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Artritis reumatoide del adulto:


estrategias terapéuticas
B. Combe, C. Lukas, J. Morel

La artritis reumatoide (AR) es la enfermedad autoinmunitaria que más se ha beneficiado


con los grandes adelantos de los últimos años, tanto en el campo de la fisiopatología
como del diagnóstico o de las estrategias terapéuticas. Esto ha permitido mejorar de
forma considerable el tratamiento y el pronóstico, hasta tal punto que algunos autores
consideran la AR una patología de evolución más benigna: remisiones clínicas más fre-
cuentes, disminución de la discapacidad, menor destrucción articular, menor necesidad
de cirugía ortopédica paliativa y mejor calidad de vida. Las manifestaciones graves se han
vuelto más infrecuentes. Aunque la AR es una enfermedad que disminuye la esperanza
de vida, estaría mejorando en este sentido, sobre todo con relación a la disminución de
las complicaciones sistémicas. El objetivo terapéutico que se debe establecer con clari-
dad es alcanzar la remisión clínica o, en su defecto, una baja actividad. Los principios
de este objetivo deben aplicarse en la práctica diaria: tratamiento precoz, eficaz y opti-
mizado, con un control estricto para adaptar la estrategia lo antes posible. Si bien se
sigue instaurando un tratamiento global, la disponibilidad de numerosos medicamentos
sintéticos y biológicos (metotrexato, leflunomida, anti-factor de necrosis tumoral [TNF]
y otros biomedicamentos) ha sido un elemento clave que ahora permite definir reco-
mendaciones claras de estrategia terapéutica en todas las fases de la AR. Más allá de
las articulaciones, hoy se insiste en la detección y el tratamiento de las comorbilidades
asociadas a la AR, como se hace en otras enfermedades crónicas (diabetes, cardiopatías,
insuficiencia respiratoria, etc.). Esto forma parte de la prevención de la destrucción arti-
cular y la discapacidad, pero también de la detección sistemática de los pacientes con
riesgo de desarrollar comorbilidades cardiovasculares, metabólicas, respiratorias, óseas
o infecciosas.
© 2016 Elsevier Masson SAS. Todos los derechos reservados.

Palabras clave: Artritis reumatoide; Fisiopatología; Remisión; Progresión estructural;


Discapacidad; Enfermedades cardiovasculares; Comorbilidades; Estrategias terapéuticas;
Biomedicamentos; Metotrexato; Anti-TNF.

Plan  Introducción
■ Introducción 1 El tratamiento de la artritis reumatoide (AR) se ha
■ Tratamientos de la artritis reumatoide 2 modificado mucho en los últimos años. Hoy es uno
Tratamientos medicamentosos 2 de los mejor codificados en reumatología, con la difu-
Tratamientos medicamentosos locales 14 sión de recomendaciones acerca de cómo tratar a un
Recuperación funcional 14 paciente afectado por una AR incipiente o establecida [1–6] .
Tratamiento quirúrgico 15 Los progresos de la metrología y la innovación terapéu-
Otros medios terapéuticos 15 tica producida por los biomedicamentos han permitido
Educación del paciente 16 realizar numerosos ensayos clínicos de estrategia y así

optimizar el tratamiento de la AR. Estos cambios se deben
Estrategias terapéuticas en la artritis reumatoide 16
tanto a la demostración científica de nuevos conceptos
Artritis reumatoides incipientes 16
de tratamiento (cf. «Estrategias terapéuticas en la artritis
Artritis reumatoide establecida 19
reumatoide») como a la existencia de nuevos medicamen-
Manejo de la remisión de la artritis reumatoide 19
tos, desarrollados gracias a los adelantos fundamentales
Recomendaciones terapéuticas en la artritis reumatoide 20
en inmunopatología de la AR y a la optimización del uso
■ Conclusión 20 de medicamentos conocidos, que en conjunto contribu-
yen al tratamiento global de esta enfermedad crónica y

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Volume 49 > n◦ 2 > junio 2016
http://dx.doi.org/10.1016/S1286-935X(16)78243-8
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de facetas múltiples. Los objetivos están claramente defi- favorable sobre los síntomas, pero ningún efecto sobre la
nidos: a corto plazo hay que alcanzar la remisión clínica, destrucción articular. En trabajos recientes se ha demos-
pero deben adaptarse de forma individual en función de trado que una corticoterapia prolongada a dosis bajas
la relación riesgo/beneficio y de una decisión compartida podía frenar la destrucción osteocartilaginosa. Este efecto
con un paciente debidamente informado, de ser posi- parece haberse demostrado sobre todo al comienzo de la
ble en el contexto de un programa de educación para la enfermedad, pero sigue siendo controvertido [13] .
salud. Así, el pronóstico de la enfermedad ha mejorado de Hoy en día, los corticoides sirven como tratamiento
manera considerable en 15 años: inducción más frecuente adyuvante o «terapia puente» hasta que el tratamiento
de la remisión, menor necesidad de cirugía ortopédica, de fondo se torna eficaz (recomendaciones n.◦ 8 de la
disminución de las hospitalizaciones y la discapacidad, European League Against Rheumatism [EULAR]) [5] . La
mejor calidad de vida y reducción de la mortalidad y los corticoterapia oral se basa en los derivados de la predni-
accidentes cardiovasculares. sona y de la prednisolona. En general, se recomienda una
dosis inicial de 10-15 mg de equivalente de prednisona por
día, que se reduce de forma progresiva hasta su retirada a
 Tratamientos de la artritis lo largo de 3-6 meses. Si la retirada no es posible, se reduce
la dosis hasta obtener la «dosis mínima eficaz», aceptable
reumatoide si se sitúa por debajo de 0,1 mg/kg por día. Esta cortico-
terapia, incluso a una dosis baja, necesitaría un régimen
Los medios terapéuticos para la AR comprenden los hiposódico y, si es prolongada y superior a 7,5 mg/día
tratamientos medicamentosos sistémicos y locales, la de prednisona, quizá una prevención de la osteoporo-
rehabilitación funcional, los aparatos ortopédicos, el sis corticoinducida con un bifosfonato y suplementación
enfoque médico- psicológico y la cirugía [1] . El tratamiento vitaminocálcica, previa densitometría ósea. Cabe señalar
es multidisciplinario y convoca en torno al reumatólogo que en trabajos recientes se confirma el papel potencial-
(según el paciente, el estadio evolutivo y la gravedad de la mente perjudicial de la corticoterapia a largo plazo en la
enfermedad) a diversos profesionales médicos y paramédi- AR, sobre todo con aumento del riesgo de accidentes trom-
cos: generalistas, especialistas en rehabilitación funcional, bóticos (infarto de miocardio y accidente cerebrovascular)
cirujanos ortopédicos, psiquiatras, kinesiterapeutas, ergo- y de infecciones graves [14–16] .
terapeutas, podólogos, personal de enfermería, psicólogos La corticoterapia por vía intramuscular, o incluso intra-
y asistentes sociales. venosa a dosis más altas, es una alternativa a la vía
oral y permite evitar la habituación y los problemas de
Tratamientos medicamentosos abstinencia. Es indispensable en casos de crisis poliarticu-
lar o complicaciones viscerales, sobre todo vasculitis. Se
El tratamiento medicamentoso de la AR se divide en sin- usa entonces metilprednisolona a una dosis que varía de
tomático (analgésicos, antiinflamatorios no esteroideos 80 mg a 0,5 g/día durante 1-3 días.
[AINE], corticoides) y «de fondo», constituido por medica-
mentos capaces de frenar la evolución de la enfermedad. Tratamientos de fondo con medicamentos
Estos últimos actúan siempre de forma más o menos
sintéticos convencionales
diferida, por lo que es necesario asociarlos (al menos al
principio) a los tratamientos con objetivo sintomático, Generalidades
que podrían interrumpirse luego en función del resultado Se atribuye la denominación de tratamiento de fondo
de los tratamientos de fondo. Los pacientes con una AR de la AR a un medicamento con un efecto sintomá-
suelen recibir varios medicamentos. Hay que prestar aten- tico prolongado y un efecto sobre la evolución de la
ción entonces a posibles interacciones farmacológicas. enfermedad, especialmente sobre la progresión radioló-
gica articular. En la última nomenclatura se ha propuesto
Tratamientos sintomáticos la denominación fármacos antirreumáticos modificado-
Antiinflamatorios no esteroideos res de la enfermedad (FAME) sintéticos convencionales
(conventional synthetic disease modifying antirheumatic drug
En la AR se usan numerosos AINE por su efecto antiin-
[csDMARD]) [5] .
flamatorio y analgésico, sin que ninguno prevalezca sobre
En la mayoría de los casos, y en virtud de la acción pro-
otro. La toxicidad de los AINE es sobre todo digestiva y
longada de estos medicamentos, la eficacia clínica de los
su efecto iatrogénico, al igual que el de los corticoides,
tratamientos de fondo de la AR se ha verificado en estudios
influye de manera considerable en el aumento de la mor-
controlados aleatorizados durante períodos de al menos
talidad observada en la AR.
seis meses. En la actualidad, ningún criterio clínico o bio-
Los coxibs son inhibidores selectivos de la ciclooxige-
lógico permite prever la respuesta de un paciente a uno
nasa (COX) de tipo 2 y han demostrado ser capaces de
de estos tratamientos de fondo ni predecir la aparición de
reducir el riesgo de complicaciones digestivas graves en
efectos adversos. La evaluación clínica de los tratamien-
un 50-80% [7, 8] . La principal diferencia entre los AINE y
tos de fondo de la AR se basa en los criterios del American
los coxibs reside en la tolerabilidad digestiva; los demás
College of Rheumatology (ACR) y se habla de pacientes
efectos adversos serían globalmente comparables entre un
respondedores ACR 20%, ACR 50% o ACR 70% en función
AINE «clásico» y un coxib, en particular en los aspectos
de la intensidad de la respuesta [17] , o bien en los criterios
renal y cardiovascular. Con algunos coxibs se ha obser-
europeos de la EULAR basados en la escala de actividad de
vado un aumento del riesgo coronario en los estudios
la enfermedad (DAS, disease activity score) [18] .
a largo plazo [9] , pero esto podría ser válido para todos
En la práctica clínica, estos criterios se usan también
los AINE, selectivos o no [10] . Por tanto, se recomienda
para evaluar la respuesta terapéutica. Ahora se reco-
prestar especial atención a los pacientes con antecedentes
mienda la escala EULAR DAS 28 (escala DAS evaluada en
cardiovasculares (infarto de miocardio, accidente cerebro-
28 articulaciones).
vascular) y limitar en la medida de lo posible la dosis y la
La eficacia a largo plazo de los tratamientos de fondo
duración de los tratamientos.
de la AR se evalúa a partir del mantenimiento terapéu-
Glucocorticoides tico, la remisión y sobre todo el efecto estructural, es
La corticoterapia ocupa un lugar esencial en la AR. decir, la capacidad para reducir la progresión radiológica
Sus indicaciones han avanzado mucho en los últimos y, por tanto, la destrucción osteocartilaginosa. Aparte de
años [11, 12] . La acción rápida y potente de los corticoides los tratamientos biológicos, sólo el metotrexato (MTX),
permite controlar a menudo algunas situaciones difíciles. la leflunomida y la sulfasalazina han demostrado clara-
Solía considerarse que la corticoterapia tenía un efecto mente la capacidad de reducir la progresión radiológica

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de la AR en comparación con un placebo. Es probable pacientes no presenta ninguna progresión radiológica sig-
que la ciclosporina, aunque se usa menos, también tenga nificativa con MTX tras seguimientos de 1-2 años. El MTX
un efecto estructural [19] . Es preciso conocer bien la tole- es el medicamento de referencia en caso de asociaciones
rabilidad del tratamiento de fondo de la AR y evaluarla terapéuticas, ya sea con un tratamiento de fondo «clásico»
de forma regular. Los efectos adversos son frecuentes y o con un biomedicamento [29] .
a menudo exigen la interrupción del medicamento. Aun- Efectos adversos. La frecuencia de efectos adversos
que por suerte rara vez son graves, justifican una vigilancia en relación con el MTX es elevada (37,1-96%). Algunos
precisa, clínica y biológica, esta última bien codificada. pacientes pueden tener varios efectos adversos clíni-
cos o biológicos, la mayoría durante el primer año
Metotrexato de tratamiento. Por lo general son benignos. Los úni-
El MTX es un antimetabolito. Se trata de un análogo cos incidentes potencialmente graves son respiratorios o
del ácido fólico que inhibe la dihidrofolato reductasa hematológicos y con menos frecuencia hepáticos. La toxi-
uniéndose de forma reversible a esta enzima. Hoy es el cidad es la primera causa de interrupción del tratamiento
tratamiento de referencia de la AR [20] . (10,3-31% de los casos), mientras que las interrupciones
Metabolismo. La biodisponibilidad media del MTX por ineficacia (0-13% de los casos) o por pérdida de eficacia
es de un 45-80%. No está influida por la alimentación y (5-6% de los casos) son más infrecuentes.
las variaciones intraindividuales de la biodisponibilidad Efectos adversos digestivos. Son los efectos adversos más
son moderadas. El 35-50% del metotrexato circula en la comunes: el 17,8-62% de los casos. Particularmente fre-
sangre ligado a la albúmina. En caso de hipoalbuminemia, cuente después de la administración oral de MTX, la
frecuente en las AR graves, la concentración de MTX libre intolerabilidad digestiva puede desaparecer después de la
puede estar anormalmente elevada. El MTX se acumula administración de la misma dosis por vía intramuscu-
sobre todo en el riñón, el hígado, los pulmones, la piel lar o subcutánea. Se trata de náuseas, vómitos, dispepsia,
y las células intestinales. Su concentración en el líquido anorexia y, en algunos casos, diarrea o dolores abdomina-
sinovial es igual que en el suero: es diez veces mayor en les. En conjunto son trastornos benignos, dependen de la
la sinovial reumatoidea y en el hueso cortical o esponjoso dosis y rara vez es necesario interrumpir el tratamiento.
que en el plasma [21] . El metabolismo del MTX depende de Efectos adversos hepáticos. La hepatotoxicidad del MTX
la dosis. En el caso de la AR, en la que las dosis son bajas, se está demostrada en oncología, un contexto en el que se
encuentran pocos metabolitos del MTX en el plasma. La usan dosis elevadas. La incidencia de las enfermedades
mayor parte de la dosis es excretada como tal por la orina hepáticas graves que se observan en pacientes afectados
en las primeras 24 horas siguientes a la administración [22] . por una AR y tratados con MTX es baja. El MTX induce
El MTX se acumula en las células como 7-OH-MTX y poli- sobre todo citólisis hepáticas [30] . Mediante estudios histo-
glutamatos; puede persistir mucho tiempo, sobre todo en lógicos se ha demostrado un aumento de la frecuencia de
los hepatocitos y las células intestinales. Esto puede expli- fibrosis hepáticas, usualmente benignas, bajo tratamiento
car los efectos tóxicos tardíos, incluso tras la interrupción prolongado con MTX. El American College of Hepato-
del tratamiento. La excreción del MTX es principalmente logy ha establecido una clasificación de las anomalías
renal. Además, cualquier alteración de la función renal histológicas observadas en pacientes tratados con MTX.
puede influir en la eliminación del MTX y provocar efec- En un estudio de 719 AR tratadas con MTX [31] se detectó
tos tóxicos [23] . El MTX también se elimina por la bilis una fibrosis de tipo IIIa en el 14,3% de los pacientes y
(10-30%), con un ciclo enterohepático y fecal (4-6%). El de tipo IIIb en el 0,85%, así como dos casos de cirrosis
MTX se encuentra en la saliva y la leche. No parece exis- (0,21%). Estas anomalías se han producido con una dosis
tir una correlación entre la farmacocinética del MTX, su total de MTX superior a 1,3 g y de hasta 10 g.
efecto clínico y los posibles efectos adversos. En pacientes tratados con MTX se han observado
Eficacia en la artritis reumatoide. La eficacia clí- enfermedades hepáticas sintomáticas y evolutivas. Varios
nica del MTX ha sido demostrada en numerosos estudios factores independientes podrían ser predictivos de la
controlados con doble anonimato frente a placebo o posible evolución hacia la cirrosis: la edad avanzada al
comparativos con leflunomida, azatioprina, sales de oro, consumir MTX por primera vez (más de 60 años), la dura-
ciclosporina o penicilamina [24] . Estos trabajos se efectua- ción total del tratamiento y la insuficiencia renal. Las
ron en el transcurso de AR de varios años de evolución. modalidades de administración del producto también
En algunos estudios recientes sobre la AR precoz, compa- facilitan la hepatotoxicidad, sobre todo las tomas múl-
rativos con un anti-factor de necrosis tumoral ␣ (TNF␣) tiples, que solían usarse en la psoriasis.
(etanercept, infliximab, adalumimab), se ha demostrado El aumento de las transaminasas es frecuente (12,7-48%
una eficacia clínica a uno y dos años similar a la obte- de los casos) y dependiente de la dosis. Se considera que
nida con los anti-TNF en monoterapia, aunque de forma el cuadro es patológico cuando las transaminasas superan
menos rápida [25] . Sin embargo, los anti-TNF tienen una en al menos dos veces el límite superior de lo normal. El
clara ventaja sobre el control de la progresión estructural. aumento de las transaminasas obliga a interrumpir el tra-
El porcentaje de pacientes que responden al MTX es de tamiento en el 5% de los casos. La correlación entre el
un 50-60%. Aunque la eficacia del producto es «rápida», aumento de las transaminasas y las anomalías histológi-
se evalúa la respuesta al tratamiento en un período de 3-6 cas hepáticas es controvertida. En la práctica, un aumento
meses. En el 6,8-14% de los casos se comunica una remi- superior a más de tres veces los valores normales obliga
sión acorde a los criterios del ACR. La interrupción del a interrumpir el tratamiento de forma transitoria. En la
MTX suele acompañarse de una reactivación precoz de la mayoría de los casos, el tratamiento puede reanudarse una
AR cuatro semanas más tarde. Además de una disminu- vez normalizadas las transaminasas. A pesar de la toxici-
ción de la actividad clínica, con frecuencia se comprueba dad potencial del MTX, la biopsia hepática sistemática no
una evolución favorable de los índices funcionales y de se recomienda. Debe efectuarse en los pacientes tratados
la calidad de vida. En varios estudios se ha demostrado la con MTX de manera exitosa pero que han presentado de
posibilidad de reducir los corticoides en el 30-65% de la forma persistente un aumento de las transaminasas o una
dosis inicial. El porcentaje de pacientes en los que puede hipoalbuminemia. El ACR ha elaborado normas de con-
interrumpirse la corticoterapia es de un 12,6-33,3% [21] . La ducta (Cuadro 1) [32] . Para los pacientes de riesgo, la elas-
eficacia del MTX sobre la progresión radiológica de la AR tografía de transición o el fibrotest puede ser una ayuda
ha sido demostrada, sobre todo en estudios de desarrollo para la vigilancia de la toxicidad hepática del metotre-
de la leflunomida y frente a placebo [26–28] . Se trata de una xato. En caso de positividad de las serologías del virus de
progresión radiológica más lenta y no de una interrup- las hepatitis C o B (VHC o VHB), es necesario consultar a
ción, como se ha observado en los tratamientos anti-TNF. un hepatólogo para evaluar la actividad y la progresión de
Sin embargo, no debe olvidarse que uno de cada dos la infección y la relación riesgo/beneficio del uso del MTX.

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Cuadro 1. dosis puede inducir una oligospermia irreversible. Se reco-


Contraindicaciones de los tratamientos anti-factor de necrosis mienda una interrupción de al menos tres meses antes de
tumoral (TNF). considerar la concepción.
Infecciones progresivas Efectos oncógenos. El MTX no induce ninguna neoplasia
Infecciones crónicas sólida. Se sabe que el riesgo de linfopatías malignas, sobre
Antecedentes de infección grave, de infección recurrente, de todo de linfomas no Hodgkin, aumenta en los pacien-
tuberculosis no tratada o tratada de forma incompleta tes afectados por una AR. Se han comunicado más de
Patología predisponente a las infecciones (p. ej., diabetes no 100 casos de linfomas no Hodgkin en pacientes afectados
controlada) por una AR y tratados con MTX. Básicamente se trata de
Neoplasia o hemopatía maligna recientes (<5 años) linfomas B parecidos a los que se observan en los pacientes
Insuficiencia cardíaca congestiva inmunodeprimidos, sobre todo en el transcurso de tra-
Enfermedades desmielinizantes, neuritis óptica tamientos con ciclosporina en pacientes trasplantados.
Hipersensibilidad a la sustancia activa o a uno de los excipientes El virus de Epstein-Barr podría estar implicado, ya que
Embarazo, lactancia la serología es positiva en uno de cada dos casos. Un
estudio retrospectivo francés del CRI (Club Rhumatismes
Efectos adversos hematológicos. Se observan en el 3-5% de et Inflammation) ha permitido estudiar 25 linfomas en
los casos: se trata de leucopenia, trombocitopenia o, rara pacientes afectados por una AR y tratados con MTX [33] .
vez, pancitopenia. Estos accidentes hematológicos pue- Modo de uso y vigilancia. Las contraindicaciones
den producirse en cualquier momento, incluso desde la absolutas son: insuficiencia renal crónica o aguda, alco-
primera toma de MTX. Son más frecuentes en las perso- holismo, hepatopatía crónica, estado infeccioso crónico
nas de más de 65 años con insuficiencia renal o en caso o síndrome de inmunodeficiencia adquirida, anomalía
de asociación con fármacos como la trimetoprima y el sul- hematológica (hipoplasia, trombocitopenia o anemia) y
fametoxazol. La insuficiencia renal desempeña un papel embarazo. Algunas contraindicaciones son relativas y se
particularmente importante al aumentar los valores séri- dejan a criterio del médico, que sopesa los riesgos posibles
cos del MTX [23] y a causa de una inhibición de la secreción del tratamiento y la eficacia esperada: se trata de obesi-
tubular debida al consumo de algunos medicamentos, dad, diabetes mellitus, úlcera gástrica evolutiva y algunas
sobre todo AINE. enfermedades respiratorias (dilataciones bronquiales o
Efectos adversos respiratorios. La toxicidad pulmonar es el fibrosis pulmonar).
efecto adverso más grave del MTX. En el 2,2-7,7% de los Se recomienda prudencia en caso de pacientes de más
casos se observa una neumopatía intersticial con hipoxe- de 70 años. El tratamiento puede considerarse siempre que
mia y se han comunicado fallecimientos. Esta neumopatía el estado renal (aclaramiento de creatinina) sea satisfac-
se manifiesta con tos seca, disnea y fiebre de aparición torio. Antes de instaurar un tratamiento con MTX, son
rápida. La evaluación radiológica demuestra un síndrome necesarias la anamnesis, una exploración física completa
intersticial bilateral, que se observa con más precisión en y una radiografía de tórax. La exploración funcional res-
una tomografía computarizada (TC) de tórax en cortes piratoria con difusión libre del monóxido de carbono
finos. El lavado broncoalveolar es indispensable. Revela (DLCO) puede ser útil como elemento de referencia en
una alveolitis linfocítica con predominio de linfocitos T pacientes con antecedentes o síntomas respiratorios. El
CD4 y permite, sobre todo, descartar una infección bacte- estudio biológico comprende hemograma con recuento
riana o por gérmenes oportunistas (líquido con mayoría de plaquetas, transaminasas y creatininemia con deter-
de neutrófilos). Además de la retirada definitiva del MTX, minación del aclaramiento. En la primera evaluación es
el tratamiento de la neumopatía inducida por el MTX conveniente hacer un estudio serológico de las hepatitis B
supone una corticoterapia masiva mediante bolo intra- y C. La vigilancia del tratamiento es clínica y biológica. El
venoso. Por la gravedad potencial de este accidente, es paciente debe ser perfectamente informado verbalmente,
indispensable que el paciente y el médico de cabecera y si es posible por escrito, sobre los riesgos potencia-
estén debidamente informados al respecto. El diagnóstico les del tratamiento, en particular de un posible efecto
precoz y el tratamiento urgente son absolutamente nece- adverso respiratorio. Se recomienda un control biológico
sarios. Además, antes de administrar MTX por primera mensual durante los tres primeros meses y después cada
vez, debe efectuarse una radiografía de tórax y no mante- 4-12 semanas. Las pruebas complementarias de rigor en el
nerse la indicación en los pacientes de riesgo, sobre todo contexto del seguimiento de un tratamiento con MTX en
en los que tienen una insuficiencia respiratoria grave. la AR son el hemograma, las transaminasas y la creatini-
Efectos adversos infecciosos. La frecuencia exacta de las nemia.
complicaciones infecciosas vinculadas al MTX es difícil El MTX se usa la mayoría de las veces en el tratamiento
de establecer, aunque se sabe que varía entre el 4,6% y de la AR por vía oral. También puede administrarse por
el 11,6%. Algunas infecciones virales, sobre todo el her- vía subcutánea o, de forma excepcional, intramuscular
pes zóster, son particularmente frecuentes. También se o intravenosa. A veces, la vía subcutánea permite evitar
observan infecciones comunes y por gérmenes oportunis- algunos efectos adversos, sobre todo digestivos, y mejo-
tas como Pneumocystis carinii, Aspergillus, Cryptococcus o rar la biodisponibilidad, en particular a dosis superiores a
Nocardia, y eventualmente citomegalovirus. Se han publi- 15 mg por semana. Se recomienda una dosis de 7,5-25 mg
cado resultados contradictorios a propósito del riesgo por semana. La propuesta actual es optimizar rápidamente
infeccioso eventual postoperatorio inducido por el MTX esta dosis para alcanzar los 15-25 mg por semana a las
en cirugía ortopédica. La experiencia demuestra que no 4-8 semanas.
sería necesario interrumpir su administración en caso de La adición de ácido fólico puede ser útil para combatir
cirugía ortopédica. En cambio, el MTX debe interrumpirse algunos efectos adversos relacionados con las propiedades
al menos unos diez días antes si se trata de una cirugía antifólicas de la sustancia, como la estomatitis, la alopecia,
séptica. la anorexia, los trastornos gastrointestinales, el aumento
El metotrexato es teratógeno. Durante el tratamiento debe de las transaminasas o la citopenia. Sin embargo, con esta
evitarse el embarazo, por lo que es indispensable instaurar asociación se ha observado una disminución de los pará-
una anticoncepción eficaz. El MTX no provoca esterilidad. metros farmacocinéticos [34] que puede hacer temer una
Si se desea un embarazo, y debido a la vida media corta disminución de la eficacia. Por lo general, se recomienda
del MTX (3-4 horas), en teoría la interrupción de la anti- usar de forma sistemática la asociación ácido fólico-MTX.
concepción puede efectuarse inmediatamente después de Se propone el ácido fólico en una toma diaria de 5 mg, 1-
la del MTX, aunque en la práctica suelen recomendarse 6 veces por semana, en la mayoría de los casos a una dosis
dos semanas. La lactancia está contraindicada porque el semanal equivalente a la del MTX. Aunque no se dispone
MTX pasa a la leche materna. En el varón, el MTX a altas de un argumento científico, por lo general se recomienda

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no tomar el ácido fólico el mismo día que el MTX. El ácido estudios clínicos, el 18-28% de los pacientes han des-
folínico debe reservarse para algunos efectos adversos par- arrollado una citólisis hepática, por lo general moderada.
ticularmente graves, sobre todo hematológicos. En el 4% de los pacientes se observó una elevación de
las transaminasas tres veces superior a lo normal. A par-
Leflunomida tir de 2001 se comunicaron citólisis hepáticas graves y
La leflunomida es el más reciente de los tratamientos algunos casos de necrosis hepatocelulares (15 casos morta-
de fondo químicos convencionales de la AR. En ésta, la les) [41] . Aunque la imputabilidad no ha sido demostrada,
leflunomida ha demostrado una eficacia y una tolerabili- estas observaciones han despertado sospechas acerca de
dad comparables a las del MTX. Hoy en día es la mejor la tolerabilidad de la leflunomida. Esto condujo a anali-
alternativa en esta indicación. zar de forma minuciosa las observaciones de hepatitis en
Metabolismo. La vida media del metabolito activo es pacientes tratados con leflunomida. La toxicidad hepá-
larga (15-18 días), con eliminación hepática y renal. La tica de la molécula se ve favorecida por las medicaciones
leflunomida persiste en el organismo unos dos años por- concomitantes y las patologías hepáticas asociadas. Las
que la molécula se reabsorbe en un ciclo enterohepático. hepatitis aparecen en alrededor del 2-4% de los pacien-
La reabsorción puede interrumpirse por el uso de colesti- tes en tratamiento con leflunomida. La elevación de las
ramina o de carbón activado. La actividad de la molécula transaminasas suele ser moderada, inferior a tres veces lo
es proporcional a su concentración sérica en equilibrio. normal, y es reversible con la disminución o la interrup-
Tras la administración diaria de 10-25 mg de leflunomida, ción del tratamiento. La frecuencia de hepatitis citolíticas
esta concentración se alcanza en 2-3 meses. graves se estima en 14/100.000 pacientes-años (PA) y la
Eficacia en la artritis reumatoide. La eficacia de la de hospitalizaciones por hepatitis citolítica grave, en el
leflunomida en la AR ha sido demostrada en varios estu- 0,02% de los pacientes tratados. La frecuencia de las hepa-
dios controlados frente a placebo [26, 35, 36] . La eficacia de titis citolíticas disminuiría con una vigilancia biológica
la molécula parecer ser globalmente comparable a la del adecuada.
MTX o la sulfasalazina. La eficacia se manifiesta por una Se han descrito unos pocos casos de pancitopenias, neu-
disminución significativa de los parámetros de actividad ropatías periféricas y vasculitis. También se han observado
de la enfermedad y de los índices funcionales. La eficacia neumopatías intersticiales y un lupus cutáneo inducido.
del tratamiento sobre la progresión de las lesiones radioló- La molécula es teratógena. La leflunomida obliga a usar
gicas ha sido bien demostrada en estudios controlados de una anticoncepción eficaz en ambos sexos. Ante un deseo
6-12 meses frente a placebo [26, 28, 36] . La eficacia de la leflu- de embarazo es necesario esperar dos años hasta que se
nomida se ha observado en las poliartritis de evolución elimine la molécula. Una manera más simple es efectuar
reciente o de larga evolución. un procedimiento de eliminación (wash-out) con colestira-
El índice de mantenimiento de la leflunomida en la mina (8 g, tres veces por día durante 11 días). La molécula
AR ha sido comparado al del MTX y no se encontró no disminuiría la fertilidad.
ninguna diferencia significativa entre ambas moléculas a Modo de uso y vigilancia. La dosis usual es de
dos años: el 85% para la leflunomida y el 79% para el 20 mg/día por vía oral (un comprimido). Cuando se
MTX [26] . Durante más de cuatro años (4,6 años de pro- empezó a comercializar la leflunomida, se propuso pres-
medio) se siguieron 214 AR tratadas con leflunomida. El cribir una dosis de carga inicial de 100 mg/día durante
tratamiento continuó en más del 75% de los pacientes, tres días, con el fin de alcanzar con mayor rapidez una
con una frecuencia de respondedores ACR 20, 50 y 70 meseta de concentración sérica. En realidad, con frecuen-
a cuatro años del 69,2%, el 43% y el 19,6%, respectiva- cia esta dosis de carga era mal tolerada en el aspecto
mente [37] . En este trabajo, el tratamiento se interrumpió intestinal, lo que conducía a numerosas interrupciones
en el 4,2% de los pacientes por ineficacia y en el 9,3% por terapéuticas sin mejora evidente de la eficacia [36] . Por
efectos adversos. La progresión radiológica tras cinco años tanto, ya no se recomienda. La eficacia de una dosis
de tratamiento había disminuido de manera significativa de 10 mg/día no es distinta a la de 20 mg/día. Las dosis
en comparación con la observada antes del tratamiento superiores a los 20 mg/día se han estudiado poco. La
en 128 pacientes [38] . administración secuencial de 100 mg por semana ha sido
Efectos adversos. En los primeros estudios clínicos objeto de un estudio abierto de 24 semanas en 50 AR.
que han conducido a la comercialización de la molé- Su eficacia y tolerabilidad serían idénticas a las de la
cula, la frecuencia de las interrupciones por ineficacia o dosis de 20 mg/día. La eficacia y la tolerabilidad de esta
ausencia de tolerabilidad era globalmente idéntica a la de dosis semanal eran comparables a la de bajas dosis de
los tratamientos comparativos (sulfasalazina y MTX) [39] . MTX [42] .
Los efectos adversos suelen producirse en los seis prime- Se recomienda una vigilancia clínica (presión arterial)
ros meses y serían favorecidos por la dosis de carga [36] . regular, del hemograma con recuento de plaquetas y de
Los efectos adversos más frecuentes son digestivos, en las transaminasas cada 15 días durante 6 meses y después
particular diarrea (17%), que por lo general aparece en cada dos meses.
los tres primeros meses del tratamiento. En la mayoría Aunque las recomendaciones relativas a la leflunomida
de los casos, la diarrea mejora de manera espontánea o no incluyen la asociación de la molécula a otros tra-
con tratamiento sintomático. El mecanismo no se conoce tamientos de fondo con medicamentos de síntesis, los
bien, pero podría ser secundaria a la acción de la molé- trabajos actuales revelan que en algunas condiciones la
cula sobre el ciclo celular del epitelio gastrointestinal [40] . leflunomida puede asociarse a diversas moléculas (MTX,
Puede haber pérdida de peso de causa desconocida, aso- sulfasalazina, ciclosporina), con la condición de que la
ciada o no a los trastornos digestivos. Alrededor del 10% vigilancia clínica y biológica sea estricta [43, 44] . En cambio,
de los pacientes desarrollan hipertensión arterial (HTA). la leflunomida refuerza la eficacia de los biomedicamentos
La mayoría de las veces se trata de la reactivación de y, tanto en monoterapia como en asociación, es la mejor
una HTA latente o, con menos frecuencia (2-5%), de alternativa al MTX [45] .
una HTA de aparición reciente que puede ser favorecida
por el uso concomitante de AINE. Una alopecia reversi- Sulfasalazina
ble o manifestaciones cutáneas (erupción) son frecuentes La sulfasalazina o salazosulfapiridina está consti-
(10% de los pacientes). Las lesiones cutáneas suelen ser tuida por la conjugación de un salicilado, el ácido
moderadas y reversibles. La frecuencia de las infeccio- 5-aminosalicílico, y de una sulfamida, la sulfapiridina,
nes en los pacientes tratados con leflunomida es baja, unidos entre sí por un puente azoico. Esta molécula se
idéntica a la observada con placebo. Con la leflunomida ha usado sobre todo en el tratamiento de las enteropa-
no se ha comunicado ningún aumento del riesgo qui- tías inflamatorias y se probó con éxito hace muchos años
rúrgico vinculado a complicaciones infecciosas. En los en la AR. Por analogía con su efecto en las enteropatías

EMC - Aparato locomotor 5


E – 14-252  Artritis reumatoide del adulto: estrategias terapéuticas

inflamatorias, a comienzos de la década de 1980 la sulfa- (2 comprimidos = 400 mg por día). En algunos casos se
salazina empezó a evaluarse con éxito en la AR y en las puede usar el sulfato de cloroquina. La dosis es de 4 mg/kg
espondiloartritis. por día (2-3 comprimidos).
Metabolismo. Después de la administración oral, el Eficacia. En varios estudios controlados se ha demos-
10-30% de la sulfasalazina es absorbido por el intestino trado la eficacia clínica de la cloroquina y de la
delgado. Las bacterias cólicas la escinden en sulfa- hidroxicloroquina [24] . En un metaanálisis se observó que
piridina y ácido 5-aminosalicílico. La sulfapiridina es los efectos de los APS son reales pero moderados. Esto hace
absorbida casi totalmente y eliminada con la orina tras que se los reserve para las formas más benignas de AR o
acetilación hepática. En los acetiladores lentos, la vida para los reumatismos inflamatorios indiferenciados.
media de la molécula se prolonga. La acción del ácido La eficacia clínica es muy diferida y se verifica tras 4-
5-aminosalicílico es básicamente digestiva y se elimina 6 meses de tratamiento. Los APS nunca se han revelado
con la materia fecal. eficaces en lo que respecta a la progresión radiológica de
Eficacia en la artritis reumatoide. La eficacia clí- la AR, por lo que no deben prescribirse, al menos solos,
nica de la sulfasalazina en el tratamiento de la AR ha en las AR erosivas. La EULAR ya no los recomienda como
sido demostrada en estudios frente a placebo [46] , así tratamiento de fondo de la AR [5] .
como en ensayos comparativos con sales de oro, penicila- Efectos adversos. En conjunto, los APS se toleran
mina, MTX o leflunomida [35] . Su efecto aparece al cabo bien [48] . En el 10-20% de los casos se observan efectos
de 3-4 meses. Aunque el efecto clínico a un año sería adversos menores que rara vez obligan a interrumpir el
globalmente comparable al observado con el MTX y la tratamiento: anorexia, náuseas, vómitos, diarrea, dolores
leflunomida, con la sulfasalazina se produce con frecuen- abdominales y trastornos cutáneos (erupciones) y nervio-
cia una pérdida de eficacia que explica sobre todo un sos (insomnio, cefalea, vértigo, acúfenos).
mantenimiento terapéutico bajo, del 51% a un año y de Cuando el tratamiento es prolongado, pueden obser-
menos del 20% a cinco años. En cambio, se ha demostrado varse trastornos cutáneos: coloración parda de las
el efecto sobre la progresión radiológica, especialmente en superficies de extensión de los brazos y las piernas, del
un estudio frente a placebo y leflunomida [35] . cuello, de la cara y del lecho ungueal. Es posible obser-
Efectos adversos. Son frecuentes, pero en general var una alopecia leve. Los efectos adversos neurológicos
menores y reversibles tras la interrupción del trata- son excepcionales. Se trata de neuromiopatías lentamente
miento [47] . Suelen producirse en el primer año y en el progresivas que se acompañan de disminución o abo-
25-37% de los casos obligan a suspender la sulfasalazina. lición de los reflejos osteotendinosos y, en la biopsia
Los más frecuentes son los efectos adversos digestivos: muscular, un aspecto vacuolar sugestivo de las fibras mus-
náuseas, vómitos, dolores abdominales y a veces vérti- culares. La neuromiopatía regresa con la interrupción del
gos o cefaleas. Regresan tras una disminución de la dosis. tratamiento. Hay algunos efectos adversos hematológicos
En un 5% de los casos se notificó una intolerabilidad infrecuentes: leucopenia, agranulocitosis, riesgo de ane-
cutánea: prurito, erupciones, úlceras bucales y de forma mia hemolítica.
excepcional el síndrome DRESS (reacción a drogas con Las complicaciones oftalmológicas de los APS son los
eosinofilia y síntomas sistémicos). Se observó leucopenia únicos efectos adversos preocupantes. Los trastornos de
en un 5% de los casos y agranulocitosis en un 0,4%. Las la acomodación debidos a la neurotoxicidad del producto
trombocitopenias son infrecuentes, al igual que la macro- sobre los cuerpos ciliares se observan a altas dosis y son
citosis, vinculada al efecto antifólico de este producto. totalmente reversibles, al igual que los depósitos cornea-
Puede observarse hemólisis, sobre todo en pacientes con les. Ante la aparición de estos efectos adversos basta con
déficit de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD). Otros ajustar el tratamiento y no hay necesidad de interrum-
efectos adversos son: hepatitis, a veces grave (en general, pirlo. En cambio, la retinopatía vinculada a los APS puede
se trata de citólisis o colestasis moderada), neumopatía provocar una disminución o una pérdida definitiva de la
grave por eosinófilos o tipo alveolitis fibrosante, aparición visión, en realidad excepcional desde la instauración de
de anticuerpos antinucleares, anticuerpos antiácido des- una vigilancia oftalmológica regular y del uso de dosis
oxirribonucleico (anti-ADN) e incluso lupus inducidos y más bajas. La retinopatía depende de la dosis y también
oligospermia, que son excepcionales. Esta última es fre- está relacionada con la edad. La lesión de la retina y
cuente (70% de los casos) y regresa tras la interrupción del de la mácula puede ser grave y definitiva. La retinopatía
tratamiento. Son posibles reacciones de hipersensibilidad puede aparecer sin ninguna manifestación funcional, lo
(erupciones cutáneas, fiebre con esinofilia). que explica la necesidad de repetir las evaluaciones oftal-
Modo de uso y vigilancia. La dosis recomendada es mológicas. Sin embargo, algunos signos subjetivos, como
progresiva: un comprimido de 500 mg por día durante una una dificultad para leer o para distinguir los colores, sobre
semana, dos comprimidos por día la semana siguiente, todo el rojo, pueden ser síntomas reveladores. El fondo
tres comprimidos por día la tercera semana y a con- de ojo muestra alteraciones en la mácula: se observan
tinuación cuatro comprimidos (2 g) por día. Es posible modificaciones pigmentarias en forma de granulaciones
aumentar la dosis hasta 3 g por día en caso de eficacia insu- finas [49] .
ficiente y buena tolerabilidad. La dosis debe disminuir en Modo de uso y vigilancia. Lo usual es hacer un exa-
caso de insuficiencia renal o hepática. La sulfasalazina no men oftalmológico antes de iniciar el tratamiento con
debe usarse en caso de hipersensibilidad a las sulfamidas o APS. En realidad, esto sólo se justifica en los pacientes
a los salicilatos y si hay déficit de G6PD. Puede potenciar de edad avanzada o de riesgo. También suele recomen-
la acción de los anticoagulantes y de las sulfamidas hipo- darse un control oftalmológico cada 6-18 meses según la
glucemiantes. No existe ninguna recomendación precisa presencia o no de factores de riesgo (campo visual cen-
respecto a las modalidades de vigilancia clínica y bioló- tral automatizado y visión de los colores, eventualmente
gica de la sulfasalazina en la AR. La vigilancia consiste en electrorretinograma). Si el paciente es joven y la dosis infe-
general en un hemograma con recuento de plaquetas una rior o igual a 6 mg/kg por día de hidroxicloroquina, esta
vez por mes hasta el sexto mes y a continuación de forma vigilancia puede ser espaciada [50] . Además, hace poco se
más espaciada. insistió en la determinación de la hidroxicloroquina, que
permite adaptar la dosis y limitar los riesgos de efectos
Antipalúdicos de síntesis adversos, sobre todo oculares, y por tanto la vigilancia
Los antipalúdicos de síntesis (APS) se han usado durante oftalmológica.
mucho tiempo en la AR y en otros reumatismos inflama- Debido a su eficacia insuficiente, los antipalúdicos de
torios como la enfermedad lúpica y otras patologías del síntesis ya no se recomiendan en monoterapia, pero se
tejido conjuntivo. Se usa el sulfato de hidroxicloroquina. pueden usar asociados a otros tratamientos de fondo, en
Se recomienda una dosis de ataque de 6 mg/kg por día las formas benignas, o cuando las manifestaciones clínicas

6 EMC - Aparato locomotor


Artritis reumatoide del adulto: estrategias terapéuticas  E – 14-252

incluyen básicamente artralgias sin sinovitis en la fase de anti-interleucina 6 [IL-6]), el abatacept (CTLA4-Ig), el ritu-
reumatismo indiferenciado benigno. ximab (anti-CD20 de los linfocitos B) y algunos más. El
Asociaciones de tratamientos de fondo conjunto de estos agentes biológicos forma la clase tera-
péutica de los biomedicamentos o FAME biológicos.
Las asociaciones de tratamientos de fondo han sido pro-
puestas para mejorar la eficacia de las monoterapias, sobre Anti-factor de necrosis tumoral ␣
todo en caso de respuesta parcial. La tolerabilidad de estas
Factor de necrosis tumoral ␣ y artritis reumatoide.
asociaciones se ha revelado satisfactoria, mientras que los
Al igual que la IL-1 y la IL-6, el TNF␣ forma parte de las
resultados sobre la eficacia han sido moderados [51] .
citocinas de acción proinflamatoria. Las células secretoras
Sin embargo, en algunos estudios comparativos
del TNF␣ son sobre todo los macrófagos, pero también los
se señaló el interés de las asociaciones MTX-
fibroblastos, las células endoteliales, los neutrófilos y los
ciclosporina, MTX-leflunomida, MTX-azatioprina o
linfocitos B o T. La acción biológica del TNF␣ y la activa-
MTX-sulfasalazina-hidroxicloroquina en las AR estable-
ción de la célula diana necesitan la unión de la citocina
cidas. No obstante, la relación riesgo/beneficio no sería
con sus receptores de membrana p55 o p75. Estos recep-
mejor que la del MTX en monoterapia [20, 52] . En la AR
tores de membrana también existen en estado soluble y
incipiente, la asociación MTX-sulfasalazina no parecía
hoy se los considera inhibidores naturales del TNF␣, cuya
concluyente en comparación con una monoterapia, pero
biodisponibilidad puede disminuir al formar complejos
la asociación MTX-sulfasalazina-corticoides, asociados o
con él [62] . El TNF␣ desempeña un papel considerable
no a la hidroxicloroquina, ha demostrado en estudios
en el desarrollo del sistema inmunitario, la organización
prospectivos controlados una superioridad sobre los
morfológica del bazo y de los ganglios linfáticos y la
datos clínicos y, sobre todo, radiológicos en comparación
regulación linfocítica T y B. Interviene en la prevención
con el MTX en monoterapia y con una tolerabilidad
de las infecciones y tiene propiedades inmunomodula-
satisfactoria [52–55] . La asociación MTX-leflunomida se ha
doras y proinflamatorias. Es un mediador precoz de la
revelado superior de forma significativa a la monoterapia
inflamación con efectos vasculares y celulares y sobre
en los pacientes que responden de manera insuficiente
otros factores solubles. Así, el TNF␣ aumenta la expre-
a la leflunomida [44] . Sin embargo, debido a un aumento
sión de las moléculas de adhesión a la superficie de las
del riesgo hepático, la Agencia Europea de Medicamentos
células endoteliales, estimula la angiogénesis y ejerce una
no recomienda esta asociación.
acción procoagulante al disminuir la trombomodulina.
Estudios recientes, en los que se compara en particular
Activa los linfocitos T, los neutrófilos y los macrófagos.
la asociación de tratamientos de fondo convencionales
Induce la proliferación y la activación de los fibroblas-
(MTX-sulfasalazina-hidroxicloroquina) con la asociación
tos, los sinoviocitos y los condrocitos. En la articulación
MTX-anti-TNF, han sugerido una eficacia no inferior de
favorece el desarrollo del pannus sinovial y la secreción
esta triterapia de FAME sintéticos convencionales [56, 57] .
por dichas células de enzimas proteolíticas capaces de
Sin embargo, estos estudios presentan sesgos metodoló-
inducir la destrucción del cartílago y del hueso. También
gicos considerables que no permiten sacar conclusiones y
puede actuar sobre las células estromales para desencade-
sus resultados se contradicen con los de otros estudios [2, 5] .
nar la activación de los progenitores de los osteoclastos
Esta triterapia, que, sin embargo, sería más eficaz que el
y, por tanto, la osteólisis. El TNF␣ induce la síntesis de
MTX en monoterapia, sobre todo en el contexto de asocia-
otras citocinas proinflamatorias, especialmente IL-1, IL-6,
ción a los corticoides, puede considerarse eventualmente
factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófa-
como segunda línea de tratamiento en pacientes afecta-
gos (GM-CSF) e IL-8. Actúa en sinergia con la IL-1 sobre
dos por AR sin factores de pronóstico desfavorable antes
los mecanismos de la inflamación y de la destrucción
de recurrir a los biomedicamentos o cuando éstos estén
articular. El TNF␣ también puede inducir la síntesis de
contraindicados. Para las AR erosivas, a pesar de una pri-
quimiocinas proinflamatorias y de otros mediadores no
mera estrategia de tratamientos de fondo convencionales,
específicos de la inflamación, como prostaglandinas, leu-
es preferible prescribir un biomedicamento como los anti-
cotrienos, óxido nítrico o iones superóxido. En estado
TNF para asegurar un mejor índice de remisión y un mejor
fisiológico, el TNF␣ está en equilibrio con las llamadas
control estructural [2, 5] .
citocinas «antiinflamatorias», como los receptores solu-
Por último, está perfectamente demostrado que la adi-
bles del TNF␣, que son sus inhibidores naturales (IL-4,
ción de un tratamiento de fondo, sobre todo MTX, con
IL-10, IL-13). Una ruptura de este equilibrio puede inducir
un tratamiento biológico es superior al biomedicamento
procesos patológicos. A través de estos efectos biológicos,
en monoterapia sobre la eficacia clínica a uno o dos años,
la molécula es capaz de desempeñar un papel en proce-
la inducción de remisiones y el control de la progresión
sos como el dolor, la fiebre, la vigilancia antiinfecciosa y
radiológica [58, 59] . El MTX sería el medicamento de refe-
antitumoral, la hematopoyesis y la apoptosis.
rencia para estas asociaciones terapéuticas, consideradas
Inhibidores del factor de necrosis tumoral ␣. Hoy
globalmente como más eficaces que las monoterapias [29] ,
se dispone de cinco agentes anti-TNF␣ para el tratamiento
cualquiera que sea el medicamento. La leflunomida tam-
de la AR.
bién se ha asociado a diversos biomedicamentos, sobre
Tres de ellos (infliximab, adalimumab y golimumab)
todo anti-TNF␣, rituximab y tocilizumab [25, 45] . La tole-
son anticuerpos monoclonales enteros. El infliximab es
rabilidad y la eficacia serían similares a la asociación
una proteína quimérica constituida por regiones varia-
MTX-biomedicamento.
bles de origen murino y un fragmento Fc humano.
El adalimumab y el golimumab son anticuerpos total-
Tratamientos biológicos mente humanos, producidos mediante técnicas de
Los conocimientos patogénicos sobre la AR han avan- recombinación genética. Estos tres anticuerpos son inmu-
zado de forma considerable en los últimos 20 años, noglobulinas 1 (IgG1) con un fragmento cristalizable
abriendo amplias perspectivas terapéuticas [60] . A partir (Fc) capaz de fijar el complemento y unirse al recep-
de estos adelantos fundamentales, los inhibidores del tor del Fc. El certolizumab pegol es una asociación del
TNF␣ han sido los primeros medicamentos desarrolla- Fab (fragmento de unión al antígeno) de un anticuerpo
dos y comercializados para el tratamiento de la AR [61] . monoclonal humanizado de isotipo IgG1 a dos cadenas
Estos fármacos son producidos por ingeniería genética, de polietilenglicol (PEG) que permite estabilizar el com-
transfiriendo la secuencia del gen que codifica un antago- plejo proteínico. El certolizumab no tiene fragmento Fc. El
nista del TNF humano en las células ováricas de hámster quinto inhibidor, el etanercept, es una proteína de fusión
chino (CHO). Estas células producen la proteína que que ensambla dos dominios extracelulares del receptor
se usa como tratamiento. Otros medicamentos produ- TNFR2 y una región Fc truncada (deleción del dominio
cidos de la misma forma son el tocilizumab (receptor CH1) de una IgG1 humana.

EMC - Aparato locomotor 7


E – 14-252  Artritis reumatoide del adulto: estrategias terapéuticas

Infliximab. Es un anticuerpo quimérico anti-TNFα, IgG1 El estudio PREMIER, de dos años de duración, ha sido
con una fuerte afinidad por el TNFα trimérico y cuya vida efectuado en pacientes afectados por AR recientes (evolu-
media es de 8-9,5 días. El infliximab está indicado «en la ción media de 0,7 años) que nunca recibieron MTX y que
AR para la reducción de los signos y los síntomas en los tenían al menos un factor potencial de gravedad (factor
pacientes que tienen una enfermedad activa, cuando la reumatoideo o erosión radiológica) [58] . Fueron aleatori-
respuesta a los tratamientos de fondo, entre éstos el MTX, zados 799 pacientes para recibir 40 mg de adalimumab
ha sido inadecuada y en los pacientes que tienen una cada dos semanas asociado a MTX, adalimumab solo o
AR activa, grave y evolutiva del adulto, no tratada pre- MTX solo. Al cabo de uno y dos años de evaluación no
viamente con MTX ni con otros FAME. La eficacia y la se observó ninguna diferencia significativa global sobre
seguridad han sido demostradas sólo en asociación con el la respuesta clínica entre los dos grupos que recibían
MTX». tratamiento en monoterapia. En cambio, la asociación
Los excelentes resultados clínicos y biológicos del pri- adalimumab-MTX fue significativamente superior a las
mer estudio abierto en el ser humano efectuado en monoterapias sobre las respuestas ACR 20, 50 o 70. En
20 pacientes afectados por una AR, seguidos durante ocho el grupo de terapia combinada hubo significativamente
semanas, han sido confirmados por otros trabajos con más pacientes en remisión a uno y dos años (43% y 49%,
doble anonimato frente a placebo con dosis iniciales de respectivamente) que en los grupos de monoterapias. La
1-10 mg/kg. En el grupo infliximab los resultados clínicos inhibición de la progresión radiológica fue mayor en los
fueron muy buenos, con un porcentaje de respondedo- dos grupos adalimumab que en el grupo MTX solo y, sobre
res del 44-79% en función de la dosis, mientras que el todo, en el grupo de terapia combinada.
grupo placebo tenía menos del 10% de respondedores. Certolizumab pegol. El certolizumab pegol (CZP) es un
El período de mejoría clínica era de 2-8 semanas según fragmento Fab de anticuerpo humanizado recombinante
la dosis. Sin embargo, la duración del efecto terapéu- dirigido contra el TNF␣. Neutraliza de manera selectiva el
tico se redujo con el transcurso del tiempo en relación TNF y la falta de región Fc indica la no fijación del comple-
con la aparición de anticuerpos dirigidos contra el anti- mento y la ausencia de citotoxicidad de mediación celular
cuerpo monoclonal. Este inconveniente pudo prevenirse dependiente de los anticuerpos. La pegilación (unión de
al menos de forma parcial mediante la asociación al infli- un polietilenglicol) permite, sobre todo, aumentar la vida
ximab del MTX a baja dosis (7,5-10 mg/semana) [63–65] . En media (alrededor de dos semanas) y mejorar la estabilidad
el estudio Anti-TNF-Trial in Rheumatoid Arthritis with del producto y su solubilidad en medio acuoso.
Concomitant Therapy (ATTRACT) se ha demostrado la efi- El CZP está indicado «en el tratamiento de la AR
cacia clínica y radiológica del infliximab asociado al MTX activa, moderada o grave del adulto, cuando la respuesta
en el tratamiento de la AR [66, 67] . a los tratamientos de fondo (FAME), incluido el MTX,
El estudio ASPIRE se refiere a las AR recientes de más es inadecuada». Puede administrarse en monoterapia en
de tres meses y menos de tres años de evolución (dura- caso de intolerabilidad al MTX o cuando no es posible
ción promedio de seis meses) [68] . En este estudio se ha continuar el tratamiento con MTX. Se han efectuado tres
comparado el infliximab a la dosis de 3 o 6 mg/kg aso- estudios pivotales.
ciado al MTX solo. Los pacientes nunca habían recibido Los datos disponibles señalan en general una respuesta
MTX y tenían una AR activa con al menos un criterio clínica a partir de las 12 semanas de tratamiento. En
de gravedad (factor reumatoideo positivo, erosión radio- cuanto al patrón de tolerabilidad, sería totalmente compa-
lógica, proteína C reactiva [CRP] elevada). La mejoría rable al de los otros agentes anti-TNFα. Sin distinción de
clínica fue significativamente superior en los grupos infli- dosis, el índice de infecciones graves con relación a 100 PA
ximab a un año (ACR 20, 50 o 70) en comparación con es de 5,3 (4,6-6,0). En 30 pacientes se registraron 32 efectos
un grupo que recibía MTX solo. Una mejoría similar se adversos vinculados a tuberculosis pulmonar (29 casos en
observó en la escala funcional (Health Assessment Ques- países con alta prevalencia de tuberculosis latente). Cabe
tionnaire [HAQ]) en los grupos infliximab. Durante el año señalar una frecuencia particularmente baja de dolor en
de tratamiento en los grupos infliximab no hubo nin- el punto de inyección (2-3%), quizá multifactorial, sobre
guna agravación significativa de las lesiones radiológicas todo en relación con la ausencia de activación y de des-
evaluadas con la escala de Sharp modificada, mientras granulación de los mastocitos.
que los pacientes del grupo MTX tenían una progresión Golimumab. El golimumab es un anticuerpo monoclo-
radiológica lineal. La diferencia de progresión radioló- nal totalmente humanizado dirigido contra el TNFα. Una
gica en todos los grupos infliximab y MTX era más clara de las particularidades del golimumab es la posibilidad de
en los pacientes con las AR más activas (CRP elevada) o su administración por vía subcutánea o intravenosa. La
más graves (escala radiológica elevada al comienzo del forma subcutánea se administra a razón de una inyección
estudio). de 50 mg por mes.
Adalimumab. Es un anticuerpo monoclonal totalmente Estudios pivotales: en la AR, el programa de desarro-
humanizado. Este producto, de una vida media de 14 días, llo se basa en los estudios GO-BEFORE, GO-FORWARD y
se administra en inyección subcutánea (40 mg cada dos GO-AFTER [70–72] .
semanas) en asociación al MTX o en monoterapia. El ada- La inhibición de la progresión radiológica del goli-
limumab se indica «en los pacientes que tienen una AR mumab asociado al MTX, en comparación con el MTX
de moderada a gravemente activa del adulto cuando la solo, ha sido demostrada en el estudio GO-BEFORE, pero
respuesta a los tratamientos de fondo, incluido el MTX, la diferencia entre los grupos no ha sido significativa
es inadecuada y para el tratamiento de la AR grave, en GO-FORWARD, con una progresión global muy baja
activa y evolutiva en los adultos no tratados previamente en cualquier grupo [73] . El estudio GO-AFTER es el único
con MTX». El adalimumab ha sido objeto de un amplio ensayo aleatorizado controlado en el que se evalúa un
desarrollo clínico en la AR, con estudios de fase II en anti-TNF␣ en pacientes (n = 461) con una respuesta inade-
monoterapia o en asociación al MTX y cuatro estudios cuada a al menos un primer anti-TNF␣ [74] . Los pacientes
pivotales de fase III con inclusión de un estudio en mono- fueron aleatorizados para recibir placebo y golimumab
terapia, dos estudios en asociación con el MTX en los (50 o 100 mg) cada cuatro semanas. Pudieron continuar
respondedores parciales al MTX y un estudio de asocia- su tratamiento de fondo anterior o recibir el tratamiento
ción con diversos tratamientos de fondo. Se efectuó un en estudio en monoterapia. El criterio principal fue la
estudio en AR recientes sin tratamiento previo con MTX respuesta ACR 20 a la semana 14, que de manera sig-
(estudio PREMIER) y un observatorio ha evaluado durante nificativa estaba a favor de los grupos golimumab. La
cinco años el medicamento en la práctica diaria (estu- respuesta terapéutica fue mejor cuando los pacientes
dio Research in Active Rheumatoid Arthritis [ReACT] y recibieron un tratamiento de fondo combinado con el
ReAlise) [58, 69] . golimumab.

8 EMC - Aparato locomotor


Artritis reumatoide del adulto: estrategias terapéuticas  E – 14-252

Etanercept. En terapéutica se han usado los dos recep- Efectos locales. Las reacciones locales se producen con
tores solubles del TNF␣ (p55 y p75). El desarrollo del todos los anti-TNF administrados por vía subcutánea. Son
lenercept (receptor soluble p55) se interrumpió de forma frecuentes (10-50%) y se manifiestan como dolor, prurito,
precoz y el PEG sTNR-RI (onercept) (también p55) no fue rubor e incluso un hematoma en el punto de inyección.
desarrollado en la AR. Sólo de forma excepcional obligan a interrumpir la admi-
El etanercept es una proteína de fusión formada, por nistración del medicamento. La frecuencia del dolor en
una parte, por un fragmento Fc de una IgG humana y, los puntos de inyección sería muy inferior con certolizu-
por otra, por dos moléculas del receptor soluble p75 del mab pegol. Se señalan diversos mecanismos, entre ellos el
TNF␣. Su vida media es de 70 horas. Se administra en una efecto de la pegilación sobre la ausencia de activación y
inyección subcutánea semanal de 50 mg, en monoterapia desgranulación de los mastocitos.
o asociado a MTX. Está indicado en los pacientes afectados Efectos sistémicos. Los efectos sistémicos son producidos
por una AR activa del adulto en caso de respuesta inade- sobre todo por el infliximab, durante la perfusión o en
cuada a los tratamientos de fondo, incluido el MTX, y en las horas siguientes. En diversos estudios, estos efectos se
los que tienen una AR grave activa y evolutiva del adulto han observado en el 19% de los pacientes tratados con
no tratada previamente con MTX. En la AR, la eficacia infliximab y en el 8% de los tratados con placebo. Puede
clínica del etanercept, demostrada en varios estudios con- tratarse de cefalea, fiebre, escalofríos, náuseas, reacciones
trolados, es globalmente comparable a la que se observa vagales, prurito, urticaria y reacciones cardiopulmonares.
con los otros anti-TNF [75, 76] . Estas manifestaciones suelen producirse en una de las tres
El estudio Combination of Methotrexate and Etaner- primeras perfusiones y rara vez obligan a detener el trata-
cept in Early rheumatoid arthritis Trial (COMET) se miento.
efectuó durante dos años [77] . De los dos criterios princi- En un estudio clínico con pacientes afectados por la
pales considerados, la remisión (que hoy constituye un enfermedad de Crohn se observaron reacciones de hiper-
objetivo terapéutico clave) se definió por el DAS 28 a sensibilidad diferida a los 3-12 días de la perfusión, tras un
un año. El segundo criterio principal era la progresión período de 2-4 años de interrupción del tratamiento con
estructural evaluada con la escala Sharp-Van der Heijde infliximab.
total. Se trataba de pacientes que no habían sido trata- Infecciones. El TNF␣ desempeña un papel esencial en
dos previamente con MTX ni anti-TNF␣. En el grupo de la defensa del organismo contra los agentes infecciosos.
monoterapia con MTX, 268 pacientes fueron aleatoriza- Las complicaciones infecciosas representan una legítima
dos a la dosis inicial de 7,5 mg/semana (dosis máxima de preocupación durante el tratamiento de la AR con anti-
20 mg/semana desde la 8.a semana) y 274 fueron tratados TNF. La evaluación del riesgo infeccioso debe formar parte
con la combinación MTX-etanercept a la dosis de 50 mg de los elementos de valoración preterapéutica y vigilan-
por semana. La enfermedad tenía casi nueve meses de evo- cia del tratamiento y puede ser un factor limitante para
lución en el momento de la inclusión. El DAS 28 medio su uso. En la mayoría de los estudios controlados no se
era de 6,5 ± 1,0. A un año, el análisis por intención de tra- observó un aumento significativo de la frecuencia de las
tar (ITT) era del 50% de los pacientes en remisión en el infecciones graves en los grupos tratados con medicamen-
grupo de terapia combinada, frente al 28% en el grupo tos anti-TNF en comparación con los grupos control. Sin
MTX solo (p <0,0001). El 75% de los pacientes no tuvie- embargo, hay que prestar especial atención al riesgo de
ron ninguna progresión estructural en el grupo de terapia complicaciones infecciosas, ya que este riesgo ha sido bien
combinada, frente al 54% en el grupo MTX. confirmado por los metaanálisis y los datos de los regis-
El estudio TEMPO es un estudio de un año, conti- tros, aun cuando la frecuencia de las infecciones parece
nuado con anonimato hasta tres años y efectuado en ser relativamente baja [78, 82, 83] . En algunos casos pueden
682 pacientes afectados por una AR activa, en el que se ser particularmente graves y comprometer el pronóstico
comparó el efecto del etanercept asociado al MTX, frente vital. En la actualidad se considera que el riesgo de infec-
al etanercept o al MTX solos [59] . El etanercept en monote- ciones graves en pacientes tratados con anti-TNF␣ es de
rapia fue más rápidamente eficaz que el MTX solo, pero no 3-5 cada 100 PA. Los accidentes infecciosos se producen
había ninguna diferencia entre ambos grupos en monote- con frecuencia en las 3-6 primeras semanas de tratamiento
rapia tras seis meses y un año de tratamiento. En cambio, y son favorecidos por la fragilidad de los pacientes trata-
cuando el etanercept se asociaba al MTX, a lo largo del dos y la magnitud de las comorbilidades. Hay que temer
seguimiento de dos años se observaba una eficacia signi- sobre todo el riesgo de complicaciones bacterianas graves,
ficativamente superior de la terapia combinada sobre las en particular pulmonares, aunque también puede haber
dos monoterapias, tanto en términos de porcentajes de infecciones virales (virus del grupo herpes), infecciones
pacientes respondedores ACR 20, 50 o 70 como del cri- micóticas graves o infecciones oportunistas [80] .
terio de actividad DAS. En este estudio, el porcentaje de Se prestó atención entonces al riesgo de reactivación
pacientes en remisión a un año fue del 35% en el grupo tuberculosa en pacientes tratados con anti-TNF [84] . Al
de terapia combinada, es decir, más del doble de lo obser- principio se describió en los pacientes que recibían infli-
vado en los dos grupos de monoterapia. Por último, el ximab, pero ahora se ha descrito con todos los anti-TNF,
efecto del etanercept sobre la progresión radiológica fue incluso el etanercept, si bien con éste el desarrollo de
excelente, sin progresión significativa tanto en monote- tuberculosis es mucho menos común (2-4 veces) que con
rapia como en asociación al MTX. En este último grupo, los anticuerpos monoclonales [85] , como ha sido demos-
había incluso una tendencia a la disminución de la pun- trado por el observatorio francés RATIO y los datos del
tuación radiológica que hacía sospechar la posibilidad de registro de la BSR. Estas tuberculosis pueden ser particu-
reparación de las lesiones articulares por el anti-TNF. larmente graves y de diagnóstico difícil, sobre todo con
Efectos adversos de los tratamientos anti-TNF. una frecuencia más elevada de formas extrapulmonares
Desde hace unos diez años se analiza la tolerabilidad de (más del 50% de los casos). Serían más frecuentes en
los anti-TNFα. Por una parte, se dispone de ensayos con- Europa del este y a menudo de aparición bastante precoz
trolados aleatorizados y sus fases de extensión [78–80] y, (en los 3-6 primeros meses), sobre todo con los anticuer-
por otra, de importantes datos procedentes de la prác- pos monoclonales. Esta diferencia, asociada a la menor
tica diaria y reunidos, a semejanza de la British Society frecuencia de las tuberculosis bajo tratamiento con etaner-
for Rheumatology (BSR), en los registros suecos Anti- cept, podría ser la expresión de un efecto distinto de los
Rheumatic Therapy in Sweden (ARTIS) o South Swedish dos tipos de medicamentos sobre la producción de inter-
Arthritis Treatment Group (SSATG), alemán (Rheuma- ferón gamma (IFN␥) y sobre los monocitos-macrófagos,
toid Arthritis OBservation of BIologic Therapy [RABBIT]), ya que el anticuerpo causa en estas células una lisis
español (BIOBADASER) o estadounidenses (RADIUS, dependiente del complemento, inducida por la fijación
CORRONA) [81] . sobre el TNF de membrana, y el receptor soluble no

EMC - Aparato locomotor 9


E – 14-252  Artritis reumatoide del adulto: estrategias terapéuticas

tiene este efecto. Las recomendaciones internacionales psoriasiformes, que pueden aparecer en ausencia de un
y de la ANSM de Francia (Agencia Nacional de Seguri- antecedente personal o familiar de psoriasis. El aspecto
dad del Medicamento y Productos Sanitarios) incluyen clínico suele ser el de una psoriasis en placas o una forma
la detección de la tuberculosis en la evaluación prete- pustulosa palmoplantar. Estas lesiones dermatológicas
rapéutica (cf infra). Un estudio español revela, desde la se producen con cualquier agente anti-TNF␣. Podrían
detección sistemática, una reducción del 80% de la inci- ser producto de un desequilibrio citocínico, sobre todo
dencia de tuberculosis en pacientes tratados con anti-TNF TNF/IFN␥. Estas lesiones cutáneas pueden tratarse con
por AR, con un índice comparable al de las AR no tratadas agentes tópicos, incluso justificar un cambio de anti-TNF␣
con anti-TNF (0,09 casos por cada 100 pacientes, frente a o, con menos frecuencia, la interrupción de estos medica-
0,564 antes de la detección) [86] . mentos.
Neoplasias. El TNF␣ participa en la vigilancia antitumo- Riesgo de agravación de una insuficiencia cardíaca conges-
ral, de modo que puede temerse la aparición de tumores tiva. Se han observado casos de agravación (a veces fatal)
sólidos y, sobre todo, síndromes linfoproliferativos. Los de una insuficiencia cardíaca congestiva en pacientes del
datos son bastante tranquilizadores respecto a los cán- grupo infliximab en el contexto de un estudio de fase II.
ceres sólidos, ya que tras algunos años de uso no se ha Está contraindicado entonces iniciar un tratamiento anti-
podido demostrar de forma explícita en ningún estudio TNF en pacientes con insuficiencia cardíaca de estadio III o
el riesgo de inducción o de reactivación de un cán- IV. También hay que interrumpir el tratamiento en caso de
cer sólido con las moléculas anti-TNF [87] . Sin embargo, agravación de una insuficiencia cardíaca previa, así como
hay que mencionar los dos metaanálisis conducidos por vigilar estrictamente la función cardíaca en los pacientes
Askling y Bongartz en relación con el desarrollo de afec- ya tratados con anti-TNF y afectados por una insuficiencia
ciones neoplásicas durante ensayos clínicos realizados, cardíaca estable.
por una parte, con anticuerpos monoclonales anti-TNF␣ Otros efectos adversos. En las pruebas de laboratorio
y, por otra, con etanercept [88] . Con anticuerpo mono- puede observarse aumento de las transaminasas (bajo
clonal, sobre todo a dosis elevadas, los autores observan tratamiento con anticuerpos monoclonales, sobre todo
un aumento estadísticamente significativo del riesgo pre- infliximab) y leucopenia o trombocitopenia. En el aspecto
coz de afecciones neoplásicas, pero no estadísticamente general, algunos pacientes pueden experimentar una
significativo con etanercept. Sin embargo, en numerosos agravación paradójica del cansancio y es posible un
estudios observacionales y registros no se demuestra un aumento de peso. En un trabajo reciente, casi 3 de
aumento significativo de la incidencia de tumores sóli- cada 4 pacientes habían subido 3-5 kilos de promedio.
dos (con excepción de los cánceres cutáneos, pero sin Por último, bajo tratamiento con anti-TNF␣ se han
incluir los melanomas) y se señala que el riesgo promedio señalado vasculitis, por lo general de expresión cutánea,
se multiplica por dos [89] . En diversos estudios se menciona y el desarrollo de afecciones granulomatosas (sarcoidosis,
que el riesgo de linfoma es mayor en los pacientes afecta- enfermedad de Crohn, etc.).
dos por una AR tratada con anti-TNF que en los que no Recomendaciones de uso de los tratamientos anti-
reciben un biomedicamento [90] . Sin embargo, ya que el TNF en la artritis reumatoide. Los biomedicamentos
riesgo de linfoma está aumentado en la AR, sobre todo si anti-TNF␣ se usan desde hace más de diez años. El trata-
ésta es grave, es posible que el aumento del riesgo obser- miento inicial debe instaurarse con hospitalización y la
vado bajo tratamiento con anti-TNF no se deba al uso de renovación anual de la prescripción es obligatoria. Cada
estos medicamentos, sino más bien a la mayor gravedad vez hay más pacientes tratados con anti-TNF␣ por un
de las enfermedades que han conducido a la prescripción reumatismo inflamatorio crónico como una AR o una
de anti-TNF. Con todo, el observatorio francés RATIO ha espondiloartritis, pero también por una enfermedad cró-
demostrado hace poco una mayor frecuencia de linfomas nica del tubo digestivo o por psoriasis.
en los pacientes tratados con anticuerpos monoclonales La Sociedad Francesa de Reumatología (SFR) dictó
anti-TNF␣ que en los tratados con etanercept [91] . en 2007 recomendaciones de uso de los anti-TNF en
Inmunogenicidad y autoinmunidad. En el 24-37% de los la AR y las espondiloartritis [93] . Por aquel tiempo, la
pacientes tratados se han encontrado anticuerpos diri- Alta Autoridad en Salud (HAS) propuso recomendacio-
gidos contra el infliximab. Estos pacientes están más nes profesionales más globales de tratamiento de la AR.
predispuestos a desarrollar reacciones a las perfusiones. La A comienzos de 2014, la SFR actualizó las recomendacio-
adición de MTX ha permitido reducir en gran medida la nes para el tratamiento de la AR, con inclusión del uso de
incidencia de estos anticuerpos. También se han detectado los biomedicamentos [2] .
anticuerpos dirigidos contra el adalimumab y los otros Recomendaciones francesas para iniciar un tratamiento con
anticuerpos monoclonales anti-TNF, pero hasta ahora no anti-TNF␣. Los tratamientos anti-TNF se prescriben en
se ha comunicado la inducción de anticuerpos neutrali- función del texto de una autorización de comercialización
zantes antietanercept. Los anticuerpos dirigidos contra los proporcionada para cada medicamento por la Agencia
anticuerpos monoclonales anti-TNF son neutralizantes y Europea de Medicamentos y la ANSM. De conformidad
pueden reducir la concentración sérica de estos medi- con las proposiciones de los expertos nacionales e inter-
camentos y, por tanto, disminuir su eficacia a corto y nacionales [2, 5, 6] y de la HAS 2007, estos medicamentos
medio plazo y, a largo plazo, el mantenimiento terapéu- deben prescribirse a los pacientes con una AR compro-
tico del anti-TNF [92] . En pacientes tratados con anti-TNF bada y en los que ha fracasado al menos uno de los
se han detectado algunos autoanticuerpos, sobre todo tratamientos de fondo, entre ellos el MTX durante un
anticuerpos anti-ADN (ácido desoxirribonucleico). Estos tiempo suficiente (tres meses) a las dosis máximas tole-
anticuerpos serían más frecuentes en pacientes tratados radas (20-25 mg por semana), sin contar las reacciones
con infliximab, pero muy rara vez tienen consecuen- de intolerabilidad y las contraindicaciones al MTX. Los
cias clínicas. Se han comunicado unos pocos casos de anti-TNF sólo se prescriben en caso de AR activa (y poten-
lupus inducidos de evolución clínica benigna. Durante cialmente grave). Se ha propuesto definir una AR activa
los tratamientos anti-TNF␣ se ha demostrado un riesgo de en función del DAS o de otra escala de actividad validada
enfermedad desmielinizante. Se trata de accesos de escle- (Simplified Disease Activity Index [SDAI], Clinical Disease
rosis en placas, neuritis óptica, cuadros de encefalopatía o Activity Index [CDAI]). Aunque el concepto de gravedad
síndrome de Guillain-Barré. Las observaciones son infre- potencial no pudo definirse con precisión debido a la falta
cuentes. Estos fenómenos resultan contradictorios, ya que de consenso, puede determinarse a escala individual en
al principio el TNF␣ parecía desempeñar un papel fisiopa- función del grado de gravedad radiológica y de la repercu-
tológico en la esclerosis en placas. sión funcional. Las recomendaciones de la SFR 2007 han
Entre los efectos aparentemente paradójicos, hay sido las primeras en considerar el recurso potencial a los
que señalar la posibilidad de verdaderas toxidermias agentes anti-TNF␣ en caso de actividad de la AR asociada a

10 EMC - Aparato locomotor


Artritis reumatoide del adulto: estrategias terapéuticas  E – 14-252

corticodependencia (imposibilidad de disminuir la dosis • pruebas serológicas de hepatitis B y C, del VIH (virus de
por debajo de un umbral de 0,10-0,15 mg/kg/día) y de la inmunodeficiencia humana) con la conformidad del
evolución con progresión estructural, definida por la apa- paciente, anticuerpos antinucleares y, si son positivos,
rición o la agravación de lesiones radiológicas. anticuerpos anti-ADN nativo y antiantígenos nucleares
Cualquier tratamiento anti-TNF debe ser iniciado y solubles (ENA);
supervisado por un médico con experiencia en el diag- • vacunas vivas si es necesario.
nóstico y el tratamiento de la AR, con inclusión del uso Pueden considerarse otras pruebas complementarias en
de sustancias inmunomoduladoras. Además, debe tener función de los datos clínicos y de factores del paciente
experiencia en la evaluación de los tratamientos de la AR (edad, comorbilidades, etc.).
en términos de eficacia y toxicidad. Recomendaciones para la continuación de un tratamiento
Aunque el etanercept, el adalimumab o el certolizumab anti-factor de necrosis tumoral. La respuesta terapéutica
pueden administrarse en monoterapia, se recomienda a los agentes anti-TNF debe evaluarse con regulari-
usar los anti-TNF asociados al MTX siempre que sea dad en función de criterios validados, como los de la
posible. Sin embargo, también pueden asociarse a otros EULAR.
tratamientos de fondo de la AR, sobre todo a la lefluno- Para esto es necesario contar la cantidad de articulacio-
mida [94] . nes dolorosas a la presión, el número de articulaciones
A pesar de los interesantes resultados de los estudios en inflamadas, evaluar la VSG y/o la CRP, y la mayoría de las
las AR de menos de tres años de evolución, disponibles veces otros parámetros clínicos validados: la evaluación
con el etanercept, el adalimumab y el infliximab, estos global de la enfermedad por el paciente, la evaluación
medicamentos no se recomiendan como primera elección global por el médico, el dolor (escala visual analógica)
en la AR incipiente, salvo casos particulares infrecuentes y la evaluación funcional (escala HAQ). Es inútil, cos-
de muy mal pronóstico, como el de pacientes con enfer- toso y peligroso proseguir un tratamiento anti-TNF en un
medad muy evolucionada y lesión estructural radiológica paciente no respondedor.
precoz. Sea cual sea la elección, debe instaurarse una vigi- En ausencia de respuesta clínica tras 12 semanas o si
lancia muy estricta para poder justificar lo antes posible el objetivo terapéutico (remisión o baja actividad) no se
una adaptación terapéutica si la AR sigue activa o presenta alcanza a los seis meses, hay que considerar al paciente
signos de gravedad particulares. como no respondedor y detener el tratamiento [2, 5, 6] . Si el
Fuera de los criterios de evolución que siempre deben paciente es respondedor, debe efectuarse una nueva eva-
buscarse en la anamnesis, la exploración física, las luación cada 12-24 semanas. Los tratamientos anti-TNF
pruebas de laboratorio (velocidad de sedimentación glo- también deben detenerse si aparecen efectos adversos gra-
bular [VSG], proteína C reactiva [CRP]), la ecografía ves.
y la radiografía anteroposterior de manos, muñecas y Uso práctico y vigilancia de los tratamientos anti-
pies (u otras articulaciones afectadas), antes de comen- factor de necrosis tumoral.
zar un tratamiento anti-TNF␣ [87] deben identificarse las Infliximab. En la AR, el infliximab se administra en perfu-
contraindicaciones absolutas o relativas (Cuadro 1). Se siones intravenosas de dos horas de duración a la dosis de
recomienda efectuar (acuerdo profesional) una anamnesis 3 mg/kg, seguidas de perfusiones adicionales de 3 mg/kg
y una exploración física en busca de: en las semanas 2.a y 6.a siguientes a la primera perfusión,
• contagio tuberculoso, antecedente de tuberculosis mal y a continuación cada ocho semanas. En caso de res-
tratada, antecedente de primoinfección tuberculosa; puesta parcial al infliximab, antes de considerar el fracaso
• comorbilidad con riesgo de infección grave, infección terapéutico puede indicarse un aumento de la dosis a 5
aguda o crónica, foco infeccioso latente (p. ej.: estado mg/kg (o incluso hasta un máximo de 7,5 mg/kg por per-
bucodental deficiente, sinusitis crónica, infección uri- fusión) o perfusiones cada seis semanas. Debido al riesgo
naria, etc.); de efectos adversos, a los pacientes hay que mantener-
• antecedente de neoplasia, de hemopatía maligna, una los en observación durante al menos dos horas después
lesión cancerosa; de cada perfusión. En este tiempo pueden aparecer reac-
• enfermedad desmielinizante, insuficiencia cardíaca; ciones agudas de hipersensibilidad diferida, sobre todo
• embarazo. en las primeras perfusiones. Estos accidentes obligan a
Se recomiendan las siguientes pruebas complementa- reducir la velocidad de perfusión si son mínimos y a dete-
rias: ner el tratamiento de forma temporal o definitiva si son
• radiografías anteroposterior y lateral del tórax; considerables. Durante la perfusión y el período de vigi-
• intradermorreacción (IDR) con tuberculina (5 UI). Una lancia debe estar disponible un equipo de urgencia. El
alternativa interesante a la IDR, recomendada por la infliximab se administra asociado al MTX a baja dosis.
HAS, son las pruebas IGRA (prueba de liberación de Su vida media es de 8-10 días. Reanudar la administra-
interferón gamma), basadas en la producción de IFN␥ ción del infliximab tras un intervalo sin tratamiento de
por los linfocitos del paciente (prueba QuantiFERON), 15 semanas induce reacciones de hipersensibilidad dife-
sobre todo en los pacientes jóvenes vacunados. Con rida cuando se usa en la enfermedad de Crohn. El efecto
mejor relación sensibilidad/especificidad que la IDR, de la reanudación de la administración en la AR es
estas pruebas se usan cada vez más pero todavía están desconocido.
en evaluación. Si uno de los tres elementos siguientes Etanercept. El etanercept puede prescribirse asociado al
(anamnesis, radiografía, IDR ≥5 mm [o IGRA]) es posi- MTX o en monoterapia. Lo usual es administrar 50 mg
tivo, el diagnóstico de tuberculosis latente es probable una vez por semana por vía subcutánea, pero también
y se recomienda iniciar un tratamiento antitubercu- puede repartirse en dos inyecciones semanales de 25 mg
loso (en Francia, por ejemplo, rifampicina-isoniazida cada una.
durante al menos tres meses o isoniazida sola durante Adalimumab. El adalimumab puede prescribirse en
nueve meses). El tratamiento anti-TNF debe empezar combinación con el MTX o en monoterapia. Se administra
como mínimo tres semanas después de los antitubercu- por vía subcutánea a dosis de 40 mg cada dos semanas.
losos; Certolizumab pegol. El certolizumab pegol tiene una vida
• tira reactiva de orina (para detectar una infección uri- media de unos 14 días gracias a la molécula de polieti-
naria); lenglicol. La dosis inicial es de 400 mg (en dos tomas de
• hemograma con recuento de plaquetas, transaminasas, 200 mg), que se repite a la dos y a las cuatro semanas. El
electroforesis de las proteínas del suero; tratamiento de mantenimiento consiste en una dosis de
• prueba de embarazo si la mujer está en período 200 mg por inyección subcutánea cada dos semanas. La
de actividad genital y sin una anticoncepción monoterapia es posible, sobre todo en caso de intolerabi-
eficaz; lidad o de contraindicación al MTX.

EMC - Aparato locomotor 11


E – 14-252  Artritis reumatoide del adulto: estrategias terapéuticas

Golimumab. El golimumab se prescribe a dosis de 50 mg inhibidores de la IL-1, actualmente en desarrollo, no tie-


en una inyección subcutánea por mes. Puede adminis- nen empero demasiadas perspectivas de comercialización
trarse asociado al MTX y su vida media es de 10-15 días. a corto plazo.
Vigilancia clínica y biológica de los tratamientos anti-factor Abatacept. El abatacept o CTLA4-Ig es un inhibidor
de necrosis tumoral [87] . La vigilancia de los tratamientos de las vías de coestimulación (CD80/CD86-CD28) entre
con anti-TNF debe ser regular, sobre todo al principio, las células presentadoras del antígeno y los linfocitos T.
cada 4-8 semanas. Incluye la vigilancia de la eficacia clí- Ha demostrado una eficacia clínica comparable a la de
nica y radiológica, la detección clínica de los efectos los anti-TNF, una eficacia radiológica significativa y hasta
adversos y la vigilancia de los hemogramas con recuento ahora una tolerabilidad bastante buena [96] . En el estu-
de plaquetas y la determinación de las transaminasas dio Abatacept Trial in Treatment of anti-TNF INadequate
(hace poco se han descrito algunos casos de intolera- responders (ATTAIN) se ha demostrado la posibilidad de
bilidades hematológicas o hepáticas). Los anticuerpos obtener una respuesta clínica en el 50% de los pacientes
antinucleares (cuya búsqueda a veces forma parte del en los que han fracasado los anti-TNF [97] .
seguimiento) podrían ser eventualmente inducidos por El nuevo resumen de las características del producto
los agentes anti-TNF. Si son positivos, es necesario buscar (RCP) del abatacept incluye una actualización de los datos
una especificidad, sobre todo los anticuerpos anti-ADN de tolerabilidad en base a 11.658 PA. Los resultados son
nativo. La positividad de anticuerpos antinucleares o particularmente tranquilizadores respecto a un hipotético
de antifosfolípidos no contraindica el inicio de un tra- riesgo neoplásico. En lo que se refiere al riesgo de infeccio-
tamiento anti-TNF. En cambio, este tratamiento debe nes graves, sería semejante al de los agentes anti-TNFα. Los
detenerse en presencia de signos clínicos de enfermedad resultados del registro francés ORA muestran un índice
autoimunitaria, sobre todo de enfermedad lúpica. de infecciones graves de alrededor de 5 cada 100 PA, es
Infecciones en el transcurso de tratamientos anti-factor de decir, comparable al de los otros biomedicamentos [89] . Al
necrosis tumoral. Ante la aparición de una infección en igual que con los anti-TNF, es necesaria la detección de
el transcurso de un tratamiento anti-TNF, se recomienda la tuberculosis latente. De forma global, fuera del riesgo
interrumpirlo mientras dura la infección y al menos 1- infeccioso inherente a todos los biomedicamentos de la
2 semanas después de su curación. En caso de infección AR, el abatacept tiene un buen patrón de tolerabilidad.
grave es necesario analizar la relación beneficio/riesgo La forma clásica de administración de este medica-
antes de reanudar la administración del anti-TNF. mento es una perfusión intravenosa de 10 mg/kg, que se
Conducta práctica ante una intervención quirúrgica. En repite a los 15 y 30 días y después cada 30 días, en asocia-
el caso de una intervención quirúrgica programada, se ción al MTX.
recomienda suspender el tratamiento anti-TNF durante Desde 2014 se comercializa una forma para inyección
2-8 semanas antes de la cirugía en función del tiempo de subcutánea (125 mg una vez por semana) que debería per-
duración del biomedicamento y del tipo de cirugía, para mitir un uso más amplio del medicamento. Los resultados
reanudarlo después de la cicatrización. clínicos muestran la ausencia de una inmunogenicidad
Vacunaciones y recomendaciones prácticas. Al igual que particular de la forma subcutánea y una eficacia compara-
los demás agentes inmunomoduladores, las vacunas ble a la de la forma intravenosa. De forma reciente se han
vivas (bacilo de Calmette-Guérin [BCG], varicela, herpes, efectuado estudios para comparar la eficacia de una forma
sarampión-rubéola-parotiditis [SRP], fiebre amarilla, tifoi- subcutánea de abatacept con la de la forma intravenosa.
dea oral, polio oral) no deben administrarse a los pacientes No existe ninguna diferencia clínica entre los dos modos
tratados con anti-TNF. Cabe señalar que se dispone de de administración.
pocos datos sobre el efecto de la vacunación en pacien- Rituximab. El rituximab es un anticuerpo monoclo-
tes tratados con un anti-TNF, aparte de la eficacia de la nal que inhibe de manera específica el receptor CD20 de
vacunación antigripal y antineumocócica. Éstas se reco- los linfocitos B. Ejerce un efecto citotóxico sobre los linfo-
miendan para pacientes afectados por AR si se usa un citos B y ha sido prescrito inicialmente para el tratamiento
anti-TNF u otro biomedicamento. La vacunación contra la de los linfomas B. De forma secundaria, en varios estudios
hepatitis B se recomienda en los grupos de riesgo y pronto se ha demostrado una utilidad potencial en el tratamiento
se dispondrá de la vacunación contra el herpes zóster. de algunas enfermedades autoinmunitarias como el lupus
Según los datos farmacocinéticos, en los pacientes de eritematoso sistémico y, sobre todo, su eficacia en los
edad avanzada o en los que tienen una insuficiencia renal pacientes afectados por una AR y que responden de forma
o hepática moderada no es necesario ajustar la dosis de los insuficiente al MTX (estudio DANCER) [98] . Esta eficacia
anti-TNF. No se ha observado ninguna interacción medi- clínica ha sido demostrada también en pacientes refrac-
camentosa con los anti-TNF, en particular de los AINE, tarios a los anti-TNF, con un efecto adicional sobre la
los corticoides, los analgésicos o el MTX. Aunque hasta progresión radiológica (estudio REFLEX) [99] . En pacientes
ahora no se ha comunicado ningún efecto teratógeno en afectados por una AR se ha observado un retraso de la evo-
animales o en el ser humano durante un tratamiento con lución durante varios meses después de las dos primeras
infliximab, etanercept o adalimumab, estos medicamen- perfusiones.
tos están en principio contraindicados en el embarazo y Se administra en dos perfusiones de 1 g con 15 días de
la lactancia. Además, de forma simultánea debe prescri- intervalo, que pueden renovarse (1 o 2 g por vez) en caso
birse una anticoncepción eficaz a las mujeres en período de recaída o para mantener la eficacia de perfusiones ante-
de actividad genital. riores tras un período mínimo de seis meses (8-9 meses de
promedio). Si es posible, el rituximab se prescribe asociado
Otros tratamientos biológicos al MTX.
Anakinra. La anakinra es un antagonista del receptor En el momento de las perfusiones (sobre todo de la
de la IL-1 (IL-1 Ra). «Está actualmente indicado en la AR primera) pueden producirse reacciones sistémicas que
activa y refractaria del adulto. Se usa en forma de inyeccio- justifican la administración de 100 mg de metilpredni-
nes subcutáneas a dosis de 100 mg/día». Ha demostrado solona, paracetamol o antihistamínicos antes de cada
una eficacia satisfactoria, aunque menor que los anti-TNF perfusión. El efecto adverso más frecuente es un aumento
con relación a los signos clínicos y la evolución radioló- del riesgo infeccioso. El índice de infecciones graves es
gica. Puede haber reacciones intensas en los puntos de de 5 cada 100 PA, considerando sobre todo la magnitud
inyección o reacciones alérgicas transitorias. Por su efi- de las comorbilidades en la práctica diaria, como se ha
cacia moderada, sus modos de administración y su coste demostrado en el registro francés AIR-PR (autoinmunidad
cercano al de los anti-TNF, este medicamento se usa poco y rituximab-artritis reumatoide) [91] . El patrón de tolera-
debido a una relación beneficio/riesgo insuficiente en bilidad del rituximab es motivo de análisis periódicos,
comparación con los otros biomedicamentos [95] . Otros con el riesgo excepcional de infecciones por el virus JC

12 EMC - Aparato locomotor


Artritis reumatoide del adulto: estrategias terapéuticas  E – 14-252

(leucoencefalopatía multifocal progresiva [LEMP]). En TCZ se han comunicado casos de infecciones con CRP
cambio, el rituximab no expondría al riesgo de infeccio- normal o apenas elevada. Durante los seis meses de los
nes oportunistas, incluida la tuberculosis, de modo que estudios controlados, con TCZ se observaron diverticuli-
la detección de una tuberculosis latente no es necesa- tis complicadas, sobre todo por peritonitis, perforación
ria antes de iniciar el tratamiento. Tampoco existe un gastrointestinal baja, fístula y absceso. Estas complicacio-
riesgo neoplásico ni, por supuesto, de linfoma. También nes no son específicas de esta molécula, pues también se
es objeto de análisis periódicos la tolerabilidad de nue- han observado con corticoides, AINE y otros inmunosu-
vos tratamientos. Hoy se dispone de datos de eficacia y presores. Una disminución del número de neutrófilos a
de tolerabilidad con relación a pacientes que recibieron menos de 1.000 × 106 /l se ha observado en el 3,4% de los
5-10 ciclos de rituximab. Debe prestarse una atención par- pacientes tratados con tocilizumab (8 mg/kg + FAME), en
ticular a la disminución potencial de las IgG y las IgM. comparación con menos del 0,1% de los pacientes que
En un trabajo reciente, derivado de la experiencia del recibieron placebo más un tratamiento de fondo, sin que
registro AIR-PR, se ha señalado como factor predictivo de se haya establecido una relación entre la disminución
una infección grave el antecedente de afecciones cardio- de los neutrófilos y el desarrollo de infecciones graves.
vasculares o respiratorias, la edad de los pacientes y una Aumentos transitorios de ALT y de aspartato aminotrans-
baja cantidad de IgG. Por otro lado, los resultados, sobre ferasa (AST) en más de tres veces el límite normal se han
todo del estudio SMART, han demostrado la presencia de observado en el 2,1% de los pacientes tratados con toci-
factor reumatoideo y/o de anticuerpos antiproteínas citru- lizumab a la dosis de 8 mg/kg, en comparación con el
linadas (ACPA) como factores predictivos de respuesta al 4,9% de los pacientes tratados con MTX, y el 6,5% de los
rituximab. tratados con 8 mg/kg de tocilizumab más FAME, en com-
El rituximab sólo tiene autorización de comercializa- paración con el 1,5% de los que recibieron placebo más
ción para el tratamiento de la AR tras el fracaso de al FAME. Alrededor del 24% de los pacientes que recibían
menos un agente anti-TNF␣. TCZ en los estudios clínicos han presentado elevaciones
Tocilizumab. El tocilizumab (TCZ) se ha revelado efi- prolongadas del colesterol total, superiores o iguales a
caz en cuatro tipos de poblaciones de pacientes afectados 6,2 mmol/l, y un 15% presentaron un aumento sostenido
por una AR: los que tienen una AR activa a pesar de de lipoproteínas de baja densidad (LDL)-colesterol, supe-
un tratamiento con metotrexato (estudio OPTION) [100] , rior o igual a 4,1 mmol/l. Los aumentos de los parámetros
a pesar de un tratamiento con un FAME (estudio Tocilizu- lipídicos respondieron a un tratamiento con hipolipe-
mab in cOmbination With traditional DMARD therapy miante. Hasta ahora no se ha descrito ningún aumento
[TOWARD]) [101] , en caso de respuesta insuficiente o de del riesgo cardiovascular en pacientes tratados con toci-
intolerabilidad a al menos un anti-TNF (estudio Research lizumab. Efectos adversos vinculados a la perfusión (en
on Actemra Determining effIcacy after Anti-TNF failurEs su transcurso o en las 24 horas siguientes) se han produ-
[RADIATE]) [102] y en monoterapia en pacientes sin trata- cido en el 6,9% de los pacientes tratados con 8 mg/kg
miento previo con MTX o sin respuesta insuficiente ni de tocilizumab más FAME y en el 5,1% del grupo pla-
intolerabilidad al MTX (estudio Actemra versus Metho- cebo más FAME. El índice de reacciones anafilácticas (en
trexate double-Blind Investigative Trial In mONotherapy 6 de 3.778 pacientes, es decir, el 0,2%) fue más alto con
[AMBITION]) [103] . En estos estudios, la proporción de la dosis de 4 mg/kg que con la de 8 mg/kg. Hasta ahora
pacientes en remisión clínica, definida por un DAS 28 no se conoce ningún indicador de aumento del riesgo
inferior a 2,6 a 24 semanas, es de al menos un 30% y neoplásico.
aumenta a más del 40% a las 52 semanas. El TCZ se pres- Para completar el estudio de la tolerabilidad del toci-
cribe entonces asociado al MTX para el tratamiento de la lizumab en pacientes afectados por AR, en enero de
AR activa, moderada o grave, en pacientes adultos que han 2011 se inició un registro (REGATE) promovido por la
tenido una respuesta inadecuada o una intolerabilidad a SFR para apreciar la tolerabilidad de este biomedica-
un tratamiento previo con uno o más medicamentos de mento en sus condiciones de uso práctico. Se incluyeron
fondo (FAME) o uno o varios antagonistas del TNF. En 1.503 pacientes afectados por AR. Los datos de tole-
estos pacientes, el TCZ puede usarse en monoterapia en rabilidad no demostraron nuevos efectos adversos. La
caso de intolerabilidad al MTX o cuando no es posible incidencia de las infecciones graves fue de 5,2 cada 100 PA.
continuar el tratamiento con éste. La evaluación preterapéutica del TCZ sólo difiere de la
Los efectos adversos del TCZ han sido identificados por de los anti-TNF en cuanto a una evaluación lipídica antes
el análisis de la tolerabilidad de este medicamento en del inicio del tratamiento y otra en los tres meses siguien-
el programa de desarrollo con inclusión de cuatro estu- tes, y en cuanto a las precauciones de uso en caso de
dios controlados frente a placebo y un estudio controlado antecedentes digestivos (diverticulitis, perforación diges-
frente a MTX. En estos estudios, 774 pacientes recibieron tiva) o cardiovasculares (recomendaciones del CRI).
tocilizumab a la dosis de 4 mg/kg en combinación con La forma clásica de administración del TCZ son per-
MTX, 1.582 recibieron tocilizumab a la dosis de 8 mg/kg fusiones intravenosas de una hora de duración sin
en asociación con MTX u otro FAME, y 288 recibieron premedicación antialérgica. En Europa se recomienda la
tocilizumab a la dosis de 8 mg/kg en monoterapia. Los dosis de 8 mg/kg por mes, mientras que en Estados Unidos
estudios de extensión abiertos a largo plazo incluyeron se comienza con 4 mg/kg por mes. Hace poco apareció una
2.562 pacientes, que recibieron el tocilizumab a la dosis forma para administración subcutánea de 162 mg sema-
de 8 mg/kg con o sin FAME. La exposición total en el aná- nales que debería facilitar el uso del TCZ. En la estrategia
lisis de la tolerabilidad a largo plazo fue de 3.685 PA. Los terapéutica, y según la autorización de comercialización,
efectos adversos más frecuentes (es decir, observados en el tocilizumab puede prescribirse como primera elección
el 5% o más de los pacientes tratados con tocilizumab de bioterapia del mismo modo que los anti-TNF, el abata-
en monoterapia o en asociación con un FAME) son los cept o la anakinra.
siguientes: infecciones de las vías respiratorias superiores,
rinofaringitis, cefaleas, hipertensión y aumento de ala- Tratamientos de fondo con fármacos
nina transaminasa (ALT). Para la población total expuesta,
los índices de infecciones graves observados con tocilizu-
de síntesis dirigidos
mab son de 4,7 cada 100 PA. Las infecciones graves más Las cinasas son enzimas capaces de añadir un grupo
frecuentes son las siguientes: neumonía, celulitis, herpes fosfato a aminoácidos de una proteína, la mayoría de
zóster, gastroenteritis, diverticulitis, septicemia y artri- las veces en posición serina, treonina o tirosina. Cuando
tis bacteriana. Se han comunicado casos de infecciones un ligando se fija sobre el receptor de membrana de
oportunistas. El efecto inhibidor del TCZ sobre la CRP una célula, activa cinasas con una fosforilación en
debe incitar a la vigilancia, ya que bajo tratamiento con cascada de proteínas citoplásmicas que culmina en la

EMC - Aparato locomotor 13


E – 14-252  Artritis reumatoide del adulto: estrategias terapéuticas

fosforilación de los factores de transcripción. Esta fosfo- transaminasas es más marcado con tofacitinib que con
rilación le permite al factor de transcripción pasar del placebo [20] . Al final, el patrón de tolerabilidad del tofaci-
citoplasma al núcleo de la célula, fijarse sobre los promo- tinib se acerca al de los biomedicamentos, en particular
tores de genes y así activar la síntesis de proteínas. Las de los inhibidores de la IL-6. No obstante, es necesario
principales vías de señalización intracelular implicadas en efectuar un seguimiento de los efectos adversos de forma
la inflamación son las MAP (proteína activada por mitó- prolongada.
genos) cinasas, las fosfoinositol 3 (PI3) cinasas, las JAK
(janus) cinasas y el factor de transcripción nuclear kappa B
(NFκB), entre muchas otras. La inhibición de las cinasas Tratamientos medicamentosos locales
activadas por las citocinas proinflamatorias anuncia una Las punciones evacuadoras, en particular de las grandes
nueva era terapéutica. Los inhibidores de cinasas repre- articulaciones, deben efectuarse siempre que sea necesa-
sentan una nueva clase terapéutica denominada targeted rio. En ocasiones se practican infiltraciones periarticulares
synthetic (ts) DMARD. de corticoides, pero se desconfía del riesgo de ruptura ten-
El tofacitinib es el primer inhibidor de la vía JAK-STAT dinosa.
(transductores de señal y activadores de transcripción) en Una infiltración de corticoides dentro de la articula-
haber obtenido una autorización de comercialización en ción puede efectuarse en caso de sinovitis persistente
Estados Unidos, Suiza, Rusia y Japón en la indicación AR. a pesar del tratamiento sistémico. Se prefieren agentes
En 2015 todavía no estaba aprobado por la Agencia Euro- de liberación prolongada, en particular triamcinolona
pea de Medicamentos. Otros inhibidores de esta vía de hexacetónido. Si la sinovitis recidiva después de 1-
señalización, como el baracitinib, están en desarrollo y 3 infiltraciones locales de corticoides, se puede efectuar
serían muy prometedores. El tofacitinib (antes denomi- una sinoviortesis [105] . Hoy en día, las sinoviortesis son sólo
nado tasocitinib) es un inhibidor más específico de JAK1 isotópicas. Deben proponerse de manera precoz en un
y JAK3. Tiene una acción sobre la inmunidad innata y la estadio en que las lesiones radiológicas son inexistentes
inmunidad adaptativa. Así, inhibe la vía del Th1 (vía de o están poco avanzadas. Este tratamiento suele producir
la IL-12 y del IFNγ), Th2 (vía de la IL-4) y Th17 (vía de resultados excelentes, incluso prolongados, que pueden
la IL-6 y la IL-23). JAK3 interviene en la transmisión de mejorarse con el reposo estricto de la articulación durante
la señal activada de las citocinas IL-2, 4, 7, 9, 15 y 21. 2-3 días. La elección del producto radiactivo depende de
Los estudios de fase II han permitido determinar que la la articulación afectada: el itrio penetra mucho más que
eficacia del tofacitinib se obtenía con una dosis al menos los otros isótopos. Se usa en las grandes articulaciones,
igual a 6 mg/día en dos tomas. Por tanto, para los ensa- mientras que el renio se usa en la muñeca y el erbio en las
yos de fase III se escogieron las dosis de 10 y 20 mg/día articulaciones de los dedos. El período de estos productos
de tofacitinib. Éste ha sido evaluado sobre todo en la AR varía de 2,7 (itrio 90) a 3,7 (renio 196) y 9,5 (erbio 169)
incipiente, sin tratamiento de fondo previo [104] . En este días. Las dosis son de 5 milicurios de itrio en las rodillas
ensayo ORAL Start, en el que se incluyeron 952 pacientes, y las caderas, 2-3 milicurios en el tobillo, el hombro y el
existe una diferencia estadísticamente significativa a favor codo, 1 milicurio de erbio en las articulaciones metacar-
del tofacitinib (frente al MTX) en términos de respuesta pofalángicas, 0,5 milicurios de erbio en las articulaciones
ACR 20, 50 y 70. A seis meses, en el criterio ACR 20, el interfalángicas proximales y 1-2 milicurios de renio en la
71,0%, el 75,8% y el 50,5% alcanzaban, respectivamente, muñeca. En el adulto joven pueden usarse isótopos radiac-
este objetivo en los grupos tofacitinib 10 mg/día, tofaciti- tivos, pues la irradiación gonadal es baja. Sin embargo, las
nib 20 mg/día y MTX (p <0,0001). La variación media del sinoviortesis de la cadera deben evitarse en la medida de
método de Sharp-Van der Heijde a seis meses fue de 0,18 lo posible antes de los 40 años de edad. Las inyecciones
para el tofacitinib 10 mg/día, frente a 0,84 en el grupo deben efectuarse con control radioscópico y artrografía
MTX (p <0,05). La proporción de no progresores radioló- simultánea para garantizar la administración intraarticu-
gicos a seis meses fue del 83,5% en el grupo tofacitinib 10 lar precisa. La tolerabilidad suele ser satisfactoria, pero hay
mg/día y del 70,5% en el grupo MTX (p <0,05). que ser estricto en lo que se refiere a las precauciones: con
Los datos de tolerabilidad provienen de dos estudios de los terapeutas en cuanto a las reglas de radioprotección
fase II y de cinco de fase III. La comparación de los efec- y con los pacientes evitando la difusión de los produc-
tos adversos entre el tofacitinib y el placebo se efectuó tos fuera de la articulación debido al riesgo de toxicidad
durante los tres primeros meses de los ensayos. La compa- para los tejidos blandos, que puede llegar hasta la necrosis
ración entre las dosis de 10 y 20 mg/día se hizo durante los grave. Por lo general, se asocia un corticoide para reducir
12 primeros meses teniendo en cuenta que, por razones las reacciones dolorosas, que ahora son infrecuentes tras
éticas, los pacientes del grupo placebo recibían tofaciti- una sinoviortesis isotópica, pero solían producirse con el
nib a partir del tercer o sexto mes del ensayo. Con un ácido ósmico (alrededor del 20-25% de los casos).
seguimiento de tres meses, no existe una diferencia sig-
nificativa entre los grupos tofacitinib y placebo respecto
a la incidencia de las infecciones y las neutropenias o al Recuperación funcional
número de interrupciones por intolerabilidad. Respecto a
La recuperación funcional forma parte del tratamiento
los cánceres, con exclusión de los cánceres cutáneos no
de la AR y se indica en casi todas las fases de la enfer-
melanoma, el índice fue de 0,3 cada 100 PA en el grupo
medad [105] . Es excepcional que esté contraindicada, pero
tofacitinib (10 y 20 mg/día) y de 0 en el grupo placebo.
debe modularse en función de la evolución. Permite limi-
Entre 0 y 12 meses, a partir de los datos de tolerabilidad de
tar o prevenir las deformaciones, mantener o mejorar la
los siete ensayos clínicos, el índice de infección grave fue
troficidad muscular y la movilidad articular, y combatir la
de 2,7 cada 100 PA en los grupos de 10 y 20 mg/día. Con
rigidez. Actúa sobre el equilibrio psicológico del paciente
relación a las otras infecciones oportunistas, el índice fue
y facilita su inserción social. Es realizada por equipos
de 0,5 cada 100 PA en los grupos de 10 y 20 mg/día. En las
de kinesiterapeutas y ergoterapeutas especializados. Tiene
neoplasias malignas, con exclusión de los cánceres cutá-
varios aspectos: educación del paciente, ayudas técnicas y
neos no melanoma, los índices fueron de 0,4 en el grupo
rehabilitación propiamente dicha.
de 10 mg/día y de 0,6 en el de 20 mg/día (cada 100 PA).
Los cánceres principales eran los de pulmón y mama.
Los otros efectos adversos del tofacitinib fueron: leuco-
Dispositivos
neutropenia, linfocitopenia, citólisis hepática, aumento Los dispositivos de descanso, que hoy se usan mucho
de la creatininemia, hipercolesterolemia (LDL alto) y menos, pueden contribuir a aliviar el dolor y prevenir
edema. Cabe señalar que el aumento de las concentra- algunas conductas viciosas y deformaciones. Se confeccio-
ciones de la creatinina sérica, del colesterol y de las nan desde el comienzo de la enfermedad y son útiles en las

14 EMC - Aparato locomotor


Artritis reumatoide del adulto: estrategias terapéuticas  E – 14-252

para reducir el tiempo de hospitalización y la permanen-


cia en rehabilitación. La cirugía de la AR tiene algunas
reglas: es mejor dar prioridad a los miembros inferiores y
efectuar las intervenciones desde la parte distal hacia la
raíz, mientras que en los miembros superiores se efectúan
de la raíz hacia el extremo del miembro. Se empieza con
una cirugía «ganadora», es decir, que genere un resultado
favorable en un paciente con posibilidades de ser inter-
venido en varias ocasiones. Las más frecuentes son las
sinovectomías, las artroplastias protésicas y las artrodesis.
La cirugía de los miembros superiores incluye sobre
todo tenosinovectomías en caso de tenosinovitis cró-
nica con riesgo de ruptura tendinosa, sinovectomías de
la muñeca con resección de la cabeza cubital (mejora
la pronosupinación), una sinovectomía intraarticular y,
de forma eventual, una técnica de estabilización de tipo
artrodesis parcial radiolunar. En las articulaciones del
hombro y del codo, la cirugía protésica está indicada desde
Figura 1. Rehabilitación de las manos en tablero canadiense. hace varios años. De forma eventual se pueden propo-
ner intervenciones de sinovectomía metacarpofalángica
crisis, a menos que las deformaciones sean considerables o interfalángica proximal para evitar las deformaciones
e irreducibles. El paciente debe usarlos por la noche y, si es en cuello de cisne o en ojal. En caso de lesiones articu-
posible, algunas horas durante el día. Son aparatos amo- lares muy avanzadas se puede considerar la colocación
vibles confeccionados a medida por los kinesiterapeutas de implantes de Swanson en las articulaciones metacar-
o los ergoterapeutas para las manos, las rodillas y los tobi- pofalángicas. El resultado es bueno en cuanto al dolor
llos siguiendo unas normas técnicas rigurosas. En algunos y a la estética (un poco menos en cuanto a la función)
casos se pueden confeccionar ortesis de corrección y apa- y está condicionado por el estado de las cadenas digita-
ratos de trabajo (férulas de Sterling-Bunnel para reducir les. Las artrodesis dan buenos resultados sobre la función
las deformaciones de los dedos en ojal, férulas de rehabi- global de la mano cuando se efectúan en el pulgar o la
litación de los dedos en cuello de cisne, férula abductora muñeca. La artrodesis de la articulación metacarpofalán-
en C para pulgar aducto). gica del pulgar es una intervención simple que mejora
Por desgracia, las ortesis plantares no evitan las defor- la pinza del pulgar. En raras ocasiones se pueden efectuar
maciones del antepié o el retropié. Puede ser necesario artrodesis de las articulaciones interfalángicas proximales.
hacer plantillas moldeadas aprovechando los adelantos En la cirugía de los miembros inferiores predominan
técnicos de los materiales. En caso de lesiones considera- las artroplastias de las caderas y las rodillas y la alineación
bles y no operables del pie, el calzado ortopédico es una metatarsofalángica. La cirugía del retropié incluye sobre
opción válida. Las ayudas para la marcha deben limitarse todo artrodesis astragaloescafoideas o subastragalinas. El
al mínimo porque pueden descompensar la función de los tobillo puede tratarse con artroplastia o artrodesis en fun-
miembros superiores. ción de la actividad del paciente y la calidad del retropié.
Las sinovectomías artroscópicas pueden efectuarse en la
Rehabilitación rodilla en caso de sinovitis crónica persistente (si fracasan
las sinoviortesis) y lesiones articulares mínimas.
La rehabilitación debe efectuarse lo antes posible por-
La cirugía de la columna cervical, en la actualidad
que es más fácil prevenir una deformación o una rigidez
mucho menos frecuente, se indica sobre todo en caso
que corregirlas. Debe ser suave e indolora, con la inten-
de luxaciones inestables C1-C2 que deben estabilizarse
ción de obtener amplitudes funcionales. La rehabilitación
mediante artrodesis occipital-C2 con lazadas o placas y,
no se localiza en una articulación, sino que es global.
más raramente, en caso de artritis C1-C2 hiperálgicas.
Evidentemente es personalizada y necesita una buena
Todas estas intervenciones deben ser efectuadas por
cooperación del paciente. Las sesiones son cortas, repeti-
equipos especializados en cirugía de los reumatismos
das y alternadas con períodos de reposo. La rehabilitación
inflamatorios y necesitan una recuperación funcional pos-
la llevan a cabo kinesiterapeutas y ergoterapeutas especia-
toperatoria en un medio especializado.
lizados en un contexto de tratamiento global. La facilitan
agentes físicos como la fangoterapia, el frío, la parafino-
terapia para las manos y la balneoterapia. Se trata de una
movilización activa o pasiva asistida, en ocasiones aso-
Otros medios terapéuticos
ciada a masaje de intensidad moderada con objetivo de Tratamiento psicológico
analgesia y relajación. En la ergoterapia se pueden reali-
zar actividades artesanales, pero las técnicas más directas El enfoque médico-psicológico del paciente afectado
son preferibles porque permiten rehabilitar, por ejemplo, por una AR es una etapa muy importante de la evaluación
la prensión con tablero canadiense, conos y trabajo de y el tratamiento. A menudo se detectan anteceden-
distintas prensiones (Fig. 1). Está claro que con la apa- tes psíquicos (p. ej., trauma afectivo). Además, la AR
rición de medicamentos más eficaces la rehabilitación ha puede acompañarse de períodos de desestabilización por
perdido terreno, pero sigue siendo útil como terapia adyu- alteración de la dinámica de la personalidad. En estas
vante en todas las fases de la enfermedad. situaciones puede prescribirse un tratamiento psicoló-
gico adaptado a cada caso. El tratamiento multidisciplinar
adaptado se identifica claramente en el contexto de las
Tratamiento quirúrgico directivas terapéuticas para la AR recientemente esta-
blecidas por la BSR. Su correcta aplicación se garantiza
La cirugía forma parte del tratamiento de la AR, sobre incorporando al equipo multidisciplinar médicos psiquia-
todo en las formas de larga evolución y avanzadas. La posi- tras y psicólogos especializados en estas patologías.
bilidad de una intervención quirúrgica se considera en las
consultas medicoquirúrgicas entre reumatólogos y ciruja-
nos ortopédicos, con la participación del paciente. Es una
Dietética
cirugía funcional dirigida a restablecer la función y tratar Los pacientes reciben mucha información sobre cues-
el dolor. Las diversas técnicas quirúrgicas pueden asociarse tiones dietéticas, supuestamente dirigidas a mejorar o

EMC - Aparato locomotor 15


E – 14-252  Artritis reumatoide del adulto: estrategias terapéuticas

curar su AR. Por desgracia, estas alternativas no suelen por un especialista. El paciente debe tomar consciencia de
tener ninguna base científica y pueden ser peligrosas su enfermedad, los tratamientos y los cuidados asociados,
por las carencias que pueden generar. Las dietas restric- así como modificar sus conductas. Se trata de un enfoque
tivas que a menudo se proponen no pueden aplicarse global, propuesto por un equipo multidisciplinario que
de forma sistemática sino intentarse en algunos pacien- acompaña al paciente en un proceso voluntario y activo.
tes. De hecho, en el 5-10% de los pacientes se produce Por último, se informa al paciente de la existencia de aso-
un efecto sintomático tras la exclusión de algunos ali- ciaciones de personas con la misma enfermedad y a las
mentos, por lo general lácteos o carnes rojas. En estos que puede acudir si lo desea. Estas asociaciones cumplen
pacientes, la reanudación del consumo del alimento suele una función importante en cuanto a la información que
acompañarse de un aumento de los síntomas. En estudios pueden divulgar.
de evaluación del efecto de los regímenes sobre cohortes
de pacientes con AR no se ha obtenido un resultado con-
sistente y la interpretación es muy difícil. Sin embargo, los  Estrategias terapéuticas
regímenes vegetarianos darían los resultados más repro-
ducibles sobre la actividad de la enfermedad. El hecho de en la artritis reumatoide
seguir un régimen alimentario no supone la exclusión de
un tratamiento medicamentoso activo. También se han Las estrategias terapéuticas en la AR, sobre todo en la
propuesto suplementaciones, sobre todo mediante la adi- forma incipiente, han cambiado profundamente en los
ción de derivados de ácidos grasos poliinsaturados [106] . últimos años. Esto se debe a la existencia de las nuevas
Estos ácidos grasos tienen una acción antiinflamatoria, herramientas terapéuticas antes mencionadas, pero tam-
pero los ensayos terapéuticos son decepcionantes por- bién a la demostración científica de nuevos conceptos de
que necesitan dosis a menudo elevadas para un efecto tratamiento, sobre todo:
clínico moderado. Por esta razón no se usan en la prác- • un nuevo enfoque diagnóstico ante una artritis inci-
tica corriente. Sin embargo, si debiera privilegiarse algún piente;
régimen, se trataría de la dieta mediterránea o cretense. • la necesidad de un tratamiento eficaz y muy precoz
Aunque tienen un efecto moderado sobre el dolor, han desde las primeras semanas de la enfermedad;
demostrado su utilidad en la prevención de complicacio- • un control regular de la actividad clínica basado en índi-
nes cardiovasculares como el infarto de miocardio, que es ces objetivos y en la progresión radiológica con el fin
la primera causa de mortalidad en la AR. de adaptar lo antes posible la estrategia terapéutica;
• la superioridad de un tratamiento intensivo frente a un
tratamiento convencional.
Educación del paciente Estas nuevas herramientas terapéuticas y estos nuevos
conceptos han permitido ser más ambiciosos con relación
La educación y la información al paciente deben ser per- a los objetivos terapéuticos. Hoy en día no parece sufi-
sonalizadas. Los principios generales son los siguientes: ciente la simple mejoría de los pacientes afectados por
mantenimiento del movimiento, vida lo más normal posi- una AR. El objetivo debe ser tratar de obtener la remisión
ble, continuación de la actividad laboral si es compatible clínica con el fin de prevenir la destrucción articular (veri-
con el estado articular y reducción de las prohibiciones. ficada en las radiografías), la discapacidad funcional y las
Al contrario de lo que a veces se piensa, el manteni- complicaciones sistémicas (patologías cardiovasculares,
miento del movimiento es beneficioso [107] . En un estudio osteoporosis, etc.). Todas las recomendaciones recientes
aleatorizado que comparó dos programas terapéuticos se se plantean el objetivo de «remisión» como una priori-
demostró que los pacientes que conservaban una acti- dad [2, 4, 5, 108, 109] .
vidad casi normal tenían mejores funciones articulares La estrategia terapéutica, sea cual sea el estadio de la AR,
y más fuerza de prensión, una rigidez más limitada y se basa en la actividad de la enfermedad en un momento
menos articulaciones inflamadas. La educación gestual es dado y en la gravedad actual o potencial de la AR, así como
esencial: el paciente tiene que conocer los movimientos en el paciente y sus expectativas y comorbilidades y, por
que debe evitar o las modificaciones en las prensiones supuesto, en la relación beneficio/riesgo individual de los
para proteger las articulaciones. En las formas avanza- tratamientos medicamentosos disponibles.
das de AR, cuando las lesiones articulares son marcadas,
las ayudas técnicas pueden servir, pero deben usarse con
moderación. En ningún caso hay que indicar las ayudas Artritis reumatoides incipientes
técnicas de manera precoz porque disminuyen la función Los conceptos terapéuticos señalados se aplican cada
y favorecen la rigidez articular. Algunas ayudas técnicas vez que la enfermedad está en fase activa, pero son par-
compensan la falta de fuerza y pueden ser útiles, como ticularmente fundamentales en un paciente con una AR
las que sirven para abrir un grifo o una olla a presión. reciente.
Otras ayudas técnicas que compensan por completo una
función articular pueden ser perjudiciales si la función es
recuperable con métodos médicos o quirúrgicos. En este
Necesidad de un tratamiento precoz
tipo de situación puede ser necesaria la ayuda a domicilio. En el tratamiento de la artritis incipiente es necesa-
La educación terapéutica del paciente (ETP) se define rio considerar el diagnóstico desde la fase inicial todavía
como la ayuda al paciente, a la familia y/o a sus alle- irreversible, es decir, muy precozmente, y en esta fase ana-
gados para mejorar los cuidados, comprender aspectos lizar los factores que podrían hacer presagiar el paso a
de la enfermedad crónica y sus tratamientos, convertirse la cronicidad y, sobre todo, al desarrollo de erosiones y
en protagonista de la propia salud y mejorar la calidad destrucción articular.
de vida. En el caso de patologías como los reumatismos La necesidad de un tratamiento precoz se basa en algu-
inflamatorios crónicos, las repercusiones en la vida de los nos datos «fundamentales». En la fase inicial, la sinovitis
pacientes son muy discapacitantes en los aspectos físico y inflamatoria es perfectamente reversible y muy accesible
psicológico. Los objetivos de los talleres de ETP son lograr a los tratamientos, que, en el caso de los tratamientos
que los pacientes se autonomicen aprendiendo a manejar de «fondo», son más eficaces que cuando se aplican de
mejor su enfermedad y los tratamientos medicamento- forma tardía [110] . Las lesiones osteocartilaginosas irrever-
sos y de rehabilitación gracias a la adquisición de nuevas sibles pueden estar ausentes en la fase inicial. Sin embargo,
competencias. En realidad, se trata de una evolución a estas lesiones pueden ser muy precoces, hasta el punto de
pequeños pasos, profunda y durable. Es una instancia que empezar a visualizarse desde los seis meses de la enferme-
supera la medicina basada en las pruebas y el tratamiento dad [111, 112] .

16 EMC - Aparato locomotor


Artritis reumatoide del adulto: estrategias terapéuticas  E – 14-252

Los pacientes afectados por una artritis incipiente que artritis crónica y/o erosiva, debe aplicarse lo más pronto
reciben un tratamiento de fondo precoz tienen mejores posible una estrategia terapéutica con inclusión de un
resultados en cuanto a la progresión articular, la fun- tratamiento de fondo con un medicamento de síntesis efi-
ción o las capacidades de trabajo que los que reciben caz sobre la progresión de la enfermedad (por lo general,
el mismo tratamiento de forma más tardía, aunque sólo MTX) [1, 2] .
hubiera algunos meses de diferencia [113–117] . En un estu-
dio prospectivo, un equipo holandés ha comparado la
administración de un tratamiento de fondo desde el prin-
Efecto de un tratamiento «intensivo» precoz
cipio con el mismo tratamiento aplicado de forma diferida Se ha demostrado que la administración precoz de un
(intervalo de 4,7 de promedio) en 206 pacientes con una tratamiento de fondo tenía un efecto positivo sobre la
AR de menos de seis meses de evolución [114] . La evolución evolución de una artritis reumatoide en comparación con
de las erosiones a dos años mostraba una reducción sig- un tratamiento antiinflamatorio no esteroideo. Se sabe
nificativa en el grupo que había recibido el tratamiento también que los tratamientos de fondo, como el MTX
de fondo desde el principio. Se han observado resulta- y la leflunomida, han demostrado de manera indiscuti-
dos similares a cuatro años, pero, después del primer año, ble su capacidad para reducir la progresión de las lesiones
el índice de progresión de la destrucción articular era radiológicas de la AR. Hace poco se ha demostrado que la
equivalente en ambos grupos de tratamientos [117] . Otros instauración precoz de tratamientos «intensivos», como
autores han seguido de forma prospectiva durante cinco los tratamientos de fondo asociados a corticoides o las bio-
años a 335 pacientes no aleatorizados y afectados por una terapias, tenía un efecto favorable sobre la evolución de
artritis incipiente. Sin una conducta terapéutica estandari- la enfermedad, en particular sobre la progresión radioló-
zada, los autores compararon tres grupos de pacientes que gica y la discapacidad a medio plazo. Así, en el estudio
habían recibido tratamientos de fondo en los seis prime- COBRA (COmbinatie therapie Bij Reumatoïde Artritis),
ros meses de la enfermedad, entre los seis y los doce meses Boers et al. [53] demostraron, en 155 pacientes afectados
o después de los 12 meses con un grupo control sin trata- por una AR incipiente y con un tiempo promedio de evo-
miento de fondo debido a una AR benigna [118] . Los autores lución de cuatro meses en el momento del diagnóstico,
observaron que, en los grupos de tratamiento posterior a que una asociación de sulfasalazina, MTX y predniso-
los seis meses, la progresión radiológica a cinco años era lona a dosis de 60 mg/día (con disminución progresiva)
significativamente superior (de alrededor del 50%) a la era superior a la sulfasalazina sola sobre los parámetros
del grupo control (artritis benigna) y a la del grupo que clínicos hasta más de seis meses después, pero que des-
había recibido un tratamiento de fondo en los seis prime- pués de suspender la prednisona y el MTX ya no había
ros meses de la enfermedad. Nell et al. también aportaron una diferencia significativa de eficacia entre la terapia
elementos a favor de la administración muy precoz de un combinada y la sulfasalazina sola. Sin embargo, había
tratamiento de fondo, revelando un retraso de progresión un beneficio radiológico a favor de la asociación tera-
radiológica (según la escala de Larsen) estadísticamente péutica, puesto que, en el grupo de pacientes tratados
muy significativo en los pacientes tratados y afectados inicialmente con sulfasalazina-MTX-prednisolona, la pro-
por una artritis incipiente (tratamiento de fondo con una gresión radiológica a cinco años era significativamente
mediana de tres meses después del inicio de la enferme- menor que la del grupo tratado con monoterapia [55] . En el
dad) en comparación con los tratados de forma diferida estudio FIN-RACo (FINnish Rheumatoid Arthritis Combi-
(con una mediana de un año de evolución) [116] . Anderson nation therapy) se obtuvieron resultados similares [54] . En
et al. [110] demostraron que el factor predictivo principal pacientes con una AR incipiente de menos de dos años
de respuesta a un tratamiento de fondo en la artritis inci- de evolución, la mejoría clínica fue superior tras 18 meses
piente era el tiempo de evolución de la enfermedad en de tratamiento con una asociación de sulfasalazina-MTX-
el momento de la instauración del tratamiento. Recien- hidroxicloroquina-prednisolona (5 mg/día) que con un
temente, en la cohorte francesa ESPOIR (previo ajuste tratamiento de fondo en monoterapia. El seguimiento
con una escala de propensión) se demostró que en los del estudio a cinco años demostró que los pacientes que
pacientes que habían recibido un tratamiento de fondo recibieron terapia combinada desde el principio tuvieron
muy precoz (en los tres primeros meses de la enferme- menos incapacidad laboral y menos progresión radioló-
dad), la evolución estructural a un año era mejor que en gica que los que recibieron monoterapia.
los tratados del mismo modo después del tercer mes [115] . Respecto a la eficacia de los tratamientos combinados
Así, en la mayoría de los estudios se sugiere la existencia precoces, cabe señalar que la asociación de MTX y sul-
de una «ventana de oportunidad» para tratar una artritis fasalazina sola no tiene un beneficio significativo. En el
incipiente de manera eficaz [112] . Esto significa que instau- mismo sentido, la combinación de MTX y ciclosporina
rar un tratamiento de fondo eficaz de forma muy precoz, o infiltraciones locales no es superior a la sulfasalazina
en un momento en el que hay pocas lesiones irreversi- sola [52, 119–121] . Sin embargo, en varios estudios recientes de
bles, permite reducir el riesgo de lesiones radiológicas y estrategia terapéutica se sugiere la superioridad potencial
de discapacidad a medio y largo plazo, y que el retraso de los tratamientos combinados, aun cuando los resulta-
en iniciar un tratamiento de fondo no se recupera. Por dos son discordantes [20, 56, 122] . El estudio BeSt (Behandel
tanto, la administración muy precoz de un tratamiento Strategieën) ha sido efectuado con pacientes afectados
de fondo a un paciente afectado por una AR incipiente por una AR incipiente, aleatorizados en cuatro grupos
no se discute y es planteada en todas las recomendacio- y seguidos con regularidad durante varios años [122] . El
nes profesionales recientes [2, 5, 108] . El problema es tener la primer grupo recibía tratamientos de fondo sucesivos,
posibilidad de instaurar el tratamiento de forma precoz, pero sólo en monoterapia y comenzando con MTX. El
es decir, de ver al paciente por primera vez en esta fase e grupo 2 recibía un tratamiento inicial de MTX en mono-
incitar a los médicos generalistas a derivar lo más pronto terapia y luego tratamientos asociados en caso de eficacia
posible a un especialista en reumatología a un paciente insuficiente. El grupo 3 recibía una asociación terapéutica
con un reumatismo inflamatorio periférico que sugiere la como en el estudio COBRA y el grupo 4 una asociación
existencia de una artritis reumatoide incipiente. MTX-infliximab. Después de tres meses y un año de trata-
miento, la mejoría significativa de la AR en los grupos 3 y
4 era mayor que en los grupos 1 y 2. La progresión radioló-
Diagnóstico de una artritis incipiente gica a 18 meses era menor (p <0,05) en los grupos 4 y 3 que
Aunque el diagnóstico de AR incipiente es difícil, condi- en los grupos de «monoterapia», en los que más de dos
ciona la administración precoz de un tratamiento eficaz. tercios de los pacientes presentaban una progresión. En
Se admite que ante un paciente que empieza con una esta fase no había ninguna diferencia significativa entre
artritis inflamatoria y corre el riesgo de desarrollar una los grupos 3 y 4.

EMC - Aparato locomotor 17


E – 14-252  Artritis reumatoide del adulto: estrategias terapéuticas

Figura 2. Estrategias tera-


Fase 1 péuticas en la artritis reuma-
Sin contraindicación al Contraindicación al toide (AR) incipiente. Euro-
MTX MTX pean League Against Rheuma-
Diagnóstico clínico
tism (EULAR) 2013 [5] . MTX:
de AR
metotrexato; ACPA: anticuer-
pos antiproteínas citrulinadas.

Metotrexato o
asociación Asociación a Sulfasalazina o
a tratamientos de ± glucocorticoides a ± leflunomida sola
fondo con medicamentos corto plazo o asociada
de síntesis convencionales

Objetivo alcanzado
a los 6 meses
No, paso a la

fase II
Continuación
del
tratamiento

Efectos todavía más significativos se obtuvieron con los se reducen de forma progresiva para considerar una posi-
biomedicamentos, en particular con los anti-TNF en la AR ble interrupción en un plazo máximo de seis meses, o la
incipiente [58, 68, 71, 77] . Aunque la eficacia clínica de los anti- administración parenteral a una dosis más elevada (80-
TNF en monoterapia se ha revelado sobre todo superior al 250 mg), que puede repetirse una o dos veces. Después de
MTX en los primeros meses de tratamiento (sin diferencia iniciar el tratamiento es indispensable efectuar un control
significativa a uno o dos años de tratamiento en cuanto muy estricto de la actividad clínica teniendo en cuenta
a los datos clínicos), los anti-TNF han demostrado más parámetros objetivos: número de articulaciones tumefac-
capacidad que el MTX para bloquear de manera signifi- tas y número de articulaciones dolorosas, VSG, CRP e
cativa la progresión radiológica. Sobre todo, la asociación índice DAS 28. Este control se efectúa cada 1-3 meses en
anti-TNF-MTX en la AR incipiente es significativamente función de la actividad de la enfermedad con el fin de
superior al MTX en cuanto a los datos clínicos (incluida la adaptar la estrategia lo antes posible en caso de que la
inducción de remisión) y los datos radiológicos, pero tam- respuesta terapéutica no sea óptima. Entre 3 y 6 meses
bién al anti-TNF en monoterapia. En el estudio ASPIRE, se evalúa la necesidad de revisar toda la estrategia si no
los pacientes más favorecidos por los anti-TNF son los se alcanzó el objetivo terapéutico, es decir, la remisión
que tienen una AR inicial más grave y activa (índice de clínica (cf supra) o al menos una baja actividad y la ausen-
Sharp y CRP más elevados) [68] . Estos datos en conjunto cia de progresión estructural. Si la diana terapéutica no se
permiten considerar que tratamientos «intensivos» aso- alcanza durante esta fase inicial, hay que tener en cuenta
ciados a corticoides, o sobre todo un anti-TNF, producen los factores pronósticos de evolución antes señalados. En
mejores resultados clínicos y estructurales que las mono- presencia de factores de mal pronóstico, se recomienda
terapias, en particular en las AR más activas y graves. una intensificación con la inclusión de un biomedica-
En cambio, recientes estudios de estrategia no indican mento (por lo general un anti-TNF) asociado al MTX o,
que un tratamiento «intensivo» muy precoz, sobre todo si no es posible, a otro tratamiento de fondo (Fig. 3). En
con biomedicamento, pueda retrasar en la mayoría de los ausencia de factores de mal pronóstico, antes de pensar
casos la evolución de la AR y detenerla de forma secun- en recurrir a un biomedicamento si la respuesta terapéu-
daria. Además, el período de 3-6 meses con una estrategia tica sigue siendo insuficiente, suele proponerse la rotación
tradicional no representaría una pérdida significativa de hacia otro tratamiento de fondo con medicamento de sín-
posibilidad, siempre que se instaure un seguimiento regu- tesis clásico o una combinación de tratamiento de fondo.
lar y una revisión inmediata de la estrategia terapéutica Durante esta segunda fase de la estrategia se insiste en el
en caso de respuesta insuficiente [57, 123] . Así, fuera de unos control estricto de la actividad mientras la enfermedad
pocos casos de pacientes con una AR inicial muy grave, está activa.
no estaría indicado un tratamiento intensivo de entrada En numerosos estudios, en particular sobre la AR
en pacientes con AR incipiente. reciente, desde hace diez años está demostrada la impor-
tancia del control estricto de la actividad de la enfermedad
Control estricto y adaptación rápida sobre la base de criterios objetivos (de forma ideal un crite-
rio compuesto, con inclusión de una valoración articular
de la estrategia terapéutica como el DAS 28), con una adaptación rápida de la estrate-
Excepto en las AR muy graves que pueden necesitar un gia terapéutica si el objetivo no se ha alcanzado [124–126] .
tratamiento muy intensivo de entrada, en la mayoría de Este concepto, considerado fundamental para el trata-
los casos se recomienda instaurar un tratamiento de fondo miento de los pacientes con AR, fue demostrado por
con un fármaco de síntesis clásico en monoterapia, por lo primera vez en el estudio TICORA (Tight Control of Rheu-
general MTX a dosis óptima (15-25 mg/semana, según la matoïd Arthritis) [125] . Los pacientes fueron aleatorizados
tolerabilidad) o, como alternativa, leflunomida o sulfasa- para recibir un tratamiento de fondo de rutina según la
lazina [2, 5] (Fig. 2). Los corticoides se usan a menudo en los opinión del médico responsable o un tratamiento inten-
primeros meses de la enfermedad asociados a este trata- sivo con control estricto y mensual de la actividad clínica.
miento de fondo si la actividad y el potencial de gravedad Si la disminución de la actividad clínica no era suficiente
lo justifican. Se prescriben 10 mg/día de prednisona, que (DAS 44 <2,4), los tratamientos se intensificaban, sobre

18 EMC - Aparato locomotor


Artritis reumatoide del adulto: estrategias terapéuticas  E – 14-252

Figura 3. Estrategias tera-


Fase II
péuticas para la artritis reu-
Presencia de factores predictivos Ausencia de factores predictivos matoide (AR) en caso de res-
de gravedad de la AR de gravedad de la AR puesta insuficiente al metotre-
Fracaso por ineficacia o
xato (MTX). European League
intolerancia en fase I
Against Rheumatism (EULAR)
TqFR/ACPA sobre todo a título 2013 [5] . TNF: factor de necro-
elevado, muy alta actividad, sis tumoral; LEF: leflunomida;
lesiones articulares precoces
SSZ: sulfasalazina; FR: fac-
tor reumatoideo; ACPA: anti-
cuerpos antiproteínas citruli-
Objetivo alcanzado Cambio por otro tratamiento de nadas. Asterisco: en algunas
Adición de un No
a los 6 meses fondo con medicamento de circunstancias, como cardio-
biomedicamento
síntesis: LEF, SSZ, MTX solo patía isquémica o intolerabili-
(anti-TNF, abatacept, Sí o asociación dad a otra bioterapia.
tocilizumab o rituximab*)
± glucocorticoides

Objetivo alcanzado
a los 6 meses
Continuación del

No, paso a la tratamiento
fase II

todo en los pacientes que recibían asociaciones terapéu- de la superioridad del seguimiento regular basado en el
ticas. En este estudio de estrategia, la eficacia clínica del DAS, se trate de una AR reciente o establecida. Así, en un
tratamiento intensivo con inclusión de asociaciones tera- estudio holandés controlado se incluyeron 252 pacientes,
péuticas era mejor que la de todos los controles de manera de los cuales 126 fueron evaluados de forma regular con
significativa y hasta 18 meses. De igual modo, la progre- el DAS 28 y 126 tratados de forma «usual» [127] . Después
sión radiológica era inferior en el grupo de tratamiento de un año de tratamiento, el porcentaje de pacientes con
intensivo a 18 meses. DAS 28 inferior a 2,6 fue del 55% en el grupo «DAS», frente
Además del control estricto de la actividad, en una al 30% en el grupo convencional (OR = 3,1; IC 95%: 1,8-
AR incipiente es necesaria una vigilancia de la evolución 5,2). La mediana del tiempo para la primera remisión fue
radiológica a seis meses y un año. Si se observa una progre- de 35 semanas en el grupo «DAS» y de más de 52 semanas
sión radiológica, hay que revisar la estrategia terapéutica, en el grupo «rutina» (p <0,0001).
que nunca debe ser invariable. Sus objetivos deben ser En esta fase se asocian tratamientos sintomáticos,
siempre la remisión clínica y la prevención del deterioro tratamientos de fondo, tratamientos locales articulares,
articular y de la discapacidad. métodos de rehabilitación y educación terapéutica en
En conclusión, en la AR incipiente la estrategia tera- el contexto de una atención global del paciente. Por lo
péutica actual se basa en una evaluación precisa de la general, la cirugía ortopédica sólo se considera en caso
actividad y la gravedad de la enfermedad, un tratamiento de destrucciones articulares y deformaciones irreversibles.
sumamente precoz desde los 3-6 primeros meses de la Desde un punto de vista medicamentoso, después del fra-
enfermedad y un control regular de la actividad de la AR caso de los tratamientos de fondo con fármacos de síntesis
a partir de índices objetivos de la actividad clínica y la de primera línea, estos pacientes son candidatos a la pres-
progresión radiológica, que permiten adaptar la estrate- cripción de biomedicamentos, de forma ideal asociados
gia lo más pronto posible y proponer tratamientos más al MTX o como alternativa a la leflunomida. Los medica-
«intensivos» si la evolución no es rápidamente favorable. mentos de primera elección suelen ser los anti-TNF, pero
hasta ahora no hay datos científicos a favor de una supe-
rioridad clínicamente significativa de uno u otro de los
Artritis reumatoide establecida agentes biológicos con autorización de comercialización
para la AR, ya sea a partir de la eficacia o la tolerabili-
En esta fase, la estrategia terapéutica debe ser indi- dad, aun cuando el patrón de tolerabilidad del etanercept
vidual y puede asociar los diversos medios terapéuticos y del abatacept sería más bien favorable en un sentido
vistos anteriormente. Esta estrategia se basa en el grado amplio [3, 128] . Tras el fracaso del primer medicamento des-
de actividad clínica y biológica de la AR, la gravedad de pués de 3-6 meses de uso o en caso de intolerabilidad,
la enfermedad en función de los signos radiológicos, las se propone la rotación hacia otro biomedicamento, en
capacidades funcionales y los índices de la calidad de vida, el contexto de una decisión compartida con el paciente,
así como en la presencia de manifestaciones sistémicas, sin que hasta ahora existan criterios de elección cla-
la edad, el estado psicológico y las comorbilidades (car- ramente identificados entre las moléculas disponibles
diovasculares, pulmonares, óseas) y las expectativas del (Fig. 4) [2, 5] .
paciente. Los objetivos son, por una parte, reducir con Las formas con manifestaciones extraarticulares (lesio-
rapidez la actividad clínica de la enfermedad para alcan- nes orgánicas) o con vasculitis pueden justificar, al igual
zar al menos la baja actividad y mejorar la calidad de vida que en las enfermedades sistémicas, una corticoterapia sis-
y, por otra parte, controlar la evolución de la enfermedad, témica a dosis elevadas y en ocasiones inmunosupresores.
sobre todo la progresión radiológica, que debe evaluarse
de forma individual [5, 24] . En general, la vigilancia clínica,
biológica y radiológica regular en función de cada poten-
cial evolutivo es indispensable para decidir las mejores Manejo de la remisión de la artritis
indicaciones terapéuticas. En varios estudios recientes se reumatoide
ha comparado la eficacia de un seguimiento estandarizado
(DAS y objetivo de remisión o de baja actividad) con un En la actualidad, la remisión de la AR es relativamente
tratamiento «de rutina». En todos se llega a la conclusión frecuente gracias al desarrollo de nuevos medicamentos

EMC - Aparato locomotor 19


E – 14-252  Artritis reumatoide del adulto: estrategias terapéuticas

Figura 4. Estrategias terapéuticas para la


Fase III artritis reumatoide en caso de respuesta
Fracaso por ineficacia
o intolerancia en fase insuficiente a un anti-factor de necrosis
II tumoral (TNF), EULAR 2013 [5] . FAME: fár-
Otro agente biológico + macos antirreumáticos modificadores de la
tratamiento de fondo enfermedad.
convencional

Cambio del tratamiento Rotación hacia


biológico por otro Objetivo alcanzado tofacitinib
anti-TNF, abatacept, a los 6 meses (± FAME)
tocilizumab o rituximab Después de al menos

No un biomedicamento

Continuación
del tratamiento
Otro agente biológico +
tratamiento de fondo convencional

y a los conceptos de estrategia vistos anteriormente. En


los ensayos terapéuticos con tratamientos intensivos, al
 Conclusión
menos el 50% de los pacientes pueden estar en remisión La AR es la enfermedad autoinmunitaria que más se
(evaluada con el DAS 28) [77, 129] . En la práctica están en ha beneficiado con los grandes adelantos de los últimos
remisión el 40-50% de los pacientes porque la AR es menos años, tanto en el campo de la fisiopatología como del diag-
grave, sobre todo al principio [130] . Se admite que, en los nóstico o de las estrategias terapéuticas. La movilización
pacientes en remisión, primero es necesario suspender los internacional para luchar contra esta enfermedad ha per-
analgésicos y los AINE, algo que se hace de inmediato, y mitido mejorar de forma considerable el tratamiento y
después reducir los corticoides de forma progresiva, en un el pronóstico, hasta tal punto que algunos autores con-
período que depende de la antigüedad de la corticotera- sideran la AR una patología más benigna: remisiones
pia. clínicas más frecuentes, disminución de la discapacidad,
En varios estudios de estrategia se ha evaluado la posibi- menor destrucción articular, menor necesidad de cirugía
lidad de interrumpir o reducir los tratamientos de fondo ortopédica paliativa y mejor calidad de vida. El obje-
con medicamentos sintéticos o biológicos. Hace unos tivo reciente y generalmente admitido de alcanzar la
veinte años, en un estudio se demostró el riesgo elevado de remisión clínica, o en su defecto una baja actividad, ha
recaída tras la interrupción de los tratamientos de fondo cambiado la mentalidad y la visión de los reumatólo-
con un medicamento de síntesis [131] . En varios estudios gos respecto a la enfermedad. Los principios asociados
recientes, en general concordantes, se ha demostrado que a este objetivo, como instaurar de forma precoz un tra-
la interrupción brusca de un biomedicamento conducía tamiento eficaz optimizado y un control estricto para
con frecuencia a una recaída clínica y a la progresión adaptar lo antes posible la estrategia, se aplican en la
estructural de la AR [5, 6, 132, 133] . En cambio, la reducción de actualidad en la práctica diaria. Las manifestaciones gra-
la dosis sería posible, sobre todo de los anti-TNF. A pesar ves, comunes en la década de 1990, se han vuelto más
de una reducción progresiva, es infrecuente, aunque no infrecuentes. Aunque la AR es una enfermedad que dis-
imposible detener por completo los tratamientos en un minuye la esperanza de vida, estaría mejorando en este
paciente afectado de AR. La recaída sería más frecuente sentido, sobre todo con relación a la disminución de
si la remisión fuera reciente o incompleta, si el paciente las complicaciones sistémicas. Esta observación toca un
siguiera dependiendo de los corticoides, si los títulos de punto fundamental, que es el de la detección y el tra-
anticuerpos fueran elevados o si las pruebas de laboratorio tamiento de las comorbilidades asociadas a la AR. Hoy
no se hubieran normalizado. en día esto se reconoce como un problema fundamental,
En las recomendaciones actuales, tras la suspensión de al igual que en cualquier enfermedad crónica (diabetes,
los corticoides (o de una reducción inferior a 5 mg de pred- cardiopatías, insuficiencia respiratoria, etc.). Esto forma
nisona en corticoterapias de larga evolución), en presencia parte de la prevención de la destrucción articular y de la
de una remisión clínica prolongada (al menos seis meses) discapacidad, pero también de la detección sistemática
y completa (ausencia de tumefacción articular, CRP y VSG de los pacientes con riesgo de desarrollar comorbilida-
normalizadas), se propone la reducción de los tratamien- des cardiovasculares, metabólicas, respiratorias, óseas o
tos de fondo [2, 5] . Esta reducción influye en la tolerabilidad infecciosas.
y en los costes. Los biomedicamentos deben disminuirse
de forma progresiva, reduciendo la dosis o espaciando
las inyecciones, antes de considerar una posible interrup-
ción. Los tratamientos de fondo con medicamentos de
síntesis pueden reducirse al mismo tiempo, pero en
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Cualquier referencia a este artículo debe incluir la mención del artículo: Combe B, Lukas C, Morel J. Artritis reumatoide del adulto: estrategias
terapéuticas. EMC - Aparato locomotor 2016;49(2):1-24 [Artículo E – 14-252].

Disponibles en www.em-consulte.com/es
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