FACTORES ETIOLÓGICOS ASOCIADOS CON LA FISURA LABIO PALATINA NO SINDRÓMICA Ethman Ariel Torres Liliana Otero M.

INTRODUCCIÓN Las causas de las fisuras orofaciales son complejas e involucran factores genéticos y del medio ambiente. Los genes involucrados en esta anomalía interfieren con el desarrollo craneofacial normal por esta razón el conocimiento de su fisiopatología conlleva aun mejor entendimiento de los mecanismos involucrados en la neoformación y crecimiento de las estructuras que hacen parte del cráneo y la cara. El desarrollo facial normal comienza con la migración de las células de la cresta neural que se combinan con las células mesodérmicas para establecer el primordio facial. El crecimiento del primordio facial a partir de células indiferenciadas que se convierten finalmente en estructuras finamente detalladas de la cara y el cráneo está regulado genéticamente. Estos procesos dependen de moléculas de señalización, factores de transcripción y factores de crecimiento. Hasta el momento se han identificado varios genes que intervienen en el desarrollo craneofacial , particularmente en la neoformación de maxilares y labios (TGFA , END1 , RARA , TGFB, SKI , MSX1, DLX1/2, PITX2 , PAX 9 , AP2 , TTF2 )(26 ). La lista de genes involucrados en este proceso crece diariamente y esto refleja la complejidad de los mecanismos involucrados en este crecimiento y en la genética de las fisuras orofaciales. Cuando la estructura o la función de alguno de estos genes está alterada, se puede presentar una fisura orofacial. La genética y la embriología sugieren que las fisuras del paladar duro involucran mecanismos diferentes a las fisuras que afectan el paladar blando. Hasta el momento los estudios sugieren que aproximadamente el 70% del labio fisurado con o sin paladar es de origen no sindrómico. El 30% de casos sindrómicos pueden ser subdivididos en anomalías cromosómicas, síndromes mendelianos, teratogénicos y síndromes no categorizados. Las anomalías cromosómicas identifican cinco regiones en las cuales existe una frecuencia significativamente mayor de las fisuras asociadas con deleciones específicas (4p16-14, 4q31-35 o 1q25), o con duplicaciones (3p26-21 o 10p15-11), o con deleciones y duplicaciones asociadas al cromosoma X (30,31). Esto sugiere que muchos genes están asociados al desarrollo craneofacial y que las fisuras, son una demostración fenotípica de la alteración de este desarrollo. Aproximadamente 300 síndromes presentan fisuras orofaciales dentro de sus características clínicas, pero el síndrome de Van der Woude es de particular interés debido a que sus características fenotípicas son muy similares a las del labio y /o paladar no sindrómico. Los factores genéticos en las fisuras orofaciales se han establecido a través de los análisis de segregación, asociación y ligamiento, así como también en los estudios de gemelos; sin embargo algunos factores ambientales parecen interactuar con determinados genes para producir esta patología. El propósito de este artículo es describir los factores genéticos y del medio ambiente que han sido asociados a la fisura labio palatina No sindrómica, y establecer algunas pautas terapéuticas para el manejo de esta patología.

Korman-Bortolotto y col en 1990. Por otra parte los estudios de asociación y ligamento también reportan una región positiva para fisuras orofaciales en el brazo largo del cromosoma 4 en el locus . Más recientemente Davies y colaboradores en 1995. Los resultados controvertidos a cerca del TGFA pueden ser producto del pequeño número de familias analizadas o de la heterogenicidad genética mostrada también en estos pacientes. pero no por otros. para colágeno. Sin embargo aún no se ha encontrado la naturaleza de la interacción de estos dos genes.3 cerca de los genes HGP22 y AP2. 6p. Recientemente diferentes grupos han investigado la localización de un gen putativo para labio/paladar fisurado sobre el cromosoma 6 denominado OFC1. En recientes investigaciones un análisis de segregación compleja examinó una muestra de 636 recién nacidos con labio y/o paladar fisurado que habían sido registrados en el noroeste de Italia.996. Este locus ha sido convencionalmente denominado OFC2. muchos locus pueden contribuir a la formación de una fisura orofacial.2. 17q y 19q. Cuatro de siete diferentes genes. Los estudios de ligamiento y de asociación en casos de labio/paladar fisurado no sindrómico han sugerido diferentes locus para fisuras sobre diferentes regiones cromosómicas tales como 2p. Al respecto algunos investigadores han sugerido un modelo de herencia multifactorial. Otros estudios realizados recientemente han encontrado resultados positivos para BCL3 en la fisiopatogenia del labio y paladar fisurado. Stein y colaboradores.GENÉTICA DE LAS FISURAS OROFACIALES: La naturaleza de la contribución genética en la etiología del labio/paladar no sindrómico sigue siendo hoy en día muy discutida. un protoocogen mapeado en 19q13. Murray en 1995. situado en el brazo corto del cromosoma 2. La asociación con el alelo C2 del locus del TGFA ha sido confirmada por algunos autores. podrían estar involucrados en el desarrollo de esta malformación. designaron un locus para fisuras dentro de la región 6p24. Sin embargo estos estudios han arrojado resultados controvertidos. los cuales potencialmente están involucrados en el desarrollo facial. 4q. y otros autores proponen un modelo oligogénico. encontraron heterogenicidad genética para pacientes con labio/paladar fisurado en la región cromosómica 6p23 y otros estudios han confirmado estos hallazgos. para 17 familias de las 39 familias examinadas. y el labio/paladar fisurado. Blanton y colaboradores en 1. Los autores de este estudio propusieron un modelo de dos locus con un locus dominante y otro locus que puede ser modificado por el medio ambiente. sugirió un papel primario para el gen OFC1/6p y para OFC2/2p13 una función moduladora del estado de la fisura. Sin embargo aún no es claro como interactúan estos genes localizados en estas regiones cromosómicas. encontraron aberraciones cromosómicas en el brazo corto del cromosoma 6. Se ha propuesto también un efecto interactivo que involucra dos locus uno localizado en el cromosoma 6p23 y otro en el cromosoma 2p13 estas dos regiones cosegregan con la malformación de una fisura orofacial en 30 de 38 familias analizadas. En este estudio se encontró una fuerte evidencia que mostraba el papel de BCL3. en 1995 investigaron el posible papel de 23 diferentes genes que codificaban para factores de crecimiento. y para genes homeóticos que causaban labio y paladar fisurado.3 ha provisto resultados positivos y negativos. Por otra parte el locus HLA localizado en 6p 21. Según un estudio realizado por Farrall y Holder en 1992. Estos autores asumen la heterogenicidad genética y este locus adicional ha sido convencionalmente denominado OFC3. mientras que otros sugieren un modelo autosómico dominante con o sin contribuciones multifactoriales. en la región 2p13. Ardinger y colaboradores describieron una asociación entre el locus para TGFA. Otros autores recientemente han demostrado una fuerte asociación entre las madres fumadoras y una variante genética del TGFA como un factor de riesgo para el desarrollo de la fisura.

pero aún no han sido identificados. TGFB3 y AP-2 en los cuales la expresión genética soporta el papel de estos genes en el desarrollo craneofacial de los ratones transgénicos. Los tres mejores ejemplos de estos son: MSX1. Además recientes publicaciones muestran el papel exógeno del TGFB3 en su capacidad para inducir fusión palatina en los pollos que normalmente presentan una fisura. junto con el factor de transcripción dHAND y MSX1 forman una cascada de signos que regulan el desarrollo de las células mesenquimatosas de la cresta neural.3. Para MSX1 el resultado de la descendencia en los ratones transgénicos es el 100% e incluye fisura palatina. fisura labial. DCP2. Este último locus parece contener los genes que codifican para RARA (receptor Alfa para el Acido retinoíco). la descendencia de ratones transgénicos resulta en alteraciones estructurales mas generalizadas. el cual comúnmente incluye fisuras orofaciales. Uno de los mejores modelos mendelianos para el labio y paladar fisurado no sindrómico es el síndrome de Van Der Woude. De otro lado. y ocasionalmente hipodoncia. De los aproximadamente 300 desordenes mendelianos que incluyen labio y paladar fisurado el 50% son autosómicos recesivos. que es un desorden autosómico dominante caracterizado por fisuras labiales paramedianas en la labio inferior. . los experimentos en ratones transgénicos han sugerido el gen endotelina 1 como posible candidato del locus OFC1 y han sugerido que este gen. Recientemente. Estas incluyen CRS1. los mejores candidatos para establecer una comparación válida con las fisuras de los humanos son aquellos en los cuales las fisuras aparecen sin otra anormalidad. Aproximadamente 30 genes han sido clonados de humanos donde existen disturbios genéticos que pueden inducir una fisura como parte de su fenotipo. Los genes que codifican para este síndrome se encuentran localizados en el locus 1q32. Para que un gen sea fuerte candidato de fisura debe resultar en un fenotipo de fisura en el ratón transgénico y ser expresados en un tiempo crítico y en un tejido relevante al desarrollo del labio y paladar. en el caso del gen AP-2.1.localizado en el área 4q25-4q31. IDENTIFICACION GENÉTICA Un procedimiento alternativo para identificar factores genéticos en la fisura no sindrómica es estudiar un desorden que exhiba un claro patrón mendeliano de herencia y que sea muy cercano al fenotipo que presenta el labio/paladar no sindrómico. Cuando se observa el comportamiento del gen TGFB3 en los ratones transgénicos. En humanos la deleción de MSX1 está presente en del síndrome 4p. con o sin paladar fisurado. CRS2. éstos presentan su fenotipo con fisura palatina. el 40% son autosómicos dominantes y el 10% son ligados a X. CPS-1. El desorden no tiene otra anomalía craneofacial y esta asociado con inteligencia normal. Mientras muchos ratones mutantes incluyen fisuras del labio y paladar como parte de su fenotipo. MODELO ANIMAL Otros locus candidatos para el labio y paladar fisurado han sido propuestos basados en modelos transgénicos de ratón con fisuras. DCP-1. paladar fisurado aislado. y en el cromosoma 17 en la región 17q21. Esta identificación contribuirá a un mejor entendimiento de la forma como los genes juegan un papel importante en el desarrollo craneofacial.

5 en 10. aunque muchos estudios han demostrado una agregación familiar. el ácido valproico y la talidomina. Este hecho es real para ratones. Los corticoesteroídes los estrógenos y algunas otras drogas están también involucrados en la etiopatogenia del labio y paladar fisurado. El área geográfica y la raza también pueden contribuir directamente a la etiología de estas fisuras. TEORIAS ACERCA DE LA FISIOPATOLOGIA DEL LABIO Y PALADAR FISURADO. Otras exposiciones más comunes como el alcohol materno. Las deficiencias nutricionales han sido asociadas con el labio y paladar fisurado. En Filipinas la incidencia del labio y paladar fisurado es de 1 en 500 en las poblaciones indigentes mientras que es de 1 en 1000 en los filipinos nativos que viven en áreas de estrato socio-económico alto. Los estudios epidemiológicos soportan un papel muy importante del medio ambiente en la producción de fisuras. PALADAR FISURADO AISLADO El paladar fisurado aislado es menos frecuente que el labio y paladar fisurado porque la prevalencia es de aproximadamente 6. La vitamina A y sus congéneres tales como el acutano son conocidas por inducir anomalías craneofaciales. Otros estudios sugieren que el suplemento con ácido fólico puede reducir la incidencia de la fisura. -El aumento en el ácido retinoíco impide la expresión de algunos genes involucrados en el desarrollo temprano del crecimiento craneofacial. Otros factores de riesgo incluyen estrogénos ambientales o dioxinas . Además de teratógenos causantes de fisuras como la fenitoína. Otros estudios reportan interacciones entre el alcohol y factores nutricionales con el MSX1 y TGB3 adicionalmente al TGFA. especialmente en regiones de estrato socioeconómicos bajos.INTERACCIONES DEL MEDIO AMBIENTE Un componente ambiental para la fisura ha sido reconocido por muchos autores. El modo de herencia del paladar fisurado no sindrómico todavía no es claro. Al respecto se han formulado diferentes hipótesis: -Una mutación en el gen HOXA2 impide al músculo hiogloso descender y en esta forma se produce la fisura. Christiansen y colaboradores en 1996 proponen . el cigarrillo y la exposición de la madre a pesticidas también pueden producir labio y paladar fisurado.000 nacimientos. sin embargo esos datos aún son objeto de controversia. El síndrome de alcohol fetal puede incluir fisuras en el labio y/o paladar como parte de su fenotipo. la forma como lo hacen aún no es clara. -La interacción del cigarrillo con una variante alélica del TGFB3 y del alcohol con MSX1 han sido postuladas también como factores importantes para el desarrollo del labio y paladar fisurado. Aunque está demostrado que en la etiología del labio y el paladar fisurado intervienen los genes y el medio ambiente. además en estos animales el LHX-8 ocasiona falta de contacto entre los pilares palatinos. Aunque la interacción del medio ambiente y los genes en la etiopatogenia del labio y paladar fisurado aún no esta totalmente aclarada diversos estudios han reportado un efecto positivo entre las madres fumadoras y TGFA.las cuales se unen a receptores nucleares endógenos que sirven como factores de transcripción la dioxima y el ácido retinoíco también alteran la expresión del TGFB3 y produce efectos teratogénicos fuertes en el humano. Estas exposiciones son importantes porque sugieren una alteración de la vías metabólicas involucradas en el crecimiento y desarrollo craneofacial.

daña los astrocitos corticales tanto funcional como estructuralmente. han tratado de buscar una asociación entre el consumo de alcohol en la madre gestante durante los primeros meses y la presencia . expresión y distribución final de algunas neurotrofinas y/o sus receptores. Con los adelantos en biología molecular se han reproducido gran parte de las alteraciones del síndrome de alcoholismo fetal en descendientes de ratas hembras alcohólicas y mediante la utilización de estos animales y cultivos celulares de células neuronales se estudia la toxicidad del etanol durante el proceso de desarrollo. retraso mental. en el locus 6p23-24 y en el locus 2q32. Las células astrogliales son responsables de guiar la migración neuronal. promover el crecimiento de las neuritas y regular la captura e inactivación de ciertos neurotransmisores e iones. CONSUMO DE ALCOHOL COMO FACTOR DE RIESGO PARA LABIO Y/O PALADAR HENDIDO. que seria responsable de la producción de radicales libres. Así se determino que el incremento en la producción de radicales libres. Sin embargo estudios de asociación entre TGFA y paladar fisurado aislado. Estudios recientes indican que el consumo de alcohol induce una isoforma del citocromo P450 (CYP2E1) en hígado. Trabajos de laboratorio han demostrado que la exposición al alcohol durante el desarrollo de cerebro. Un ejemplo de esto son los síndromes treacher collins y goldenhar. como.además etiologías diferentes para el labio y paladar fisurado que involucra paladar duro del que involucra paladar blando únicamente. Este síndrome aparece en hijos de madres alcohólicas y se caracteriza por alteraciones faciales. Otros autores han postulado un locus en la región 2q13. y alteraciones en el comportamiento. secreción. MECANISMO MOLECULAR DE LA TOXICIDAD DEL ALCOHOL. Estudios de laboratorio han mostrado que estas células posean múltiples receptores para interacciones con Moleculas de matriz extracelular y que de esta capacidad de adhesión y relación dependen muchos de los procesos de la embriogenesis. La migración de estas células. así como de algunas Moléculas de adhesión celular tales como los NCAM. principalmente a nivel hepático. Recientemente Clemente y colaboradores en 1997 reportan los resultados de un análisis de segregación complejo hecho en 357 familias con recién nacidos consecutivamente con paladar fisurado aislado no sindrómico registrados en el noroeste de Italia. Estos resultados son de interés. Ellos demuestran un locus que contiene un gen recesivo con baja penetrancia. De tal modo se propone que un daño en las células astrogliales puede producir alteraciones en la sintesis. procesos de lipoperoxidación y estrés oxidativo se ve implicado en los mecanismos de la toxicidad del etanol. el síndrome alcohólico fetal. como las de la cresta neural puede producir alteraciones craneofaciales cuando no se lleva a cabo normalmente. ya que muestran el efecto del alcohol sobre la embriogénesis y en especial sobre la migración neuronal. además. no demuestran estos resultados. CIGARRILLO Y ALCOHOL COMO FACTOR DE RIESGO DE LABIO Y PALADAR HENDIDO. Interesantemente estudios previos han demostrado una asociación significativa entre los alelos del TGFA y CPO. El consumo de alcohol constituye uno de los principales problemas de la salud pública ya que produce alteraciones en casi todos los órganos y en el desarrollo de los fetos. que los astrocitos liberan durante su desarrollo diferentes neurotrofinas que parecen esenciales para la supervivencia y migración neuronal. Diversos estudios en los últimos años.

concluyendo que un alto consumo de alcohol incrementa los riesgos de hendidura y en especial de labio hendido. 2000. Gary Shaw y Lammer en 1999. universidad de Iowa. determinaron los factores de riesgo para labio y paladar hendido. la información de consumo de alcohol se obtuvo mediante entrevistas telefónicas a madres de 731 niños con hendiduras orofaciales y 734 madres control de niños sin malformaciones. 1996. sin embargo las madres que reportaron mas de 5 tragos por ocasión. EL CIGARRILLO COMO FACTOR DE RIESGO DE LABIO Y PALADAR HENDIDO.7 veces).07. Munger y Romitti. comparadas con otras 306 madres de niños sanos que vivían en el mismo entorno y condiciones. sin que se muestre riesgo de que los niños nazcan con hendiduras. carcinogénesis. (1. . realizaron un estudio de casos y controles para establecer la asociación entre el uso de alcohol materno y el riesgo de hendiduras orales. existiendo en algunos casos un balance entre activación metabólica y desintoxicación que depende de cada individuo y que determina el riesgo. esto se ha asociado con el hecho que los niños nazcan con bajo peso (Kullander and Kallen.1989. los datos se obtuvieron de varios centros europeos en un estudio de casos y controles que incluyo 161 niños con hendiduras orales y 1134 infantes controles. p=0. o promover la mutagénesis. en donde se incluía el consumo de alcohol. Los resultados mostraron que 31 % madres control y 42% madres de niños con hendidura.001. evaluaron a 306 madres sobre sus preferencias alimenticias durante los primeros meses de embarazo. ellos a diferencia de otros estudios encontraron que las madres de niños con hendidura consumieron menos alcohol que la de niños sanos. 236 comparadas con 199 . y mas de 10 tragos por semana (4. sugieren la integración de varias muestras para un mejor entendimiento de los resultados. mas de 70 gramos y menos de 70 gramos. 118 con labio hendido. comparadas con las que no tomaron si mostraron un incremento en el riesgo de que los ñaños nacieran con labio hendido. examinaron la relación entre consumo de alcohol y tabaco durante el primer trimestre de embarazo y la presencia de hendiduras orales. investigaron si el consumo de alcohol materno periconcepcional incrementaba el riesgo de niños con hendiduras orofaciales.1 veces). 410 tragos por semana (3. 95 % CI= 1. Lorente y Cordier en 2000.de hendiduras orofaciales. Encontrando una asociación con labio aislado que se incrementaba según la frecuencia de tomar. De tal manera que ellos no encontraron asociación entre consumo de alcohol y paladar aislado o niños con múltiples defectos. El cigarrillo contiene al menos 55 elementos carcinogénicos. 3. 1-3 tragos por semana. Kawai. esto resulta en la formación de epoxidos reactivos químicos que tienen el potencial de iniciar.28. 56 con paladar hendido. pero si con labio hendido con o sin paladar hendido. Los resultados se obtuvieron de 302 pacientes controles. El análisis multivariado mostró un riesgo incrementado de paladar hendido con el consumo de alcohol (OR 2. en un estudio de casos y controles en niños de California nacidos durante 1987.04) se establecieron dos categorías para el consumo de alcohol.5 veces). esto dependería de la dosis de consumo y varios factores adicionales. La fase uno de este proceso se da por un proceso de oxigenación por parte de las isoformas del citocromo P450. o teratogénesis El efecto del fumar durante el embarazo se ha investigado en los últimos años. en un estudio de casos y controles. 51 labio hendido más malformaciones y 62 paladar hendido más malformación. Natsume. reportaron haber ingerido bebidas alcohólicas 1 mes antes concepción y tres meses después de la concepción . Sin que se demuestre una asociación directa. algunos de estos requieren bioactivación para llegar hacer carcinogénicos.

desde 1972 por Andrews y Mcgary en un total de 30 casos y encontrando un riesgo relativo de 2. Niños con labio hendido (n= 334) .se han realizado diversos estudios. 1997.2 (1. y antecedentes de labio y paladar. encontraron riesgo relativo de la siguiente manera: . además de la heterogeneidad genética de la población y diversidad de patologías presentes en estos pacientes. Labio y paladar + malformación: 99 pacientes. para examinar la relación entre nacimientos pre-término y alteraciones en el desarrollo del niño con la intensidad y tiempo de madres fumadoras activas y pasivas. teniéndose claro que la prevención de fumar durante el embarazo es primordial. 1-9 cigarrillos día OR= 1.4 . Existiendo aun controversia si el fumar durante el embarazo puede causar malformaciones congénitas especificas. y paladar + malf ( n=209). media y tardía. estimado mediante autoreportes y las concentraciones de cotinina en la orina materna durante etapas de gestación. 1-9 cigarrillos día OR= 1.1. . La inconsistencia de estos estudios es debida a las limitaciones epidemiológicas y lo difícil de medir el uso del tabaco.7 (0. 731 casos y 734 controles. Los datos se obtuvieron de 3. Shawt et al. En estudio de casos y controles..9) Y si fumaban mas de 20 cigarrillos día OR= 1. suplementos de hierro.4 (0. 1991. No se encontró una asociación directa. (9). se ha estudiado especialmente los efectos en el pulmón y la presencia de hendiduras orofaciales. Los resultados mostraron una relación significativa inversa entre las concentraciones de cotinina en la orina materna y el tamaño del niño al momento del nacimiento. si fumaban de 1-9 cigarrillos por día OR 1.Kramer1987) nacimientos pretermino (Simpson 1957) muertes perinatales (Ericson 1991). Paladar hendido aislado: 141 pacientes.7-4. respectivamente. paladar hendido ( n=244).5-1. labio y paladar +malf (n=140) . realizaron un estudio prospectivo de cohortes. en un estudio de casos y controles evaluaron los efectos del consumo de cigarrillo por mujeres embarazadas durante el primer trimestre de embarazo con la presencia de hendiduras orales en sus hijos.6 (1. reducción en longitud de 0. Cada visita antenatal se le realizaba una encuesta a la madre sobre si era fumadora activa o pasiva y se median las concentraciones de cotinina en la orina. Paladar aislado + malformación: 74 pacientes. los controles fueron niños con malformaciones que no se relacionan con cigarrillo. En el caso de fumadoras pasivas.99 (0. Susan Lief y olshan.5. las pequeñas diferencias no permiten dar conclusiones.4 (0.9-2-3) y si fumaban mas de 20 cigarrillos día OR= 2. El estudio de cohorte incluyo 740 madres blancas e hispánicas que recibieron sus controles prenatales en el hospital materno de Boston entre 1986 y 1992. Los resultados de la investigación epidemiológica que ha buscado una posible asociación entre el fumar durante el embarazo y el riesgo de fisuras orales ha sido inconscitente .12 +_ 0.7-2.3 (0. La realización metodológica de estos estudios ha sido difícil y los resultados diversos. siendo la relación menos clara.1-45) . 1-9 cigarrillos día OR= 0. paladar y labio (n=494) . incluyeron otros factores como dieta.(8). labio hendido + otra malformación (n=58). pero si una respuesta dosis positiva . 1999.774 madres atendidas entre 1976 y 1992 por la unidad de epidemiología en las areas de Boston.2-2. Tager. Al momento del nacimiento un incremento en 1000 ng de concentraciones de cotinina en la orina fue asociado con una reducción en peso de 59 a 9 gramos. Además de afectar el sistema neurocognitivo del niño y su desarrollo psicomotor.2) y si fumaban mas de 20 cigarrillos día OR= 1. Massachusetts y Pennsylvania.1971.Labio y paladar hendido: 348 pacientes.8).1) . 3.03 en reducción de circunferencia de la cabeza. Wang .3) y si fumaban mas de 20 cigarrillos por día OR= 2.25 a 0.05 y 0. temprana. cuando solo se comparo con el autoreporte de la madre. ellos concluyen que el prevenir y reducir que las madres fumen durante el embarazo tiene un efecto positivo sobre el tamaño del niño al nacimiento.

América Latina con una proporción de (1:500). FACTORES SOCIODEMOGRÁFICOS ASOCIADOS A FISURA LABIO PALATINA El labio y paladar fisurado es más común en hombres que en mujeres en una razón de 2 a 1. OR= 1. Por razones desconocidas. El estudio de Lorente y Cordier.002.para niños con labio y paladar hendido que dependía de cantidad de cigarrillos así: para fumadoras leves (1-14 cigarrillos día) OR=1. 2.42) y para paladar hendido OR=1. Se considero como fumadora en este estudio la madre que fumaba más de 10 cigarrillos al día. Encontrando una asociación estadística significativa. el labio y paladar fisurado es más común en el lado izquierdo de la cara que en el lado derecho. evalúo la relación entre consumo de cigarrillo por mujeres embarazadas y el riesgo de tener un niño con hendidura oral. esta entidad ocurre frecuentemente en la población de Asia. Historia de . entre fumar durante el primer trimestre de embarazo y el riesgo de tener un niño con labio y/o paladar hendido. ocurriendo más frecuentemente en Blancos y Mestizos y con menor frecuencia en Negros.32 (95% CI=1.16 (95% CI= 1. Wyszynsky 2002.62).33 (95% CI= 1.09 (95% CI: 0.46).33). Fumadoras moderadas (15-24 cigarrillos día ) OR= 1. Sin embargo otros estudios han demostrado mayor incidencia de paladar fisurado en mujeres que en hombres. diseño un estudio de casos y controles consistente de 2029 casos de niños con hendiduras orales no sindrómicos y 4050 controles no malformados nacidos en 1997. realizó un meta-análisis de estudios publicados entre 1966 y 1996 que fueran de casos y controles o de cohortes.32) y para casos de paladar hendido aislado OR= 1.1. Este meta-análisis sugirió una pequeña pero significativa asociación. muy similar a los resultados de nacidos en 1996 que reporto un OR= 1.6-1. En cuanto a la etiología de esta entidad aún no esta bien establecida. Encontrando una asociación de entre cigarrillo materno y hendiduras orales de.29 (95% CI: 1. realizado en 161 niños mostró un incremento del riesgo a tener niños con labio hendido. 1997. con o sin paladar hendido OR= 1. El ultimo reporte a este respecto lo obtenemos de la universidad de Boston. puesto que no hay un único factor causal y las diferentes investigaciones reportan que muchos factores contribuyen a la aparición de la malformación.16 (95%CI : 1.08-1. De tal manera que este estudio basado en gran cantidad de casos si muestra que el fumar durante el embarazo se asocia con un incremento de riesgo de labio y paladar hendido.79 (95% CI= 1.54). 1997.742 niños nacidos entre 1983 y 1992 con datos de exposición al cigarrillo conocidos. En cuanto a la prevalencia del labio y paladar fisurado sigue distintos patrones de distribución étnica. Investigo la posible asociación entre fumar durante el embarazo y la presencia de hendiduras orales. como factores del medio ambiente. Según la investigación realizada por Melnick y Col.04) de igual manera que encontró riesgo con el consumo de alcohol.3. siguiendo la población Europea (1:700) y en menor porcentaje en la población Africana (1:1000). por esta razón se dice que tiene una etiología Multifactorial ya que intervienen tanto factores genéticos (herencia).2. la asociación entre fumar durante el embarazo y la presencia de labio hendido con o sin paladar hendido .29 (95% CI= 1. Numerosas investigaciones en cuanto a la etiología del Labio y Paladar Fisurado establecen correlación positiva entre factores sociodemográficos.9) .10-1.021. el estudio fue realizado usando registros de salud de Sweden de infantes nacidos con hendiduras orales (N=1834) que se seleccionaron de 1. Kallen.01. OR=1.21-1.0. Ellos concluyen que el fumar durante el embarazo es solo un factor de riesgo menor para hendiduras orales.9 ) Y Fumadoras severas ( mas de 24 cigarrillos día) OR= 1.84 (95% CI= 1. se seleccionaron 11 estudios y el OR promedio de los estudios fue el siguiente: labio y paladar hendido 0R=1.85 (95% CI: 1.07-3. Wyszynski .5).18-1.

así como también el uso de anticonvulsionantes.59) demostrando así la relación de los factores sociodemográficos con el labio y paladar fisurado. Determinaron la prevalencia del labio y paladar fisurado con algunos factores de riesgo. género y consanguinidad. En el cual analizaron 450 casos. establecieron la asociación del labio y paladar fisurado con las siguientes variables: lugar de residencia de la madre (urbana o rural). Otras variables que tienen alta incidencia en el labio y paladar hendido incluyen: edad materna y paterna. Otros estudios han demostrado que el incremento en la edad materna (madres entre 35 y 40 años). Hamman y col. Amidei. clase social. polución. presentó la mas alta incidencia de labio y paladar fisurado y en cuánto a la variación geográfica. implicarían que los factores ambientales.39) e ingesta de drogas tales como sustancias antinflamatorias. grupo étnico y la variación geográfica. Hipoxia. Yunes y col. ha demostrado que tiene una alta incidencia en la formación de la fisura. sin embargo el efecto de la edad materna no tuvo significancia estadística con hendiduras aisladas. Muchos agentes teratogénicos que afectan a la madre durante el embarazo son llamados agentes causales de las hendiduras. el cual redujo el riesgo en la madre de tener un segundo hijo con este defecto. o la deficiencia de vitaminas incrementan el riesgo de hendiduras en los hijos. Alfaro y col. epilepsia en la madre (r=2. vitamina A. Estos son algunos de los agentes y factores que juegan un papel importante en la formación de la fisura del labio y paladar. La ingesta de cortisona durante el primer trimestre de embarazo. deficiencia de nutrientes. herencia. en los cuales al administrarse vitamina A en grandes cantidades durante la semana 15 a18 de embarazo reportaban una alta asociación con la formación del labio y paladar fisurado. En otros estudios la edad materna y el bajo peso del infante al nacer fueron asociados con hendiduras sindròmicas pero no . Aminopterina. Solventes orgánicos. y la raza blanca en cuanto al grupo étnico. enfermedades como la Rubeola y Diabetes Mellitus durante el primer trimestre de embarazo. como antecedentes de otras malformaciones en la familia y amenaza de aborto durante el embarazo soportando el papel de la herencia en la etiología multifactorial del labio y paladar fisurado. ocupación de la madre o el padre.embarazo. salicilatos. en los primeros 4 meses de embarazo (r=2. enfermedad parenteral (enfermedad de la madre en los 4 primeros meses de gestacion).96). Molina. así lo demuestran los estudios de laboratorio realizados en ratones. el mayor porcentaje de labio y paladar fisurado se dio en el área no metropolitana. enfermedades infecciosas con la Hendidura de Labio y Paladar. está asociado con un incremento en el riesgo de la presencia de hendiduras y otras anormalidades. Pérez. exposición de la madre a rayos X. hábitos como el cigarrillo y el alcohol. (r=4. Con respecto al labio y paladar fisurado los factores de riesgo mas relevantes fueron herencia. Varios reportes han mostrado que el suplemento de algunas vitaminas como la B6 y el Ácido Fólico durante el primer trimestre de embarazo. los cuales. lugar de residencia. Busulfan. no estaba relacionado con el cambio de residencia de la madre. reducen la aparición de la fisura del labio y paladar hendido. Realizaron un estudio en el cual mostraron que la recurrencia del labio y paladar fisurado. ingesta de drogas durante este período. Cristensen y col. a que está expuesta la madre durante el embarazo juegan un papel importante en la etiología de esta malformación. grupo étnico. realizaron un estudio teniendo en cuenta la prevalencia del labio y paladar fisurado en Colorado según el género. Exposición de la materna al cigarrillo. pero si demostró diferencias estadísticamente significativas con el cambio de conyugue. En otros estudios realizados por Loffredo. encontrando que el género masculino presentaba una mayor incidencia. Algunos estudios han demostrado que factores tales como la exposición al cigarrillo en el embarazo.

que dificultan una nutrición adecuada. con el .5tricoro fenoxiacètico (2. de èstos la fenitoìna fue la mayor inductora del labio y paladar fisurado ya que eleva el nivel de corticoesterona en el plasma en animales maternos. también investigaron los efectos del orden de nacimiento de los hijos. Por medio de las investigaciones que se han realizado en modelo animal para probar esta teoría se ha demostrado que esta deficiencia disminuye el crecimiento de los procesos faciales embrionarios conduciendo a proporciones elevadas de labio hendido en ratas. También se ha demostrado una alta incidencia de labio hendido en infantes expuestos al anticonvulsionante Idantoin. El manejo del paciente se inicia con la atención inmediata a las necesidades del recién nacido. Otros estudios. estudiaron el efecto de los niveles de Corticoesterona materna y su influencia en la aparición de hendiduras en ratones. Las variaciones en la concentraciòn de oxigeno del aire inspirado de la materna se ha visto que tiene un efecto significativo sobre el labio hendido. cuando la hendidura es demasiado grande.973. por lo que parte de la labor es enseñar a la madre como alimentar a su bebé y realizar una higiene adecuada en la hendidura.5-t) y la fenitoìna (PHT). han reportado asociación del labio y paladar fisurado en la ingesta de drogas y analgésicos con un porcentaje de 52.con hendiduras no sindrómicas. encontrando que el incremento en los niveles de esta hormona juegan un papel importante en la formación de las fisuras orofaciales en ratones. PLAN DE TRATAMIENTO INTERSDISCIPLINARIO EN FLPNS FASE I: NACIMIENTO.74%.ácido 2. aunque Czeizel y Tusnadi. La hipoxia se ha visto que afecta la proporción de crecimiento de las prominencias faciales embrionarias.18 MESES. Estos mismos autores en 1971. Desde 1950. El tratamiento ortopédico en esta edad continúa siendo objeto de controversia.974). En la literatura se encuentran numerosos reportes de utilización de ortopedia prequirúrgica en esta edad. Mc Neil preconizó el uso de aparatos ortopédicos en el tratamiento inicial prequirúrgico de niños con labio y/o paladar fisurado. también ha sido sugerido como un factor etiológico. en la mayoría de los pacientes se inicia con manejo de técnicas de lactancia materna y remisión a los demás integrantes del grupo interdisciplinario. El alcohol debido a su efecto sobre la migración y diferenciación de las células de la cresta neural. no encontraron tal correlación. y también se ha demostrado en infantes expuestos al Trimetradione y Acido Valproico. reportaron un incremento significativo de hendiduras no sindròmicas en niños con bajo peso al nacer. Los agentes teratògenos usados en este estudio fueron el aloperidol (HAL). e imposibilita una alimentación adecuada.4.1. Cheng 1. en estos niños se observan trastornos de alimentación. Solo se utilizan placas obturadoras pasivas. encontrando que los primeros hijos tenían mayor riesgo de tener la hendidura de labio y paladar no sindrómica. Otra de las teorías es el papel que juegan los factores nutricionales en el desarrollo del labio hendido pero esto ha sido difícil de demostrar. La hormona de crecimiento también ha sido asociada con labio y paladar hendido.4. sin embargo otros investigadores (Emmanuel y col. como el realizado en Tailandia de 1989 a991. Jonesy col. Estas exposiciones son muy importantes porque sugieren una alteración de las vías metabólicas involucradas en el crecimiento y desarrollo craneofacial del feto.

Muchos de los problemas que surgen al ortodoncista durante esta fase de desarrollo dental se originan en la erupción ectópica de los incisivos permanentes laterales y centrales. Estas dos circunstancias ocasionan una mordida cruzada anterior y posterior. no se deben propiamente a la fisura. incisivos permanentes desalineados. El ortodoncista debe valorar y realizar exámenes periódicos que permitan identificar anormalidades y tratarlas de manera oportuna. ya que tienden a interferir con el crecimiento posterior. Este régimen preventivo se mantiene durante todas las fases de manejo del paciente y debe ser un objetivo común de todos los integrantes del grupo. que los resultados positivos obtenidos. Se debe manejar una meticulosa higiene oral diaria e insistir en el papel de los padres en este campo. Actualmente se considera que estos métodos ofrecen menos ventajas a largo plazo de lo que se pensaba. . Durante la primera fase se constituye en el primer acercamiento del grupo con el paciente y su familia. quad-helix. Varios de los problemas de oclusión que presentan los niños con fisuras palatinas en la edad de dentición temporal. FASE II: FASE DE DENTICION TEMPORAL. aseguran que al utilizarlos se previene el colapso de la zona anterior y permiten la adecuada erupción de todos los dientes. pero los resultados muestran que son más los efectos adversos provocados. máscara facial o la combinación de cualquiera de ellos. Estos dientes deben ser extraídos. se busca despejar todos los temores y brindar confianza y asesoría en las dudas que se presenten a los padres. sobre todo en lo que hace referencia al lenguaje. Otro aspecto que debe ser considerado es la presencia de dientes supernumerarios.propósito de guiar los segmentos separados hacia una correcta configuración del arco. Por razones funcionales. El cierre del labio deja inevitablemente alguna constricción en la parte anterior del arco superior y el cierre del paladar provoca algún grado de constricción lateral. la altura del hueso alveolar. pero deben ser conservados. y por lo tanto el tratamiento de ortodoncia en estos pacientes es necesario para la rehabilitación integral. El tratamiento durante esta fase del desarrollo dental tiene como objetivo fundamental establecer y mantener una adecuada salud bucal. de que los injertos primarios del proceso alveolar están contraindicados. si no a los efectos de las técnicas quirúrgicas. mediante asesoría genética y psicológica. FASE III: FASE DE DENTICION MIXTA. si existe la posibilidad de mantener con ellos. estos procedimientos deben realizarse. Los problemas más frecuentes en esta edad son: mordidas cruzadas posteriores. que repercuten en el crecimiento craneofacial. por lo que en la actualidad no son muy empleados. Las discrepancias transversales y sagitales pueden ser tratadas mediante placas de expansión. se realizan visitas cada tres o cuatro meses que permitan al odontólogo interceptar los signos de daño. evento muy frecuente en estos pacientes. mordida cruzada anterior. razón por la cual. no se manejan en esta clínica. según la susceptibilidad y el daño ocasionado a las estructuras dentarias (alteraciones en la estructura del esmalte: hipoplasias. Los defensores de esta técnica. El objetivo es mantener unas relaciones intra e interarco adecuadas que permitan un crecimiento normal. o en las mordidas cruzadas de los segmentos posteriores y anteriores. hipocalcificaciones). De igual modo algunos centros utilizaron injertos óseos en estas edades y actualmente existe el convencimiento casi unánime. y discrepancias verticales. cuando ocasionan apiñamiento o interferencias con la erupción dental normal. El esquema de prevención ha de ser individual para cada paciente.

porque dirige la fuerza extraoral hacia abajo y adelante en el área canina. periodoncista. Para corregir los incisivos mal alineados. después de la palatorrafia puede agravar el colapso del arco. FASE IV: FASE DE DENTICION PERMANENTE. En la institución se realizan injertos autólogos y el sitio donante se selecciona de acuerdo con el volumen del defecto. La retención se maneja con aparatos funcionales tipo Frankel. El ortodoncista ha de ser cuidadoso en el proceso diagnóstico. otorrinolaringólogo y ortodoncista) con el fin de elegir la mejor opción terapéutica para el paciente. En la dentición permanente el tratamiento ortodontico se dirige a la corrección de dientes mal alineados. puede ser necesario el uso de aparatos fijos o removibles. da lugar a recidivas de mordidas cruzadas anteriores y posteriores. El paciente antes de iniciar el tratamiento. Debido al crecimiento continuo del paciente. periodoncia y endodoncia. idealmente el paciente debe ser valorado periódicamente por todo el grupo interdisciplinario. La utilización de uno u otro aparato es una decisión individual. y en otros pueden ser necesarios tratamientos de rehabilitación. otros ortodoncia y cirugía. teniendo en cuenta que no existe sutura palatina media y que la cicatriz. Semb y col (Oslo) reportaron que menos del 10% de sus pacientes requerían tratamiento protésico y raras veces realizaban cirugías ortognáticas. Son realizados por el departamento de cirugía maxilofacial. en la dentición permanente. Los injertos óseos se realizan con los siguientes objetivos: Dar continuidad al maxilar Proveer una vía de erupción adecuada para el canino Facilitar los movimientos ortodóncicos Aportar soporte periodontal a los dientes vecinos Cerrar la fístula oro-nasal remanente a nivel del vestíbulo oral Brindar sustrato para la colocación de prótesis o implantes si son necesarios Proporcionar un soporte al ala nasal. . Se recomienda iniciar la protracción del maxilar superior en la dentición decidua o mixta temprana. En resumen. Para el tratamiento de discrepancias anteroposteriores el aparato de elección es la máscara facial. a finales de los ochenta. que pudieran estar predispuestos a la fractura. se puede utilizar aparatología fija con brackets.Para corregir las mordidas cruzadas posteriores. o interfiriendo con el lenguaje. fonoaudiólogo. Pero en algunos pacientes con esta patología. El ortodoncista debe valorar cuidadosamente a cada paciente y procurar mantener unas relaciones transversales y sagitales adecuadas durante toda esta fase. Algunos pacientes solo necesitarán tratamiento ortodóncico correctivo. horizontales y verticales con el fin de establecer unas relaciones oclusales óptimas. En los años setenta. debe ser presentado en junta interdisciplinaria (cirujano plástico. El ideal es que el paciente llegue a esta etapa de tratamiento con el mínimo de discrepancias y este ha de ser el objetivo común de todo el grupo. maxilofacial. por lo cual la cirugía ortognática puede ser requerida hacia el final de la última fase del tratamiento (18 años). la mitad de los pacientes necesitaban prótesis fija y un 10 % o 15% necesitaban la cirugía ortognática. para realizar una nueva expansión. corrección de discrepancias sagitales. el crecimiento continuado de la mandíbula tras finalizar tratamiento ortodoncico. rehabilitador. se realiza expansión. fijando unos objetivos claros y precisos a cumplir. con todas las ayudas necesarias y disponibles.

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