueve la fagocitosis in vitro14,29.

Trampas extracelulares de neutrófilos

La NETs atrapa y mata microorganismos patógenos en el ambiente extracelular. NETs consiste en DNA
extruido unido a componentes antimicrobianos como elastasa, lactoferrina y mielo-peroxidasa. El S.
pneumoniae es relativamente resistente a la muerte mediada por NETs debido a la D-alanilación del ácido
lipoteicoico. Esto ocasiona una carga positiva en la superficie bacteriana, lo cual genera repulsión
electroquímica contra los péptidos antimicrobianos en la NETs. Además el microorganismo produce una
endonu-cleasa extracelular llamada EndA, lo cual facilita el escape del germen de esta trampa. Debido a
estas estrategias de evasión es probable que el atrapamiento por NETs impida la diseminación bacteriana
sólo transitoriamente14,30.

Interleuquinas

Una variedad de interleuquinas incluyendo IL-6, IL-12, IL-17 e IL-18 han demostrado ser importantes en la
respuesta innata del neumococo. Sin embargo, el efecto superpuesto de TNF-α e IL-1 es de importancia
central durante las etapas precoces de la infección, siendo responsables de aumentar la expresión de
citoquinas, reclutamiento de neutrófilos y la muerte bacteriana resultante vía activación de NFkB ReIA14. La
IL-1 es importante en el reclutamiento de neutrófilos durante la infección neumocócica31. La importancia de
TNF-α durante la infección neumocócica es sostenida por diferentes estudios experimentales que
muestran que la deleción o neutralización de TNF-α es perjudicial y por el hallazgo de que los pacientes
tratados con anti- TNF-α muestran un elevado riesgo de enfermedad neumocócica in-vasiva32. Sin bien es
conocido el efecto protector de TNF, valores elevados tienen efecto contrario. Un estudio realizado en una
cohorte de 3.075 sujetos de 70 a 79 años, seguidos durante 6,5 años, demostró que niveles sanguíneos
elevados y preexistentes de TNF e IL-6 , aumentaban significativamente el riesgo de Neumonía adquirida
en la comunidad que requería hospitalización, siempre que se asociaran con co-morbilidades,
especialmente una reducción de 50% en VEF!33.

Comentarios finales

La respuesta inmune innata al S. pneumoniae abarca una serie de complejos mecanismos que tienen
como objetivo evitar una potencial infección por este patógeno. Dentro de estos mecanismos destacan la
actividad de las células de la inmunidad innata, el reconocimiento del microorganismo por receptores de
membrana celular e intracelular, factores de transcripción, inflamasoma, interleuquinas con actividad proin-
flamatoria, y respuesta de interferon, entre otros. De la indemnidad y buen funcionamiento de este sistema
depende tanto la defensa precoz como el allanamiento del camino para que la defensa específica pueda
lograr el objetivo de defensa contra este patógeno de manera más efectiva y duradera.
Desarrollo del sistema inmune.

Desarrollo del sistema inmune.

Temprano en la vida, el sistema inmune no es lo suficientemente maduro como para combatir los
patógenos y debe depender de los anticuerpos de la madre.

OBJETIVOS DE APRENDIZAJE

Describir el desarrollo del sistema inmunitario.

PARA LLEVAR CLAVE

Puntos clave

 La capacidad del cuerpo para defenderse contra los antígenos varía a lo largo de la vida.

 Los lactantes responden bien a los antígenos proteicos pero no tan bien a las glucoproteínas y
polisacáridos.

 Después de los 24 meses de edad, un niño puede defenderse bien contra las glucoproteínas y los
polisacáridos.

 El modelo linfoide versus mieloide describe el proceso de linfopoyesis a partir de células madre
hematopoyéticas pluripotentes. Estos dan lugar a prolinfocitos y finalmente a progenitores linfoides
comunes, que pueden convertirse en células NK, células B, células dendríticas y otras células del
sistema inmunitario.

Términos clave

 modelo linfoide versus mieloide : este modelo de linfopoyesis tiene la virtud de la relativa
simplicidad, el acuerdo con la nomenclatura y la terminología, y la validez para la investigación con
ratones.

La capacidad del cuerpo para reaccionar a los antígenos depende de la edad de una persona, el tipo de
antígeno, los factores maternos y el área del cuerpo afectada.

Inmunología en recién nacidos

Los recién nacidos son fisiológicamente inmunodeficientes, lo que significa que sus respuestas
inmunológicas innatas y adaptativas se suprimen en gran medida. Una vez nacido, el sistema inmunitario
de un niño responde favorablemente a los antígenos proteicos y menos a las glucoproteínas y
polisacáridos. De hecho, muchas de las infecciones adquiridas por los recién nacidos son causadas por
organismos de baja virulencia como estafilococos y pseudomonas.

En los recién nacidos, la actividad opsónica y la capacidad de activar la cascada del complemento es muy
limitada. Por ejemplo, el nivel medio de C3 en un recién nacido es aproximadamente el 65% del que se
encuentra en el adulto. La actividad fagocítica también se ve muy afectada en los recién nacidos. Esto se
debe a una menor actividad opsónica, así como a la disminución de la regulación positiva de los
receptores de integrina y selectina, que limitan la capacidad de los neutrófilos de interactuar con las
moléculas de adhesión en el endotelio. También está limitado por monocitos lentos con producción
reducida de ATP.

Aunque el número de linfocitos totales en los recién nacidos es significativamente mayor que en los
adultos, la inmunidad celular y humoral se ve afectada. Las células presentadoras de antígeno en los
recién nacidos tienen una capacidad reducida para activar las células T, proliferar poco y producir
cantidades muy pequeñas de citocinas como IL-2, IL-4, IL-5, IL-12 e IFN-g. Esto limita la capacidad de
estas células para activar la respuesta humoral y la actividad fagocítica de los macrófagos. Las células B
se desarrollan temprano en la gestación pero no están completamente activas.

El papel de los factores maternos

Los factores maternos también juegan un papel en la respuesta inmune del cuerpo. Al nacer, la mayor
parte de la inmunoglobulina presente es IgG materna. Debido a que IgM, IgD, IgE e IgA no cruzan la
placenta, son casi indetectables al nacer, aunque se proporciona algo de IgA en la leche materna. Estos
anticuerpos adquiridos pasivamente pueden proteger al recién nacido hasta por 18 meses, pero su
respuesta suele ser de corta duración y de baja afinidad. Además, un niño está expuesto al anticuerpo
para un antígeno particular antes de exponerse al antígeno en sí, el cuerpo producirá una respuesta
amortiguada. Los anticuerpos maternos adquiridos pasivamente pueden suprimir la respuesta de
anticuerpos a la inmunización activa. Del mismo modo, la respuesta de las células T a la vacunación
difiere en niños en comparación con adultos, y las vacunas que inducen respuestas Th1 en adultos no
provocan fácilmente estas mismas respuestas en neonatos. Entre 6 y 9 meses después del nacimiento, el
sistema inmunitario de un niño comienza a responder con mayor fuerza a las glucoproteínas. Hasta los 12
a 24 meses de edad, no hay una mejora notable en la respuesta del cuerpo a los polisacáridos. Esta
información se utiliza al desarrollar programas de vacunación.

Inmunidad durante la adolescencia

Durante la adolescencia, el cuerpo humano sufre cambios físicos, fisiológicos e inmunológicos,


desencadenados y mediados por diversas hormonas. Dependiendo del sexo, la testosterona o el 17-β-
estradiol actúan en hombres y mujeres, respectivamente, comenzando alrededor de los 12 años para los
niños y 10 para las niñas. Existe evidencia de que estos esteroides actúan directamente no solo en las
características sexuales primarias y secundarias, sino que también afectan el desarrollo y la regulación del
sistema inmune. Las mujeres y los hombres pubescentes y postpúberes tienen un mayor riesgo de
trastornos autoinmunes. Existe cierta evidencia de que los receptores de la superficie celular en las células
B y los macrófagos pueden detectar hormonas sexuales en el sistema.

Modelo linfoide versus mieloide de la linfosis

El modelo linfoide versus mieloide de la linfopoyesis tiene la virtud de la relativa simplicidad y el acuerdo
con la nomenclatura y la terminología, así como la validez para las pruebas con ratones. Las células
madre hematopoyéticas pluripotentes, autorrenovadoras, pHSC dan lugar a progenitores multipotentes
MPP (estos dan lugar a ELP, o PRO, prolinfocitos); progenitores linfoides tempranos; y finalmente al
progenitor linfoide común CLP, un tipo de célula totalmente comprometido con el linaje linfoide. Las células
pHSC, MPP y ELP no están completamente comprometidas con el linaje linfoide porque si una se retira a
una ubicación diferente, puede diferenciarse en una progenie no linfoide. Sin embargo, los CLP están
comprometidos con el linaje linfoide. El CLP es la célula de tránsito responsable de estas etapas
(generalmente paralelas) de desarrollo, a continuación:

Células NK Células dendríticas (linaje linfoide; DC2) Células progenitoras B Células Pro-B => Células Pro
(o pre-pre) -B tempranas => Células Pro (o pre-pre) -B tardías Células Pre-B grandes => Pequeñas células
Pre-B Células B inmaduras Células B => (células B1; células B2) Células plasmáticas Células Pro-T
Células T.

EndFragment
Nuevo árbol progenitor mieloide-linfoide mixto (RCCH) Escala de grises : comparación lado a lado de
los modelos de linaje nuevos y antiguos.

Diagrama de flujo revisado del linaje mielo linfoide. : Este diagrama de flujo revisado indica un progenitor
multil linfoide, un progenitor tímico temprano, extrusión linfoide, CD4 y CD8, monocitos / macrófatos,
extrusión mieloide y células T.

Envejecimiento y el sistema inmune

A medida que se produce el envejecimiento, el sistema inmunitario comienza a perder su capacidad de


evitar patógenos.

OBJETIVOS DE APRENDIZAJE
Describir los efectos del envejecimiento en el sistema inmunitario.

PARA LLEVAR CLAVE

Puntos clave

 La inmunosenescencia se refiere al deterioro gradual del sistema inmune provocado por el


envejecimiento.

 Las células madre hematopoyéticas (HSC) disminuyen en su capacidad de autorrenovación,


reduciendo el suministro de progenitores de leucocitos.

 El número y la función de los fagocitos, las células asesinas naturales (NK) y las células dendríticas
disminuyen con la edad.

 La capacidad funcional de las células T disminuye con la edad.

Términos clave

 Inmunosenescencia : el deterioro gradual del sistema inmune causado por el proceso de


envejecimiento.

La inmunosenescencia se refiere al deterioro gradual del sistema inmune provocado por el avance natural
de la edad. Implica tanto la capacidad del huésped para responder a las infecciones como el desarrollo de
la memoria inmune a largo plazo, especialmente mediante la vacunación. Esta deficiencia inmune
asociada con la edad se encuentra en especies de vida corta y larga en función de la edad en relación con
la esperanza de vida. Es un factor importante en el aumento de la morbilidad y la mortalidad entre los
ancianos.

La inmunosenescencia no es un fenómeno de deterioro aleatorio; más bien, parece repetir inversamente


un patrón evolutivo, con la mayoría de los parámetros afectados bajo control genético. La
inmunosenescencia también puede considerarse como el resultado de una exposición continua e
inevitable a virus y bacterias.

El proceso de inmunosenescense

La inmunosenescencia es una condición multifactorial que conduce a problemas de salud patológicamente


significativos en la población de edad avanzada. Los cambios biológicos dependientes de la edad
contribuyen al inicio de la inmunosenescencia. Las células madre hematopoyéticas (HSC) proporcionan el
suministro regulado de por vida de los progenitores de leucocitos que a su vez se diferencian en células
inmunes especializadas (que incluyen linfocitos, células dendríticas que presentan antígenos y
fagocitos). Con la edad, estas células madre disminuyen en su capacidad de autorrenovación debido a la
acumulación de daño oxidativo en el ADN por la actividad metabólica celular y el acortamiento de los
terminales teloméricos de los cromosomas. Hay una disminución notable en el número total de fagocitos
en adultos mayores, junto con una reducción intrínseca de su actividad bactericida. La citotoxicidad de las
células asesinas naturales (NK) y la función presentadora de antígeno de las células dendríticas también
disminuyen. El deterioro asociado a la edad de las células presentadoras de antígeno dendrítico (APC)
tiene profundas implicaciones, causando una deficiencia en la inmunidad mediada por células y la
posterior incapacidad de los linfocitos T efectores para modular una respuesta inmune adaptativa. Una
disminución en la inmunidad humoral es causada por una reducción en la población de células B
productoras de anticuerpos junto con una menor diversidad y afinidad de inmunoglobulinas.

La producción de nuevos linfocitos ingenuos y la competencia funcional de las poblaciones de células de


memoria también disminuye en los adultos mayores, lo que aumenta la frecuencia y la gravedad de
enfermedades como el cáncer, los trastornos inflamatorios crónicos y la autoinmunidad. Las infecciones en
los ancianos con frecuencia se presentan con signos y síntomas inespecíficos, y las condiciones de
infección focal a menudo están ausentes u oscurecidas por condiciones crónicas subyacentes. Finalmente,
esto proporciona problemas en el diagnóstico y el tratamiento.

Además de los cambios en la respuesta inmune, los efectos beneficiosos de la inflamación se vuelven
perjudiciales más adelante en la vida de acuerdo con la teoría antagonista de la pleiotropía del
envejecimiento. Cabe señalar que los cambios en el compartimento linfoide no son los únicos
responsables del mal funcionamiento del sistema inmune en los ancianos. Aunque la producción de
células mieloides no parece disminuir con la edad, los macrófagos se desregulan como consecuencia de
los cambios ambientales.

Desregulación funcional de células T como biomarcador

La capacidad funcional de las células T está más influenciada por los efectos del envejecimiento. De
hecho, las alteraciones relacionadas con la edad son evidentes en todas las etapas del desarrollo de las
células T, lo que las convierte en un factor importante en el desarrollo de la inmunosenescencia. Después
del nacimiento, la disminución de la función de las células T comienza con la involución progresiva del
timo, el órgano esencial para la maduración de las células T después de la migración de las células
precursoras de la médula ósea. Esta disminución del volumen epitelial tímico asociada con la edad da
como resultado una reducción del número de timocitos (es decir, células T premadurez), reduciendo así la
producción de células T periféricas vírgenes. Una vez que maduran y circulan por todo el sistema
periférico, las células T aún experimentan cambios nocivos dependientes de la edad.

Los componentes de células T asociados con inmunosenescencia incluyen:

 Desregulación de las capacidades de transducción de señales intracelulares.

 Disminución de la capacidad para producir linfocinas efectoras

 Contracción del repertorio de reconocimiento de antígeno de la diversidad del receptor de células T


(TcR)

 La actividad citotóxica de las células T asesinas naturales (NKT) disminuye

 Deterioro de la proliferación en respuesta a la estimulación antigénica.

 La acumulación y la expansión clonal de la memoria y las células T efectoras

 Defensas inmunes obstaculizadas contra patógenos virales, especialmente por células T citotóxicas
CD8 +

 Cambios en el perfil de citocinas, como el aumento de citocinas proinflamatorias


Evolución del sistema inmune en humanos desde la infancia hasta la vejez.

A. Katharina Simon , 1 Georg A. Hollander , 2 y Andrew McMichael 3

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Este artículo ha sido citado por otros artículos en PMC.

Abstracto

Ir:

1. Introducción

Y un hombre en su tiempo juega muchas partes,

Sus actos tienen siete años.

William Shakespeare 1

Más de 1600 genes están involucrados en las respuestas inmunes innatas y adaptativas [ 1 ]. Estos genes
son de gran importancia para mantener la vida en un ambiente hostil. Sin embargo, el sistema inmune es
relativamente inmaduro al nacer y tiene que evolucionar durante una vida de exposición a múltiples
desafíos externos a través de la infancia, a través de la edad adulta y temprana (incluido el embarazo),
hasta el declive de la vejez ( figura 1 ).
Figura 1.

( a ) Las siete edades de la mujer. ( b ) Gráfico esquemático del exceso de muertes por influenza
pandémica o estacional a lo largo de la vida de un individuo representado como número de muertes por
1000 personas (adaptado de [ 2 ]). Tenga en cuenta que si bien el embarazo aumenta el riesgo de
influenza grave, en pandemias graves como 1918/1919 también hubo un exceso de muertes en adultos
jóvenes previamente sanos que no estaban embarazadas. ( c ) Gráfico esquemático de los diferentes
brazos de la respuesta inmune a la influenza durante la vida de un individuo.

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2. Ontogenia del sistema inmune en la vida temprana.

Al principio el infante,

Aullando y vomitando en los brazos de la enfermera.

En el útero , el entorno fetal exige que el sistema inmunitario siga siendo tolerante a los aloantígenos
maternos. Después del nacimiento, la exposición repentina y enorme a los antígenos ambientales, muchos
de ellos derivados de bacterias comensales intestinales, exige un cambio rápido para hacer que las
respuestas inmunes distintas sean apropiadas para la vida temprana.

(a) El sistema inmune innato

El sistema inmune innato proporciona una primera línea de defensa temprana contra los patógenos
invasores. Las células involucradas son neutrófilos, monocitos, macrófagos y células dendríticas, que
interactúan con el sistema inmunitario adaptativo. Estas células se desarrollan y maduran durante la vida
fetal, pero en diferentes momentos, y la función de todos los componentes de la inmunidad innata es débil
en los recién nacidos en comparación con la vida posterior.

Los neutrófilos maduros están presentes al final del primer trimestre y aumentan abruptamente en número,
estimulados por el factor estimulante de colonias de granulocitos, poco antes del nacimiento. Su número
luego vuelve a un nivel estable en cuestión de días, pero muestran funciones bactericidas débiles,
respuestas pobres a estímulos inflamatorios, adhesión reducida a las células endoteliales y disminución de
la quimiotaxis [ 3 ]. Estos déficits son más notables en los recién nacidos prematuros, que también tienen
una IgG y un complemento en suero más bajos. En consecuencia, el recién nacido, y especialmente los
bebés prematuros, tienen funciones de neutrófilos deterioradas [ 4 ], lo que pone al niño en riesgo de
infecciones bacterianas.

En recién nacidos prematuros y recién nacidos, los monocitos y macrófagos clásicos también son
inmaduros. Han reducido la expresión de TLR4 [ 5 ] con vías de señalización innatas deterioradas [ 6 - 8 ],
resultando en respuestas de citoquinas disminuidas en comparación con los adultos. En consecuencia,
hay una reparación deficiente de los tejidos, una fagocitosis deteriorada de patógenos potenciales y una
pobre secreción de moléculas bioactivas. Sin embargo, si bien hay una frecuencia reducida de macrófagos
pulmonares en lactantes prematuros y a término, los niveles de estas células en adultos se alcanzan
dentro de los días posteriores al nacimiento [ 9 ].

En comparación con la sangre de niños o adultos, la sangre del cordón umbilical contiene menos células
dendríticas de tipo mieloide (mDC). Expresan niveles más bajos de la superficie celular de HLA clase II,
CD80 y CD86 que los adultos mDC [ 10 ]. Secretan bajas concentraciones de IL-12p70 en respuesta a la
activación de estímulos innatos [ 11 ]. Por lo tanto, la preparación de las respuestas de células T Th1 y
CD8 disminuye en comparación con los adultos, lo que se correlaciona con una mayor susceptibilidad a
las infecciones causadas por virus, Mycobacterium tuberculosis y Salmonella spp . Por el contrario, los
mDC recién nacidos estimulados mediante TLR4 secretan concentraciones de citocinas proinflamatorias
similares a las de los adultos [ 12 ] que promueven las respuestas inmunes Th17.

Las células dendríticas plasmocitoides (pDC) liberan altas concentraciones de interferón tipo I (IFN) en
respuesta a la estimulación de TLR7 y TLR9 en adultos. Sin embargo, los pDC recién nacidos están
severamente limitados en la secreción de interferón α / β tras la exposición a diferentes virus, a pesar de
expresar niveles de TLR7 y TLR9 que son similares a los adultos [ 13 ]. En consecuencia, las respuestas
inmunes innatas a virus como el virus sincitial respiratorio, el virus del herpes simple y el citomegalovirus
son pobres en comparación con las etapas posteriores de la vida.

Las células asesinas naturales (NK) en adultos restringen la replicación viral y la diseminación antes de
que se establezca la inmunidad adaptativa [ 14 ]. Están regulados por receptores inhibitorios que
reconocen HLA-A, B, C y E y, por lo tanto, contribuyen a la auto-tolerancia. Al principio de la gestación, las
células NK son hipo-sensibles a las células objetivo que carecen de moléculas de clase I del complejo de
histocompatibilidad principal (MHC) (como el trofoblasto [ 15]]) y son altamente susceptibles a la supresión
inmune mediante la transformación del factor de crecimiento-β (TGF-β). La función citolítica NK aumenta
durante la gestación, pero todavía es solo la mitad del nivel de adultos al nacer. Las células NK neonatales
responden menos a la activación por IL-2 e IL-15 y producen concentraciones limitadas de IFN-γ. Sin
embargo, el umbral de activación de las células es menor, lo que proporciona cierta protección antiviral
[ 15 ].

Las tres vías independientes que activan el sistema del complemento son críticas para la defensa y la
inflamación del huésped. Los componentes del complemento facilitan la opsonización, son quimio-
atrayentes para las células innatas, median la lisis celular e influyen en la producción de anticuerpos. Las
concentraciones séricas del recién nacido de casi todos los componentes circulantes son 10 a 80% más
bajas que en los adultos [ 16 ], con actividad biológica disminuida. Los niveles de complemento aumentan
después del nacimiento, con algunos factores séricos que alcanzan la concentración de adultos en un mes
(p. Ej., Factor B), pero otros evolucionan más lentamente [ 16 ]. Debido a que los bebés tienen bajas
concentraciones de inmunoglobulina, las funciones efectoras del complemento dependen de las vías de
activación alternativas y de unión a lectina, desencadenadas por polisacáridos y endotoxinas.

En general, el sistema inmune innato se silencia al nacer, un precio que probablemente paga el feto no
solo para tolerar los antígenos maternos no compartidos sino también para ignorar la considerable
cantidad de estrés y remodelación que tiene lugar durante el desarrollo. Esto hace que el recién nacido, y
particularmente el bebé prematuro, sean relativamente susceptibles a las infecciones bacterianas y virales.

(b) El sistema inmunitario adaptativo

Las células T se desarrollan en el timo, que es más grande al nacer y durante los primeros años de
vida. Las células T positivas CD4 + y CD8 + maduras se detectan por primera vez en el timo en la semana
15 y abundantes en la periferia mucho antes del nacimiento [ 17 , 18 ]. Sin embargo, las células T
neonatales difieren significativamente de las células adultas, lo que refleja la vida fetal, donde la exposición
a antígenos extraños se limita en gran medida a aloantígenos maternos no heredados. La función de las
células T de la vida temprana es diferente de las células T adultas. Por ejemplo, aunque las
células T CD4 + ingenuas fetales responden fuertemente a los aloantígenos, tienden a desarrollarse
hacia las células T reguladoras Foxp3 + CD25 + (T reg) a través de la influencia de TGF-β [ 19 ], y así
promover activamente la auto-tolerancia. La T reg periférica representa alrededor del 3% del total de
células T CD4 + al nacer [ 20 ] y estas células persisten durante un período prolongado de tiempo [ 21 ], lo
que le da a la respuesta inmune temprana un perfil antiinflamatorio [ 22 ].

La activación de antígeno extraño de las células T fetales o neonatales tardías da como resultado una
respuesta sesgada hacia la inmunidad Th2 [ 23 ], que se ve reforzada por las células dendríticas
neonatales y las características epigenéticas [ 24 , 25 ]. La inmunidad adaptativa de células T de vida muy
temprana se caracteriza por lo tanto por reactividad tolerogénica, reconocimiento de alo-antígeno reducido
y respuestas deficientes a antígenos extraños.

En el recién nacido, además de las células T convencionales que reconocen los antígenos peptídicos en el
contexto de las moléculas clásicas de MHC, hay poblaciones de células T positivas para receptores de
células T γδ (TCR) positivas y de tipo innato. Estos incluyen células iNKT funcionalmente competentes que
producen rápidamente IFN, células T invariantes asociadas a la mucosa (MAIT) [ 26 ] y las células T
ingenuas secretoras de interleucina-8 (CXCL8) recientemente descritas que unen la inmunidad innata y
adaptativa [ 27]] Las células MAIT se desarrollan en el timo, pero su maduración puede tener lugar en los
tejidos de la mucosa fetal antes de la colonización microbiana. Las células T productoras de CXCL8
producen funciones efectoras importantes en los recién nacidos humanos, ya que tienen el potencial de
activar neutrófilos antimicrobianos y células T γδ. Parecen ser particularmente activos en las barreras
mucosas de los recién nacidos prematuros y a término, aunque su frecuencia disminuye con la edad. A
diferencia de la sangre adulta, donde el repertorio de γδ TCR está restringido, las células T γδ de sangre
neonatal muestran una variedad de combinaciones de cadenas de receptores que cambian con la
gestación [ 27 ]. Las células T γδ pueden producir cantidades significativas de IFN-γ, después de una
breve estimulación policlonal, compensando la inmadurez de la respuesta más clásica de células T de tipo
Th1 a las infecciones neonatales [ 28, 29 ].

Dos tipos de células B surgen a través de distintas vías de desarrollo [ 30 ]. Las células B1 secretan
espontáneamente IgM de baja afinidad con un rango limitado de especificidades de antígeno (incluidos los
polisacáridos bacterianos comunes), tienen menos mutaciones somáticas y sirven como primera línea de
defensa [ 31 ]. Las células B1 secretan IL-10 y TGF-β, y por lo tanto promueven una respuesta Th2. Al
nacer, las células B1 comprenden el 40% de las células B de sangre periférica y esta frecuencia
permanece alta durante algunos meses [ 32 ]. Las células B convencionales (designadas células B2) se
originan a partir de un CD34 + de linaje múltipleprogenitor linfoide común y genera un amplio repertorio de
especificidades de inmunoglobulina debido a su expresión de desoxinucleotidil transferasa terminal, que
aumenta la diversidad en la unión del segmento génico de inmunoglobulina VDJ. Las células B suelen
estar presentes en los órganos linfoides secundarios y en la médula ósea, donde contribuyen a la
respuesta humoral del sistema inmunitario adaptativo.

La mayoría de las respuestas de anticuerpos, incluidas las de las proteínas bacterianas, los polisacáridos
bacterianos y las vacunas conjugadas polisacárido-proteína, dependen de la ayuda de las células
T. Dependen de las interacciones entre el TCR y el compromiso de los correceptores que incluyen el
ligando CD28 y CD40 en células Th2 o células T auxiliares foliculares con sus correspondientes
compañeros de unión péptido HLA, CD80 / 86 y CD40 en células B específicas de antígeno. Sin embargo,
las células B neonatales expresan niveles bajos de estos correceptores, lo que limita su capacidad de
respuesta [ 33 ]. Además, los bajos niveles del receptor para el fragmento C3d del complemento (CD21)
impiden las respuestas a los complejos de polisacárido-complemento [ 34 ]. En conjunto, estas
características contribuyen a respuestas inmunes humorales embotadas con cambio de clase de
inmunoglobulina incompleta [35 ], aunque se generan células B de memoria [ 36 ]. Las células B de recién
nacidos y lactantes menores de 2 meses muestran una disminución de la hipermutación somática en
comparación con los adultos, lo que limita la maduración por afinidad de los anticuerpos [ 37 ]. Finalmente,
las células del estroma de la médula ósea en los primeros años de la vida no logran mantener la
supervivencia y la diferenciación a largo plazo de los plasmablastos en las células plasmáticas, de modo
que cualquier anticuerpo IgG provocó una disminución rápida después de la inmunización, a diferencia de
los niños mayores y adultos [ 38] Por lo tanto, la eficiencia del sistema inmune adaptativo para responder a
los antígenos dependientes de células T en forma temprana se ve notablemente afectada en los recién
nacidos en comparación con niños mayores y adultos. Este comportamiento fisiológico es particularmente
relevante para los programas de vacunación. Junto con la inmunidad innata deteriorada, las respuestas
débiles de Th1 y anticuerpos explican ampliamente por qué la mortalidad neonatal puede ser alta en
condiciones de mayor exposición a los patógenos.

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3. Desde la infancia hasta la edad adulta

Entonces, el niño quejumbroso con su cartera

Y brillante cara de mañana, arrastrándose como un caracol

De mala gana a la escuela.

El niño humano joven, incluso cuando los sistemas inmunes innato y adaptativo comienzan a madurar,
está en riesgo de muchos virus, bacterias, hongos y parásitos patógenos. Sin embargo, él o ella tiene una
buena posibilidad de supervivencia en los países desarrollados. Antes de que hubiera una buena nutrición,
higiene y vacunación integral, había una alta mortalidad en bebés y niños pequeños. En 1900, la tasa de
mortalidad infantil en el Reino Unido era de 140 por 1000, cayendo a 7 por 1000 en 2000 [ 39 ]. Esta
reducción en la mortalidad fue proporcionalmente mayor en bebés y niños en comparación con otros
grupos de edad [ 40]] Una mejor prevención y control de infecciones explica la mayor parte de este
otoño. Sin embargo, en muchos países, las tasas de mortalidad infantil permanecen por encima de 50 por
1000, lo que da alguna indicación de la presión evolutiva que debe haber seleccionado un sistema
inmunitario protector que funcione. Además, dicha presión ha seleccionado el polimorfismo genético
extremo en el MHC, que a través de la presentación de péptidos a las células T y las células NK es un
regulador clave de casi todas las respuestas inmunes.
El sistema inmune madura gradualmente durante la infancia. La protección temprana crítica contra muchas
enfermedades infecciosas previamente experimentadas por la madre es dada por el anticuerpo IgG pasivo
transferido de la madre por vía transplacentaria y en la leche. Una vez que se desvanece, los niños
pequeños se vuelven más vulnerables a las infecciones, aunque para entonces están mejor armados con
los sistemas inmunes innatos y adaptativos que maduran. Los riesgos ahora se reducen mucho con las
vacunas, que estimulan las respuestas inmunes protectoras en el sistema inmune en maduración. Sin
embargo, los niños aún pueden adquirir infecciones virales, bacterianas y parasitarias que deben ser
combatidas y controladas por respuestas inmunes. Además de promover la recuperación, dicha
estimulación antigénica produce memoria inmunológica [ 41 , 42] Por lo tanto, con el tiempo, la protección
proporcionada por la respuesta inmune aumenta y los adultos jóvenes sufren menos infecciones. Esta
acumulación de memoria inmunológica es una característica evolutiva de la respuesta inmune
adaptativa. La memoria persiste en la vejez [ 41 ] pero luego puede desvanecerse.

Además de las infecciones francas y las vacunas, el recién nacido está expuesto a otros antígenos. Él o
ella proviene de un ambiente relativamente estéril en el útero y luego se expone rápidamente a múltiples
microbios [ 43 ]. La primera exposición importante a las bacterias es durante el paso a través del canal de
parto, y luego tan pronto como él / ella hace contacto oral, cutáneo y respiratorio con el exterior. A partir de
entonces, la exposición a microorganismos es continua. Muchas de las bacterias que colonizan el intestino
y otros sitios de la mucosa son esenciales para una vida saludable, incluida la digestión de los alimentos y
la adquisición de nutrientes vitales. También impactan en el desarrollo del sistema inmune [ 44 ].

Aproximadamente el 20% de todos los linfocitos residen en el intestino [ 45 ], expuestos a muchos posibles
inmunógenos extraños. Las células inmunes intestinales controlan el límite con una fuente potencialmente
peligrosa de infecciones. Las bacterias intestinales influyen en el desarrollo de las células Th17 [ 46 ],
las células T reg [ 47 ] y las células T de memoria [ 48 - 50 ]. Al nacer, casi todas las células T portan la
glucoproteína CD45RA, típica de las células T ingenuas, que nunca han encontrado antígenos
extraños. También son relativamente abundantes T regs dentro de las células CD45RA negativas T
CD4. Durante la infancia, T regel número de células disminuye, y las células Th1, Th17 y Th2 de memoria
aumentan gradualmente para igualar el número de células T ingenuas [ 51 ]. Aunque algunas de estas
células T de memoria podrían haber sido estimuladas por infecciones con patógenos específicos y por
vacunas, muchas pueden ser preparadas por el microbioma, no solo en el intestino sino también en el
tracto respiratorio y la piel. Estas células T de memoria cebada pueden responder a infecciones
posteriores a través de reacciones cruzadas [ 48 , 52 , 53 ]. Por ejemplo, los adultos que nunca han estado
expuestos al VIH-1 tienen células T de memoria en su repertorio que reaccionan con los péptidos del VIH
presentados en la superficie celular por las proteínas HLA; Es probable que estas células T vuelvan a
despertarse si se produce la infección por VIH [ 48 , 50], de manera similar a otros microbios [ 52 ]. La
reactividad cruzada surge de los péptidos (epítopos) cortos (8-15 aminoácidos) discretos que encajan en
los surcos de unión a péptidos en las moléculas HLA de clase I o II en la superficie celular y luego son
reconocidos por las células T. Dentro de las secuencias de microbioma, existen numerosas coincidencias
perfectas y casi perfectas con los epítopos de péptidos virales conocidos, como los del VIH-1
[ 48 , 50 ]. Estos podrían ser fácilmente responsables de generar las células T de memoria específicas
para los epítopos patógenos que la persona nunca ha encontrado.

Las bacterias filamentosas segmentadas en el intestino son necesarias para el desarrollo de células Th17
[ 47 ] y Clostridium spp. inducir células T reg colónicas [ 54 , 55 ]. Los ratones libres de gérmenes tienen
defectos inmunológicos, que incluyen menos parches de Peyers, folículos linfoides más pequeños y
centros germinales anormales en el tejido linfoide del intestino delgado [ 56 ]. Esta inmunodeficiencia
puede corregirse en pocos días agregando un solo ratón con flora intestinal normal a una jaula de
animales libres de gérmenes [ 56 , 57 ]. Por lo tanto, los datos en animales respaldan la noción de que el
microbioma da forma al desarrollo de las células T y B de memoria.

Eventos similares ocurren para las células B. Los antígenos de carbohidrato de los grupos sanguíneos
ABO reaccionan de forma cruzada con los antígenos bacterianos intestinales y estimulan las respuestas
de anticuerpos IgM. Los anticuerpos contra la proteína gp41 del VIH-1 pueden derivarse de células B
cuyos receptores de anticuerpos reaccionan de forma cruzada con una proteína en Escherichia coli [ 58 ].

A medida que el niño crece, el repertorio inmune también está formado por infecciones y vacunas
intercurrentes [ 59 ]. Las infecciones patogénicas pueden documentarse por enfermedades sintomáticas
sufridas por el niño o el adulto, pero para muchos virus, como la influenza, la infección puede ser
subclínica, pero aún suficiente para estimular o estimular las respuestas inmunes [ 60 ]. En general, la
protección ofrecida por la respuesta inmune, tanto por anticuerpos como por células T, es muy potente. La
mayoría de las infecciones infantiles ocurren solo una vez y luego la protección dura toda la vida.

El mantenimiento de la memoria de células B a largo plazo es notable dado que la inmunoglobulina IgG
tiene una vida media in vivo de alrededor de 25 días [ 61 ]. Las células plasmáticas productoras de
anticuerpos que se desarrollan durante una respuesta inmune migran a la médula ósea, donde tienen una
vida muy larga. Además, puede haber una regeneración continua de células B de memoria en contacto
con antígeno persistente y células T auxiliares. Los antígenos particulados persisten durante años en los
ganglios linfáticos, retenidos por las células dendríticas foliculares [ 62 ]. La persistencia de antígenos y los
antígenos de reacción cruzada probablemente ayuden a mantener vivas estas células B, dividiéndose
ocasionalmente y secretando anticuerpos.

Es notable que una madre pueda transferir suficientes anticuerpos para proteger a su bebé cuando fue
infectada 20–30 años antes. La transmisión de la protección protectora de anticuerpos de una madre a su
hijo es sumamente importante, especialmente en entornos donde el 15% o más de los bebés y niños
mueren de infección. Paradójicamente, una madre que evitó una infección infantil peligrosa, a través de la
inmunidad colectiva, puede poner en riesgo a su hijo al no poder transferir anticuerpos protectores
específicos.

Hay una gran cantidad de infecciones crónicas asintomáticas, principalmente virales, que provocan
respuestas inmunitarias. Algunos ejemplos son el virus citomegalo (CMV), el virus Epstein-Barr (EBV) y
la tubercolosis Mycobacterium ( Mtb ), pero la lista completa es larga y está en expansión [ 63 ]. EBV, CMV
y Mtb provocan respuestas muy fuertes de células T CD4 y CD8 en humanos. La respuesta de células T
CD8 específicas de CMV puede dar como resultado expansiones de células T oligoclonales que alcanzan
más del 10% de las células T CD8 circulantes. Estas células T son importantes porque controlan el virus y
su agotamiento, por ejemplo mediante terapia inmunosupresora, puede activar la infección (por
ejemplo , Mtb , EBV, CMV), con consecuencias devastadoras.

La evolución de las respuestas de anticuerpos en los linfocitos B se ha revisado en otra parte en detalle
[ 64] En resumen, las células B ingenuas con receptores de anticuerpos específicos para el inmunógeno
se unen al antígeno en el centro germinal de los ganglios linfáticos y reciben una señal parcial. El antígeno
unido se internaliza y se digiere en los lisosomas. Algunos péptidos resultantes se unen a las moléculas
HLA de clase II de esa célula y luego se presentan en la superficie celular donde las células T foliculares
auxiliares con receptores de células T adecuados responden y entregan señales adicionales, incluida IL-
21, a la célula B. Estas señales desencadenan la división de células B, el cambio de clase de los genes de
anticuerpos y la hipermutación somática. Entonces se favorecen las células B que expresan anticuerpos
mutados que se unen al inmunógeno con mayor afinidad. La selección para una mejor unión de los
anticuerpos continúa durante meses, lo que finalmente resulta en anticuerpos de alta afinidad que
provienen de genes de la línea germinal altamente mutados.

El proceso de hipermutación somática no ocurre en las células T, a pesar de que tienen genes de
receptores de células T similares a los anticuerpos, porque no hay ninguna ventaja en tener un receptor de
células T de alta afinidad. La unión del receptor de células T al complejo péptido-HLA en las células
presentadoras de antígeno tiene baja afinidad. Se ve reforzada por varios pares de correceptor-ligando
que no son específicos de antígeno, dando a las células T la señal para dividirse y funcionar.

Como resultado de un desafío inmune, las células T y B que responden pueden expandirse
transitoriamente a números muy altos [ 65 ], a veces más del 10% de todas las células T circulantes, pero
estas disminuyen rápidamente como resultado de la muerte celular inducida por la activación y de
desgaste durante un período de tiempo más largo. Por lo tanto, a medida que el patógeno se controla y
desaparece, algunas células T y B de memoria persisten durante mucho tiempo en números que superan
con creces el número de células T ingenuas y de 'memoria ingenua' que estaban allí antes de la infección.

A medida que el individuo envejece, él o ella desarrolla un repertorio en expansión que comprende células
T y B de memoria desencadenadas por infecciones y vacunas previas, pero también un repertorio de
memoria ingenua formado por la exposición al microbioma, antígenos alimentarios y antígenos
inhalados. Dada la gran complejidad de los repertorios de células T y B y un gran elemento estocástico
para elegir qué células responderán a un estímulo dado, y las mutaciones somáticas en las células B, la
composición precisa diferirá en cada individuo, incluso en gemelos monocigóticos [ 66 ]. Agregue a esto
una considerable variabilidad genética en cómo responden los individuos, determinada por los genes HLA
altamente polimórficos [ 67 ] y por los genes de la inmunidad innata, y no es sorprendente que las
respuestas inmunes de un solo adulto varíen considerablemente.

(a) Embarazo

Está más allá del alcance de esta revisión explorar la inmunología del embarazo en detalle (revisado en
[ 68 , 69 ]). Sin embargo, la reproducción exitosa es de importancia evolutiva central y existen problemas
inmunológicos. Anteriormente se ha discutido cómo el recién nacido retiene los mecanismos por los cuales
el feto minimiza sus respuestas inmunes a la madre. Un enigma más grande es cómo la madre tolera un
injerto semi-alogénico sin rechazarlo y sin la inmunosupresión necesaria para aceptar un trasplante de
órgano [ 70] Hay características en la interfaz materna del trofoblasto en el sitio de implantación inicial y en
la placenta que subvierten la respuesta inmune normal al rechazo del injerto. Estos incluyen la expresión
solo de antígenos HLA no polimórficos no clásicos en el trofoblasto [ 71 ], la supresión inmune local
mediada por células NK infiltrantes [ 72 ], monocitos y células reguladoras T [ 69 , 73 ] e inhibición de la
activación de células T por catabolismo de triptófano [ 74 ]. Alrededor del momento de la implantación, una
respuesta inflamatoria local establece el sitio placentario estable [ 68 ]. Hay evidencia de que la madre
cambia el equilibrio de sus respuestas de células T a Th2 en lugar de Th1 [ 68] Así, las mujeres
embarazadas pueden mostrar remisiones de enfermedades autoinmunes [ 75 ], y son más susceptibles a
complicaciones graves de la gripe [ 76 ] y algunas otras infecciones. Esta modulación inmune, necesaria
para el bienestar del feto, ocasionalmente puede ser perjudicial para la madre.

(b) Malignidad y autoinmunidad

La función principal del sistema inmune es probablemente proteger contra infecciones. Otros roles, como
la destrucción de células mutadas, pueden ser muy importantes, aunque más en la vejez después de la
reproducción. Muchos tumores apagan las células T específicas para los antígenos tumorales al unirse a
receptores de "punto de control" como PD-1 o CTLA4, y los nuevos tratamientos que bloquean estas
interacciones receptor-ligando tienen un gran potencial terapéutico [ 77 , 78 ]. Sin embargo, los efectos
secundarios de dicha terapia y de la transferencia pasiva de células T anticancerígenas incluyen
reacciones autoinmunes, lo que sugiere un equilibrio entre las reacciones anti-autoinmunes que previenen
el cáncer y causan autoinmunidad [ 79].] En la vida adulta, el equilibrio generalmente funciona, pero un
tercio de los humanos occidentales desarrollan cáncer, generalmente más adelante en la vida, mientras
que 5 a 10% desarrollan enfermedad autoinmune clínica, por lo que el equilibrio está finamente
establecido y puede cambiar con el tiempo. El debilitamiento del sistema inmunitario en la vejez (ver más
abajo) puede mejorar la autoinmunidad, pero a expensas de un mayor riesgo de cáncer.

Los microorganismos causan aproximadamente una cuarta parte de todos los cánceres (p. Ej., EBV, virus
de hepatitis B y C, virus del papiloma humano y Helicobacter pylori ). Las respuestas específicas de
células T normalmente mantienen estos microbios bajo control. Sin embargo, si la inmunidad se ve
afectada por el envejecimiento (ver más abajo), la terapia inmunosupresora o ciertas infecciones,
particularmente el VIH-1, estos cánceres emergen [ 80 ].

Por lo tanto, después de haber desarrollado una respuesta inmune totalmente efectiva en la primera
infancia, madura a medida que la memoria se acumula y mantiene la salud del individuo durante los
períodos críticos de la vida, incluido el parto. No solo protege contra infecciones potencialmente letales,
sino que también controla una serie de infecciones persistentes, algunas de las cuales tienen el potencial
de causar cáncer. También puede tratar con células mutantes que tienen potencial para convertirse en
malignas. Puede ser demasiado reactivo y causar alergia o enfermedad autoinmune, un precio pagado por
el beneficio general.

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4. Disminución inmune con la edad.

Última escena de todas,

Eso pone fin a esta extraña historia llena de acontecimientos,

Es la segunda infantilidad y el mero olvido,

Sin dientes, sin ojos, sin sabor, sin todo.


A medida que avanza la edad, el sistema inmunitario sufre una profunda remodelación y disminución, con
un gran impacto en la salud y la supervivencia [ 81 , 82 ]. Esta senescencia inmune predispone a los
adultos mayores a un mayor riesgo de infecciones virales y bacterianas agudas. Además, las tasas de
mortalidad de estas infecciones son tres veces más altas entre los pacientes de edad avanzada en
comparación con los pacientes adultos más jóvenes [ 83 ]. Las enfermedades infecciosas siguen siendo la
cuarta causa de muerte más común entre los ancianos en el mundo desarrollado. Además, las respuestas
inmunitarias aberrantes en los ancianos pueden exacerbar la inflamación, posiblemente contribuyendo a
otros flagelos de la vejez: cáncer, enfermedad cardiovascular, accidente cerebrovascular, enfermedad de
Alzheimer y demencia [ 84 ].

Durante una temporada de influenza regular, aproximadamente el 90% del exceso de muertes ocurre en
personas mayores de 65 años. Además, las respuestas inmunes deficientes explican la disminución de la
eficacia de las vacunas [ 82 , 85 ]. La senescencia inmune también da como resultado la reactivación de
virus latentes, como el virus varicela-zoster, que causa herpes zóster y neuralgia crónica.

El deterioro del sistema inmune con la edad puede comprometer el equilibrio homeostático entre la
microbiota y el huésped. Por lo tanto, la reducción de la diversidad bacteriana en el intestino se ha
correlacionado con la diarrea asociada a Clostridium difficile , una complicación importante para los
ancianos en los hospitales [ 86 ]. Además, las desviaciones del perfil de microbiota intestinal, que se
estableció en la juventud, están asociadas con la enfermedad inflamatoria intestinal [ 87 ]. El aumento con
la edad de los patobiontes proinflamatorios y la disminución de las especies inmunomoduladoras pueden
promover y mantener los trastornos inflamatorios [ 86 ].

Al mismo tiempo, el envejecimiento del sistema inmunitario no puede mantener la tolerancia total a los
autoantígenos, con una mayor incidencia de enfermedades autoinmunes. [ 88 ] Probablemente esto se
deba a la linfopenia que ocurre con la edad, lo que conduce a un exceso de proliferación de linfocitos
homeostáticos [ 89 ], así como a una disminución de la función reguladora de las células T y una
disminución del aclaramiento de las células apoptóticas por parte de los macrófagos [ 81 ].

El cáncer es más frecuente en personas mayores; La mediana de edad para el diagnóstico de cáncer en
los países industrializados se acerca a los 70 años. La razón principal es obviamente la acumulación de
daño celular y genético a lo largo de la vida; sin embargo, dado el papel de la respuesta inmune en el
control del cáncer, la reducción de las funciones inmunes en los ancianos debe contribuir a un mayor
riesgo [ 90 ]. Este deterioro inmune está en aparente contradicción con el aumento de la autoinmunidad ya
que las respuestas antitumorales pueden dirigirse contra uno mismo; sin embargo, la disminución general
del sistema inmune probablemente prevalece y los tumores ya no se rechazan de manera tan
eficiente. Además, el aumento de la inflamación que se encuentra con la edad facilita la aparición de
cáncer.

El aumento de la morbilidad debido a la disminución del sistema inmune es una consecuencia directa de la
inmunidad adaptativa desregulada en los ancianos. El bajo número de células T vírgenes versus células T
[ 41 , 42 ] es una consecuencia de la producción tímica reducida del timo involucrado. Como consecuencia
de esta linfopenia inducida por la edad, las células T proliferan y aumentan el compartimento de "memoria
virtual" [ 91 ], pero al mismo tiempo, se reduce la capacidad de establecer memoria inmunológica en
respuesta a los antígenos de novo, lo que compromete las vacunas. Funciones como la producción de
citocinas por las células T CD4 y CD8 se ven afectadas, la expresión de marcadores de superficie clave se
altera y la relación de células T CD4 + a CD8 + se invierte [ 81]] Las respuestas expandidas de las células T
que mantienen controlados los virus latentes como el EBV y el CMV reducen el espacio para las
células T CD8 + específicas para otros virus potencialmente letales [ 92 ], exacerbados por la disminución
de la producción de células T ingenuas y tímicas.

Si bien los números de células B periféricas no disminuyen con la edad, la composición de este
compartimento cambia. Al igual que las células T, las células B ingenuas son reemplazadas por células de
memoria con experiencia en antígenos, algunas de las cuales están "agotadas" (CD19 + IgD - CD27 - ), y
muestran una disminución de la maduración de la afinidad y el cambio de isotipo [ 81 ].

En general, los cambios en los compartimentos de las células T y B dificultan la respuesta inmune
adecuada a las nuevas infecciones virales agudas y latentes y las vacunas.

La respuesta inmune innata también disminuye con la edad. Hay cambios en el número de células innatas,
con sesgo de la hematopoyesis hacia los linajes mieloides [ 93 , 94 ]. El neutrófilo senescente es menos
funcional con capacidad fagocítica disminuida y producción de superóxido en parte debido a la disminución
de la expresión del receptor Fc γ [ 95 ]. Del mismo modo, el envejecimiento de los macrófagos tiene una
explosión respiratoria disminuida. Junto con DC, muestran una función fagocítica reducida y una expresión
de HLA II [ 81]] La eliminación "silenciosa" inmunológica de un número creciente y apoptótico de células
senescentes se ve comprometida y puede contribuir al fenotipo proinflamatorio. De hecho, cuando las
células senescentes se eliminaron de ratones envejecidos artificialmente, los animales vivieron más y
fueron más saludables [ 96 ].

Posiblemente, el cambio más crítico en el envejecimiento del sistema inmune innato es el aumento de las
citocinas proinflamatorias IL-1β, IL-6, IL-18 y TNFα [ 97 ]. La inflamación de bajo grado resultante
probablemente contribuye a la aterosclerosis, la demencia y el cáncer, vinculando inextricablemente la
inflamación y el envejecimiento de otros tejidos [ 84 , 98 ].

La base celular y molecular de la senescencia inmune aún no se comprende bien. Tres fenotipos
caracterizan a las células senescentes: el desgaste de los telómeros que acompaña a cada ronda de
proliferación, lo que conduce a la división celular detenida o 'senescencia replicativa'; aumento de la carga
/ disfunción mitocondrial y especies reactivas de oxígeno; y el fenotipo secretor asociado a la senescencia
(SASP), definido como la secreción de citocinas, quimiocinas y proteasas proinflamatorias por las células
senescentes [ 99 ]. Si bien la mayoría de los datos se han obtenido en fibroblastos, las células inmunes
senescentes probablemente muestran características similares. Estas características tienen un impacto en
las células mitóticamente activas por agotamiento o división detenida (p. Ej., Células madre
hematopoyéticas: HSC o células T), y en las células inmunes post mitóticas al causar disfunción celular (p.
Ej. Neutrófilos).

El desgaste de los telómeros es un mecanismo protector contra el cáncer, ya que es probable que cada
ronda de proliferación introduzca mutaciones [ 100 ]. Solo los linfocitos epiteliales y las células madre,
incluidas las hemopoyéticas (HSC) expresan la enzima telomerasa de alargamiento de los telómeros en el
adulto [ 101 ], lo que requiere un equilibrio cuidadoso contra el riesgo de cáncer. Tanto las células T de
memoria como las HSC se dividen raramente, para minimizar el desgaste de los telómeros, pero de
manera confiable ya sea en respuesta a la infección (linfocitos de memoria) o para la renovación de tejidos
(células madre) a lo largo de toda la vida. Etapa Terminal senescentes CD27 - CD28 -Las células T tienen
los telómeros más cortos y muestran una disminución de la proliferación después de la activación, pero sin
embargo exhiben potentes funciones efectoras. Estas células se acumulan en la vejez y en pacientes con
enfermedades autoinmunes e infecciones virales crónicas [ 102 ]. La segunda característica de las células
envejecidas es el aumento de la disfunción mitocondrial y el consiguiente daño oxidativo a las proteínas y
al ADN. La función DC en ratones de edad avanzada puede restaurarse mediante la administración de
antioxidantes [ 103 ]. El estrés oxidativo provoca roturas del ADN y puede ser la causa de la deserción de
los telómeros, que vincula las dos primeras causas del envejecimiento. La acumulación de daño oxidativo
podría deberse a una disminución de la función lisosómica y autofágica [ 104] La autofagia, que degrada el
material citoplasmático a granel al entregarlo a los lisosomas, cae con la edad, incluso en las
células T CD8 + humanas [ 105 ]. Los ratones sin autofagia en su sistema hematopoyético muestran un
sistema hematopoyético envejecido prematuramente [ 106 ]. La falta de memoria de las respuestas de las
células T a la vacunación contra la gripe observada en ancianos puede restaurarse con un compuesto
inductor de autofagia [ 107 ]. Una tercera adición más reciente a estos cambios fundamentales de las
células envejecidas es la adquisición del SASP, que contribuye al aumento de la secreción de citocinas
proinflamatorias y la inflamación de bajo grado [ 99 ].

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5. Evolución del sistema inmune humano.

Como especie de larga vida, los humanos han desarrollado mecanismos de inmunidad innata y memoria
inmunológica para sobrevivir a las infecciones recurrentes. Sin embargo, a lo largo de la vida de un
individuo, estos mecanismos inmunes cambian, primero para adaptarse al cambio de feto a lactante, y
luego para madurar y expandirse durante el crecimiento, cambiando sutilmente en el embarazo y
finalmente disminuyendo en la senescencia. La producción de células linfoides ingenuas y la capacidad de
formar nueva memoria inmunológica se vuelven cada vez menos importantes a medida que el individuo
mayor haya encontrado y establecido un banco de memoria para muchos patógenos a lo largo de su
vida. Existe la posibilidad de que el sesgo mieloide y el aumento de la secreción de citocinas
proinflamatorias durante el envejecimiento sean esenciales para mejorar la fagocitosis de un número
creciente de células senescentes,
El sistema inmunitario ha sido moldeado principalmente por la evolución para responder eficientemente a
las infecciones agudas en los jóvenes, para adaptarse al embarazo y transmitir protección a los bebés, y
está adaptado para hacer frente a muchas infecciones crónicas que duran décadas. Además de combatir
virus, bacterias, hongos y parásitos, el sistema inmunitario también asume otras funciones, como la
reparación de tejidos, la curación de heridas, la eliminación de células muertas y cancerosas, y la
formación de la microbiota intestinal saludable. Suponiendo la ausencia de una presión selectiva
importante en los seres humanos más allá de la edad reproductiva, es posible que tengamos que pagar
por los rasgos genéticos seleccionados para garantizar la aptitud temprana en la vida mediante el posterior
desarrollo de fenotipos inmunológicos como la inflamación crónica. El envejecimiento masivo y la
longevidad avanzada son fenómenos muy recientes que ocurren en un entorno optimizado. Según lo
propuesto por Hayflick [108 ], el envejecimiento puede ser un artefacto de la civilización y, por lo tanto, los
cambios en el sistema inmunitario del envejecimiento podrían ser solo una consecuencia de la exposición
antigénica evolutiva impredecible durante la vida de un individuo.

En algunos aspectos, el sistema inmune del organismo envejecido se asemeja al del recién nacido, con
actividad antimicrobiana reducida por neutrófilos y macrófagos, presentación reducida de antígeno por DC
y disminución de la muerte de NK, y respuestas de linfocitos adaptativos algo comprometidos. Por lo tanto,
tanto el sistema inmunitario muy joven como el viejo están igualmente comprometidos al hacer frente a
una infección viral típica como la influenza, mientras que el organismo adulto joven (no embarazada)
parece estar perfectamente equipado para este desafío ( figura 1 ). La evolución del sistema inmune
dentro de un individuo posiblemente refleja el papel central del adulto joven en la supervivencia de la
especie por su potencial de procreación.