Virus del Papiloma Humano

(VPH)
-
Virus de Inmunodeficiencia Humana

Dr. Guillem Sirera

H. Germans Trias i Pujol

Badalona, Barcelona
Antecedentes históricos
Introducción
VPH
VPH – cérvix
VPH – ano
VPH – pene
VPH – cavidad oral
Vacunas
 historia

• 1980s, se demuestra la relación entre VPH y

cáncer cervical (H zur Hausen)

• 1996, WHA: VPH causa del cáncer cervical de

células escamosas

• 2000s, genotipos de HPV causantes de los

cánceres cervicales

¾Subtipo 16: 50% (USA y Europa)

¾Subtipos 18,31,45: 25-30 %

Antecedentes históricos
Introducción
VPH
VPH – cérvix
VPH – ano
VPH – pene
VPH – cavidad oral
Vacunas
 introducción

Virus del Papiloma Humano (VPH):

• Infecta el epitelio de la piel y las mucosas

• Las infecciones
¾ asintomáticas
¾ asociarse a neoplasias benignas o malignas
 introducción

Piazzetta et al. BJID 2005; 9: 241-250.

Antecedentes históricos
Introducción
VPH
VPH – cérvix
VPH – ano
VPH – pene
VPH – cavidad oral
Vacunas
 Virus del Papiloma Humano

Bekkers et al. Rev Med Virol 2004; 14: 95-105.

 Virus del Papiloma Humano

Género Papilomavirus, Familia Papovaviridae

• Virus sin envoltura

• 50-55 nm de diámetro, cápside icosaédrica
• Genoma de ADN bicatenario con 7900 pares de
bases

• 100 genotipos
¾ Se diferencian entre si por el grado de homología de
la secuencia del ácido nucleico
¾ Comparten en L1 menos del 90% de sus secuencias
de ADN
 Virus del Papiloma Humano
GENOMA:
• Región temprana (E, de early)
• Región tardía (L, de late)
• Región Larga de control (LCR, “long control region”)

gen L1: codifica la proteína principal de la cápside

gen L2: codifica una proteína secundaria de la cápside

proteínas E1 y E2 modulan
• replicación del ADN viral, y
• la expresión de los genes
proteína E6 interacciona con la proteína p53
(p53 supresora de tumores)
 Virus del Papiloma Humano

• VPH-subtipos concretos se asocian a

manifestaciones clínicas específicas

• Clasificación:
¾ cutáneos
¾ mucosos

40 tipos pueden infectar la mucosa genital:

¾ cérvix
¾ vagina
¾ vulva
¾ pene
¾ ano

se transmiten por vía sexual

 Virus del Papiloma Humano

• Clasificación:
¾ BAJO riesgo oncogénico
¾ ALTO riesgo oncogénico

VPH-16, VPH-18, VPH-31,

VPH-33, VPH-35, VPH-39,
VPH-45, VPH-51, VPH-52,
VPH-56, VPH-58, VPH-59,
VPH-68, VPH-72, VPH-82

Muñoz et al. N Engl J Med. 2003 Feb 6; 348(6): 518-527.

 Virus del Papiloma Humano
HPV type and disease association

Burd EM. Clin Microbiol Rew 2003; 16: 1-17.

Antecedentes históricos
Introducción
VPH
VPH – cérvix
VPH – ano
VPH – pene
VPH – cavidad oral
Vacunas
 VPH - cérvix

zona
transformación

Bekkers et al. Rev Med Virol 2004; 14: 95-105.

 VPH - cérvix
Técnicas diagnósticas / cribado

VPH → causa de las lesiones precursoras del cáncer

1.- Citología cervical:

lesiones escamosas intraepiteliales (SIL)
¾ Convencional (Prueba de Papanicolau)
¾ Líquida (ThinPrep)

2.- Histología (biopsia): “Patrón oro”

neoplasia intraepitelial cervical (CIN)

Colposcopia/ácido acético 3%
 Virus del Papiloma Humano
Clasificación de Bethesda

Burd EM. Clin Microbiol Rew 2003; 16: 1-17.

CELULAS CILINDRICAS RECTALES NORMALES
CELULAS ESCAMOSAS SUPERFICIALES DEL EPITELIO ESCAMOSO
ANAL CON CAMBIOS COLICOCÍTICOS (NUCLEOS IRREGULARES CON
CROMATINA CONDENSADA Y HALO CLARO PERINUCLEAR, ALGUNA
DE ELLA BINUCLEADA)
HSIL: CELULAS DISPLÁSICAS QUERATINIZANTES (CITOPLASMA
DENSO EOSINÓFILO) CON NUCLEOS ATIPICOS HIPERCROMATICOS
 VPH - cérvix
Técnicas diagnósticas / cribado

3.- Técnicas de biología molecular:

¾ Captura Híbrida (Aprobado por la FDA)

no identifica el tipo de VPH

¾ PCR
distingue el tipo de VPH

¾ PCR tiempo real

puede cuantificar la carga viral

• VPH NO se cultiva
 VPH - cérvix
Riesgo de desarrollar CIN

• Inmunosupresión: VIH, transplantados

• Persistencia de la infección VPH
• Actividad sexual / número de parejas sexuales
• Sexo a edad temprana (mayor actividad metaplásica)
• Tabaquismo (efecto mutagénico)
• Alta Paridad
• Largo tiempo uso de anticonceptivos orales
 VPH - cérvix
Neoplasia intraepitelial y VIH

EL VPH con la inmunosupresión secundaria (CD4 <200

xmm3) al VIH:

• más prevalente, persistente

• mayor carga viral - VPH
• infección por varios subtipos de alto grado oncogénico

• mayor riesgo de desarrollar CIN

Ellerbrock et al. JAMA 2000; 283: 1031-1037.

 VPH - cérvix
Neoplasia intraepitelial y VIH

• 1993, carcinoma de cuello uterino invasivo fue el

cáncer más frecuente mujeres con SIDA (1,3%)

CRITERIO Definitorio de SIDA:

Displasia cervical severa, categoría B

• CIN*:
¾ mujeres VIH+: 7%
¾ VIH–: 1%
* Obstet Gynecol 1994; 84: 591-517.
 VPH - cérvix
Interacción VIH-VPH

No hay Coinfección en el cervix

Factores extracelulares: ↑ de la expresión del VPH

secundaria a la interacción entre TAT-1 del VIH y p97
proteína del VPH 16 provocando una no represión del
gen E2 del VPH

Respuesta IMMUNE local, células dendríticas, CD4,CD8,

citocinas
 VPH - cérvix
Captura Híbrida
Citología cervical
Subtipos VPH Normal ASCUS L-SIL H-SIL No- Total
RLU/CO ≥1 evaluable
ALTO riesgo 21 16 2 4 43
BAJO riesgo 1 2 1 4
Ambos riesgos 2 10 8 1 21
Total VPH + 24 28 10 6 68
Total VPH - 53 6 5 2 66
No-evaluable 3 1 1 5
Sensibilidad 78%
Especificidad 69%
Valor predictivo positivo 61%
Valor predictivo negativo 83%
Sirera et al. Med Clin 2005; 125: 127-131.
 VPH - cérvix
Neoplasia intraepitelial y VIH

ASCUS
• 32% CIN en la biopsia*

• Progresión de ASCUS#:
Incidencia de ASCUS:
¾ 78% VIH+
¾ 38% VIH-

• Progresión a SIL: 60% y 38%

Mayor riesgo de SIL con <200 CD4

*Holcomb et al. Gynecol Oncol 1999; 75: 118-121.

#Duerr et al. Clin Infect Dis 2006; 42: 855-861.
 VPH - cérvix
Neoplasia intraepitelial y VIH

Duerr et al. Clin Infect Dis 2006; 42: 855-861.

 VPH - cérvix
Neoplasia intraepitelial y VIH

L-H SIL
• riesgo de progresión es > 4-5 veces vs VIH–

Nappi et a. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2005; 121: 226-232.

 VPH - cérvix
Neoplasia intraepitelial y VIH

Tratamiento displasia alto grado :

CONIZACIÓN

Utilidad
• elevado porcentaje de recurrencia de cualquier CIN
(alto grado)

Si CD4 <200xmm3

• Márgenes de resección positivos

Holcomb et al. Gynecol Oncol 1999; 75: 118-121.

 VPH - cérvix
algoritmo exploración ginecológica
Citología
2 en el primer año

NORMAL ASCUS / LSIL / HSIL

Revisión al año Realizar
Biopsia dirigida
(COLPOSCOPIA y
TINCIÓN DE ACÉTICO)

NORMAL CIN 1 y 2 CIN 3

Revisión a los 6 meses TRATAMIENTO

Utilidad Captura Híbrida: 1ª citología = ASCUS o post-conización
 VPH - cérvix

Ferenczy et al. CMAJ 2003; 169:431-434.

Antecedentes históricos
Introducción
VPH
VPH – cérvix
VPH – ano
VPH – pene
VPH – cavidad oral
Vacunas
 VPH - ano
Pocos estudios epidemiológicos

Infecciones son asintomáticas

HPV-16 es el más frecuente

VIH+ HSH y Mujeres ⇒ MAYOR riesgo de desarrollar

cáncer anal / lesiones precursores (ASIL)
 VPH - ano
Neoplasia anal

Factores de riesgo:

¾ Presencia anal VPH

¾ Cifra de CD4
¾ Cifra de RNA VIH plasmático
¾ Historia de sexo anal receptivo
¾ Citología cervical positiva
¾ HSM edad igual riesgo

Holly et al. J Natl Cancer Inst 2001

VPH - ano
VPH - ano
 VPH - ano
Cytological abnormalities
Normal ASCUS LSIL HSIL

100% 4,5
11 13,5
13,5
19 21 13,5
13
13,5
50%
68,5
57 52

0%
Total MSM Heterosexual

Sirera et al. CROI 2006, poster .

 VPH - ano
HPV-infection Number of HPV-types per sample
NO YES 1 2 3 4 ≥4
MSM 52 9 43 8 11 10 7 7
(17%) (83%) (19%) (26%) (23%) (16%) (16%)

Heterosexual 22 7 15 9 1 2 1 2
(32%) (68%) (60%) (7%) (13%) (7%) (13%)

Total 74 16 58 17 12 12 8 9
(22%) (78%) (29%) (21%) (21%) (14%) (15%)

Sirera et al. CROI 2006, poster .

 VPH - ano
Types of different HPV Nº of different HPV

High risk Low risk

16 18 31 33 35 39 45 51 52 56 58 59 68 6 11

Abnormal cytology 16 5 4 9 3 7 4 7 8 3 2 6 2 5 9

Normal cytology 7 3 3 8 1 7 3 7 7 6 3 3 3 6 5

Sirera et al. CROI 2006, poster .

 VPH - ano :
Univariant analysis:
analysis
Factor Odds ratio 95% IC p
Age 1 0.9-1.1 0.1
MSM 2 0.7-5.7 0.2
HAART 0.8 0.3-2.3 0.7
CD4+ (recent & nadir) 1 0.9-1 0.3

HIV >400c/mL 2 1.2-3.3 0.013

Tobacco 0.7 0.3-1.8 0.5
Alcohol 0.9 0.4-2.4 0.9
Previous STD* 0.9 0.4-2.5 0.9
RAI# 1.9 0.6-6.2 0.3
RAI>5 lifetime 5 1.4-16.6 0.01
HPV-PCR+ 0.9
Nº HPV 1.3 1.1-1.7 0.04
Multivariant analysis:
analysis
Factor Odds ratio 95% IC p

HIV >400c/mL 3.5 1.1-10.7 0.05

RAI>5 lifetime 4.6 1.3-16.1 0.03
Nº HPV 1.1 0.9-1.4 0.2*
* STD Sexual Transmitted Disease

Sirera et al. CROI 2006, poster . # RAI Receptive Anal Intercourse

Antecedentes históricos
Introducción
VPH
VPH – cérvix
VPH – ano
VPH – pene
VPH – cavidad oral
Vacunas
 VPH – pene
Condilomas
• Localización:
¾ cuerpo de pene
¾ glande
¾ sulcus coronal
¾ uretra
¾ escroto
¾ región perianal

• Infección asintomática (detectados por técnicas

moleculares)
 VPH – pene
Condilomas

Pinto et al. Infections in Urology 1999; 26: 797-807.

 VPH – pene
Neoplasia de pene

• pocos casos descritos

• curso clínico agresivo
• 50-60% de los cánceres de pene son VPH+ ⇒
mejor pronóstico que los VPH-
• VPH-16: Eritroplasia de Queyrat, Enfermedad
de Bowen

Lont et al. Int J Cancer 2006; in press.

 VPH – pene

Anus Penis Mouth

MSM Hetero- MSM Hetero- MSM Hetero-
sexual sexual sexual
(52 pat.) (22 pat.) (52 pa.) (22 pat.) (52 pat.) (22 pat.)

NO 9 (17%) 7 (32%) 32 (62%) 15 (68%) 35 (67%) 17 (77%)

HPV
YES 43 (83%) 15 (68%) 20 (38%) 7 (32%) 17 (33%) 5 (23%)
infection

Number 1 8 (19%) 9 (60%) 16 (80%) 5 (71%) 10 (59%) 3 (60%)

of HPV- 2 11 (26%) 1 (7%) 1 (5%) 2 (29%) 3 (18%) 2 (40%)
types
3 10 (23%) 2 (13%) 1 (5%) 0 2 (12%) 0
per
sample 4 7 (16%) 1 (7%) 0 0 0 0

≥5 7 (16%) 1 (7%) 2 (10%) 0 2 (12%) 0

Sirera et al. AIDS 2006, in press.

Antecedentes históricos
Introducción
VPH
VPH – cérvix
VPH – ano
VPH – pene
VPH – cavidad oral
Vacunas
 VPH – cavidad oral

Infección asintomático

Patología después de infección prolongada

Asociado a marcadores de riesgo sexual

sexo oral no protegido
historia de Enf. Trans. Sexual.

Alta prevalencia de genotipos genitales: 6,11,16,18.

genotipos orales: 13, 32.
 VPH – cavidad oral
Neoplasia cavidad oral
Genotipos 16,18: 20% de neos cabeza y cuello

VPH en 50% neos de amígdala palatina

No se ha descrito un aumento de neos en VIH+ ⇒

el POTENCIAL EXISTE ⇒ era TARGA ↑ supervivencia

TARGA ↓ de las infecciones orales oportunistas

(candidiasis y leucoplasia) ⇒ ↑ riesgo de condilomas
orales
Lancet 2001; 357: 1411-1412.
HIV Clin 2000; 12: 7.
Clin Infect Dis 2002; 34:641-648.
 VPH – cavidad oral

Anus Penis Mouth

MSM Hetero- MSM Hetero- MSM Hetero-
sexual sexual sexual
(52 pat.) (22 pat.) (52 pa.) (22 pat.) (52 pat.) (22 pat.)

NO 9 (17%) 7 (32%) 32 (62%) 15 (68%) 35 (67%) 17 (77%)

HPV
YES 43 (83%) 15 (68%) 20 (38%) 7 (32%) 17 (33%) 5 (23%)
infection

Number 1 8 (19%) 9 (60%) 16 (80%) 5 (71%) 10 (59%) 3 (60%)

of HPV- 2 11 (26%) 1 (7%) 1 (5%) 2 (29%) 3 (18%) 2 (40%)
types
3 10 (23%) 2 (13%) 1 (5%) 0 2 (12%) 0
per
sample 4 7 (16%) 1 (7%) 0 0 0 0

≥5 7 (16%) 1 (7%) 2 (10%) 0 2 (12%) 0

Sirera et al. AIDS 2006, in press.

Antecedentes históricos
Introducción
VPH
VPH – cérvix
VPH – ano
VPH – pene
VPH – cavidad oral
Prevención -Vacunas
 VPH - PREVENCIÓN
“El cáncer cervical es causado por una infección de
transmision sexual durante una relación sexual
no protegida”

Condón → protege de otras ETS: clamidia, gonorrea,

sifilis, herpes tipo2, sifilis, tricomonas, VIH
 VPH - PREVENCIÓN
La prevención primaria (uso de preservativos) ha
tenido menos apoyo que la prevención secundaria
(campañas de cribaje cervical)

Razones son complejas:

1.- infección asintomática
2.- la incorrecta opinión de que el condón no
reduce la transmisión
3.- campañas de sexo seguro para reducir la
transmisión del VIH en países donde hay
elevada incidencia de infección por VPH y baja
VIH (Filipinas)
 VPH - PREVENCIÓN
Ignorancia de la etiología venerea de los cánceres
relacionados con el VPH

La promoción por sectores médicos y farmacéuticos de

que los anticonceptivos orales es el método de elección
en la profilaxis sexual

La creencia de que las vacunas resolverán “el problema”

El uso de condón favorece la eliminación de VPH de bajo

riesgo cáncer

No hay estudios prospectivos que demuestren la

protección de la infección genital por VPH

Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 5-2005. Sex Transm Dis. 2002; 29: 725-735.
 VPH - PREVENCIÓN
La circuncisión y el condón reduce el riesgo de
infección por VPH de alto y bajo riesgo oncogénico
en pene (Baldwin SB et al. Sex Transm Dis 2004; 31: 601-607.)

Se asocia a mayor porcentaje de regresión de CIN

y eliminación de la infección cervical (Cornelis JA et al.
Int J Cancer 2003; 107: 811-816)

Regresión de la infección peneal (lesiones planas)

en parejas de mujeres con CIN (Bleker et al. Int J Cancer
2003; 107: 804-810)
 VPH - vacunas
Vacuna Merck: genotipos 6,11,16,18
Vacuna Glaxo: genotipo 16,18

Administración: 1, 2 y 6 meses.

Eficacia en mujeres VIH- (Partrige et al. Lancet Infect Dis 2006)

En fase de registro FDA

En fase de investigación clínica:
• Ensayo clínico en hombres heterosexuales y
subgrupo de homosexuales VIH–
• Futuro ensayos en pacientes VIH +
 TARGA - VPH
TARGA disminuye RNA plasmático y aumenta CD4.

TARGA restaura la función inmunitaria en pacientes con

enfermedad VIH avanzada.

Inmune reconstitución: aumento inicial de CD4 memoria

posterior CD4 ‘naive’.

La restauración de la inmunidad especifica a VPH no se ha

demostrado.

Es poco conocida las características de la inmuno-

restauración en el compartimiento genital (Till M 14
International Conference AIDS Barcelona 2002)

No hay mayor incidencia de cáncer cervical desde la

introducción del TARGA (J Natl Cancer Inst 2000)
 TARGA - VPH

No disminuye la prevalencia de infeccion genital

Palefsky J Aids 2001, Heard AIDS 1998, Lillo JID 2001, Conley Lancet 2002.

Detección de los mismos genotipos después de un año de

TARGA.

Impacto sobre la enfermedad cervical estudios

controvertidos, diferencias:
• criterios de inclusión,
• end-point,
• valoración del pronóstico (citología, histología),
• método estadístico (tablas de contingencia, análisis de
supervivencia)
• evaluación sobre diferentes periodos de tiempo
• no se describe la adherencia al tratamiento
 TARGA - VPH

TARGA ⇒ mínimo impacto en los 6 primeros meses la

prevalencia de infección anal y de AIN (Palefsky et al. JAIDS
2001, Palefsky 14 AIDS Conference 2002).

Con 31 meses de TARGA, persiste la infección y la

enfermedad anal (Piketty C et al. Sex Transm Dis 2005, Palefsky et
al. AIDS 2005)

La prevalencia se mantiene alta: 82% AIN, 52% AIN 2 ó 3

Concepto de ”punto genético de no retorno”