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Coagulación

Dr. Fernando D. Saraví

Se denomina coagulación al paso de la sangre del estado de sol al de gel. La coagulación se debe a la
transformación del fibrinógeno en fibrina y la polimerización de ésta para formar una malla insoluble.
La coagulación es un fenómeno complejo en el cual participan proteasas de serina presentes en la
sangre como zimógenos. En presencia de ciertos cofactores, cada una de estas proteasas activa a otra que le
sirve como sustrato. Como cada molécula de proteasa puede a su vez catalizar la activación de muchas
moléculas de su propio sustrato, una vez iniciado el proceso existe una considerable amplificación. Los
factores de la coagulación se nombran convencionalmente con números romanos, con el sufijo “a” cuando
el factor está activado (Tabla 1).

Tabla 1: Factores de la coagulación.


Factor Nombre Masa Concentra- % mínima Vía intrínseca (I), extrín-
común (kDa) ción (mg/mL) coagulante1 seca (E) o común (C)2
I Fibrinógeno 340 3000 30 C; origina la fibrina
II Protrombina 72 100 40 C; como trombina actúa
sobre I, V, VIII, XI, XIII
III Factor tisular 47 - - E, cofactor de VII
IV Ca2+ 0.04 50 - E, I, C
V Proacelerina 300 10 10-15 I, cofactor de X
VII Proconvertina 50 0.5 5-10 E, activa a X
VIII Globulina 300 0.1 10-40 I, cofactor de IX
antihemofílica
IX Factor Christmas 56 5 10-40 I, activa a X
X Factor Stuart-Prower 56 10 10-15 C, activa a II y VII
XI PTA1 160 5 20-30 I, activa a IX
XII Factor Hageman 76 30 0 I, activa a XI
XIII Protransglutaminasa 320 30 1-5 C, estabiliza fibrina
- Precalicreína 82 40 0 I, cofactor de XII
- HMWK2 108 100 0 I, cofactor de XII
1
Mínimo necesario para la coagulación como porcentaje de la concentración media. 2 Las vías
de la coagulación se explican en el texto. 3 Antecedente tromboplástico del plasma; 4
kininógeno de alto peso molecular.

La coagulación in vitro
Cuando se extrae sangre y se coloca en un tubo de ensayo, la coagulación se produce en 6 a 10 min. Se
puede evitar la coagulación de la sangre extraída si se le reduce la concentración de Ca2+, por ejemplo con
citrato de sodio. En estas condiciones la sangre permanece sin coagular por tiempo indefinido. Si se separa
el plasma de esta sangre y se le añade Ca2+, la coagulación se produce en 2 a 4 min. Si además de Ca2+ se le
agrega fosfolípidos, el tiempo que demora en coagular se reduce a 60-90 s.
Con el agregado de Ca2+, fosfolípidos y cristales insolubles de silicato de aluminio (kaolín), la
coagulación del plasma previamente descalcificado se produce en 20 a 40 s. Este procedimiento es una
prueba hemostática de rutina que se llama tiempo de tromboplastina parcial con kaolín o TTPK.
Por otra parte, si al plasma descalcificado se le añade Ca2+ y un extracto acuoso de cerebro llamado
tromboplastina, el plasma normal coagula en solamente 10 a 12 s. Esta prueba se denomina tiempo de
protrombina (TP). El estudio de pacientes con diferentes defectos de la coagulación permitió identificar
las proteasas y sus cofactores que participan en el proceso de la coagulación. En la década de 1960, sobre la
base de las observaciones anteriores se propuso un esquema para describir la coagulación, que luego sufrió
algunas modificaciones (Fig 8). Según el esquema, la coagulación podía iniciarse alternativamente por una
de dos vías, llamadas intrínseca y extrínseca.
La vía intrínseca es iniciada por el contacto con una superficie extraña, como vidrio o los cristales
de kaolín. En presencia de kininógeno de alto peso molecular (HMWK, High Molecular Weight
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Kininogen) el contacto activa al factor XII a XIIa. La enzima kalicreína, que es activada por el propio factor
XIIa en presencia de HMWK, facilita el proceso.

Fig. 8: Vías clásicas de la coagulación in vitro. Las flechas rojas indican retroalimen-tación positiva.
La flecha azul indica conexión entre la vía extrínseca e intrínseca.

El factor XIIa activa al factor XI en presencia de Ca2+ y HMWK. El factor XIa activa al factor IX.
El factor IXa, en presencia de factor VIIIa, fosfolipidos y Ca2+ activa al factor X.
Por su parte, la vía extrínseca se inicia cuando el factor tisular (factor III), una glicoproteína
presente en los tejidos, se une al factor VII presente en el plasma. El complejo de factores III-VII también
activa por proteólisis al factor X.
Por tanto, ambas vías convergen en la activación del factor X. El factor Xa, con Ca2+, fosfolípidos
y factor Va como cofactores, cataliza la transformación de la protrombina (factor II) en trombina (IIa). La
trombina escinde dos péptidos del fibrinógeno (factor I), transformándolo en fibrina. Los monómeros de
fibrina se polimerizan espontáneamente formando una red inestable. La red de fibrina así formada es
estabilizada por una transglutaminasa, el factor XIIIa. La activación de los factores XIII, V y VIII es
catalizada por la trombina.
Cuando un paciente tiene un TTPK prolongado con un TP normal, se concluye que la anormalidad
se encuentra en la vía intrínseca (factores XII, XI, IX u VIII). Por el contrario, si el TP está prolongado
pero el TTPK es normal, el problema está en la via extrínseca y corresponde a un déficit de factor VII.
Finalmente, si tanto el TTPK como el TP están prolongados, lo más probable es que el defecto se encuentre
en la vía final común (más raramente, puede haber simultáneamente un déficit combinado de factor VII y
de un componente de la vía intrínseca).
Si bien este esquema clásico conserva parte de su valor, debe recordarse que estrictamente se aplica
a la situación in vitro. Como se verá más abajo, en la coagulación in vivo ambas vías interactúan y se
complementan. Por ejemplo, un paciente con defectos en los factores IX o VIII padece un trastorno
hemorrágico severo (hemofilia) a pesar de la integridad de la vía extrínseca y común. A la inversa, un
paciente con déficit severo de factor VII también padecerá hemorragias, aunque las vías intrínseca y común
cuenten con todos sus factores. Además, las personas con déficit de factor XII, HMWK o prekalicreína
tienen un TTPK prolongado, pero no padecen hemorragias espontáneas. Esto indica que estos factores no
son indispensables para la coagulación normal.
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Funcionamiento del Organismo 2008
Bioquímica de la coagulación
Nótese que en la mayoría de los casos, la hemostasia puede ser normal con concentraciones de cada factor
mucho menor que la media (Tabla 1). Esto significa que en la sangre normal, los factores de la coagulación
se encuentran en exceso, lo cual puede representar un margen de seguridad frente a circunstancias donde
su consumo está aumentado. Los factores con menor margen de seguridad son la protrombina y el
fibrinógeno.
Las proteínas plasmáticas que participan en la coagulación son sintetizadas en el hígado. Los
zimógenos que, cuando se activan adquieren actividad de proteasa de serina (II, VII, X, XI y XII) poseen
su porción catalítica en una extensión de aprox. 200 aminoácidos en el extremo carboxiterminal. Durante
su procesamiento postraslacional en el retículo endoplásmico, de 10 a 12 residuos de glutamato presentes
en el extremo aminoterminal son carboxilados a γ-carboxiglutamato (Gla) por una carboxilasa que emplea
vitamina K como cofactor (Fig. 9). Durante la carboxilación la vitamina K se oxida y debe ser reducida
para participar en un nuevo ciclo. La carboxilación de los residuos glutamato es imprescindible para que
estas proteasas sean capaces de ligar Ca2+. En los pasos de la cascada que requieren Ca2+, este ión participa
permitiendo la unión de la proteasa con su sustrato y el cofactor proteínico.
Una vez activadas, las proteasas IXa,
VIIa y Xa tienen escasa actividad si se
encuentran libres en solución. Su capacidad
catalítica aumenta enormemente en presencia
de sus cofactores proteínicos, Ca2+. En los
pasos que requieren fosfolípidos o fragmentos
de membranas celulares, ellos actúan como
plantillas sobre las cuales se ensambla la
proteasa y el cofactor proteico, unidos a los
fosfolípidos por los iones Ca2+. El cofactor
proteico participa en facilitar la orientación
espacial adecuada del sitio catalítico de la
proteasa y de su sustrato, (Fig. 10).
El complejo activador del factor X
(ten en inglés) es a veces llamado tenase
(“diezasa”). En la vía intrínseca, requiere el
ensamble de los factores IXa, VIIIa y X en
una superficie fosfolipídica negativa en
presencia de Ca2+. In vivo, la superficie
fosfolipídica es proporcionada por la
membrana plaquetaria. Cuando las plaquetas
se activan, exponen en su superficie
Fig. 9: Carboxilación del glutamato dependiente de fosfolípidos aniónicos como fosfatidilserina
vitamina K (factores II, VII, IX y X). y fosfatidilinositol que permiten que se
ensamble el mencionado complejo activador
del factor X. Estos fosfolípidos se encuentran normalmente en la cara interna de la membrana, y son
exteriorizados por la activación de las células, en particular las plaquetas.
El factor X también puede ser activado por el complejo de factor tisular (III)-factor VII de la vía
extrínseca, en presencia de Ca2+. A su vez, el factor Xa facilita la activación del factor VII, lo cual crea un
asa de retroalimentación positiva.

El complejo que activa al factor II es llamado protrombinasa, y está formado por el factor Xa, su
cofactor Va, fosfolípidos (o membranas plaquetarias) y Ca2+. El factor Va sirve como adaptador para
orientar a la enzima (Xa) y el substrato (protrombina) de manera que favorece la catálisis. La protrombina
es una proteína con una cadena única de 72 kDa, que es escindida por el factor Xa en dos sitios,
transformándola en trombina. La trombina tiene dos cadenas unidas por un puente disulfuro, con una masa
de 34 kDa.
El factor tisular es una glicoproteína integral de membrana, llamado también tromboplastina y
CD142, que posee una masa de 47 kDa. Su gen está localizado en el cromosoma 1, específicamente en
1p22-23 y posee seis exones. El factor tisular posee 263 aminoácidos y tiene tres dominios principales. El
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Funcionamiento del Organismo 2008

Fig. 10: Formación del complejo de protrombinasa y formación de trombina.


dominio 1 (aminoácidos 1-219) es
hidrofílico, extracelular y posee gran
afinidad por el factor VII y VIIa. El dominio
2 (aminoácidos 220-242) atraviesa la
membrana, es hidrofóbico y responsable por
la fijación del factor tisular a aquélla. El
dominio 3 es intracelular y comprende los
aminoácidos 243 a 263. La expresión
constitutiva de factor tisular varía en los
diversos tejidos. Es alta en la piel, el
corazón, el cerebro, el pulmón, el riñón, el
útero y la placenta, mientras que el hígado,
el bazo, el músculo esquelético, las
articulaciones y el timo expresan niveles
bajos. Por otra parte, la expresión del factor
tisular en diversas células es aumentada por
lipopolisacáridos bacterianos, la propia
trombina y diversas citokinas.
La trombina posee numerosas
acciones (Tabla 2), de las cuales la más
importante es transformar al fibrinógeno en
fibrina. El fibrinógeno es una molécula de
340 kDa formada por tres pares de cadenas
idénticas llamadas Aα, Bβ y γ. Las cadenas
se mantienen unidas por varios puentes
disulfuro. Las porciones A y B de las
cadenas Aα y Bβ se denominan
fibrinopéptidos. Estos tienen entre 14 y 16
Fig. 11: Formación de monómeros de fibrina. residuos aminoacídicos, varios de los cuales
son aspartato y glutamato que le confieren
carga negativa al fibrinógeno. Esto favorece la solubilidad en el plasma e impide la asociación de moléculas
de fibrinógeno. La trombina escinde los fibrinopéptidos por hidrólisis de enlaces peptídicos entre arginina y
glicina, formando monómeros de fibrina, es decir (α-β−γ)2 (Fig. 11).
Los monómeros de fibrina tienen dominios llamados E, en el centro de la molécula (regiones N-
terminales de las cadenas) y dominios D en los extremos libres (regiones C-terminales). se polimerizan
espontáneamente de manera no covalente (Fig. 12 A). La red de fibrina así formada es débil y puede
disolverse en una disolución de urea de 5 mol/L. No obstante, el factor XIIIa (activado por la trombina)
cataliza una reacción mediante la cual se producen enlaces peptídicos (covalentes) entre el nitrógeno
amídico de la glutamina y el grupo ε-amino de lisinas de los monómeros de fibrina (Fig. 12 B). Estas
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Funcionamiento del Organismo 2008
reacciones de transglutaminación tornan la red tridimensional de fibrina mucho más resistente e insoluble
en urea.
La trombina también activa a los factores V y IX por proteólisis. Aunque puede generarse trombina
en ausencia de la activación del factor V, su formación se acelera grandemente en presencia de Va. Se cree
que la formación inicial de pequeñas cantidades de trombina en ausencia de Va lleva a la activación del
factor Va, lo cual origina un asa de retroalimentación positiva.
La trombina activa al factor VIII por un mecanismo diferente. Normalmente el factor VIII circula
ligado al factor de von Willebrand, y en
estas condiciones es inactivo. La
trombina hidroliza los enlaces entre el
factor de von Willebrand y el factor
VIII, con lo cual éste puede, como
VIIIa, participar en el complejo
activador del factor X.
La trombina y el factor XIa son
las únicas proteasas de la coagulación
cuya actividad enzimática no requiere
de la formación de complejos sobre
superficies fosfolipídicas. No obstante,
la actividad anticoagulante de la
trombina sí requiere la formación de un
complejo, como se explica
posteriormente.
Fig. 12: A. Polimerización espontánea de la fibrina.
B. Estabilización de la fibrina por el factor XIIIa.

Tabla 12-2: Acciones de la trombina en respuesta a la lesión vascular


(adaptado de Furlan, 2002).

Tipo de efecto Ejemplos


Procoagulante Transformación del fibrinógeno en fibrina
Activación de factores V, VII, VIII y X (retroalimentación positiva)
Activación del factor XIII – estabilización del coágulo
Estimulación de la síntesis y liberación endotelial de factor tisular
Activador de Adhesión, agregación y secreción plaquetaria
plaquetas Estimulación de liberación del factor de von Willebrand endotelial
Estimulación de la liberación de factor activador de plaquetas endotelial
Anticoagulante Activación (con trombomodulina) de la proteína C
Liberación endotelial de inhibidor de la vía del factor tisular y otros
Antiplaquetaria Inducción de síntesis y liberación endotelial de prostaciclina
Antifibrinolítica Liberación endotelial del inhibidor del activador del plasminógeno (PAI-1)
Activación del inhibidor de la fibrinólisis TAFI
Profibrinolítica Liberación de activadores del plasminógeno tisular y tipo urokinasa
Proinflamatoria Translocación de la E-selectina endotelial que interactúa con leucocitos
Translocación de P-selectina en endotelio y plaquetas
Quimiotaxis de monocitos y neutrófilos
Trófica y Estimula liberación plaquetaria de factor de crecimiento (PDGF)
cicatrizante Estimula proliferación de células endoteliales, fibroblastos, macrófagos,
linfocitos y células musculares lisas
Retracción de las neuritas de células nerviosas
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Funcionamiento del Organismo 2008
La coagulación in vivo
Las vías intrínseca y extrínseca no pueden operar fisiológicamente como vías alternativas y redundantes,
sino que son complementarias. Los fosfolípidos que se añaden en los ensayos in vitro , como el TTPK, son
proporcionados in vivo por superficies celulares, donde participan dos tipos de células: las que expresan en
su superficie factor tisular y las plaquetas. Según el modelo actualmente aceptado, la coagulación in vivo es
un proceso dependiente de la presencia de células, que transcurre en tres etapas que se superponen:
iniciación, amplificación y propagación (Fig. 12).

Fase de iniciación

La iniciación de la coagulación exige la presencia de células que expresen factor tisular, las cuales se
hallan normalmente fuera de los vasos (pero véase más abajo). Cuando se produce extravasación de la
sangre, el factor VII plasmático se une al factor tisular en la superficie de las células. La unión al factor
tisular aumenta la actividad proteolítica del factor VII cerca de 20 millones de veces. El factor VII se
diferencia de otros factores de la coagulación en que una fracción de él (0.5 a 1 %) está normalmente
activado en el plasma.
El complejo III-VII cataliza la formación de pequeñas cantidades de factores Xa y IXa y también de
más factor VIIa (autocatálisis). Siempre sobre esta superficie, el factor Xa se acopla con factor Va para
formar el complejo de protrombinasa. La escasa cantidad de factor Va necesario tiene varios posibles
orígenes. Primero, el propio factor Xa puede catalizar la activación del factor V. Segundo, algunas
proteasas plasmáticas no relacionadas directamente con la coagulación pueden también activar parte del
factor V. Tercero, mientras las reacciones citadas tienen lugar sobre la superficie de células que expresan el
factor tisular, también hay adhesión y activación de plaquetas, cuyos gránulos α liberan factor V
parcialmente activado.
El complejo de protrombinasa activado sobre la superficie celular genera cantidades de trombina
insuficientes para una adecuada coagulación y también contribuye a activar al factor VII. Por otra parte, el
factor Xa que se disocia de la superficie celular es rápidamente inactivado por varios inhibidores presentes
en el plasma, que serán tratados más adelante.
Por el contrario, el factor IXa formado por el complejo III-VIIa sí puede difundir en cantidades
significativas desde células con factor tisular a plaquetas vecinas, activando con el factor VIIIa más factor
Xa en la superficie plaquetaria.
Además, la trombina producida en la superficie de las células que poseen factor tisular difunde a las
plaquetas, donde se liga con alta afinidad a la GP Ib, la cual sirve como una plataforma desde la cual la
trombina puede ejercer sus múltiples acciones sobre diferentes sustratos, incluyendo los factores V y VIII.

Fase de amplificación

Las pequeñas cantidades de trombina generadas en la superficie de células que expresan factor tisular
cumplen diversas funciones: 1) actuar como un agonista para la activación plaquetaria actuando sobre los
receptores activados por proteasas PAR-1 y PAR-4 (véase más arriba); 2) activar los cofactores V y VIII
sobre la superficie plaquetaria y 3) activar al zimógeno factor XI en el mismo lugar. Todas estas acciones
posibilitan una generación mayor de trombina durante la fase de amplificación y proporcionan las
condiciones para la fase siguiente.

Fase de propagación

Esta tercera fase acontece sobre plaquetas activadas. En su superficie se produce una generación de factor
Xa suficiente para desencadenar un pico de generación de trombina suficiente para escindir la cantidad de
fibrinógeno necesaria para que se forme la red de fibrina.

Las plaquetas son las únicas células conocidas en las cuales la fase de propagación puede
producirse de manera eficaz. En ellas se produce el ensamblado del complejo activador del factor X de la
clásica vía intrínseca y del complejo de protrombinasa. Dado que un gran número de plaquetas son
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concentradas en el sitio de lesión vascular, ellas proporcionan una gran superficie fosfolipídica, apta para la
formación de trombina en una escala muy superior a la posible durante la iniciación.
La trombina generada en la superficie de las plaquetas contribuye a su activación, como también a
la activación de componentes de la vía intrínseca y de las propias plaquetas. Parte de la trombina es liberada
a la fase soluble, donde produce más fibrina.
Adicionalmente, la trombina activa a una procarboxipeptidasa que es un efectivo inhibidor de la
fibrinolisis denominado inhibidor de la fibrinólisis activado por trombina o TAFI (Thrombin-Activated
Fibrinolysis Inhibitor). El TAFI reduce la degradación de la red de fibrina porque corta las lisinas
carboxiterminales de la fibrina e impiden así que esta última como cofactor para la formación de plasmina,
enzima que degrada la red de fibrina (véase más abajo).

Fig. 12: Concepción moderna de la coagulación in vivo como un proceso dependiente de la


presencia de células tanto para su inicio como para su amplificación y propagación.

Una vez formado el tapón hemostático maduro, la pared del vaso debe ser reparada. La trombina
tiene un papel importante en reclutar y activar las células involucradas en la reparación, como macrófagos,
fibroblastos, células endoteliales y células musculares lisas.
En resumen, según este modelo la coagulación in vivo es iniciada sobre células que expresan factor
tisular y clásicamente pertenecen a la llamada vía extrínseca. El proceso es transferido principalmente a la
superficie de las plaquetas durante la fase de amplificación, y en ellas tiene lugar también la generación de
trombina en gran escala, principalmente mediada por componentes de la vía intrínseca. La tasa de
producción de trombina y la concentración de trombina una vez formada la red de fibrina contribuyen a
determinar las propiedades del coágulo.
Este modelo permite explicar algunas inconsistencias de aplicar el esquema clásico a la situación in
vivo. Por ejemplo, el déficit de factor XII, HMWK o kalicreína no ocasionan clínicamente trastornos
hemorrágicos. Esto se debe a que la vía “intrínseca” se inicia in vivo a partir del factor XI activado sobre las
plaquetas por pequeñas cantidades de trombina y es amplificada por retroalimentación positiva que causa la
generación de más trombina. Otro ejemplo de inconsistencia es la condición hemorrágica hereditaria
conocida como hemofilia, que se debe a déficit de factor VIII (hemofilia A) ó IX (hemofilia B). Estos
pacientes tienen una vía extrínseca intacta, a pesar de lo cual sufren hemorragias severas. Es interesante el
hecho de que, en los pacientes hemofílicos, las articulaciones y el músculo esquelético son sitios frecuentes
de hemorragia. Estos tejidos son pobres en factor tisular, y probablemente por esta razón los déficits de la
vía intrínseca son más evidentes aquí.
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Funcionamiento del Organismo 2008
Coagulación ociosa
En el plasma de individuos normales, en ausencia de hemorragia, se detectan concentraciones bajas de los
péptidos que resultan de la activación de factores de la coagulación, lo cual indica un nivel basal de
activación que se ha denominado coagulación ociosa (idling). Una explicación de este hecho es que el
endotelio capilar deja pasar las proteínas plasmáticas en escasa proporción, y se encuentran en la linfa en
proporción inversa a su masa molecular. Es posible entonces que el factor VII salga al espacio extravascular
y se ligue al factor tisular, lo cual activaría a los factores X y IX en el intersticio. Normalmente este proceso
no produciría la formación de coágulos porque el complejo factor de von Willebrand-factor VIII y las
plaquetas permanecen dentro de los vasos.
Clásicamente se admitía que el factor tisular estaba confinado exclusivamente al espacio
extravascular. Luego se halló que ciertas células sanguíneas, en particular los monocitos, sintetizan factor
tisular. No obstante, este permanece encriptado (oculto) ya sea por hallarse en localización intracelular o
bien en la membrana, pero limitado a microdominios o balsas lipídicas (rafts) que no favorecen su acción
procoagulante. La disrupción de las balsas aumenta la actividad procoagulante, probablemente por
dispersión del factor tisular a la parte fluida de la membrana, lo cual se acompaña de expresión de
fosfolípidos aniónicos, en particular fosfatidilserina, que favorecen la formación y actividad del complejo
III-VIIa. Los lipopolisacáridos bacterianos y diversas citokinas pueden aumentar la transcripción de factor
tisular. Al parecer pequeñas vesículas, llamadas micropartículas, pueden desprenderse de los monocitos, y
tal vez de otros leucocitos. Las micropartículas tienen una membrana con fosfatidilserina y complejo III-
VIIa en su superficie y pueden contribuir a la coagulación en sitios donde se agregan plaquetas, reclutando
factores solubles de la fase fluida del plasma.
Las micropartículas expresan en su superficie el receptor llamado ligando glicoproteico para P-
selectina 1 (PSGL-1, P-Selectin Glycoprotein Ligand-1). La P-selectina es el principal miembro de una
familia de factores de adhesión, que son importantes en fenómenos inflamatorios por mediar la unión inicial
de los leucocitos al endotelio. Se ha hallado que los cuerpos de Weibel-Palade del endotelio, que contienen
factor de von Willebrand, también tienen P-selectina, al igual que los gránulos α de las plaquetas. La P-
selectina puede mediar parte de la adhesión de las plaquetas al endotelio, mediada por la integrina
plaquetaria Ib. La P-selectina expresada en las plaquetas y el endotelio activado puede contribuir al
reclutamiento de las micropartículas en un sitio de lesión. Los animales deficientes en P-selectina tienen
prolongación del tiempo de sangría y otras alteraciones hemostáticas.
Las micropartículas y las interacciones mediadas por P-selectina pueden explicar parte del
recambio “ocioso” de factores de la coagulación. Por otra parte, también pueden participar en fenómenos
trombóticos y estados de hipercoagulación, como la coagulación intravascular diseminada. Otro tanto
ocurre con una forma soluble de factor tisular, carente del dominio transmembrana, que está presente en
muy baja concentración en condiciones normales pero aumenta sustancialmente en la coagulación
intravascular diseminada, el infarto de miocardio y la sepsis, entre otras condiciones trombogénicas.