Está en la página 1de 56

Universidad de Alcalá

Doctorado en Química Médica 2010-2011

ESTRATEGIAS EN SINTESIS DE FARMACOS

SÍNTESIS DE LOSARTÁN Y ANÁLOGOS

13/06/2011 Ramón
RamónAlajarín
Alajarín Ferrández 1
Síntesis de Losartán y análogos

1. Introducción
2. Biología-Farmacología
3. Patentes de Dupont-MercK
4. Lagunas en las patentes
5. Síntesis de Valsartán
6. Fármacos duales de Losartán
Cl
7. Conclusiones N
H3C OH
N
N N
N NH

Carini, Duncia, Wang (US 5138069, DuPont-Merck, 1986)

13/06/2011 Ramón Alajarín 2


1. Introducción Síntesis de Losartán y análogos

Compañía: The DuPont Merck Pharmaceutical Company


Clase: Antagonista de Angiotensina II
Cl
N Area Terapeútica: Hipertensión, Ansiedad, Infarto,
H3C OH Fallo cardiaco.
N
N N Descubrimiento: 1986
N N - K+
Formulaciones: Sal Potásica (tabletas)
Con Hidroclorotiazida (Tabletas)
Marcas Registradas: Cozar, Avasta, Hyzaa, Losacor D

- El primer antihipertensivo aprobado perteneciente a la clase de antagonistas del receptor


Angiotensina II (tipo AT1).
- La patente describe 354 moléculas nuevas para el tratamiento de la hipertensión.
- Lanzado al mercado en 1994 (Suecia).
- Actualmente existen derivados en el mercado con perfil farmacológico mejorado o en las
etapas finales de desarrollo.

13/06/2011 Ramón Alajarín 3


2. Biología-Farmacología Síntesis de Losartán y análogos

Modo de Acción
DBP – 83 mmHg
Infarto SBP – 140 mmHg
Hipertensión
Enfermedad coronaria Edad, raza, sexo, otras enfermedades,
estatus socio-económico

Terapia

Diuréticos de tiazida Inhibidores ACE Antagonistas AII


Bloqueantes β-adrenérgicos Bloqueantes de calcio Cl
N
H3C OH
N
OH CH3 N N
H
N CH3 O SH NO2 N
O NH
MeO2C CO2Me
CH3 N COOH
Me N Me
H

Propanolol Captopril Nifedipino Losartán

13/06/2011 Ramón Alajarín 4


2. Biología-Farmacología Síntesis de Losartán y análogos

El Sistema Renina-Angiotensina

Angiotensinógeno (α2-globulina)
Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Leu-Val-Tyr-Ser...

Renina

Angiotensina I (ΑΤ−Ι)
Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu
Enzima Convertidora de Angiotensina (ACE)
(proteasa no específica)
Angiotensina II (ΑΤ−ΙΙ)
Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe
Angiotensinasas Glándula adrenal Aldosterona
Vasoconstricción
Angiotensina III
Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe Retención Na+/ Líquidos
Presión sanguínea
Angiotensinasas
Presión sanguínea
Fragmentos Inactivos

13/06/2011 Ramón Alajarín 5


2. Biología-Farmacología Síntesis de Losartán y análogos

El Sistema Renina-Angiotensina

Vasodilatación

Angiotensinógeno (α2-globulina)
Presión
Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Leu-Val-Tyr-Ser...
[NO] sanguínea
Renina (ACE)
[Bradiquinina] Tos seca
Angiotensina I (ΑΤ−Ι) Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg
Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu

X Enzima Convertidora de Angiotensina (ACE)


(proteasa no específica) Inhibición
[AT-II] Angiotensina II (ΑΤ−ΙΙ)
Captopril
Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe
Presión
sanguínea

13/06/2011 Ramón Alajarín 6


2. Biología-Farmacología Síntesis de Losartán y análogos

El Sistema Renina-Angiotensina

Angiotensinógeno (α2-globulina)
Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Leu-Val-Tyr-Ser...

Renina

Angiotensia I (ΑΤ−Ι)
Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu
Enzima Convertidora de Angiotensina (ACE)
(proteasa no específica)
Angiotensia II (ΑΤ−ΙΙ)
Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe Antagonista AT1
Antagonista AT1
X Angiotensinasas X Glándula adrenal Aldosterona
Vasoconstricción
Angiotensia III
Presión Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe Retención Na+/ Líquidos
sanguínea
Angiotensinasas
Fragmentos Inactivos
Presión sanguínea
13/06/2011 Ramón Alajarín 7
2. Biología-Farmacología Síntesis de Losartán y análogos

Receptores de AT-II

AT1 AT2

AT-II AT-II
Inhibición del
Radicales libres crecimiento y
de oxígeno proliferación
Secreción de Respuesta Aumenta NO Aumenta
aldosterona inotrópica apoptosis
Contracción Aumenta
vascular citoquinas

AT1 AT2

LOSARTAN AT-II

13/06/2011 Ramón Alajarín 8


2. Biología-Farmacología Síntesis de Losartán y análogos

Relaciones estructura-actividad

Cl
N
H3C OH
Cl N
N N N
H3C COOH N
N NH
SAR
(Merck)
X J. Med. Chem.
1990-1991
Fuzukawa (Takeda, Osaka Japan, 1979) Losartán (Merck)

IC50 (µM) IC50 (nM)

- Grupo ac. carboxílico (o tetrazol) en el anillo aromático.


- Sustitución en C2 de imidazol crítica para incrementar la potencia.
- Bifenilo como anillo aromático.

13/06/2011 Ramón Alajarín 9


2. Biología-Farmacología Síntesis de Losartán y análogos

Metabolismo

Cl Cl
N N
H3C OH CYP2C9 H3C COOH
N N
N N N N
N NH N NH

Losartán (Merck) EXP 3164

Bioasequibilidad oral: 25% Metabolito más activo


Vida media: 2 h

50% eliminación por vesícula biliar


No tos ni angioedema
Vértigo

13/06/2011 Ramón Alajarín 10


2. Biología-Farmacología Síntesis de Losartán y análogos

Sartanes
H3C H3C O CH
N 3

H3C H3C N Cl N CH3


N N
N Cl Cl OH
N OH O
O
O O H
O2N H N N
HO N N
OH OH N N
N N

S-8006 S-8308
Losartan Valsartan
(1982, Du Pont) (1988, Du Pont) (1991, Ciba Geigy)

H3C CH3 N
O
OH CH3 N
HO H3C
HO N H3C CH3
N O N N
N N S N
N
O
H CH3 CH3 OH
N N H O
N N CH3
N N
N O OH O
N
HO
Eprosartan
(1993, SmithKline Beecham)
Candesartan
Olmesartan (1993, Takeda) Telmisartan
(Sankyo) (1992, Thomae)
13/06/2011 Ramón Alajarín 11
3. Patentes de Dupont-Merck Síntesis de Losartán y análogos

Análisis Retrosintético
Cl Cl R
Cl N N
N OH OH N N
OH H3C H3C
H3C N N N
N N
N N Y
N NH
CN
A C
z

X R
B
X
Cl N N Cl Cl CN
N N N Y
N N OH OH
H3C OH CN H3C H3C
N + N N
H + H H

+ o
X
CN

H3C
z
CN

Etapas primeras o últimas


A: Lineal; Generación del anillo de tetrazol en el último paso.
Acoplamiento del bifenilo,
B: Lineal; Generación del anillo de tetrazol en los pasos iniciales.
Activación bencílica-acoplamiento
C: Convergente; Generación del enlace bifenilo en los últimos pasos.
Síntesis del tetrazol
13/06/2011 Ramón Alajarín 12
3. Patentes de Dupont-Merck Síntesis de Losartán y análogos

Síntesis Lineal A
CH3 I
CO2CH3 Br
CH3 CH3
+
a, b
I 5 c d
4
CO2H CN CN
Br
f
e
H3C
CH3 6 7 8
O N
CH3
OMe
11
10

N H3C N
O H3C h Cl
NH.HCl g
N N
H3C
OR
+ H H
OH OH
OH OH
14 15
12 13

a. Cu, 180-240 ºC, 1h (11%); b. NaOH (100%); c. SOCl2, reflujo, NH4OH luego SOCl2, reflujo 3h (84%); d.
NBS, (PhCOO)2, CCl4, reflujo, 3h (60%); e. Mg, THF, 20 ºC, luego 10 (91%); f. 4,5 N HCl, reflujo, 12h (88%);
g. NH3 ac.; h. NCS, dioxano, 50 ºC, 8h (70-75%);
13/06/2011 Ramón Alajarín 13
3. Patentes de Dupont-Merck Síntesis de Losartán y análogos

Síntesis Lineal A N
H3C
Cl
N
OH
A1: 7-8-9-1 (3,3%)
CPh3
N
A2: 7-8-9-18-1 (6,8%) N
N
N

Br 18
CH3
n r, m
A2 A2

CN CN N
H3C N
Cl H3C
Cl
N N
7 8 i OH l, m OH
+ A A1 N
H3C N N
N
Cl CN
N N-
H K+
OH
15 9 1

i. MeOH, MeONa 15, 0,5 h, luego DMF 8, t.a., 16 h (20%); l. NaN3, NH4Cl, DMF, 100 ºC a 120 ºC, 13 d (15-
33%); m. Isopropanol, KOH, agua (86%); n. TMSN3, xileno, 115 ºC, 41 h, luego 10N NaOH, DCM, THF, t.a., 5
min, PPh3Cl, 3 h (75%); r. 3,4N HCl, 10-20 ºC, 2 h (76%).
13/06/2011 Ramón Alajarín 14
3. Patentes de Dupont-Merck Síntesis de Losartán y análogos

Análisis Retrosintético
Cl Cl R
Cl N N
N OH OH N N
OH H3C H3C
H3C N N N
N N
N N Y
N NH
CN
A C
z

X R
B
X
Cl N N Cl Cl CN
N N N Y
N N OH OH
H3C OH CN H3C H3C
N + N N
H + H H

+ o
X
CN

H3C
z
CN

Etapas primeras o últimas


A: Lineal; Generación del anillo de tetrazol en el último paso.
Acoplamiento del bifenilo,
B: Lineal; Generación del anillo de tetrazol en los pasos iniciales.
Activación bencílica-acoplamiento
C: Convergente; Generación del enlace bifenilo en los últimos pasos.
Síntesis del tetrazol
13/06/2011 Ramón Alajarín 15
3. Patentes de Dupont-Merck Síntesis de Losartán y análogos

Síntesis Lineal B

CH3 Br
CH3

CPh3 CPh3
o N p q
N N
N N
N
CN N B B
B N

16 17
7

N N
H3C H3C B: 7-16-17-18-1 (11,4%)
Cl Cl
N N
r, m
OH OH
CPh3
N B N H3C N
N N
N N Cl
N N
N H
- K+ O
18
1 15a

m. Isopropanol, KOH, agua (86%); o. NaN3, n-Bu3SnCl, tolueno, 110 ºC, 70 h luego 10N NaOH, PPh3Cl, 3 h
(68%); p. NBS, AIBN, CCl4, reflujo, 3h; q. 15a, 10N NaOH, NaBH4 (47% a partir de 16); r. 3,4N HCl, 10-20
ºC, 2 h (76%).
13/06/2011 Ramón Alajarín 16
3. Patentes de Dupont-Merck Síntesis de Losartán y análogos

Pasos clave: Acoplamiento del bifenilo


CH3 H3C
CH3 I CH3 MgBr
CO2CH3 e, f O N
a, b
+ +
CO2H OMe
I 5 CH3
4

10 11
6
a. Cu, 180-240 ºC, 1h (11%); b. NaOH (100%)
e. 4-Bromotolueno, Mg, THF, 20 ºC, luego 10 (91%);
Acoplamiento de Ullmann f. 4,5 N HCl, reflujo, 12h (88%)
Tª > 200 ºC Oxazolina de Meyer
Rto: 11% Rto: 80%
CH3 CH3

c
c. SOCl2, reflujo, luego NH4OH, luego SOCl2, reflujo 3h (84%);
CO2H CN

6 7
13/06/2011 Ramón Alajarín 17
3. Patentes de Dupont-Merck Síntesis de Losartán y análogos

Pasos clave: Bromación bencílica

CH3 Br
CH3 Br

CPh3 CPh3
N p
d N N
N N
N
CN CN N N

16 17
7 8

p. NBS, AIBN, CCl4, reflujo, 3h;


d. NBS, (PhCOO)2, CCl4, reflujo, 3h (60%)

Punto débil de la síntesis: CCl4 TÓXICO

13/06/2011 Ramón Alajarín 18


3. Patentes de Dupont-Merck Síntesis de Losartán y análogos

Pasos clave: Síntesis del imidazol

N H3C N
O H3C h Cl
NH.HCl g
N N
H3C
OR
+ H H
OH OH
OH OH
14 15
12 13
Fukuzawa
g. NH3 ac.; h. NCS, dioxano, 50 ºC, 8h (70-75%)
Rto: 70-75%
O NH NH2
NH3 NH2

OH OH OH OH OH OH O OH
13
NH2 NH2
NH NH O
O H3C
H3C
OR
+ H3C N
N OH
O OH H OH
12

H 3C N NH3
H3C N
N
N
OH H
OH
14

13/06/2011 Ramón Alajarín 19


3. Patentes de Dupont-Merck Síntesis de Losartán y análogos

Pasos clave: Acoplamiento bencilo-imidazol

Br N
H3C
Cl
N
OH
N i
+ H3C
CN Cl
N Regioselectividad no indicada. Rto: 20%
H
OH CN

8 15 i. MeOH, MeONa 15, 0,5 h, luego DMF 8, t.a., 16 h (20%)

9
Br N
H3C
Cl
N
CPh3 H3C
N
q
Regioselectividad no indicada.
Cl OH
N + N Rto: 47% a partir de 16
N CPh3
N H
N O N
N
N q. 15b, 10N NaOH, NaBH4 (47% a partir de 16)
N
17 15b
(no aislado)
18

13/06/2011 Ramón Alajarín 20


3. Patentes de Dupont-Merck Síntesis de Losartán y análogos

Pasos clave: Acoplamiento bencilo-imidazol

Br N N
H3C H3C
H3 C N Cl
Cl N N OH
+ N OH
+ Cl
H
OH
CN 15
2:1
19 CN CN

20 21

13/06/2011 Ramón Alajarín 21


3. Patentes de Dupont-Merck Síntesis de Losartán y análogos

Pasos clave: Síntesis del tetrazol

Finnegan. Método poco segruo (HN3)


H Rto: 15-33%
NH4Cl/NaN3 N N
Ar CN Ar 2 semanas
N
DMF/115 ºC N Descomp. exotérmica del producto

CH3 CH3 CH3


CH3
Na+ CPh3
Sn(n-Bu)3
o N N N
N N N
N - N N
CN
N N Duncia y col.
N
(DuPont/Merck)
22 23
7 16

o. NaN3 (1,0 equiv), n-Bu3SnCl (1,08 equiv), tolueno, 110 ºC, 70 h luego 10N NaOH, PPh3Cl (1,04 equiv), 3 h, t.a. (68%)

Azida separada por extracción acuosa y oxidada con NaNO2/HCl

13/06/2011 Ramón Alajarín 22


3. Patentes de Dupont-Merck Síntesis de Losartán y análogos

Pasos clave: Síntesis del tetrazol

Mecanismo por pasos


SnBu3
- SnBu3
N Bu3SnN3 N N N
N
R N N
R N + R N

Mecanismo Concertado

SnBu3 SnBu3
N N
Bu3SnN3 N N
N
N+ N
R R N -
R N

13/06/2011 Ramón Alajarín 23


3. Patentes de Dupont-Merck Síntesis de Losartán y análogos

Pasos clave: Síntesis del tetrazol

CH3 CH3
CH3
CH3

Cl N NH2
a O b
N NH
CO2H NH

CN 26 CN
24 CN 25
6

d c

CH3 CH3
CH3 CH3

+
PPh3 H e N3
N N
O N N
- N CN
N N N
N N3 Global Global N
46% 17,4%
29 27 CN
30 CN 28

a. SOCl2, CHCl3, reflujo, 4 h, luego THF, NaOH, NH2CH2 CH2CN (86%); b. PCl5, luego dioxano, NH2NH2, t.a., 16 h
(46%); c. CH3CN, N2O4, t.a., 24 h (44%); d. PPh3, DEAD, TMSN3, t.a., Fluoruo de metal alcalino, 24 h luego CAN, 0
ºC, luego 1N NaOH, t.a., 24 h, HCl (53%); e. 1 N NaOH.
TMSN3, comercial, estable, p. eb. 105 ºC, alto coste
13/06/2011 Ramón Alajarín 24
3. Patentes de Dupont-Merck Síntesis de Losartán y análogos

Pasos clave: Síntesis del tetrazol

O
O CN
-
O O + O +
Ph3P + Ar N
EtO N PPh3 PPh3 CN PPh3
EtO N H EtO N Ar N O
EtO N - EtO NH CN
EtO N
Ar N
O O
O
+ -
F- Me3Si N N N

-
N
N N HO - N N N+
N N N
+ Ph3PO
Ar N Ar N
H CN
CN Ar N

H + Me3SiF

13/06/2011 Ramón Alajarín 25


3. Patentes de Dupont-Merck Síntesis de Losartán y análogos

Pasos clave: Otras síntesis del tetrazol


CH3

CN

Witenberg y Donner (Abbott, 1993)


7
CH3

Me3SiO n-Bu
Sn
Me3SiO N N N n-Bu
3
Sn
n-Bu n-Bu TOLUENO/ 110 ºC N
N
32 72 h

33
O
Sn CH3 CH3
Me3SiN3 n-Bu n-Bu
5,4 equiv. 31
SiMe3 HCl H
(catalítico) N N N N
(86%)
TON = 10 N N
N N

34 29

TMSN3, comercial, estable, p. eb. 105 ºC, alto coste

13/06/2011 Ramón Alajarín 26


3. Patentes de Dupont-Merck Síntesis de Losartán y análogos

Pasos clave: Otras síntesis del tetrazol

CH3 CH3

NaN3 (4,6 equiv)/ DMF


H
N N
(94%) Galante (American Home
CN N
ZnCl2 (3 equiv)/ 36 h N Products Corporation, 1995)

7 29

CH3 CH3

CPh3
o N o. NaN3 (1,0 equiv), n-Bu3SnCl
N
N (1,08 equiv), tolueno, 110 ºC,
CN N 70 h luego 10N NaOH, PPh3Cl
(1,04 equiv), 3 h, t.a. (68%)

7 16

La síntesis de Merck es la más competitiva en base a rendimientos, coste de reactivos e


impacto ambiental.

13/06/2011 Ramón Alajarín 27


3. Patentes de Dupont-Merck Síntesis de Losartán y análogos

Pasos clave: Protección de la Patente. Intermedios

CH2X2 (H, Br, I, OTs, OH, OMs o imidazoles) CH2X2 (H, Br, I, OTs, OH, OMs o imidazoles)

N X1 (H, Ph3C, pNO2Bn, CH2CH2CN) N SnR3


N N
N N
N N

Patente US, Patente US,


1987 36
1988
35
CH2X2 (derivados de imidazol) CH2X2 (Br, I, OTs, OH, OMs o imidazoles)

N X1 (H, Ph3C, pNO2Bn, CH2CH2CN) N X1 (H, Ph3C, pNO2Bn, CH2CH2CN, SnR3)


N N
N N
N N
Patente US, Patente EP,
1988 1988
37 38

13/06/2011 Ramón Alajarín 28


3. Patentes de Dupont-Merck Síntesis de Losartán y análogos

Aproximación de Suzuki

CH3

CPh3 CPh3
CPh3 CPh3
N N
Ph-CN N N ClZn N N
N a Li N b N c N
N N N
NaN3 N N
N
Ph3CCl
41 16
39 40
Materiales de
Shuman, King,
partida baratos
Anderson
(Merck)
Flippin (Syntex)

a. N-BuLi/hexano, THF, -20 ºC a –10 ºC, 1 h; b. ZnCl2 0 ºC, luego (PPh3)2NiCl2 (MeMgCl como
agente reductor); c. 4-Yodotolueno 20 ºC, 10 h (94%)

13/06/2011 Ramón Alajarín 29


3. Patentes de Dupont-Merck Síntesis de Losartán y análogos

Aproximación de Suzuki

Pd(0) o Ni(0) Met= Li, Mg, Al, Zn, Zr, B,


R-X + R’-Met R-R’ (R-R) Sn, Cu(I), Si
Met= B (Suzuki)

Desde el punto de vista industrial, entre las distintas reacciones de acoplamiento C-C
catalizadas por Pd o Ni, la reacción de Suzuki es la reacción más adecuada debido a su
menor impacto ambiental, coste, condiciones de reacción suaves, versatilidad y
compatibilidad con grupos funcionales.

13/06/2011 Ramón Alajarín 30


3. Patentes de Dupont-Merck Síntesis de Losartán y análogos

Aproximación de Suzuki

Síntesis de organoboranos

A partir de organolitios o reactivos de Grignard

R-Met + B(OR)3 R-B(OR)2 Met= Li, Mg

Hidroboración de alquenos y alquinos


H BY2 E-vinilboranos o
R H + HBY2 alquilboranos
R H

H BY2 t-BuLi R BY2


Z-vinilboranos
R X + HBY2
R X H H

O
Y2 = 2
O

Disiamilo Catecol

13/06/2011 Ramón Alajarín 31


3. Patentes de Dupont-Merck Síntesis de Losartán y análogos

Aproximación de Suzuki

Mecanismo La Reacción de Suzuki

L2Pd(0) R1X
Eliminación R1-R2 Adición
reductiva oxidativa
Etapa lenta
1 2 80-85 ºC/tolueno 1
R X I > OTf > Br >> Cl
R R
Pd Pd
L L L L

Transmetalación

Neutralización Activación
B(OH)4-Na+ + NaHCO3 B(OH)3 + KX R2B(OH)3-K+ R2B(OH)2 + Na2CO3 + H2O

Na2CO3 + H2O NaHCO3

Síntesis de bifenilos: supresión del subproducto de homoacoplamiento


13/06/2011 Ramón Alajarín 32
3. Patentes de Dupont-Merck Síntesis de Losartán y análogos

Aproximación de Suzuki: Síntesis Lineal


CH3 Br

CPh3 CPh3
CPh3 HO OH CPh3
H N N
N N B N N N
N N N N N
N N d N
a b N c N
N N N

43 16 17
42 39

N N
H3C H3C
Cl
N
Cl Lo y Rossano (DuPont Merck)
N
OH
OH
Puntos débiles: Global: 39%
CPh3
e N
N foi N
N Formación de n-BuH d, e: 47% hasta 66%
N N
N N Síntesis lineal
K+

18 1
a. Acetona, Et3N, Ph3CCl, 35 ºC, 2 h (97%); b. n-BuLi/ hexano, THF, -20 ºC, 1h, luego B(OiPr)3, -25 ºC,
luego H2O, destilación, tratamiento con AcOH (100%); c. 4-Bromotolueno, Na2CO3, tolueno, (PPh3)4Pd,
80 ºC, 10 h (71%) d. NBS, Vazo 52, DCM, reflujo, 7 h (93,5%); e. 2-Butil-4-cloroimidazol-5-
carboxaldehído, K2CO3, DMA, luego NaBH4, H2O, 3 h (72 %); f. HCl, THF, 23 ºC, 12 h, luego KOH, IPA
(49%); i. THF, H2SO4, 20-25 ºC, 16 h, luego AcOiPr, luego neutralización, eliminación del disolvente,
columna de intercambio, luego K2HPO4 (85%).
Vazo 52 CN CN (PPh3)4Pd PdCl2 o Pd(OAc)2/ PPh3
N N
13/06/2011 Ramón Alajarín 33
3. Patentes de Dupont-Merck Síntesis de Losartán y análogos

Aproximación de Suzuki: Síntesis convergente

CPh3
HO OH
H N
N B N
N N
N N N
a b N H3C H3C
N Cl Cl
N N
OH OH
43
42 CPh3
h N foi N
N N
+ N N
N N
K+
N
Br H3C
Cl
N 18 1
N g
H3C OH
N
Cl + Global: 74%
H
O Br Lo y Rossano (DuPont Merck)
Br
44 45
46 Punto débil:
Formación de n-BuH

a. Acetona, Et3N, Ph3CCl, 35 ºC, 2 h (97%); b. n-BuLi/ hexano, THF, -20 ºC, 1h, luego B(OiPr)3, -25 ºC,
luego H2O, destilación, tratamiento con AcOH (100%); f. HCl, THF, 23 ºC, 12 h, luego KOH, IPA (49%);
g. K2CO3, DMA, 20-25 ºC, 3 h, luego NaBH4, MeOH, 20-25 ºC, 2 h (90 %); h. PdCl2, PPh3,tolueno, 80-85
ºC, 2 h (90%); i. THF, H2SO4, 20-25 ºC, 16 h, luego AcOiPr, luego neutralización, eliminación del
disolvente, columna de intercambio, luego K2HPO4 (85%).

13/06/2011 Ramón Alajarín 34


3. Patentes de Dupont-Merck Síntesis de Losartán y análogos

Aproximación de Suzuki: Síntesis convergente


Utilización del aldehído 44 en lugar del alcohol 15:

N N OH
H3C H3C
Cl
N N
N OH Cl
H3C
Cl
N
H +
17:83
OH Br
Br Br
15 DMA/K2CO3 46 47
+
-10 ºC, 2 h N N O
H3C H3C
N Br Cl
H3C N N
Cl
N
H O Cl 97:3
45
O
+
44
Br Br
48 49

El aldehído 48 es un sólido de bajo P.F. Su reducción al alcohol cristalino 46 permite separarlo de su


regioisómero (< 0,5%)

13/06/2011 Ramón Alajarín 35


3. Patentes de Dupont-Merck Síntesis de Losartán y análogos

Aproximación de Suzuki: Síntesis convergente

El uso de borato de triisopropilo previene, gracias a su efecto estérico, la formación del ácido diarilborínico
como subproducto cuando se utiliza borato de trimetilo

CPh3
OH N
N B N
N N
N
N N
CPh3

La hidrólisis para obtener el ácido diarilborónico se ha llevado a cabo con NH4Cl/iPrOH/pH=8-11.

CPh3 CPh3
iPrO OiPr HO OH
N N
B N NH4Cl/ iPrOH B N
N N
N N
pH 8-11

El grupo tritilo es necesario ya que el tetrazol libre actua como veneno para el catalizador de Pd.

El grupo tritilo se elige por las condiciones suaves de protección/desprotección, forma un único isómero
sobre el nitrógeno N2 y es inerte a las condiciones básicas de la reacción de Suzuki.

13/06/2011 Ramón Alajarín 36


3. Patentes de Dupont-Merck Síntesis de Losartán y análogos

Formas polimórficas

Cl Cl
N N
H3C OH H3C OH
N N
N N 255 ºC
N NH

N
N
N NH
Forma I Forma II
Estable Estable
Por recristalización Por calentamiento de I

Reivindicación de las dos formas (Campbell, DuPont-Merck)


Extensión de 5 años de la protección de la forma I comercial hasta 2014

13/06/2011 Ramón Alajarín 37


4. Lagunas en las patentes Síntesis de Losartán y análogos

Wyeth-Ayerst (Americam Home Products Corporation)

Reivindicación del grupo terc-butilo como grupo protector del tetrazol Reivindicado
DuPont-Merck

H CMe3 CMe3 CMe3 CMe3


N N N N N N N N N N
CN
N N N N N N N N N N
Br NH2.HCl
a b c
Br Br MgBr B(OH)2

50 51 52 53 54 57 +
Negishi Suzuki Cl
CO2Et
e d
Ellingboe, Nikaido, Bagli No generación
N
(Wyeth-Ayerst) de n-BuH Global
O CMe3 CMe3 15,5% H3C N CH3
N N N N O 58
N N N N N
N f
Br N ZnBr
N
H3C N CH3 Global H3C N CH3
Libre de
56a 55 38% 56 patente
Tasosartán
a. Na N3, NH4Cl, DMF, 100 ºC, 18 h (73%); b. CF3COOH, t-BuOH, H2SO4, t.a., 18 h (67%); c. Mg, THF, BrCH2CH2Br cat.,
B(OiPr)3, t.a., 23 h (48%); d. 56a, Pd(PPh3)4, Et3N, DMF, 100 ºC, 22 h (66%); e. Mg, THF, BrCH2CH2Br cat., 55 ºC, 0,5 h,
luego ZnCl2/tolueno, 45-50 ºC, 1 h, luego Pd(OAc)2, PPh3, 56a (78%); f. NaHCO3, n-BuOH, reflujo, 48 h (69%).

13/06/2011 Ramón Alajarín 38


4. Lagunas en las patentes Síntesis de Losartán y análogos

Syntex (Roche)

Reivindicación del grupo dimetilfenilo como grupo protector del tetrazol


Me Ph Me Ph Me Ph
H
N N N N
Me
N N
Me
N N
Me Flippin (Syntex)
N N N N N N CO2Me N N
a b c Br

42 59 60 61

a. CF3COOH, α-metilestireno, 25 ºC, 3 h (82%); b. n-BuLi/hexano, THF, -10 ºC a 0 ºC, 1 h, luego ZnCl2, 10
ºC a 0 ºC, luego 4-bromobenzoato de metilo, luego Ni(II)(PPh3)2 (agente reductor MeMgCl), 36 h, (79%).

Alternativa a la reacción de Negishi


CN
a. Acetilacetonato de niquel (7% mol), (i-PrO)3P (15%
aob CH3
Cl + ClZn CH3 mol) (agente reductor Vitride), THF, 40 ºC, 6 h (89%);
b. PdCl2(DPPF).CH2Cl2 (5% mol), THF, reflujo, 72 h
62 63 (82%); c. NiCl2(PPh3)2 (7% mol), PPh3 (15% mol) (agente
NC CN reductor Vitride), THF, reflujo, 55 ºC, 5 h (75%).
c
H3 C Cl + ClZn
7 Miller, J. P.; Farrell, R. P. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 6441.
64 65

13/06/2011 Ramón Alajarín 39


4. Lagunas en las patentes Síntesis de Losartán y análogos

Synthelabo
a. nBuLi/hexano, THF, B(OMe)3, 0 ºC a t.a., 16 h (45%); b. Mg, THF,
Me3C CMe3
N N N N 50 ºC, 0,5 h, luego t.a., B(OMe)3, 16 h, (65%); c. nBuLi/hexano,
N N N N B(OMe)3, THF, reflujo, 4 h (23%); d. 4-clorobenzaldehido, Na2CO3,
OH
Pd(PPh3)4, DMF, reflujo, 6 h (65%); e. 4-bromobenzaldehido, K2CO3,
B
Pd(PPh3)4, DMF, 85 ºC, 1 h ((80%).
aob d CMe3 CMe3
CMe3 68 N N N N
N N
N N CHO N N
N N N CMe3 Br
N Chekroum
I N N (Synthelabo)
c e
B 70 61
N
66
N N N
N CMe3
N MgBr ZnCl
N N
Me3C CPh3 CPh3
69 N N 11 N N 63
N N CH3 N N
CH3 CH3
I 16
Chekroum Murahashi Negishi
(Synthelabo)
16 71

Suzuki H3C B(OH)2

72
16

13/06/2011 Ramón Alajarín 40


4. Lagunas en las patentes Síntesis de Losartán y análogos

Ortho Pharmaceutical Corporation-R.W. Johnson Pharmaceutical Research Institute

H H
N N N N
CN N N N N CH3
F a b
F

73 29
74
Russell, Murray (Ortho Pharmaceutical)
MgBr

11 (3 equiv) a. NaN3, n-BuOH, AcOH, reflujo, 48 h (71%); b. 11,


DME, reflujo, 16 h (78%).
Alto coste
CH3

13/06/2011 Ramón Alajarín 41


4. Lagunas en las patentes Síntesis de Losartán y análogos

Zeneca

Br N
CH3 CH3 H3C
Cl
N
Br B(OH)2 CPh3
CPh3 OH
CN a b, c d N e
N N N CPh3
+ N
N
CN N N
N N
H3C N N
CH3
Cl N
50 N
72 7 16 17 H
OH
N 18
H3C 15
Cl
N Bajo Rdto; Escala laboratorio, CCl4,
f OH Hardknott, Russell, Pittam (Zeneca) dioxano
H
N a. PdCl2, Na2CO3, MeOH, tolueno, reflujo, 2 h (80%); b. n-Bu3SnN3, tolueno,
N
N reflujo, 48 h (90%); c. Ph3CCl, DCM, Et3N, t.a., 2,5 h; d. NBS, AIBN, CCl4, 3 h
N
(92%); e. MeONa, DMF, t.a., 72 h (27%); f. HCl, dioxano, t.a., 1 h (58%).
1

13/06/2011 Ramón Alajarín 42


4. Lagunas en las patentes Síntesis de Losartán y análogos

Sanofi/Bristol-Myers Squibb

O O
Br
O N
N N
N
NH a b
N
H
Irbesartán
+
CN N N
H3C N
H3C
CN N
H3C
n-Bu3SnN3 tóxico; 8 caro
8 75 76 77

a. NaH, DMF, 75, t.a., 0,5 h, luego 8, t.a., 1 h (87%); b. n-Bu3SnN3, xileno, reflujo, 88 h,
luego recristalización de EtOH (68%).

13/06/2011 Ramón Alajarín 43


5. Síntesis de Valsartán Síntesis de Losartán y análogos

Síntesis de Valsartán via acoplamiento Suzuki-Muyaura patentadas por Novartis

13/06/2011 Ramón Alajarín 44


5. Síntesis de Valsartán Síntesis de Losartán y análogos

Na2CO3, Pd(PPh3)4, tolueno, H2O, 80 ºC, 10h, Na2CO3, Pd(PPh3)4, H2O, 110 ºC, 6h 85% (Metha,
80% (Li, SYNLETT 2006) J. Chem. Res. 2010)
O CPh3 O
N N
N CO2CH3 N N N CO2CH3
+ N O
Br +
O O
B B
O O
O

N CO2CH3

O O
Ph3C CO2H B
O
N N NC
N CO2CH3 N N
N +
N
N NH
+ Br
Br

a) Buli, 25 ºC, THF; b) anhid ZnCl2, -20 ºC; c) Q- Fenantrolina, NMP, quinolina, 170 ºC, 24h, 78%
phos, Pd(OAc)2, 75 ºC 2h, 80% (Metha, (Goossen, J. Org. Chem. 2007)
Beilstein J. Org. Chem. 2010)

13/06/2011 Ramón Alajarín 45


6. Fármacos duales de losartán Síntesis de Losartán y análogos

V. Calderone J. Med. Chem. 2006, 49, 2628-2639

New NO-Releasing Pharmacodynamic Hybrids of Losartan and Its Active Metabolite: Design,
Synthesis, and Biopharmacological Properties

AgNO3
O NO
Cl O Cl 2
CO2H O2N CO2H N
MeCN, rt O
H3C
N O
+ DCC, DMAP N N
N NH
Cl THF, rt
N
OH
H3C
N
N N
N NH

13/06/2011 Ramón Alajarín 46


6. Fármacos duales de losartán Síntesis de Losartán y análogos
V. Calderone J. Med. Chem. 2006, 49, 2628-2639
New NO-Releasing Pharmacodynamic Hybrids of Losartan and Its Active Metabolite: Design,
Synthesis, and Biopharmacological Properties

13/06/2011 Ramón Alajarín 47


6. Fármacos duales de losartán Síntesis de Losartán y análogos
V. Calderone J. Med. Chem. 2006, 49, 2628-2639
New NO-Releasing Pharmacodynamic Hybrids of Losartan and Its Active Metabolite: Design,
Synthesis, and Biopharmacological Properties

13/06/2011 Ramón Alajarín 48


6. Fármacos duales de losartán Síntesis de Losartán y análogos

J. Álvarez-Builla y M. L. Díez-Marqués J. Med. Chem. 2009, 52, 7220-7227


Losartan-Antioxidant Hybrids: Novel Molecules for the Prevention of Hypertension-Induced
Cardiovascular Damage

H2O2 H2O

H-Metmyoglobin-Fe3+ .Ferryl myoglobin[Fe4+ =O]

ABTS.- ABTS2-
(blue/green) (colorless)

13/06/2011 Ramón Alajarín 49


H-AO AO .+
6. Fármacos duales de losartán Síntesis de Losartán y análogos

J. Álvarez-Builla y M. L. Díez-Marqués J. Med. Chem. 2009, 52, 7220-7227

Losartan-Antioxidant Hybrids: Novel Molecules for the Prevention of Hypertension-Induced


Cardiovascular Damage

BnO
OH

BnO CO2H
OH
R
N
+ DEAD, PPh3 H2, 30% Pd/C O
H3C
N O
Cl Et2O, rt CHCl3, MeOH, rt N N
N
OH N NH
H3C
N
N N
N N
CPh3

6b (R = H); 6a (R = Cl)

13/06/2011 Ramón Alajarín 50


6. Fármacos duales de losartán Síntesis de Losartán y análogos
J. Álvarez-Builla y M. L. Díez-Marqués J. Med. Chem. 2009, 52, 7220-7227

Losartan-Antioxidant Hybrids: Novel Molecules for the Prevention of Hypertension-Induced


Cardiovascular Damage

13/06/2011 Ramón Alajarín 51


6. Fármacos duales de losartán Síntesis de Losartán y análogos
J. Álvarez-Builla y M. L. Díez-Marqués J. Med. Chem. 2009, 52, 7220-7227
Losartan-Antioxidant Hybrids: Novel Molecules for the Prevention of Hypertension-Induced
Cardiovascular Damage

13/06/2011 Ramón Alajarín 52


6. Fármacos duales de losartán Síntesis de Losartán y análogos

J. Álvarez-Builla y M. L. Díez-Marqués (unpublished results)

New Losartan-hydrocaffeic acid hybrids as antihypertensive-antioxidant dual drugs: ester, amide and
amine linkers
HO
OH
Cl
N
O HO
H OH
Bu N N N
O N N N N Cl
N N
N O
H
Bu N
O

OH HO
OH
Cl OH
OH Cl N H
Cl N H N
N N Bu OH
H N
N Bu N N N
Bu N O
O N N N
H N
N N H
N N
H
N
N

13/06/2011 Ramón Alajarín 53


6. Fármacos duales de losartán Síntesis de Losartán y análogos
Cl Cl
N N J. Álvarez-Builla y M. L. Díez-Marqués (unpublished results)
OH OH
Bu N Bu N

N N
H O H New Losartan-hydrocaffeic acid hybrids as antihypertensive-
N N
N
N
N
N antioxidant dual drugs: ester, amide and amine linkers
mmol ABTS/L
1 25
0.4
Capacidad antioxidante
HO 0.36
OH OH
0.31
Cl
OH 0.27
Cl N 0.3
N O 0.24
O Bu N
Bu N O N N
O H 0.2 0.17
N N
N N H 0.13
N
N 0.10
0.1
5
2b
0.03 0.03
OH

OH 1 4 2b 5 6 15 22 29 25
Cl
HO N % Control
H OH H
N N N 100
N N
N
Cl Bu N
O H
100 Inhibición de la contracción celular
O
Bu N N
6 N N 95
O N 95
94
12 93 93
92

HO 90
OH 90
Cl OH 88
Cl N H
N H N
N Bu OH
N 85 85
Bu N N N
O N N 82
N N
N N H
H 80

29 Control Ang II 1 4 2b 5 6 15 22 29
22

13/06/2011 Ramón Alajarín 54


7. Conclusiones Síntesis de Losartán y análogos

1. La síntesis de Losartán representó un desafío para los investigadores de


DuPont/Merck.

2. Ellos pusieron a punto nuevos métodos a escala industrial y bajo condiciones


suaves para: a) la síntesis de tetrazoles estéricamente impedidos; b) orto-
metalación del anillo aromático; c) Reacción tipo Suzuki.

3. El mejor proceso para la producción de Losartán es la síntesis convergente


de la aproximación de Suzuki.

4. La única desventaja de este proceso es la fomación de gas butano en la orto-


metalación con n-BuLi en la síntesis del ácido borónico.

13/06/2011 Ramón Alajarín 55


7. Conclusiones Síntesis de Losartán y análogos

5. DuPont/Merck construyó una importante protección de patente.

6. Wyeth-Ayerst (American Home Products Corporation) superaró la protección


de la patente cambiando el grupo protector del tetrazol y utilizando la reacción
de Negishi en la construcción del enlace bifenilo.

7. Se desarrollaron nuevos análogos con perfiles farmacológicos mejorados,


como Valsartán, en los que se aplicaron las reacciones de Suzuki y Negishi

8. Se han desarrollado fármacos híbridos con efectos duales antihipertensivo-


vasorrelajante y antihipertensivo-antioxidante que prometen ser una nueva
estrategia en el tratamiento de las enfermedades cardiovasculares.

13/06/2011 Ramón Alajarín 56